ANEXĂ din 4 mai 2021referitoare la protocoalele terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaționale
EMITENT
  • MINISTERUL SĂNĂTĂȚII
  • CASA NAȚIONALĂ DE ASIGURĂRI DE SĂNĂTATE
  • Publicată în  MONITORUL OFICIAL nr. 474 bis din 6 mai 2021 Notă
    Conținută de ORDINUL nr. 564/499/2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 474 din 6 mai 2021.

    Protocoale terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaționale

    NR.

    Cod Protocol

    DENUMIRE

    1

    A001E

    ORLISTATUM

    2

    A002C

    PALONOSETRONUM

    3

    A004C

    ONDASETRONUM, GRANISETRONUM

    4

    A005E

    PARICALCITOLUM

    5

    A006E

    CALCITRIOLUM

    6

    A008E

    IMIGLUCERASUM

    7

    A010N

    COMPLEX DE HIDROXID FER (III) SUCROZĂ

    8

    A014E

    AGALSIDASUM BETA

    9

    A015E

    INSULINUM LISPRO

    10

    A016E

    INSULINUM ASPART

    11

    A017E

    INSULINUM LISPRO

    12

    A018E

    INSULINUM ASPART

    13

    A019E

    INSULINUM GLULIZINA

    14

    A020E

    PIOGLITAZONUM

    15

    A021E

    ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM)

    16

    A022E

    SITAGLIPTINUM

    17

    A023E

    INSULINUM DETEMIR

    18

    A024E

    INSULINUM GLARGINE

    19

    A025E

    COMBINAȚII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN)

    20

    A029E

    INSULINUM LISPRO

    21

    A030Q

    AGLUCOSIDASUM ALFA

    22

    A04AA55

    COMBINAȚII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM)

    23

    A10AE06

    INSULINUM DEGLUDEC

    24

    A10AE54

    COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM)

    25

    A10BD07

    COMBINAȚII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM)

    26

    A10BD08

    COMBINAȚII (VILDAGLIPTINUM + METFORMINUM)

    27

    A10BD10

    COMBINAȚII (SAXAGLIPTINUM + METFORMINUM) - concentrația 2,5 mg/1000 mg

    28

    A10BD15

    COMBINAȚII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM)

    29

    A10BD21

    COMBINAȚII (SAXAGLIPTINUM + DAPAGLIFLOZINUM) - concentrația 5 mg/10 mg

    30

    A10BH02

    VILDAGLIPTINUM

    31

    A10BH03

    SAXAGLIPTINUM

    32

    A10BJ01

    EXENATIDUM

    33

    A10BJ02

    LIRAGLUTIDUM

    34

    A10BJ05

    DULAGLUTIDUM

    35

    A10BJ06

    SEMAGLUTIDUM

    36

    A10BK03

    EMPAGLIFLOZINUM

    37

    A10BX09

    DAPAGLIFLOZINUM

    38

    A10BX10

    LIXISENATIDUM

    39

    A16AB03

    AGALSIDASUM ALFA

    40

    A16AB09

    IDURSULF ASUM

    41

    A16AB10

    VELAGLUCERASE ALFA

    42

    A16AB12

    ELOSULFASE ALFA

    43

    A16AB15

    VELMANAZA ALFA

    44

    A16AB17

    CERLIPONASUM ALFA

    45

    A16AX03

    NATRII PHENYLBUTYRATE

    46

    A16AX06

    MIGLUSTATUM

    47

    A16AX07

    PLERIXAFOR

    48

    A16AX07S

    SAPROPTERINUM

    49

    A16AX10

    ELIGLUSTAT

    50

    A16AX14

    MIGALASTATUM

    51

    B009I

    CLOPIDOGRELUM

    52

    B009N

    EPOETINUM BETA

    53

    B010N

    EPOETINUM ALFA

    54

    B011N

    DARBEPOETINUM ALFA

    55

    B014I

    SULODEXIDUM

    56

    B015D

    EPTACOG ALFA ACTIVATUM

    57

    B016I

    DIOSMINUM

    58

    B01AC24

    TICAGRELOR

    59

    B01AE07

    DABIGATRANUM ETEXILATUM

    60

    B01AF01

    RIVAROXABANUM

    61

    B01AF02

    APIXABANUM

    62

    B01AX07

    CAPLACIZUMABUM

    63

    B02BX04

    ROMIPLOSTINUM

    64

    B02BX05

    ELTROMB OPAG

    65

    B03XA03

    EPOETINUM ZETA

    66

    B03XA03M

    METOXI-POLIETILENEGLICOL EPOETIN BETA

    67

    B06AC01

    INHIBITOR DE ESTERAZĂ C1, UMANĂ

    68

    B06AC02

    ICATIBANTUM

    69

    C002I

    ALPROSTADILUM

    70

    C003I

    IVABRADINUM

    71

    C004I

    ACID OMEGA-3 -ESTERI ETILICI

    72

    C008N

    IRBESART ANUM

    73

    C02KX02

    TAFAMIDIS

    74

    C07FX05

    COMBINAȚII (METOPROLOLUM + IVABRADINUM)

    75

    C09DX04

    SACUBITRILUM/VALSARTANUM

    76

    C10AX14

    ALIROCUMABUM

    77

    C10BA05

    COMBINAȚII (EZETIMIBUM + ATORVASTATINUM)

    78

    C10BA06

    COMBINAȚII (ROSUVASTATINUM + EZETIMIBUM)

    79

    C10BX13

    COMBINAȚII (ROSUVASTATINUM + PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM)

    80

    CI01I

    BOSENTANUM

    81

    D002L

    ACITRETINUM

    82

    D11AH05

    DUPILUMABUM

    83

    G001C

    CABERGOLINUM

    84

    G002N

    ESTRADIOLUM VALERAT + DIENOGEST

    85

    G003N

    FOLLITROPINUM ALFA

    86

    G004N

    GANIRELIXUM

    87

    G005N

    LEVONORGESTRELUM

    88

    G006N

    LUTROPINA ALFA

    89

    G007N

    TIBOLONUM

    90

    G008N

    FOLLITROPINUM BETA

    91

    G009N

    SOLIFENACINUM SUCCINAT

    92

    G010N

    TOLTERODINUM/SOLIFENACINUM

    93

    H003N

    CINACALCET HIDROCLORID

    94

    H004E

    CETRORELIXUM

    95

    H006E

    SOMATROPINUM LA COPII, IN PERIOADA DE TRANZIȚIE ȘI LA ADULȚI CU DEFICIT AL HORMONULUI DE CREȘTERE

    96

    H011Q

    SOMATROPINUM

    97

    H01AC03

    MECASERMINUM

    98

    H01CB05

    PASIREOTIDUM

    99

    H05AA02

    TERIPARATIDUM

    100

    J001G

    IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂ

    101

    J002N

    RIBAVIRINUM

    102

    J003N

    PEGINTERFERONUM ALFA 2B

    103

    J004N

    PEGINTERFERONUM ALFA 2A

    104

    J005N

    LAMIVUDINUM

    105

    J006N

    INTERFERONUM ALFA 2B

    106

    J007N

    INTERFERONUM ALFA 2A

    107

    J008N

    ENTECAVIRUM

    108

    J009N

    ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM

    109

    J010D

    CASPOFUNGINUM

    110

    J012B

    VORICONAZOLUM

    111

    J01XB01

    COLISTIMETAT DE SODIU

    112

    J02AC05

    ISAVUCONAZOLUM

    113

    J05AP56

    SOFOSBUVIRUM + VELPAT ASVIRUM + V OXILAPREVIRUM

    114

    J05AX12

    DOLUTEGRAVIRUM

    115

    J05AX18

    LETERMOVIRUM (forma orală)

    116

    J06BA01

    IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ

    117

    L001C

    ACIDUM CLODRONICUM

    118

    L001G

    MITOXANTRONUM

    119

    L002C

    ACIDUM IBANDRONICUM

    120

    L003C

    FULVESTRANTUM

    121

    L004C

    BEVACIZUMABUM

    122

    L005C

    ACIDUM PAMIDRONICUM

    123

    L006C

    ACIDUM ZOLEDRONICUM

    124

    L008C

    IMATINIBUM

    125

    L012C

    BORTEZOMIBUM

    126

    L014C

    RITUXIMABUM (original si biosimilar)

    127

    L015D

    ANAGRELIDUM

    128

    L016C

    INTERFERON ALFA 2B

    129

    L01AA09

    BENDAMUSTINUM

    130

    L01BB06

    CLOFARABINUM

    131

    L01BB07

    NELARABINUM

    132

    L01BC07

    AZACITIDINUMUM

    133

    L01BC08

    DECITABINUM

    134

    L01BC59

    COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM)

    135

    L01CD04

    CABAZITAXELUM

    136

    L01CX01

    TRABECTEDINUM

    137

    L01XC02

    RITUXIMABUM

    138

    L01XC08

    PANITUMUMABUM

    139

    L01XC10

    OF ATUMUMAB

    140

    L01XC11

    IPILIMUMABUM

    141

    L01XC11-17

    DCI NIVOLUMAB + DCI IPILIMUMAB

    142

    L01XC12

    BRENTUXIMAB VEDOTIN

    143

    L01XC13

    PERTUZUMABUM

    144

    L01XC14

    TRASTUZUMABUM EMTANSINE

    145

    L01XC15

    OBINUTUZUMABUM

    146

    L01XC16

    DINUTUXIMABUM BETA

    147

    L01XC17

    NIVOLUMABUM

    148

    L01XC18

    PEMBROLIZUMABUM

    149

    L01XC19

    BLINATUMOMABUM

    150

    L01XC21

    RAMUCIRUMABUM

    151

    L01XC24

    DARATUMUMABUM

    152

    L01XC26

    INOTUZUMAB OZOGAMICIN

    153

    L01XC28

    DURVALUMABUM

    154

    L01XC31

    AVELUMABUM

    155

    L01XC32

    ATEZOLIZUMAB

    156

    L01XE02

    GEFITINIBUM

    157

    L01XE06

    DASATINIBUM

    158

    L01XE07

    LAPATINIBUM

    159

    L01XE08

    NILOTINIBUM

    160

    L01XE10

    EVEROLIMUS (VOTUBIA)

    161

    L01XE10A

    EVEROLIMUS

    162

    L01XE11

    PAZOPANIBUM

    163

    L01XE12

    VANDETANIBUM

    164

    L01XE13

    AFATINIBUM

    165

    L01XE14

    BOSUTINIBUM

    166

    L01XE15

    VEMURAFENIBUM

    167

    L01XE16

    CRIZOTINIBUM

    168

    L01XE17

    AXITINIBUM

    169

    L01XE18

    RUXOLITINIBUM

    170

    L01XE21

    REGORAFENIBUM

    171

    L01XE23

    DABRAFENIBUM

    172

    L01XE23-25

    DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM

    173

    L01XE24

    PONATINIBUM

    174

    L01XE26

    CAB OZ ANTINIBUM

    175

    L01XE27

    IBRUTINIBUM

    176

    L01XE28

    CERITINIBUM

    177

    L01XE33

    PALBOCICLIBUM

    178

    L01XE35

    OSIMERTINIB

    179

    L01XE36

    ALECTINIB

    180

    L01XE39

    MIDOSTAURINUM

    181

    L01XE42

    RIBOCICLIBUM

    182

    L01XE50

    ABEMACICLIBUM

    183

    L01XX19

    IRINOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL)

    184

    L01XX24

    PEGASPARGASUM

    185

    L01XX27

    ARSENICUM TRIOXIDUM

    186

    L01XX42

    PANOBINOSTATUM

    187

    L01XX44

    AFLIBERCEPTUM

    188

    L01XX45

    CARFILZOMIBUM

    189

    L01XX46

    OLAPARIBUM

    190

    L01XX50

    IXAZOMIB

    191

    L01XX52

    VENETOCLAX

    192

    L01XX71

    TISAGENLECLEUCEL

    193

    L020F

    BUPROPIONUM

    194

    L025C

    CYPROTERONUM

    195

    L026C

    TRASTUZUMABUM

    196

    L02BB04

    ENZALUTAMIDUM

    197

    L02BX03

    ABIRATERONUM

    198

    L031C

    ERLOTINIBUM

    199

    L032C

    PEGFILGRASTIMUM

    200

    L033C

    TRASTUZUMABUM

    201

    L037C

    CETUXIMABUM

    202

    L038C

    SORAFENIBUM

    203

    L039C

    LEUPRORELINUM

    204

    L040C

    GOSERELINUM

    205

    L042C

    SUNITINIBUM

    206

    L047C

    PEMETREXEDUM

    207

    L047E

    TRIPTORELINUM

    208

    L048C

    FLUDARABINUM

    209

    L04AA10

    SIROLIMUS

    210

    L04AC11

    SILTUXIMABUM

    211

    L04AX02

    TALIDOMIDUM

    212

    L04AX04

    LENALIDOMIDUM

    213

    L04AX06

    POMALIDOMIDUM

    214

    L04AX08

    DARVADSTROCEL

    215

    L050C

    INTERFERONUM ALFA 2A

    216

    M01AE52

    COMBINAȚII (NAPROXENUM + ESOMEPRAZOLUM)

    217

    M05BX04

    DENOSUMAB (PROLIA)

    218

    M05BX05

    BUROSUMABUM

    219

    M09AX03

    ATALUREN

    220

    M09AX07

    NUSINERS ENUM

    221

    N001F

    MEMANTINUM

    222

    N0020F

    ATOMOXETINUM

    223

    N0021F

    METHYLFENIDATUM

    224

    N0026G

    ROTIGOTINUM

    225

    N002F

    MILNACIPRANUM

    226

    N003F

    OLANZAPINUM

    227

    N004F

    RISPERIDONUM

    228

    N005F

    QUETIAPINUM

    229

    N006F

    AMISULPRIDUM

    230

    N007F

    ARIPIPRAZOLUM

    231

    N008F

    CITALOPRAMUM

    232

    N009F

    ESCITALOPRAMUM

    233

    N010F

    TRAZODONUM

    234

    N011F

    TIANEPTINUM

    235

    N012F

    LAMOTRIGINUM

    236

    N013F

    VENLAFAXINUM

    237

    N014F

    DULOXETINUM

    238

    N015F

    FLUPENTIXOLUM

    239

    N016F

    CLOZAPINUM

    240

    N017F

    SERTINDOLUM

    241

    N018F

    ZIPRASIDONUM

    242

    N019F

    ZUCLOPENTHIXOLUM

    243

    N020G

    DONEPEZILUM

    244

    N021G

    RIVASTIGMINUM

    245

    N022G

    GALANTAMINUM

    246

    N024G

    RILUZOLUM

    247

    N026F

    HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINĂ

    248

    N028F

    PALIPERIDONUM

    249

    N032G

    PREGABALINUM

    250

    N03AX17

    STIRIPENTOLUM

    251

    N03AX23

    BRIVARACETAMUM

    252

    N06BX13

    IDEBENONUM

    253

    N07XX12

    PATISIRANUM

    254

    R001E

    ERDOSTEINUM

    255

    R03AC13

    FORMOTEROLUM

    256

    R03AC18

    INDACATEROLUM

    257

    R03AL04

    COMBINAȚII (INDACATEROLUM + GLICOPIRONIUM)

    258

    R03AL05

    COMBINAȚII (ACLIDINIUM BROMIDUM + FORMOTEROLUM FUMARAT)

    259

    R03AL06

    COMBINAȚII (TIOTROPIUM + OLODATEROLUM)

    260

    R03BB06

    GLICOPIRONIUM

    261

    R03DX05

    OMALIZUMABUM

    262

    R03DX10

    BENRALIZUMABUM

    263

    R07AX02

    IVACAFTORUM

    264

    S01EE05

    TAFLUPROSTUM

    265

    S01LA05

    AFLIBERCEPTUM

    266

    V001D

    DEFEROXAMINUM

    267

    V002D

    DEFERASIROXUM

    268

    V003D

    SEVELAMER

    269

    V004N

    AMINOACIZI, INCLUSIV COMBINAȚII CU POLIPEPTIDE

    270

    A09AA02

    PANCREATINUM (concentrația 35.000 U FE)

    271

    B02BX06

    EMICIZUMAB

    272

    A16AA04

    MERCAPTAMINUM

    273

    N07XX07

    FAMPRIDINE

    274

    B01AF03

    EDOXABANUM

    275

    C10AX13

    EVOLOCUMAB

    276

    L02BB05

    APALUTAMIDUM

    277

    A11DA03

    BENFOTIAMINUM

    278

    A11DBN1

    COMBINAȚII

    279

    B02BD02

    RURIOCTOCOG ALFA PEGOL

    280

    C09BB02

    COMBINAȚII (ENALAPRILUM+ LERCANIDIPINUM)

    281

    C09DB05

    COMBINAȚII (IRBESARTANUM+ AMLODIPINUM)

    282

    D11AH05-1

    DUPILUMABUM

    283

    H05AA03

    PARATHYROID HORMONE

    284

    J06BB16

    PALIVIZUMABUM

    285

    L01XC33

    CEMIPLIMABUM

    286

    M09AX01

    ACIDUM HIALURONICUM

    287

    A16AX08

    TEDUGLUTIDUM

    288

    B02AB02

    INHIBITOR ALFA 1 PROTEINAZA UMANA

    289

    L01EK03

    TIVOZANIBUM

    290

    L01XC37

    POLATUZUMAB VEDOTIN

    291

    L01XE31

    NINTEDANIBUM (OFEV)

    292

    L01XE54

    GILTERITINIB

    293

    L04AA25-SHUa

    ECULIZUMABUM

    294

    L04AA25-HPN

    ECULIZUMABUM

    295

    M03BX04

    TOLPERISONUM

    296

    N04BC07

    APOMORFINUM

    297

    N07XX06

    TETRABENAZINUM

    298

    R07AX30

    LUMACAFTORUM+IVACAFTORUM

    299

    A05AA04

    ACID OBETICHOLICUM

    300

    A10AE56

    COMBINAȚII INSULINUM DEGLUDEC + LIRAGLUTIDUM

    301

    A10AD06

    COMBINAȚII INSULINUM DEGLUDEC + INSULINUM ASPART

    302

    A10BD20

    COMBINAȚII EMPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM

    303

    A10BD24

    COMBINAȚII ERTUGLIFLOZINUM + SITAGLIPTINUM

    304

    A16AX09

    GLYCEROLI PHENYLBUTYRAS

    305

    A16AX16

    GIVOSIRAN

    306

    B02BX05-AAS

    ELTROMBOPAG

    307

    B03XA06

    LUSPATERCEPT

    308

    B03XA06-SMD

    LUSPATERCEPT

    309

    L01XE44

    LORLATINIBUM

    310

    L01XX63

    GLASDEGIB

    311

    L01XY02

    COMBINAȚII (PERTUZUMABUM + TRASTUZUMABUM)

    312

    L03AB15

    ROPEGINTERFERON ALFA-2B

    313

    M05BX04

    DENOSUMAB (XGEVA)

    314

    N07XX11

    PITOLISANTUM

    315

    R07AX32

    IVACAFTORUM + TEZACAFTORUM + ELEXACAFTORUM

    316

    S01LA06

    BROLUCIZUMABUM

    317

    B01AC27

    SELEXIPAGUM

    318

    B06AC05

    LANADELUMABUM

    319

    C03XA01

    TOLVAPTAN

    320

    J02AB02

    KETOCONAZOLUM (comprimate 200 MG)

    321

    M09AX10

    RISDIPLAMUM

    322

    R03AL09

    BECLOMETASONUM + FORMOTEROLUM + GLICOPIRONIU BROMIDUM

    323

    R03AL11

    FORMOTEROLUM + GLICOPIRONIUM + BUDESONIDUM

    324

    B02BD14

    SUSOCTOCOG ALFA

    325

    A16AX18

    LUMASIRANUM

    326

    B01AC21- HTAPCT

    TREPROSTINILUM

    327

    B01AC21-HTAP

    TREPROSTINILUM

    328

    B06AC04

    CONESTAT ALFA

    329

    C07AA05

    PROPRANOLOLUM (soluție orală)

    330

    L01ED04

    BRIGATINIBUM

    331

    L01EJ02

    FEDRATINIBUM

    332

    L01EL02

    ACALABRUTINIBUM

    333

    L01FX02

    GEMTUZUMAB OZOGAMICIN

    334

    L01FX09

    MOGAMULIZUMAB

    335

    N02CD02

    GALCANEZUMABUM

    336

    L01CD01

    PACLITAXELUM (concentrația 5 mg/ml)

    337

    L03AX03

    VACCIN BCG

    338

    L04AC07

    TOCILIZUMABUM (concentrația 162 mg)

    339

    L04AC08

    CANAKINUMABUM

    340

    M09AX09

    ONASEMNOGEN ABEPARVOVEC

    341

    L01EE04

    SELUMETINIB

    342

    B02BD02

    TUROCTOCOG ALFA PEGOL

    343

    L01FD04

    TRASTUZUMABUM DERUXTECANUM

    344

    L01XX41

    ERIBULINUM

    345

    N05AX15

    CARIPRAZINUM

    346

    N06AX26

    VORTIOXETINUM

    347

    N06AX27

    ESKETAMINUM

    348

    J07BB02-03

    VACCIN GRIPAL

    349

    J07AL0202

    vaccin pmneumococic polizaharidic

    350

    J07AH08-09

    vaccin meningococic

    351

    J07BK01

    VACCIN VARICELIC VIU ATENUAT

    352

    J07AJ52

    VACCIN DIFTERO-TETANO-PERTUSSIS ACELULAR

    353

    J07BD52

    VACCIN RUJEOLIC, RUBEOLIC, URLIAN (ROR)

    354

    J07BC01

    VACCIN HEPATITIC B

    355

    J07BM03

    VACCIN PAPILOMAVIRUS

    356

    A16AA07

    METRELEPTINUM

    357

    L01FX25

    MOSUNETUZUMABUM

    358

    L03AA14

    LIPEGFILGRASTIMUM

    359

    L04AA43-SHUa

    RAVULIZUMABUM

    360

    L04AA43-HPN

    RAVULIZUMABUM

    361

    S01LA04

    RANIBIZUMABUM

    362

    S01XA18

    CICLOSPORINUM

    363

    V03AE05

    OXIHIDROXID SUCROFERIC

    (la 14-05-2024, Tabelul din Anexa nr. 1 a fost completat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.497 din 9 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 441 din 14 mai 2024 )

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 1, cod (A001E): DCI ORLISTATUM
    Criteriile de eligibilitate pentru includerea în tratamentul specific și alegerea schemei terapeutice pentru pacienții cu obezitate
    Obezitatea este cea mai frecventă tulburare de nutriție ce afectează copiii, adolescenții și adulții, indiferent de sex, rasă sau stare socio-economică. Este o epidemie globală, cu o prevalență în continuă creștere, România ocupând locul 3 printre țările europene. Se estimează că în lume 1,1 miliarde de persoane sunt hiperponderale, din care 312 milioane sunt obeze.
    Obezitatea prezintă o problemă de sănătate publică nu numai prin prevalența sa la toate categoriile de vârstă, ci și prin implicațiile socio-economice și mai ales prin comorbiditățile asociate care cresc riscul relativ al mortalității la 1,5 - 2,7: diabetul zaharat, dislipidemia, complicațiile cardiovasculare, cancerul.
    Obezitatea este o boală multifactorială, caracterizată printr-un dezechilibru între aportul de energie și consumul de energie ale organismului.
    În consecință, reducerea aportului energetic prin modificarea dietei, schimbarea comportamentului alimentar reprezintă alături de creșterea activității fizice mijloace eficiente de reducere a excesului ponderal.
    Orlistatul acționează prin inhibarea specifică și de lungă durată a lipazelor gastrointestinale, scăzând astfel absorbția lipidelor cu cca 30%.
    Datorită mecanismului de acțiune la nivel local, este singurul agent medicamentos din clasa sa terapeutică care nu are efecte sistemice: nici asupra sistemului nervos central (insomnie, cefalee, amețeli, anxietate, depresie, uscăciunea gurii, pierderi de memorie, atacuri de panică, parestezii) și nici asupra sistemului cardiovascular (tahicardie, aritmii cardiace, hipertensiune arterială).
    Comparativ cu simpla modificare a stilului de viață, Orlistatul determină o scădere ponderală mai mare; în plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienții obezi și contribuie la asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienții diabetici. Orlistatul ameliorează și multiple alte afecțiuni asociate obezității, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei și sindromului metabolic.
    Cele mai frecvente reacții adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastrointestinale, incidența acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ORLISTAT1. Categorii de pacienți cu vârste cuprinse între 18 și 26 ani eligibili pentru tratamentul cu orlistat
    Pacienții cu vârste cuprinse între 18 și 26 ani care nu realizează venituri vor primi tratament cu orlistat doar dacă:
    A. Au un indice de masă corporală (IMC) ≥ 30 Kg/mp cu prezența a cel puțin uneia din următoarele comorbidități: diabet zaharat tip II, dislipidemie, boală coronariană ischemică, HTA controlată terapeutic, steatoză hepatică, steato-hepatită, apnee de somn, artroze, osteoartrite, hipercorticism reactiv, tulburare gonadică; medicația se va administra acestor pacienți doar dacă nu au contraindicații de tratament cu orlistat.
    B. Au un IMC ≥ 35 Kg/mp, cu sau fără comorbidități asociate, dacă nu au contraindicațiile tratamentului cu orlistat.
    C. S-a dovedit eșecul terapiei standard - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% și/sau nu s-au îmbunătățit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă și activitate fizică.
    D. Tratamentul trebuie inițiat numai după excluderea disfuncțiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale.
    E. Nu se vor exclude de la tratament pacienții care iau medicație specifică pentru comorbiditățile asociate.
    F. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienții cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbție) sau pulmonară (cu excepția astmului bronșic sau a apneei de somn).
    G. Nu se va administra Orlistat pacientelor însărcinate sau care alăptează.
    2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu orlistat (evaluări nu mai vechi de 8 săptămâni):
    A. Caracteristici antropometrice și date clinice generale:
    a. Vârstă
    b. Dovada includerii într-un program de învățământ și dovada nerealizării de venituri
    c. Măsurare talie, greutate corporală, circumferință abdominală, circumferința șoldului și raportul talie/șold

    B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea:– etapelor și ritmului de creștere în greutate;– rezultatelor eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală - dietă și activitate fizică sau terapie medicamentoasă);– antecedentelor fiziologice și patologice;– apariției și evoluției comorbidităților asociate.
    3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 8 săptămâni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu orlistat:– Biochimie generală: glicemie, test de toleranță la glucoză oral sau hemoglobină glicozilată la pacienții cu diabet zaharat, colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride, TGO, TGP, markeri de hepatită virală la pacienții cu valori crescute ale transaminazelor, uree, creatinină;– EKG, consult cardiologic;– Dozări hormonale: TSH, free T4, catecolamine plasmatice sau metaboliții lor la pacienții cu HTA controlată terapeutic, cortizol plasmatic, LH, FSH, PRL la femeile cu dereglările ciclului menstrual, testosteron plasmatic și prolactină la bărbați;– Ecografie utero-ovariană la femeile cu dereglări ale ciclului menstrual.
    II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT AL PACIENȚILOR OBEZI
    Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de vârstă, IMC, topografia țesutului adipos și prezența complicațiilor specifice obezității (metabolice, cardiovasculare, respiratorii, endocrine, osteoarticulare) documentate:1. IMC ≥ 30 Kg/mp cu mai mult de o comorbiditate asociată;2. IMC ≥ 35 Kg/mp cu o comorbiditate asociată;3. IMC ≥ 40 Kg/mp cu sau fără comorbidități asociate;4. Topografia abdominală a țesutului adipos (raport talie/șold > 1 la bărbat și 0,8 la femeie), topografie asociată cu un risc crescut de complicații metabolice și cardiovasculare;5. Probleme psihologice privind stima de sine și integrarea socială (consult psihologic de specialitate).
    III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU OBEZITATE AFLAT ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT
    Terapia cu Orlistat se administrează pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical) expuse la punctul I.1. de către medicul specialist endocrinolog sau diabetolog.
    Medicul curant este obligat să informeze pacientul și aparținătorii asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.
    Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - dietă, modificarea comportamentului alimentar și creșterea activității fizice.
    Terapia cu orlistat presupune administrarea a câte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele principale; dacă o masă este omisă sau dacă masa nu conține lipide, doza de orlistat poate fi omisă.
    În timpul tratamentului cu orlistat se pot asocia suplimente nutritive care să conțină vitamine liposolubile - îndeosebi vitamina D, dar și vitaminele A, K, E.
    Pacientele cu viață sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode contraceptive și vor anunța medicul curant imediat după eventuala pozitivare a unui test de sarcină.
    IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT (XENICAL)
    Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu orlistat vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog sau diabetolog, numit mai jos medic evaluator.1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
    La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariției reacțiilor adverse. Evaluările vor cuprinde caracteristicile antropometrice (greutate corporală, circumferință talie, circumferință șolduri, raport talie/șold), glicemia bazală, testul oral de toleranță la glucoză sau hemoglobină glicozilată la pacienții diabetici, colesterolul total, HDL-colesterolul, LDL-colesterolul, trigliceridele serice, TGO, TGP, EKG, consultul cardiologic. Dozările hormonale și ecografia utero-ovariană vor fi repetate numai dacă evaluarea inițială pentru includerea în Programul terapeutic au fost modificate.
    2. Criterii de eficacitate terapeutică:
    Criterii de control terapeutic optim:
    ● Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament și cu minim 10% după 6 luni de tratament.
    ● Ameliorarea parametrilor metabolici: diabet zaharat, dislipidemie
    ● Controlul optim al complicațiilor cardio-respiratorii sau ortopedice
    3. Criterii de ineficiență terapeutică (necesită reevaluarea complianței la tratamentul medicamentos și la modificarea stilului de viață)
    ● Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2)
    ● Evoluția complicațiilor
    V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENȚILOR CU OBEZITATE1. Pacienții care au contraindicație la tratamentul cu orlistat:– afectare renală;– afectare hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică);– afectare gastrointestinală (sindroame de malabsorbție);– afectare pulmonară (cu excepția astmului bronșic sau a apneei de somn).– pacientele însărcinate sau care alăptează.2. Pacienți care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficiență terapeutică de la punctul IV.23. Apariția reacțiilor adverse sau contraindicațiilor la tratamentul cu orlistat documentate4. Apariția sarcinii în cursul tratamentului5. Complianța scăzută la tratament și monitorizare6. Încheierea a 12 luni de tratament.

    Criteriile de eligibilitate pentru includerea în tratamentul specific și alegerea schemei terapeutice pentru pacienții cu obezitate tratați cu orlistatum, cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani
    Orlistatul este singurul medicament anti-obezitate care s-a dovedit eficient și sigur la grupa de vârstă cuprinsă între 12 și 16 ani.
    Comparativ cu simpla modificare a stilului de viață, Orlistatul determină o scădere ponderală mai mare; în plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienții obezi și contribuie la asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienții diabetici. Orlistatul ameliorează și multiple alte afecțiuni asociate obezității, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei și sindromului metabolic.
    Cele mai frecvente reacții adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastrointestinale, incidența acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT1. Categorii de pacienți - copii eligibili pentru tratamentul cu orlistat
    Copiii cu vârste mai mari de 12 ani vor primi tratament cu orlistat doar dacă:
    A. Au un indice de masă corporală (IMC) ≥ 5 unități peste percentila 95 sau un IMC ≥ 3 unități peste percentila 95 dar cu comorbidități semnificative persistente în pofida terapiei standard (dietă și activitate fizică): diabet zaharat sau intoleranță la glucoză, dislipidemie, hipertensiune arterială, steatoză, apnee de somn, complicații ortopedice.
    B. S-a dovedit eșecul terapiei standard - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% sau nu s-au îmbunătățit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă și activitate fizică.
    C. Tratamentul trebuie inițiat numai după excluderea disfuncțiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale.
    D. Nu se vor exclude de la tratament pacienții care iau medicație specifică pentru comorbiditățile asociate.
    E. Nu se va asocia terapia cu orlistat la altă medicație utilizată pentru controlul obezității.
    F. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienții cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbție) sau pulmonară (cu excepția astmului bronșic sau a apneei de somn).
    G. Nu se va administra Orlistat adolescentelor însărcinate sau care alăptează.
    H. Tratamentul trebuie început la indicația și sub supravegherea unor medici specialiști cu experiență în prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă.
    2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu orlistat (evaluări nu mai vechi de 1 lună):
    A. Caracteristici antropometrice și date clinice generale:
    a. Vârstă
    b. Măsurare talie, greutate corporală, circumferință abdominală
    c. Calcularea indicelui de masă corporală (IMC) și înscrierea acestuia pe nomogramele de creștere
    d. Măsurarea tensiunii arteriale și compararea acesteia cu valorile normale pentru fiecare categorie de vârstă.

    B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală - dietă și activitate fizică sau terapie medicamentoasă), a complicațiilor (susținute prin documente anexate), a contraindicațiilor terapeutice (susținute prin documente anexate).
    3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 3 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu orlistat:– Biochimie generală: glicemie, test de toleranță la glucoză oral sau insulinemie a-jeun, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină– Explorarea unei eventuale disfuncții endocrine (atunci când aceasta este sugerată de contextul clinic): tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice
    II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT
    Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de:
    A. Caracteristicile antropometrice enumerate la punctul I.2.A.;
    B. Prezența comorbidităților sau a complicațiilor:1. diabet zaharat sau toleranță inadecvată la glucoză sau rezistență la insulină (apreciate prin glicemia a-jeun, testul de toleranță la glucoză oral sau dozarea insulinemiei a-jeun - insulinemia bazală mai mare de 15 mIU/mL);2. coexistența dislipidemiei (profil lipidic: colesterolul total > 200 mg/dl, LDL-colesterolul > 129 mg/dl, trigliceride serice > 200 mg/dl);3. steatoza hepatică (citoliză hepatică cu markeri de hepatită infecțioasă negativi);4. prezența hipertensiunii arteriale (comparativ cu valorile normale pe grupe de vârstă);5. existența apneei de somn;6. probleme ortopedice;7. probleme psihologice privind stima de sine și integrarea socială.
    C. Dorința pacienților de a urma tratamentul medicamentos (documentată în scris de el însuși și de aparținători),
    D. Eșecul dovedit al dietei izolate asupra scăderii ponderale - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 5% după 12 săptămâni de dietă și activitate fizică (punctul II.1.B).
    III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI - COPIL CU OBEZITATE AFLAT ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT
    Terapia cu Orlistat se administrează pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical).
    Tratamentul trebuie început la indicația și sub supravegherea unor medici specialiști cu experiență în prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă (diabetologi, nutriționiști, pediatri, endocrinologi).
    Medicul curant este obligat să informeze pacientul și aparținătorii asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.
    Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - dietă și activitate fizică.
    Terapia cu orlistat presupune administrarea a câte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele principale; dacă o masă este omisă sau dacă masa nu conține lipide, doza de orlistat trebuie omisă.
    În timpul tratamentului cu orlistat se vor asocia suplimente nutritive care să conțină vitamine liposolubile - îndeosebi vitamina D, dar și vitaminele A, K, E.
    Pacientele adolescente cu viață sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode contraceptive și vor anunța medicul curant imediat după eventuala pozitivizare a unui test de sarcină.
    IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT (XENICAL)
    Reevaluările pentru monitorizarea pacienților în tratament cu orlistat vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, diabetolog - nutriționist sau pediatru, numiți mai jos medic evaluator.1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):
    La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariției reacțiilor adverse
    2. Criterii de eficacitate terapeutică:
    Criterii de control terapeutic optim:
    ● Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament și cu minim 10% după 6 luni de tratament.
    ● Revenirea la normal a parametrilor metabolici
    ● Controlul optim al complicațiilor cardio-respiratorii sau ortopedice
    3. Criterii de ineficiență terapeutică (necesită reevaluarea complianței la tratamentul medicamentos și la modificarea stilului de viață)
    ● Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2)
    ● Evoluția complicațiilor
    4. Procedura de avizare a terapiei:
    La inițierea terapiei cu orlistat avizul de principiu al comisiei CJAS va fi dat pentru un an de tratament cu doza de 360 mg/zi, în trei prize.
    Dacă medicul evaluator constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu orlistat, ineficiența acestuia (punctul IV.3) sau lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare va transmite imediat Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei.
    V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENȚILOR - COPII CU OBEZITATE– Pacienți care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficiență terapeutică de la punctul IV.2– Apariția reacțiilor adverse sau contraindicațiilor la tratamentul cu orlistat documentate– Apariția sarcinii la adolescente– Complianța scăzută la tratament și monitorizare– În mod uzual tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 12 luni.

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 2, cod (A002C): DCI PALONOSETRONUMI. Definiția afecțiunii: EMESIS indus de chimioterapie: simptome acute de greață și vărsătură asociate chimioterapiei înalt și moderat emetogeneII. Stadializarea afecțiunii: EMESIS-UL
    ● Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei)
    ● Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie)
    ● Cu debut tardiv (apărut între 24 h și 120 h postchimioterapie)
    III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– vârsta: peste 18 ani– tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt și moderat emetogeneIV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– doza: administrare unică - o doză de palonosetron este de 0,25 mg, intravenos, în bolus, cu 30 de minute înainte de începerea chimioterapiei sau– Se administrează oral 500 micrograme de palonosetron cu aproximativ o oră înainte de începerea chimioterapiei.– nu este necesară ajustarea sau scăderea dozelor– studiile clinice au demonstrat siguranța utilizării până la 9 cicluri de chimioterapieV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)– parametrii clinici:
    ● răspuns complet (fără emeză și fără medicație de urgență)
    ● control complet (răspuns complet și nu mai mult de greață ușoară)
    ● fără greață (conform Scala Likert)
    – parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron (Aloxi), nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale și EKG.– periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituite
    VI. Criterii de excludere din tratament:– Reacții adverse severe– Comorbidități - nu este cazul– Non-responder: nu există criterii de excludere/renunțare la medicație antiemetică la pacienții care prezintă emeza refractară la tratament și necesită medicație de urgență– Non-compliant - nu se aplicăVII. Reluare tratament (condiții) - NAVIII. Prescriptori: Medici din specialitățile oncologie medicală și oncologie hematologică.

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 3, cod (A004C): DCI ONDASETRONUM, GRANISETRONUM
    GREAȚA
    Definiție: senzația neplăcută a nevoii de a vomita, adesea însoțită de simptome autonome, ex: paloare, transpirație rece, salivație, tahicardie, diaree.

    VOMA
    Definiție: expulzarea forțată a conținutului gastric prin gură.1. Evaluați greața/vărsăturile - care sunt cele mai probabile cauze?2. Tratați potențialele cauze reversibile/factori ce pot agrava greața ex. constipație severă, durere severă, infecție, tuse, hipercalcemie, anxietatea, candidoza, medicamente (AINS, AIS, Morfina), etc.3. Prescrieți cel mai potrivit antiemetic - de primă linie pentru fiecare situație în parte.4. Prescrieți medicație regulat și "la nevoie".5. Dacă greața persistă/vărsăturile sunt frecvente - prescrieți SC (pe fluturaș/seringă automată) sau PR.6. Nu schimbați calea de administrare până când greața nu dispare.7. Evaluați regulat răspunsul la antiemetic.8. Optimizați doza de antiemetic. Dacă aveți un beneficiu mic/nu aveți beneficiu după 24 - 48 h, reevaluați posibilele cauze ale senzației de greață.
    Ați găsit cauza reală?

    Dacă NU - schimbați pe un antiemetic alternativ.

    Dacă DA - schimbați pe un antiemetic de linia a II-a.
    NOTĂ: 1/3 dintre pacienți au nevoie de mai mult de un antiemetic (etiologie multifactorială).

    CAUZA

    Medicament I alegere

    Medicament a II-a alegere

    Medicamentos indusă (opioide, antibiotice, anticonvulsivante, digitalice, teofiline, estrogeni etc.)

    Haloperidol 1,5 mg - 3 mg seara/bd. sau 2,5 - 5 mg/24 h SA
    Metoclopramid 10 - 20 mg tds.po/sc

    Levomepromazina 6,25 - 25 mg.po/sc seara

    Chimioterapie

    Ondasetron 8 mg bd/tds./po
    Granisetron 1 - 2 mg.po.sc/zi
    Haloperidol 1,5 - 3 mg.bd.

    Metoclopramid
    10 - 20 mg.tds.po/sc sau 30 - 60 mg/24 h SA.

    Radioterapie

    Ondasetron 8 mg.bd/tds./po sau
    Dexametazona 16 mg/zi po/sc.od/bd

    Haloperidol 1,5 - 3 mg.bd.

    Hipertensiune intracraniană

    Dexametazona 16 mg/zi po/sc.od/bd
    Ciclizina 50 mg.tds.sc

    Levomepromazina 6,25 - 25 mg.po/sc seara

    Dereglări metabolice (hipercalcemie, uremie)

    Haloperidol 1,5 mg - 3 mg seara/bd. sau 2,5 - 5 mg/24 h SA

    Levomepromazina 6,25 - 25 mg po/sc seara

    Staza gastrică
    Ileus dinamic (ocluzie funcțională)

    Metoclopramid 10 - 20 mg.tds.po/sc

    Domperidone 10-20 mg qds po/sl (Motilium - tb 10 mg)

    Ocluzie gastrointestinală

    Ciclizina 100 - 150 mg./zi sc. - utilă în
    ocluzii înalte
    SAU
    Haloperidol 3 - 5 mg./zi sc. - util în ocluzii joase;
    +/- Dexametazona 8 mg./zi sc.

    Levomepromazin 6,25 - 25 mg/24 h SA +/- Dexametazona 8 mg./zi sc

    Frică/Anxietate (Greață anticipatorie)

    Lorazepam 0,5 - 2 mg bd/tds po/sl

    Haloperidol 1,5 mg - 3 mg seara/bd
    Levomepromazina 6,25 - 25 mg.po/sc seara

    Greață la mișcare

    Ciclizina 100 - 150 mg./zi sc, po

    Emetostop = Meclozinum tb 30 mg - 1 tb înainte cu 1 h la nevoie se repetă după 24 h

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 4, cod (A005E): DCI PARICALCITOLUM1. Indicații
    Paricalcitolum este recomandat în:1. BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar: cu iPTH crescut peste de două ori față de limita superioară a valorilor normale ale laboratorului, după corectarea calcemiei, fosfatemiei și/sau a carenței/deficienței de vitamină D [25(OH)D serică > 30 ng/mL, în cazul în care determinarea vitaminei D se poate realiza].2. BCR stadiul 5 tratat prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului sever cu: iPTH seric persistent peste 500 pg/mL (peste 7 x limita superioară a valorii normale a laboratorului)*) care persistă sub tratament cu derivați activi neselectivi ai vitaminei D și optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei (dietă, chelatori intestinali ai calciului, adecvarea dializei).
    *) Acest criteriu nu se aplică bolnavilor ajunși în stadiul 5, care erau deja tratați cu paricalcitolum din stadiile anterioare.
    3. Alegerea medicamentului pentru inițierea tratamentului hiperparatiroidismului secundar este influențată de calcemie, fosfatemie și alte aspecte ale tulburărilor metabolismului mineral și osos:– la majoritatea pacienților care au indicație de tratament cu activatori ai receptorilor vitaminei D pentru hiperparatiroidismul secundar, derivații neselectivi (alfacalcidolum, calcitriolum) sunt prima opțiune, din cauza costului mai redus;– tratamentul poate fi inițiat cu derivați selectivi (paricalcitolum) în cazurile cu tendință la hipercalcemie și hiperfosfatemie, cu calcificări vasculare extinse sau cu proteinurie nefrotică.
    2. Tratament
    Obiectivul tratamentului
    Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus), calcemiei și fosfatemiei (vezi mai sus).

    Doze
    Doza de inițiere:1. BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă:
    a. iPTH > 500 pg/mL: 2μg/zi sau 4 μg x 3/săptămână;
    b. iPTH ≤ 500 pg/mL: 1 μg/zi sau 2 μg x 3/săptămână.
    2. BCR stadiul 5 hemodializă, pe cale intravenoasă (bolus, la ședința de hemodializă):
    a. raportat la greutatea corporală: 0,04 - 0,1 μg/kg x 3/săptămână, sau
    b. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/80 sau iPTH/120 (doza în μg) x 3 pe săptămână.
    Doza iPTH/120 este preferabilă, mai ales la bolnavii cu valori mult crescute ale parathormonului (> 500 pg/mL sau > 8 x limita superioară a valorii normale a laboratorului), pentru a reduce riscul apariției hipercalcemiei și hiperfosfatemiei;
    3. BCR stadiul 5 dializă peritoneală, pe cale orală:
    a. raportat la greutatea corporală: 0,04 - 0,1 μg/kg x 3/săptămână, sau
    b. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/105 (doza în μg) x 3/săptămână.

    Ajustarea dozei:1. BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă, la 2 - 4 săptămâni interval în faza de inițiere a terapiei și, apoi, trimestrial în funcție de iPTH seric:
    a. dacă scade cu 30 - 60% din valoarea precedentă inițierii terapiei - se menține aceeași doză;
    b. dacă scade cu < 30% - se crește doza cu 1 μg/zi sau cu 2 μg x 3/săptămână;
    c. dacă scade cu > 60% - se reduce doza cu 1 μg/zi sau cu 2 μg x 3/săptămână; La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creșterea frecvenței între administrări (aceeași doză la două zile interval), astfel încât doza săptămânală să fie cu 50% mai mică;
    d. dacă scade sub sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat - se întrerupe temporar administrarea paricalcitolum și se repetă dozarea iPTH peste 4 săptămâni. Paricalcitolum poate fi reluat în doză redusă cu 30% dacă iPTH crește din nou, persistent. La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creșterea frecvenței între administrări (aceeași doză la două zile interval).
    2. BCR stadiul 5 dializă, în funcție de nivelul iPTH seric:
    a. dacă scade cu 30 - 60% din valoarea precedentă inițierii terapiei - se menține aceeași doză;
    b. dacă scade cu < 30% - se crește doza cu 0,04 μpg/kg la fiecare administrare până se obține reducerea iPTH cu 30%, fără a induce hipercalcemie sau hiperfosfatemie. Doza maximă indicată este 16 μg x 3/săptămână;
    c. dacă scade cu > 60% - se reduce doza cu 0,04 μg/kg la fiecare administrare;
    d. dacă scade sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (< 200 pg/mL) - se întrerupe administrarea paricalcitolum. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum va fi reluată în doză redusă cu 50%.

    Întreruperea administrării
    Este recomandată:1. în BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă:
    a. iPTH seric scade sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat;
    b. calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului;
    c. fosfatemia crește persistent peste valorile normale ale laboratorului;
    d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menținerea constantă a iPTH seric între limitele de referință normale ale testului de laborator utilizat (vezi mai sus).
    2. în BCR stadiul 5 dializă când:
    a. iPTH seric sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (< 200 pg/mL);
    b. calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului;
    c. fosfatemia crește persistent peste valorile normale ale laboratorului (> 5,5 mg/dL);
    d. apar dovezi de boală osoasă adinamică sau intoxicație cu aluminiu;
    e. absența răspunsului terapeutic definită prin:– persistența iPTH peste 10 x limita superioară a valorii normale a laboratorului după ajustarea corectă a dozelor de paricalcitolum și utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate;– apariția complicațiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar sever sau autonom (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului mușchiului cvadriceps, calcificări metastatice).

    În toate cazurile de întrerupere a administrării din cauza apariției hipercalcemiei, hiperfosfatemiei sau scăderii excesive a iPTH seric este recomandată monitorizare (repetarea determinărilor după 4 săptămâni).
    Dacă valorile calcemiei/fosfatemiei se normalizează și iPTH crește din nou peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum poate fi reluată în doză redusă cu 50%.

    Monitorizare1. în BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă:
    a. calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, trimestrial;
    b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;
    c. iPTH seric - la 1 lună după inițierea terapiei și, apoi, trimestrial;
    2. în BCR stadiul 5 dializă:
    a. calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, trimestrial;
    b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;
    c. iPTH seric - la 1 lună după inițierea terapiei și, apoi, trimestrial;
    d. aluminemie - în cazul apariției semnelor de boală osoasă adinamică și la pacienții tratați prelungit cu săruri de aluminiu drept chelatori intestinali de fosfați semestrial.

    Prescriptori
    Medici din specialitatea nefrologie.

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 5, cod (A006E): DCI CALCITRIOLUM
    Indicații
    Calcitriolum este indicat în:1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG < 60 mL/min) pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar, ca terapie de linia a doua, la bolnavi la care iPTH persistă peste limita țintă recomandată pentru stadiul Bolii cronice de rinichi [> 70 pg/mL, BCR3; > 110 pg/mL, BCR4; > 190 pg/mL, BCR5] după corectarea deficitului nutrițional de vitamină D cu colecalciferol [25(OH)D serică > 30 pg/mL; 1,25(OH)2D serică < 22 pg/mL], care au fosfatemie (≤ 4,6 mg/dL) și calcemie normale (≤ 10,5 mg/dL), spontan sau după intervenție terapeutică.2. BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia întâi a hiperparatiroidismului secundar, la bolnavii cu iPTH seric > 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive, care au fosfatemie (≤ 5,5 mg/dL) și calcemie normale (≤ 10,2 mg/dL), spontan sau după intervenție terapeutică și nu au semne de intoxicație cu aluminiu (aluminemie < 20 μg/L sau între 20 - 60 μg/L, dacă testul la desferioxamină este negativ).

    Tratament
    Ținta tratamentului
    Controlul hiperparatiroidismului secundar (vezi mai sus) și a valorilor calciului și fosfaților serici (vezi mai sus).

    Doze
    Doza de inițiere:1. în BCR stadiile 3 - 5 pre-dializă (eRFG < 60 mL/min): calcitriol 0,125 - 0,25 μg/zi pe cale orală;2. în BCR stadiul 5 dializă - doza este divizată fie în 7 prize zilnice, fie în 3 prize la ședințele de hemodializă, în funcție de nivelul iPTH:
    a. 1,5 - 4,5 μg/săptămână pentru iPTH 300 - 600 pg/mL;
    b. 3 - 12 μg/săptămână pentru iPTH 600 - 1000 pg/mL;
    c. 9 - 21 μg/săptămână per os pentru iPTH > 1000 pg/mL.

    Ajustarea dozei:1. în BCR stadiile 3 - 5 pre-dializă este recomandată la 1 - 3 luni interval în funcție de iPTH seric: se face la 1 - 3 luni, în funcție de în funcție de iPTH seric:
    a. dacă iPTH scade cu 30 - 60% din valoarea precedentă inițierii terapiei - se menține aceeași doză;
    b. dacă iPTH scade cu < 30% - se crește doza cu 25 - 30%;
    c. dacă iPTH scade cu > 60% - se reduce doza cu 25 - 30%;
    d. dacă iPTH scade sub 40 - 70 pg/mL (sub 0,5 - 1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%.
    2. în BCR stadiul 5 dializă este recomandată la 2 - 4 săptămâni interval în funcție de iPTH seric:
    a. dacă iPTH scade cu 30 - 60% - se menține aceeași doză;
    b. dacă iPTH scade cu < 30% - se crește doza cu 0,5 - 1 μg/ședința de hemodializă, fără a depăși doza de 4 μg la o administrare;
    c. dacă iPTH scade cu > 60% - se reduce doza cu 0,5 - 1 μg/ședința de hemodializă;
    d. dacă iPTH scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii > 300 pg/mL, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%.

    Întreruperea administrării
    Este recomandată:1. în BCR stadiile 3 - 5 pre-dializă când:
    a. Calcemia totală corectată este peste > 10,5 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile țintă);
    b. Fosfatemia este peste 4,6 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile țintă);
    c. iPTH scade sub 40 - 70 pg/mL (sub 0,5 - 1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;
    d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menținerea constantă a iPTH seric între limitele recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi (vezi mai sus).
    2. în BCR stadiul 5 dializă când:
    a. calcemia totală corectată este peste 10,2 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menține peste 300 pg/mL);
    b. fosfatemia este peste 5,5 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menține peste 300 pg/mL);
    c. iPTH seric scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii > 300 pg/mL, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;
    d. aluminemia crește este peste 60 μg/L;
    e. nu este obținut răspunsul terapeutic, situație definită drept persistența iPTH peste 500 - 800 pg/mL (peste 8 - 12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de VDRAn și utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate (dietă, adecvarea dializei, chelatori intestinali de fosfați) sau apariția complicațiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului mușchiului cvadriceps, calcificări metastatice).

    Monitorizare1. în BCR stadiile 3 - 5 pre-dializă:
    a. Calcemie (calcemia totală corectată sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;
    b. Fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;
    c. iPTH seric - la 1 lună după inițierea terapiei și, apoi, trimestrial;
    2. în BCR stadiul 5 dializă:
    a. calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia corectată) - săptămânal în faza de inițiere a terapiei și de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, lunar;
    b. fosfatemie - săptămânal în faza de inițiere a terapiei și de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, lunar;
    c. iPTH - lunar în faza de inițiere a terapiei și de ajustare a dozelor până la obținerea nivelului optim al iPTH cu fosfatemie și calcemie normale. Pe parcursul terapiei de întreținere, dacă doza de VDRAn și concentrația iPTH sunt stabile timp de 2 luni, monitorizarea iPTH poate fi efectuată trimestrial;
    d. aluminemie - semestrial.

    Prescriptori
    Prescrierea și monitorizarea tratamentului cu calcitriolum va fi efectuată de către medicii nefrologi.

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 6, cod (A008E): DCI IMIGLUCERASUM
    Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β-glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutații la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanțe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină și oase.
    Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) și retard de creștere, dacă debutul clinic survine în copilărie.
    Boala Gaucher are 3 forme:1. tip 1;2. tip 2 (formă acută neuronopată);3. tip 3 (formă cronică neuronopată).
    Pacienții cu boala Gaucher au o scădere semnificativă a calității vieții, abilitățile sociale și fizice putând fi grav afectate. La pacienții cu tipul 2 sau tipul 3 de boală, la tabloul clinic menționat se adaugă semne și simptome care indică suferința neurologică cu debut la sugar și evoluție infaustă (tipul 2) sau sugar-adult (tipul 3).
    Diagnosticul specific se stabilește pe baza următoarelor criterii:– valoare scăzută a β glucocerebrozidazei < 15 - 20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)– prezența unor mutații specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β glucocerebrozidazei (localizată 1q21) - diagnostic molecular.
    Tratamentul specific bolii Gaucher este tratamentul de substituție enzimatică (TSE) și cel de reducere a substratului (TRS). Tratamentul cu Imiglucerasum este un tratament specific de substituție enzimatică.
    A. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENT
    Sunt eligibili pentru includerea în tratament de substituție enzimatică cu Imiglucerasum numai pacienții cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher.
    Criteriile de includere în tratament sunt următoarele:I. Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru pacienții sub 18 ani - prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii:1. Retard de creștere2. Organomegalie simptomatică sau disconfort mecanic3. Citopenie severă:
    a. Hb < 10 g/dl (datorată bolii Gaucher)
    b. Trombocite < 60.000/mmc sau
    c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecție
    4. Boală osoasă: a) simptomatică: episoade recurente de dureri osoase, crize osoase, fracturi patologice; b) modificări specifice la RMN osos: infiltrare medulară, leziuni osteolitice, infarcte osoase, necroză avasculară; c) scăderea densității minerale osoase: osteopenie, osteoporoză5. Agravare progresivă cel puțin a uneia dintre următoarele componente ale tabloului clinic al bolii: organomegalia, anemia, trombocitopenia sau boala osoasă (chiar dacă parametrii care definesc aceste suferințe nu ating valorile menționate mai sus)6. Prezența formei neuronopate cronice (tipul 3) sau existența în fratrie a unui pacient cu această formă de boală
    II. Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru adulți - prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii:1. Creștere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte2. Citopenie severă:
    a. Hb < 9 g/dl (datorată bolii Gaucher și nu unor alte cauze)
    b. Trombocite < 60.000/mmc sau
    c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecție
    3. Boală osoasă activă definită prin: a) episoade osoase recurente: fracturi patologice, crize osoase; b) modificări specifice la RMN osos: infiltrare medulară, leziuni osteolitice, infarcte osoase, necroza avasculară; c) scăderea densității minerale osoase: osteopenie, osteoporoză4. Agravare progresivă cel puțin a uneia dintre următoarele componente ale tabloului clinic al bolii: organomegalia, anemia, trombocitopenia sau boala osoasă (chiar dacă parametrii care definesc aceste suferințe nu ating valorile menționate mai sus)
    III. Pacienții cu boala Gaucher tip 1 care au urmat anterior tratament cu Velaglucerase Alfa, la care nu s-a înregistrat un răspuns adecvat după 6 luni de tratament cu doza de 60 UI/kilocorp la fiecare 2 săptămâni, conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.

    B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE cu IMIGLUCERASUM A PACIENȚILOR CU BOALĂ GAUCHER
    Tratamentul cu Imiglucerasum se administrează în perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni, de obicei în doză de 30 - 60 U/kgcorp, în funcție de severitate, pentru tipul 1 de boală Gaucher și 60 - 80 U/kgcorp pentru tipul 3 de boală Gaucher.
    Tratamentul de substituție enzimatică este necesar toată viața.

    C. MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALĂ GAUCHER
    În monitorizarea bolii Gaucher se vor avea în vedere următoarele obiective*):1. Anemia*):– hemoglobina trebuie să crească după 1 - 2 ani de TSE la:
    ● 11 g/dl (la femei și copii);
    ● ≥ 12 g/dl (la bărbați)
    2. Trombocitopenia*):– fără sindrom hemoragipar spontan;– trombocitele trebuie să crească după 1 an de TSE:
    ● de cel puțin 1,5 ori (la pacienții nesplenectomizați);
    ● la valori normale (la pacienții splenectomizați)
    3. Hepatomegalia*)– obținerea unui volum hepatic = 1 - 1,5 x N*1)– reducerea volumului hepatic cu:
    ● 20 - 30% (după 1 - 2 ani de TSE)
    ● 30 - 40% (după 3 - 5 ani de TSE)
    4. Splenomegalia*)– obținerea unui volum splenic < 2 - 8 x N*2)– reducerea volumului splenic cu:
    ● 30 - 50% (după primul an de TSE)
    ● 50 - 60% (după 2 - 5 ani de TSE)
    5. Dureri osoase*)– absente după 1 - 2 ani de tratament6. Crize osoase*)– absente7. Ameliorare netă a calității vieții8. La copil/adolescent:– normalizarea ritmului de creștere– pubertate normală

    Recomandări pentru evaluarea pacienților cu boala Gaucher tip 1:– la stabilirea diagnosticului ......... tabel I– în cursul monitorizării .............. tabel II
    Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienților cu boala Gaucher tip 3 tabel III
    *) Internațional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014
    *1) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100
    *2) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100

    D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENȚILOR DIN TRATAMENT:1. Lipsă de complianță la tratament;2. Eventuale efecte adverse ale terapiei (foarte rare/excepționale): prurit și/sau urticarie (raportate la 2,5% dintre pacienți), dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem (excepțional); în acest caz, se indică evaluarea pacientului în vederea trecerii la terapia specifică de reducere a substratului (TRS).
    Recomandări pentru monitorizarea pacienților cu Boala Gaucher Tip I
    Tabelul I
    Evaluare la stabilirea diagnosticului

    Ex. Bioumorale

    Evaluarea
    organomegaliei**)

    Evaluarea bolii osoase

    Ex. Cardio- Pulmonare

    Calitatea Vieții

    - Hemoleucograma:
    Hemoglobina
    Nr. Trombocite
    Leucocite
    - Markeri Biochimici*)
    Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1; CCL18; etc.*1))
    ACE
    Fosfataza acidă tartrat rezistentă
    - Analiza mutațiilor
    - Teste hepatice
    AST/ALT
    bilirubina (directă și indirectă)
    gamma GT colinesteraza timp de protrombină proteine totale albumina
    - Evaluări metabolice:
    Colesterol (T, HDL, LDL)
    Glicemie; HbAlC Calciu; Fosfor;
    Fosfataza alcalină;
    Sideremia; feritina
    - Evaluări imunologice:
    Imunoglobuline cantitativ
    - Teste opționale:
    capacitate totală de legare a Fe
    Vit B12

    1. Volumul splinei (IRM/CT volumetric)
    2. Volumul hepatic (IRM/CT volumetric)

    1. IRM***)
    (secțiuni coronale; T1 și T2) a întregului femur (bilateral)
    2. Rgr.
    - femur (AP-bilateral)
    - coloana vertebrală (LL)
    - pumn și mână pentru vârsta osoasă (pentru pacienți cu vârsta de sau sub 14 ani)
    3. DEXA (de coloana lombară și de col femural bilateral)

    1. ECG
    2. Rgr. toracic
    3. Ecocardiografie (Gradientul la nivel de tricuspida- PSDV-) pentru pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani.

    SF-36 Health Survey (Raportarea pacientului - nivel de sănătate la nivel funcțional și stare de bine)
    Somatometrie
    - talia (cm)/STS
    - greutatea (kg)/IMC

    *1) markeri sensibili ai activității bolii
    *) unul dintre cele trei teste
    **) organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100
    ***) IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroza avasculară; leziuni litice.

    Tabelul II
    Evaluare în cursul monitorizării


    Pacienți fără terapie de substituție enzimatică

    Pacienți cu terapie de substituție enzimatică

    La fiecare 12 luni

    La fiecare 12 - 24 luni

    La fiecare 6 luni

    La fiecare 12 - 24 luni

    Hemoleucograma



    Hb

    X


    X

    X

    Nr. trombocite

    X


    X

    X

    Markeri biochimici

    Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1; CCL18; etc.*1)
    ACE
    Fosfataza acidă tartrat rezistentă

    X



    X (oricare din teste)

    Evaluarea organomegaliei*)


    Volumul Splenic (IRM/CT volumetric)


    X


    X

    Volumul Hepatic (IRM/CT volumetric)


    X


    X

    Evaluarea bolii osoase


    1. IRM**) (secțiuni coronale; T1 și T2) a întregului femur (bilateral)


    X


    X

    2. Rgr.: - femur (AP-bilateral)
    - coloana vertebrală (LL)
    - pumn și mână (pentru pacienți cu vârsta egală sau sub 18 ani)

    X

    X
    X


    X
    X
    X

    3. DEXA (de coloană lombară și de col femural)


    X


    X

    5. Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDV




    X

    Teste bio-umorale***)

    X


    X


    Calitatea vieții

    X X

    SF-36 Health Survey (sănătate la nivel funcțional și stare de bine)

    X



    X

    Somatometrie

    X


    X


    *1) markeri sensibili ai activității bolii
    *) organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100
    **) IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice.
    ***) A se vedea în tabelul I

    Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienților cu Boală Gaucher tip III
    Tabelul III


    Toți
    pacienții

    Pacienți FARA terapie enzimatică

    Pacienți CU terapie enzimatică


    La debut

    La fiecare 6 luni

    La fiecare 12 luni

    La fiecare 6 luni

    La
    fiecare 12 luni

    Antecedente personale neurologice


    Semne și simptome neurologice:












    Examenul Nervilor Cranieni


    Mișcări oculare rapide (sacade orizontale)


    Nistagmus

    X

    X


    X


    Strabism convergent

    X

    X


    X


    Urmărirea lentă a unui obiect

    X

    X


    X


    Vorbirea


    Disartrie

    X

    X


    X


    Alimentație


    Tulb. de masticație

    X

    X


    X


    Tulb. de deglutiție

    X

    X


    X


    Stridor

    X

    X


    X


    Postura capului


    Retroflexie

    X

    X


    X


    Evaluare motorie


    Mioclonii

    X

    X


    X


    motricitate fină


    Prehensiune Index-Mediu (vârsta sub 2 ani)

    X

    X


    X


    Atingeri rapide fine

    X

    X


    X


    Motricitate


    Slăbiciune musculară

    X

    X


    X


    Spasticitate

    X

    X


    X


    Tremor în repaos și la întindere

    X

    X


    X


    Manif. extrapiramidale

    X

    X


    X


    Ataxie

    X

    X


    X


    Reflexe

    X

    X


    X


    Convulsii


    Tip, Frecvență, Medicație

    X

    X


    X


    Teste Neurologice


    EEG

    X


    X


    X

    Audiogramă

    X


    X


    X

    Potențiale auditive evocate

    X


    X


    X

    Prescriptori: inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie, neurologie, neurologie pediatrică și pediatrie
    NOTĂ: Monitorizarea copiilor și adulților cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj pentru copii și în Spitalul Clinic Județean de Urgență - Clinica Medicală II - din Cluj, pentru adulți.

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 7, cod (A010N): DCI COMPLEX DE HIDROXID FIER (III) SUCROZĂ
    Indicații
    Tratamentul deficitului absolut (feritină serică < 100 ng/mL) sau funcțional de fier (feritină serică > 100 ng/mL și saturarea transferinei < 20%) din anemia (hemoglobină sub 11 g/dL) la pacienți cu boală cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), tratați sau nu cu agenți stimulatori ai eritropoiezei (ASE), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei.

    Tratament
    Ținta tratamentului
    Ținta tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 11 și 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20 - 50% și a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.

    Doze, cale de administrare1. Bolnavi cu BCR stadiile 4 și 5 nedializați, dializați peritoneal sau transplantați, cu deficit relativ sau absolut de fier, dacă tratamentul pe cale orală (200 mg fier elemental/zi) nu realizează corectarea deficitului funcțional sau relativ de fier (feritinemie mai mică de 200 ng/mL), se inițiază administrarea intravenoasă, cu complex de hidroxid de fier (III) sucroză, în doză de 100 mg/2 săptămâni, timp de 10 săptămâni (1000 mg în total).2. Bolnavi cu BCR stadiul 5 hemodializați, cu deficit relativ sau absolut de fier:
    a. Doza inițială este de 100 - 200 mg de complex de hidroxid de fier (III) sucroză pe săptămână, timp de 5 - 10 săptămâni (1000 mg în total) administrat lent pe cale intravenoasă în ultimele 2 ore ale ședinței HD.
    b. Doza de întreținere este în funcție de valorile hemoglobinei și ale feritinei serice, respectiv ale indicelui de saturare a transferinei:– Dacă hemoglobina crește ≥ 11 g/dL sau cu 0,5 - 1 g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier persistă, se continuă cu doza de 100 mg/săptămână;– Dacă hemoglobina crește ≥ 11 g/dL sau cu 0,5 - 1 g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se continuă cu doza de 100 mg la 2 săptămâni;– Dacă hemoglobina se menține sub 10 g/dL, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se continuă cu doza de 100 mg la 2 săptămâni și se începe administrarea de agenți stimulatori ai eritropoiezei.– Dacă feritina serică crește peste 500 micrograme/L și indice de saturare a transferinei peste 50%, tratamentul intravenos cu fier trebuie întrerupt pentru un interval de până la 3 luni, atât timp cât nu există semne ale deficitului funcțional de fier (indice de saturare a transferinei mai mic 20%). La sfârșitul acestui interval, trebuie reevaluați parametrii metabolismului fierului.– Dacă feritinemia a scăzut sub 500 micrograme/L și indicele de saturare a transferinei sub 50%, administrarea intravenoasă a fierului poate fi reluată, dar cu doze reduse la 1/4 - 1/2 din doza inițială.

    Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și apoi lunar, pe toată durata tratamentului.2. Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate lunar până la stabilirea dozei de întreținere și apoi la trei luni, pe toată durata tratamentului cu complex de hidroxid de fier (III) sucroză.
    Prescriptori
    Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru complex de hidroxid de fier (III) sucroză, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 8, cod (A014E): DCI AGALSIDASUM BETAI. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul de substituție enzimatică1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt:– Renale: proteinurie, disfuncții tubulare, insuficiență renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4 - 5);– Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficiență cardiacă;– Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranță la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;– Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, grețuri, vomă, sațietate precoce;– ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală brusc instalată, acufene, vertij– Pulmonare: tuse, disfuncție ventilatorie obstructivă;– Cutanate: angiokeratoame;– Oculare: opacități corneene (cornea verticillata), cristalininene, modificări vasculare retininene;– Osoase: osteopenie, osteoporoză.2. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry:– subiecți de sex masculin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasmă și leucocite.– subiecți de sex feminin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasmă și leucocite și/sau mutație la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.
    Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul de substituție enzimatică pacienții cu diagnostic cert de boală Fabry.
    3. Indicațiile terapiei de substituție enzimatică în boala Fabry (anexa 1):– bărbați (> 16 ani): după confirmarea diagnosticului de boală Fabry;– băieți: în prezența de manifestări semnificative*) sau la asimptomatici, după vârsta de 10 - 13 ani;– subiecți de sex feminin (toate vârstele): monitorizare; se instituie terapia în prezența de manifestări semnificative*) sau dacă este documentată progresia afectărilor de organ.
    *) manifestări semnificative sunt considerate: acroparestezii cronice rezistente la tratamentul convențional, proteinurie persistentă peste 300 mg/24 ore, filtrare glomerulară scăzută sub 80 ml/min/1,73 mp, afectare cardiacă semnificativă clinic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii în antecedente, sau modificări ischemice cerebrale la RMN.
    4. Obiectivele terapiei de substituție enzimatică: ameliorarea simptomatologiei și prevenirea complicațiilor tardive ale bolii Fabry (anexa 1, anexa 2).
    II. Stabilirea schemei de tratament prin substituție enzimatică la pacienții cu BOALĂ FABRY
    Tratamentul se face cu medicamentul agalsidasum beta care se administrează în perfuzie intravenoasă lentă la fiecare 2 săptămâni (2 administrări pe lună), în doză de 1 mg/Kg corp; rata de administrare la primele perfuzii nu trebuie să depășească 15 mg agalsidasum beta/oră.
    Durata tratamentului de substituție enzimatică este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieții.
    Pacienții care au fost tratați cu terapia de înlocuire cu enzima Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidaza beta, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum alfa conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
    Pacienții care prezinta o mutație sensibilă ("amenable mutation") și care au fost tratați cu saperon farmacologic, Migalastat, pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Migalastat conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
    Pacienții care prezinta o mutație sensibilă ("amenable mutation") și care au fost tratați cu Agalsidaza alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidaza beta saperon farmacologic pot fi mutați pe tratamentul cu Migalastat, pentru boala Fabry, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidaza alfa sau Agalsidaza beta conform criteriilor din protocoalele pentru aceste medicamente sau este motivată de preferinta medicului sau pacientului pentru terapie orala.
    III. Criterii de excludere din tratamentul de substituție enzimatică (anexa 1, anexa 2)1. Lipsa de complianță la tratament sau la evaluarea periodică2. Reacții adverse severe la medicamentIV. EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALA FABRY LA INIȚIEREA ȘI PE PARCURSUL TERAPIEI DE SUBSTITUȚIE ENZIMATICĂ

    Evaluare

    Obiective, criterii și mijloace

    Periodicitatea evaluării, Recomandări

    Generală




    Date demografice

    inițial

    Activitatea enzimatică

    inițial

    Genotip

    inițial

    Anamneza și ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime)

    inițial, la fiecare 6 luni*)

    Pedigree-ul clinic

    inițial, actualizat la fiecare 6 luni

    Renală



    Creatinină, uree serică

    Inițial, la fiecare 6 luni*)

    Proteinurie/24 ore său raport proteinurie/creatininurie din probă random

    Inițial, la fiecare 6 luni*)

    Rata filtrării glomerulare (cl.creatininic)

    Inițial, la fiecare 6 luni*)

    Dializă, transplant (da/nu)

    Inițial, la fiecare 6 luni*)

    Cardiovasculară







    T ensiunea arterială

    Inițial, la fiecare 6 luni*)

    ECG, echocardiografie

    Inițial, la fiecare 24 luni la pacienți < 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienți > 35 ani*)

    Monitorizare Holter, coronarografie

    Suspiciune aritmii, respectiv, angor

    Aritmii (da/nu)

    Inițial, la fiecare 6 luni*)

    Angor (da/nu)

    Inițial, la fiecare 6 luni*)

    Infarct miocardic (da/nu)

    Inițial, la fiecare 6 luni*)

    Insuficiență cardiacă congestivă (da/nu)

    Inițial, la fiecare 6 luni*)

    Investigații/intervenții cardiace semnificative (da/nu)

    Inițial, la fiecare 6 luni*)

    Neurologică






    Respirație (normală, hipohidroză, anhidroză)

    Inițial, la fiecare 6 luni

    Toleranța la căldură/frig

    Inițial, la fiecare 6 luni

    Durere cronică/acută (da/nu), tratament

    Inițial, la fiecare 6 luni

    Depresie (da/nu)

    Inițial, la fiecare 6 luni

    Accident vascular cerebral ischemic (da/nu)

    Inițial, la fiecare 6 luni*)

    Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu)

    Inițial, la fiecare 6 luni*)

    Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu)

    Inițial, la fiecare 24 - 36 luni*)

    ORL

    Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu)

    Inițial, la fiecare 6 luni

    Audiograma

    Inițial, la fiecare 24 - 36 luni*)

    Gastro entero logică

    Dureri abdominale, diaree (da/nu)

    Inițial, la fiecare 6 luni

    Dermatologică

    Angiokeratoame (prezență, evoluție)

    Inițial, la fiecare 6 luni

    Respiratorie

    Tuse, sindrom de obstrucție bronșică (da/nu)

    Inițial, la fiecare 6 luni


    Fumat (da/nu)

    Inițial, la fiecare 6 luni


    Spirometrie

    inițial, anual dacă este anormală, dacă este normală la fiecare 24 - 36 luni

    Oftalmologică

    Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic

    inițial, anual dacă există tortuozități ale vaselor retiniene

    Alte teste de laborator

    Profil lipidic
    Profil trombofilie (proteină C, proteina S, antitrombina III, etc.)

    inițial, anual
    inițial, dacă este accesibil

    Teste de laborator specializate

    GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti-agalsidasum beta

    Inițial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la inițierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile

    Durere/calitatea
    vieții

    Chestionar "Inventar sumar al durerii"
    Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)
    Chestionar PedsQL (copii)

    Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*) Inițial, la fiecare 6 luni*)

    Efecte adverse ale terapiei


    Monitorizare continuă

    Notă
    *) Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariția unor complicații/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare.
    V. Evaluarea și monitorizarea pacienților cu BOALĂ FABRY ce nu beneficiază de tratament de substituție enzimatică se face conform criteriilor și mijloacelor expuse la punctul IV, dar cu periodicitate anuală.VI. Măsuri terapeutice adjuvante și preventive pentru cele mai importante manifestări ale BOLII FABRY

    Domeniu de patologie

    Manifestări

    Tratament adjuvant și profilactic

    Renală

    Proteinurie
    Uremie

    Inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor de angiotensină;
    Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus);

    Cardiovasculară

    Hipertensiune arterială



    Hiperlipidemie
    Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe
    Stenoze coronariene semnificative
    Insuficiență cardiacă severă

    Inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncției endoteliale și a vasospasmului;
    Statine;
    Cardiostimulare permanentă;
    PTCA sau by-pass aortocoronarian;


    Transplant cardiac;

    Neurologică

    Crize dureroase și acroparestezii
    Profilaxia accidentelor vasculocerebrale


    Depresie, anxietate, abuz de medicamente

    Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin;
    Aspirină 80 mg/zi la bărbați > 30 ani și femei > 35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor. Aport adecvat de vit. B12, 6, C, folat.
    Ex. psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;

    ORL

    Vertij
    Hipoacuzie
    Surditate

    Trimetob enzamidă, proclorp erazină;
    Protezare auditivă;
    Implant cohlear;

    Dermatologică

    Angiokerato ame

    Terapie cu laser;

    Respiratorie


    Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;

    Gastrointestinală

    Stază gastrică

    Mese mici, fracționate; metoclopramid
    VII. PRESCRIPTORI
    Medicii din specialitățile nefrologie, cardiologie, genetică medicală, pediatrie, neurologie.


    ANEXA nr. 1

    REFERAT DE JUSTIFICARE
    În atenția Comisiei Naționale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry
    - BOALA FABRY -

    FO nr. Aflat în evidență din .....
    Număr dosar/
    Pacient
    Nume ........ Prenume .............
    Data nașterii ....... CNP ........
    Adresa .......................
    Telefon .....................
    Casa de Asigurări de Sănătate ......
    Medic curant
    Nume ......... Prenume ......... CNP ....
    Parafa și semnătura ...................
    Specialitatea .................
    Unitatea sanitară ..........1. Solicitare:

    Inițială:
    În continuare:

    Da
    Da

    Nu
    Nu

    Doza de agalzidază beta recomandată
    2. Date clinice
    Talia ..........(cm)
    Greutatea .......(Kg)
    Data debutului clinic .........
    Data confirmării diagnosticului .........
    Metoda de diagnostic utilizată:– determinarea activității alfa-galactozidazei plasmatice și leucocitare - valori ......./(valori de referință ale laboratorului ..........)
    Se anexează în copie buletinul de analiză)– Analiza ADN: mutația identificată ............
    Se anexează în copie buletinul de analiză)
    3. Evaluarea renală
    Data .............
    Creatinina serică .......
    Uree serică ..........
    Proteinurie .........
    Creatininurie .......
    Clearance creatininic ......

    Dializă
    Transplant renal

    Da
    Da

    Nu
    Nu
    4. Evaluarea cardiovasculară
    Data .........
    Tensiunea arterială .....

    Cardiomiopatie hipertrofică
    Aritmii
    Angor
    Infarct miocardic
    Insuficiență cardiacă congestivă
    Electrocardiogramă
    Ecocardiografie
    Investigații/intervenții cardiace semnificative

    Da
    Da
    Da
    Da
    Da
    Da
    Da
    Da

    Nu
    Nu
    Nu
    Nu
    Nu
    Nu
    Nu
    Nu
    5. Evaluarea neurologică
    Data ...........
    Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză) ..............
    Toleranța la căldură/frig .................
    Durere cronică/acută ....................
    Tratament antialgic ....................

    Depresie
    Accident vascular cerebral
    Atac ischemic cerebral tranzitor
    Examinare imagistică cerebrală

    Da
    Da
    Da
    Da

    Nu
    Nu
    Nu
    Nu
    6. Evaluare ORL
    Data ........

    Hipoacuzie/Surditate
    Acufene
    Vertij
    Audiograma

    Da
    Da
    Da
    Da

    Nu
    Nu
    Nu
    Nu
    7. Evaluare gastroenterologică
    Data ...........

    Dureri abdominale
    Diaree

    Da
    Da

    Nu
    Nu
    8. Evaluare dermatologică
    Data ..........
    Angiokeratoame (prezență, evoluție)
    9. Evaluare respiratorie
    Data ............

    Tuse
    Sindrom de obstrucție bronșică
    Spirometrie

    Da
    Da
    Da

    Nu
    Nu
    Nu
    10. Evaluare oftalmologiei
    Data .........

    Acuitate vizuală
    Oftalmoscopie
    Ex. biomicroscopic

    Da
    Da
    Da

    Nu
    Nu
    Nu
    11. Durere/calitatea vieții (chestionare)
    Data completării ........
    Chestionar "Inventar sumar al durerii"
    Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)
    Chestionar PedsQL (copii)
    12. Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază beta (până la data actualei evaluări) ......13. Alte afecțiuni (în afară de boala Fabry) ...........
    .............................................
    14. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esențiale privind istoricul și evoluția bolii la pacientul respectiv
    ............................................
    ............................................
    15. Tratamentul recomandat în boala Fabry:
    Agalzidază beta
    Doza recomandată: 1 mg/kg corp, la fiecare 2 săptămâni
    Perioada de tratament recomandată: 26 săptămâni
    Nr. total de flacoane AGALZIDAZA BETA a 35 mg ........ pentru perioada recomandată.
    16. Alte observații referitoare la tratament
    ...........................................
    ...........................................

    Semnătura și parafa medicului curant


    ANEXA nr. 2

    CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT

    Subsemnatul .........., CNP ..............., domiciliat în ............., telefon ............. suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de ........., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările și complicațiile posibile ale bolii.
    Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu agalzidază beta privind ameliorarea simptomelor actuale și prevenirea complicațiilor ulterioare.
    De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu agalzidază beta tot la două săptămâni pe termen nelimitat, precum și în legătură cu riscurile acestui tratament.
    Mă angajez să respect cu strictețe toate prescripțiile medicale legate de tratamentul cu agalzidază beta și măsurile adjuvante și profilactice.
    Mă angajez să respect cu strictețe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu agalzidază beta.
    Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu agalzidază beta, precum și cu condiționările aferente menționate mai sus.

    Nume prenume pacient,
    Nume prenume medic curant,

    Semnătura,
    Semnătura,

    Data ........

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 9, cod (A015E): DCI INSULINUM LISPROI. Definiție
    Insulina lispro este un analog de insulină cu durată scurtă de acțiune. Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulina lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli) sau 200 unități insulină lispro (echivalent) la 6,9 mg).
    II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro
    Adulți, copii cu vârstă peste 2 ani, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
    III. Doze și mod de administrare:1. Doza de Insulină lispro este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului.2. Insulina lispro se administrează subcutanat, la nivelul brațelor, coapselor, feselor sau abdomenului sau prin pompă continuă de perfuzie. Insulina lispro poate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină, în continuare PCSI, în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină subcutanată.
    Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât să nu se folosească același loc mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. Administrată subcutanat, insulina lispro își exercită efectul rapid și are o durată mai mică de acțiune (2 până la 5 ore), comparativ cu insulina solubilă. Acest debut rapid al acțiunii permite ca o injecție de insulină lispro să se administreze foarte aproape în timp de momentul mesei. Debutul mai rapid al acțiunii în comparație cu insulina umană solubilă se menține indiferent de locul injectării. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata de acțiune a Insulinei lispro este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura și activitatea fizică.
    3. Insulina lispro poate să fie administrată și intravenos, de exemplu pentru controlul glicemiei în timpul cetoacidozei, bolilor acute sau în perioadele intra- și postoperatorii.
    IV. Monitorizarea tratamentului
    În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
    Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro.
    V. Contraindicații
    Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
    Hipoglicemia.
    VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
    Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
    O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.
    Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
    Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.
    VII. Reacții adverse
    Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
    Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă.
    VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați.

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 10, cod (A016E): DCI INSULINUM ASPARTI. Definiție
    Insulina aspart este un analog de insulină cu acțiune scurtă. O unitate de insulină aspart (obținută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră. Se prezintă sub două variante, insulina aspart și insulina aspart cu acțiune rapidă- insulină aspart cu adăugarea de nicotinamidă (vitamina B3).
    II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină aspart
    Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 1 an și peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. Insulina aspart poate fi utilizată și în timpul sarcinii. În timpul alăptării nu există restricții privind tratamentul cu insulina aspart. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil.
    III. Doze și mod de administrare:
    Doza de insulina aspart este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului. De regulă, insulina aspart trebuie utilizată în asociere cu insuline cu acțiune intermediară sau prelungită injectate cel puțin o dată pe zi. În mod obișnuit, necesarul individual de insulină pentru adulți și copii este de 0,5 - 1,0 U/kg și zi. În tratamentul corelat cu mesele, 50 - 70% din necesarul de insulină poate fi asigurat de insulina aspart, iar restul de o insulină cu acțiune intermediară sau prelungită. Insulina aspart are un debut mai rapid și o durată mai scurtă a acțiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, insulina aspart trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, insulina aspart poate fi administrat imediat după masă.
    Insulina aspart se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotație în cadrul aceleiași regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acțiunii va fi la 10 - 20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 și 3 ore de la administrare. Durata acțiunii este de 3 - 5 ore. Insulina aspart cu acțiune rapidă are un debut al acțiunii cu 5 minute mai devreme și durata până la rata maximă de perfuzie a glucozei cu 11 minute mai scurt în comparație cu insulina aspart.
    Ca și în cazul celorlalte insuline, durata acțiunii variază în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică. Ca și în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbție mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuși, indiferent de locul injectării, debutul acțiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. Insulina aspart poate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal.
    De asemenea, dacă este necesar, insulina aspart poate fi administrat intravenos de către personal medical de specialitate.
    IV. Monitorizarea tratamentului
    În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
    Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină aspart.
    V. Contraindicații
    Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
    VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
    Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
    O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. La pacienții care utilizează insulina aspart poate fi necesară creșterea frecvenței administrărilor sau o modificare a dozelor față de insulinele folosite obișnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament.
    Insulina aspart și aspart cu acțiune rapidă poate fi utilizată la adolescenți și copii de la vârsta de lan. Nu există experiență clinică privind utilizarea insulinei aspart cu acțiune rapidă la copii cu vârsta sub 2ani.
    VII. Reacții adverse
    Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează insulina aspart sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
    Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
    VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, medici desemnați."

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 11, cod (A017E): DCI INSULINUM LISPROI. Definiție
    Insulina lispro este un analog de insulină cu profil al activității care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Insulina lispro este constituit din suspensie de protamină a insulinei lispro. Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli)
    II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro
    Insulina lispro este indicat în tratamentul pacienților cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menținerea homeostaziei glucozei.
    III. Doze și mod de administrare:1. Doza de Insulina lispro este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului.2. Insulina lispro se poate administra în asociere cu insulina lispro cu durată scurtă de acțiune. Insulina lispro trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. Insulina lispro nu trebuie administrat intravenos.3. Administrarea subcutanată trebuie făcută la nivelul brațelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât același loc să nu fie folosit mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună.4. Insulina lispro are un profil al activității care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acțiunii Insulina lispro este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică.IV. Monitorizarea tratamentului
    În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
    Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro.
    V. Contraindicații
    Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
    Hipoglicemia
    VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
    Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
    O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
    Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită.
    VII. Reacții adverse
    Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
    Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă.
    VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați.

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 12, cod (A018E): DCI INSULINUM ASPARTI. Definiție
    Insulina aspart forma premixată 30 este un analog premixat de insulină ce conține insulină aspart solubilă și protamină, insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. 1 ml suspensie conține insulină aspart solubilă/insulină aspart cristalizată cu protamină în raport de 30/70 (echivalent cu 3,5 mg) 100 unități. Insulina aspart este produsă în Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologie ADN recombinat
    II. Criterii de includere
    Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
    III. Doze și mod de administrare:1. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi administrată în monoterapie la pacienții cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Când Insulina aspart forma premixată 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unități, în general este recomandat să se împartă doza în două părți și să se efectueze două administrări.2. La pacienții cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obișnuit între 0,5 și 1,0 Unități/kg și zi și poate fi asigurat total sau parțial de Insulină aspart forma premixată 30. Doza de Insulină aspart forma premixată 30 se stabilește individual, în concordanță cu nevoile pacientului.3. Insulina aspart forma premixată 30 prezintă un debut al acțiunii mai rapid decât insulina umană bifazică și trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, Insulina aspart forma premixată 30 se poate administra la scurt timp după masă.4. Insulina aspart forma premixată 30 se administrează numai subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotație în cadrul aceleiași regiuni. Ca și în cazul celorlalte insuline, durata acțiunii variază în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică. Insulina aspart forma premixată 30 nu se administrează niciodată intravenos.5. Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului.6. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi utilizată la copii și adolescenți începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu Insulină aspart formă premixată 30 la copii cu vârsta sub 6 ani.IV. Monitorizarea tratamentului
    În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
    V. Contraindicații
    Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
    VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
    Posologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 duce la hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, condiții potențial letale.
    Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, Insulina aspart forma premixată 30 poate avea un efect mai pronunțat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare.
    În funcție de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină și/sau a aportului alimentar.
    Insulina aspart forma premixată 30 se administrează strict în funcție de orarul meselor. De aceea, la pacienții cu afecțiuni concomitente sau tratați cu alte medicamente care pot întârzia absorbția alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acțiunii.
    Modificări ale concentrației, mărcii (producătorul), tipului, speciei și/sau metodei de fabricație) pot face necesară modificarea dozei. La pacienții tratați cu Insulina aspart forma premixată 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament.
    Experiența clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. În timpul alăptării nu există restricții privind tratamentul cu Insulina aspart forma premixată 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuși, poate fi necesară ajustarea dozei de Insulină aspart forma premixată 30.
    Asocierea Insulină aspart forma premixată 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome de insuficiență cardiacă, surplus ponderal și edeme.
    VII. Reacții adverse
    Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina aspart forma premixată 30 sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină și de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenție specială.
    Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
    VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați.

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 13, cod (A019E): DCI INSULINUM GLULIZINA
    Insulina glulizina este un analog de insulină umană cu acțiune rapidă produs prin tehnologia ADN-ului recombinant utilizând tulpini de Escherichia coli. Fiecare ml conține insulină glulizină 100 Unități (echivalent cu 3,49 mg)I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glulizina
    Adulții și copii peste 6 ani cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
    II. Doze și mod de administrare1. Regimul de doze de Insulină glulizin trebuie ajustat individual.2. Insulina glulizin trebuie utilizată în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acțiune intermediară sau lungă sau analogi de insulină bazală și poate fi utilizat în asociere cu antidiabetice orale.3. Insulina glulizin trebuie administrată cu puțin timp (0-15 min) înainte de masă, în timpul mesei sau imediat după masă.4. Insulina glulizin trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau mușchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiași regiuni (abdomen, coapsă sau mușchi deltoid), locurile injectării și ale perfuzării trebuie alternate de la o injecție la alta. Viteza absorbției și, consecutiv, debutul și durata acțiunii, pot fi influențate de locul injectării, exercițiul fizic și alți factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbție puțin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare.
    Insulina glulizin poate fi administrată intravenos. Administrarea pe această cale trebuie efectuată de către personalul medical
    III. Monitorizarea tratamentului
    În timpul tratamentului cu insulină se recomandă determinări repetate ale glicemiei prin automonitorizare cu scopul de a evita atât hiperglicemia cât și hipoglicemia. Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar și consumul energetic. Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizin.
    IV. Contraindicații
    ● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
    ● Hipoglicemie
    V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
    ● Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale. O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Trecerea unui pacient la un nou tip sau la o altă marcă de insulină trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă.
    ● Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.
    ● Datele provenite din utilizarea insulinei glulizin la gravide sunt limitate.
    VI. Reacții adverse
    ● Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina glulizin sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
    ● Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
    VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet sau medici desemnați.

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 14 cod (A020E): DCI PIOGLITAZONUMI. Criterii de includere în tratamentul specific:1. În monoterapie:– la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat, și la care valoarea HbA1c este >/= 7%, deși măsurile de respectare a stilului de viață au fost aplicate și respectate de cel puțin 3 luni. Insulinorezistență importantă este sugerată de:
    ● indice de masă corporală, în continuare IMC >/= 30 kg/mp
    ● circumferința abdominală, în continuare CA > 94 cm la bărbați și > 80 cm la femei
    ● alte elemente ale sindromului metabolic.
    2. În terapie orală dublă, în asociere cu:– metformin, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c >/= 7%)– un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranță la metformin sau pentru care metforminul este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlată, deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doză maximă tolerată, au fost aplicate de cel puțin 3 luni. (valoarea HbA1c >/= 7%).3. În terapie orală triplă– la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c >/= 7%.4. Pioglitazona este, de asemenea, indicată în combinație cu insulină, la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat și la care HbA1c este >/= 7%, în ciuda măsurilor de modificare a stilului de viață și a administrării unei insulinoterapii în doze adecvate, pe o perioadă de minim 3 luni.
    II. Doze
    Pioglitazona: 15 - 30 mg/zi și, în caz de neatingere a țintei după 3 luni (HbA1c < 7%), doza se poate crește la 45 mg/zi.
    În asocierea cu insulină, doza curentă de insulină poate fi păstrată după inițierea tratamentului cu pioglitazonă. Dacă pacienții raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie scăzută.
    III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
    a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
    b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
    c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni
    2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun și postprandiale (acolo unde este posibil, și a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.4. După atingerea și menținerea țintelor terapeutice se va testa posibilitatea menținerii acestora în condițiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.
    IV. Contraindicații– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– insuficiență cardiacă sau istoric de insuficiență cardiacă (stadiile NYHA I până la IV)– insuficiență hepatică– cetoacidoză diabetică– neoplasm de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de neoplasm de vezică urinară– hematurie macroscopică neinvestigată– boala cardiacă ischemică.V. Precauții– Retenția hidrică și insuficiență cardiacă.– Monitorizarea funcției hepatice.– Tulburări oculare.– Creșterea greutății corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic.– Anemia.– Hipoglicemia.– Tulburări osoase.– Nu se vor folosi tiazolidindione la pacienții dializați.– Comprimatele de pioglitazonă conțin lactoză și de aceea nu trebuie administrate la pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză.VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
    (la 02-06-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 14 a fost modificat de Punctul 2. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 15 cod (A021E): DCI ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM)I. Indicație
    Tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică.
    II. Criterii de includere în tratamentul specific:
    Pacienți adulți cu diabet zaharat cu tulburări senzitive din polineuropatia diabetică.
    III. Doze și mod de administrare
    La adulți, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi.
    Modul și durata de administrare
    Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid. (Deoarece acidul alfa-lipoic interacționează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăți absorbția).
    Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparțină medicului care tratează pacientul.
    IV. Contraindicații
    Acidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienții produsului.
    V. Atenționări și precauții speciale
    La copii și adolescenți nu se recomandă tratamentul cu acidul alfa-lipoic, deoarece nu există experiență clinică pentru aceste grupe de vârstă. Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranța administrării acidului alfa-lipoic în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariția sarcinii, să nu continue să utilizeze acidul alfa-lipoic decât la recomandarea medicului. Nu se cunoaște dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, acidul alfa-lipoic nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării.
    Interacțiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacțiuni
    Nu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a acidului alfa-lipoic poate diminua efectul cisplatinei. Efectul insulinei și antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potențat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic.
    În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariția hipoglicemiilor.
    În timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic și metaboliții acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic.
    VI. Reacții adverse
    Până în prezent nu s-au raportat reacții adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conțin acid alfa-lipoic. Totuși, reacțiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relația administrării acestor comprimate filmate.
    Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncție sau sistemic, pot să apară reacții alergice cu urticarie și erupții cutanate locale sau chiar șoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură și trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creșterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii.
    VII. Prescriptori
    Medici din specialitatea diabet zaharat, nutriție și boli metabolice, medici cu competență/atestat în diabet, medici din specialitatea neurologie, cardiologie, medicină internă, medicină de familie.

    (la 31-05-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 15 cod (A021E): DCI ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM) a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023 )

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 16 cod (A022E): DCI SITAGLIPTINUMI. Criterii de includere în tratamentul specific tratamentul diabetului zaharat de tip 2:– sub formă de monoterapie la pacienți controlați inadecvat doar prin dietă și exercițiu fizic și pentru care metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicațiilor sau intoleranței;– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu metformin, când dieta și exercițiul fizic plus metforminul doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat;– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree, când dieta și exercițiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat și când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicațiilor sau intoleranței;– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree și metformin, când dieta și exercițiul fizic plus terapia duală cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat;– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, în asociere cu agoniști PPARγ când dieta și exercițiul fizic plus agoniștii PPARγ în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat;– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta și exercițiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat;II. Doze și mod de administrare
    Doza de sitagliptină este de 100 mg, o dată pe zi. Se menține doza de metformin sau de agonist PPARy, iar sitagliptina se administrează concomitent. În cazul în care sitagliptina este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei. În cazul în care este omisă o doză de sitagliptină, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul își amintește. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeași zi.
    III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
    a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
    b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
    c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
    IV. Contraindicații
    Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
    V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1. Generale Inhibitorii DPP 4 nu trebuie utilizați la pacienți cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.2. Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu un alt antidiabetic oral. În studiile clinice în care s-au administrat inhibitorii DPP-4 în monoterapie și în asociere cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin sau pioglitazonă), frecvența apariției hipoglicemiilor a fost similară cu cele raportate la pacienții la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii inhibitorilor DPP-4 (sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree.3. Pacienții cu insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptina la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei [ClCr] > 50 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală moderată ([ClCr] > 30 până la < 50 ml/min) doza de sitagliptină este de 50 mg/zi. La pacienții cu insuficiență renală severă ([ClCr] < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiul terminal necesitând hemodializă sau dializă peritoneală doza de sitagliptina este de 25 mg/zi, tratamentul poate fi administrat indiferent de momentul dializei.4. Pacienți cu insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Sitagliptina nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.5. Pancreatita acută: utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienții trebuiesc informați despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fără tratament de susținere). Dacă se suspectează pancreatita, sitagliptinul și alte medicamente potențial suspecte, trebuiesc întrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu sitagliptin nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.6. Copii și adolescenți: Inhibitorii DPP-4 nu sunt recomandați la copii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranța și eficacitatea medicamentului.7. Sarcina și alăptarea: Nu există date adecvate privind utilizarea inhibitorilor DPP-4 la femeile gravide și în cursul alăptării.VI. Efecte adverse:– cefalee;– susceptibilitate crescută pentru infecții la nivelul căilor aeriene superioare.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu gliptine va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către un specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
    (la 02-06-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 16 a fost modificat de Punctul 3. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 17, cod (A023E): DCI INSULINUM DETEMIRI. Definiție
    Insulina detemir este un analog de insulină cu acțiune prelungită utilizat ca insulină bazală. 1 ml soluție conține insulină detemir 100 unități (echivalent la 14,2 mg). Insulina detemir este produsă pe Saccharomyces cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant.
    II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină detemir
    Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 1 an sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
    III. Doze și mod de administrare:1. Insulina detemir poate fi utilizat în monoterapie ca insulină bazală sau în combinație cu o insulină bolus. De asemenea poate fi utilizat în combinație cu medicamente antidiabetice orale și/sau agoniști de receptor GLP-1. În situațiile în care insulina detemir este administrată în combinație cu medicamente antidiabetice orale sau este adăugată la agoniști de receptor GLP-1, se recomandă să fie administrată o dată pe zi.2. Când se utilizează ca parte a unei terapii insulinice de tip bazal-bolus, insulina detemir trebuie administrată o dată sau de două ori pe zi, în concordanță cu necesitățile pacientului. Doza de insulină detemir trebuie ajustată individual. La pacienții care necesită două doze zilnice pentru optimizarea controlului glicemiei, doza de seară poate fi administrată seara sau înainte de culcare. Insulina detemir se administrează doar subcutanat. NU trebuie administrată intravenos, deoarece poate determina hipoglicemie severă. Administrarea intramusculară trebuie de asemenea, evitată. Insulina detemir nu trebuie utilizată în pompele de perfuzare a insulinei.3. Se administrează subcutanat prin injectare în peretele abdominal, coapsă, braț, regiunea deltoidiană sau în regiunea gluteală. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiași regiuni anatomice pentru a evita lipodistrofia. Durata de acțiune variază în funcție de doză, locul de injectare, fluxul sanguin, temperatură și nivelul activității fizice4. Înlocuirea altor insuline cu acțiune prelungită sau intermediară cu Insulina detemir, poate necesita ajustarea dozei și a momentului administrării. Ca în cazul tuturor insulinelor, monitorizarea atentă a glicemiei este recomandată în timpul înlocuirii și în timpul primelor săptămâni după aceasta.5. Poate fi necesară ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza și/sau momentul administrării antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu acțiune scurtă/rapidă asociate).6. Insulina detemir poate fi administrată la pacienții vârstnici, cu vârsta ≥ 65 de ani.
    Conform Rezumatului Caracteristicilor Produsului, la vârstnici și la pacienții cu afectare renală sau hepatică, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și dozele de insulină detemir ajustate în funcție de necesitățile individuale
    IV. Monitorizarea tratamentului
    În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină detemir, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
    V. Contraindicații
    Hipersensibilitate la insulina detemir sau la oricare dintre excipienți
    VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1. Insulina detemir nu trebuie administrată intravenos, deoarece aceasta poate determina hipoglicemii severe. Trebuie evitată administrarea intramusculară.2. Dacă insulina detemir este amestecată cu alte preparate insulinice, profilul de acțiune al uneia sau al ambelor componente se va modifica. Amestecarea insulinei detemir cu analogi de insulină cu acțiune rapidă, de exemplu insulina aspart, are ca rezultat un profil de acțiune cu un efect maxim mai scăzut și mai întârziat comparativ cu cel al injectării separate. De aceea, amestecarea insulinei cu acțiune rapidă și a Insulinei detemir trebuie evitată.3. Sarcina și alăptarea. Tratamentul cu insulină detemir poate fi luat în considerare în timpul sarcinii, dar trebuie evaluat orice potențial beneficiu comparativ cu posibilitatea creșterii riscului unui rezultat nedorit al sarcinii. Datele de siguranță colectate după punerea pe piață a produsului nu au arătat reacții adverse generate de insulina detemir asupra sarcinii și nici malformații sau toxicitate fetală/neonatală.
    Alăptarea
    Nu se cunoaște dacă insulina detemir se excretă în laptele uman. Nu sunt anticipate efecte metabolice ale insulinei detemir pentru nou-născuți/copii alăptați deoarece insulina detemir este o peptidă care se transformă în aminoacizi în tractul gastrointestinal uman. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină și a dietei.
    VII. Reacții adverse
    Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulină detemir sunt în principal dependente de doză și datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o reacție adversă frecventă. Poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
    Reacțiile la locul de injectare sunt întâlnite mai frecvent în timpul tratamentului cu Insulină detemir, decât în timpul tratamentului cu insulină umană. Aceste reacții includ eritem, inflamare, contuzie, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
    VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați.

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 18, cod (A024E): DCI INSULINUM GLARGINEI. Definiție
    Insulina glargin este un analog de insulină umană cu durată lungă de acțiune produs prin tehnologia ADN- ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli.
    Insulina glargin se poate prezenta sub forma insulina glargin 100 unități/ml (echivalent cu 3,64 mg) inovativ sau biosimilar și insulina glargin 300 unități/ml (echivalent cu 10,91 mg).
    II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină glargin
    Insulina glargin 100 unități/ml este indicată pentru adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
    Insulina glargin 300 unități/ml este indicată pentru tratamentul diabetului zaharat la adulți, adolescenți și copii începând cu vârsta de 6 ani.
    III. Doze și mod de administrare1. Insulina glargin trebuie administrată o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeași oră în fiecare zi. Dozele și momentul administrării insulinei glargin trebuie adaptate individual. La pacienții cu diabet zaharat tip 2, insulina glargin poate fi administrată și în asociere cu antidiabetice orale.2. Stabilirea dozei de insulină și a algoritmului de ajustare al acesteia se va face de către medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcție de necesarul de insulină stabilit pe baza evaluării clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite și a prezenței concomitente și a altor măsuri terapeutice.3. Insulina glargin se administrează pe cale subcutanată prin injectare la nivelul peretelui abdominal, regiunii deltoidiene sau a coapsei.4. Locurile de injectare din cadrul unei regiuni de injectare aleasă trebuie alternate de la o injecție la alta.5. Insulina glargin nu trebuie administrată intravenos. Durata prelungită de acțiune a Insulinei glargin este dependentă de injectarea sa în țesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă.IV. Monitorizarea tratamentului
    În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
    V. Contraindicații
    Hipersensibilitate la insulina glargin sau la oricare dintre excipienți.
    VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
    La pacienții cu insuficiență hepatică sau la pacienții cu insuficiență renală moderată/severă.
    Sarcina și alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa în cursul sarcinii și alăptării.
    Utilizarea insulinei glargin poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic.
    Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.
    VII. Reacții adverse
    Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacție adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină.Momentul apariției hipoglicemiei depinde de profilul de acțiune al insulinelor utilizate și, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic.
    Reacții la locul injectării. Aceste reacții includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamație. Cele mai multe reacții minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni.
    VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet sau medici desemnați.

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 19 cod (A025E): DCI COMBINAȚII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN)
    Substanța activă: fiecare comprimat conține pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) și clorhidrat de metformină 850 mg.I. Criterii de includere în tratamentul specific:
    Combinația este indicată pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor supraponderali, care nu pot obține un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de metformină administrată pe cale orală.
    II. Doze și mod de administrare1. Doza obișnuită de Combinație este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină (această doză se obține cu un comprimat de Combinație 15 mg/850 mg, administrat de două ori pe zi). Înainte ca pacientului să i se administreze Combinația trebuie luată în considerare creșterea treptată a dozei de pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină). Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Combinație.2. Administrarea de Combinație în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformină.III. Contraindicații
    Combinația este contraindicată la pacienții cu:– Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți– Insuficiență cardiacă sau antecedente de insuficiență cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV)– Boală cronică sau acută, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficiență cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, șoc– Insuficiență hepatică– Intoxicație acută cu alcool, alcoolism– Cetoacidoză diabetică sau precomă diabetică– Insuficiență sau disfuncție renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min)– Afecțiuni acute cu potențial de deteriorare a funcției renale, cum ar fi:– Deshidratare– Infecție severă– Șoc– Administrare intravasculară de substanțe de contrast cu iod– Alăptare
    IV. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
    a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
    b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
    c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
    2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.
    V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1. Acidoza lactică2. Funcția renală3. Intervenția chirurgicală4. Administrarea unei substanțe de contrast care conține iod5. Retenția de lichide și insuficiență cardiacă6. Monitorizarea funcției hepatice7. Creșterea în greutate8. Hipoglicemia9. Tulburările oculare10. Ovarele polichistice11. Altele12. Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată.13. Combinația nu trebuie utilizată în timpul sarcinii și la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode de contracepție. Nu se cunoaște dacă alăptarea determină expunerea copilului mic la medicament. De aceea, combinația nu trebuie utilizată de către femeile care alăptează.VI. Reacții adverse
    Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Combinația comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrat bioechivalența Combinației, constând din administrarea concomitentă de pioglitazonă și metformină. Reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității: tulburări hematologice și limfatice (anemie), tulburări oculare, tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice și de nutriție (creștere în greutate) tulburări musculo-scheletale și ale țesutului conjunctiv (artralgie) tulburări renale și ale căilor urinare (hematurie)
    VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
    (la 02-06-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 19 a fost modificat de Punctul 4. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 20, cod (A029E): DCI INSULINUM LISPROI. Definiție
    Insulina lispro forma premixată 25 este un analog premixat de insulină constituit din soluție de insulină lispro 25% și suspensie de protamină a insulinei lispro 75%. - Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli).
    Insulina lispro forma premixată 50 este un analog premixat de insulină constituit din soluție de insulină lispro 50% și suspensie de protamină a insulinei lispro 50%. - Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli).
    II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro formele premixate
    Insulina lispro formele premixate 25 și 50 sunt indicate pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menținerea homeostaziei glucozei. Administrarea la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită.
    III. Doze și mod de administrare1. Doza de Insulină lispro este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului.2. Insulina lispro forma premixată 25 și forma premixată 50 trebuie administrate numai prin injectare subcutanată. După administrarea subcutanată se observă debutul rapid și atingerea precoce a activității maxime. Aceasta permite ca Insulina lispro forma premixată 25 și forma premixată 50 să poată fi administrate foarte aproape de momentul mesei. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acțiunii Insulinei lispro formă premixată 25 sau 50, este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică.IV. Monitorizarea tratamentului
    În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina lispro forma premixată 25 sau 50, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
    Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro formă premixată.
    V. Contraindicații
    Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
    Hipoglicemia
    VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
    Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
    O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
    Administrarea insulinei lispro mixată (25/50) la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită.
    Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.
    VII. Reacții adverse
    Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă.
    VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, medici desemnați.

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 21, cod (A030Q): DCI ALGLUCOSIDASUM ALFAI. Definiție
    Boala Pompe (glicogenoza tip II) este o boală monogenică (cu transmitere autozomal recesivă) a metabolismului glicogenului, datorată deficitului unei hidrolaze acide lizozomale α-glucozidaza, care determină acumulare consecutivă de glicogen în toate țesuturile indivizilor afectați. A fost descrisă în urmă cu 50 ani.
    Frecvența este diferit raportată în diferite zone geografice, estimarea medie fiind de 1/40.000.
    II. Forme clinice
    Boala se manifestă printr-un spectru clinic, care are în comun miopatia, de severitate variabilă, dar diferă prin vârsta de debut, implicarea altor organe și severitatea evoluției.
    Cea mai severă este forma clasică (generalizată, infantilă), cu debut precoce la vârsta de sugar, caracterizată prin: cardiomegalie, hepatomegalie, hipotonie, cu evoluție infaustă înaintea vârstei de 2 ani, prin insuficiență cardio-respiratorie.
    Boala Pompe poate debuta și după vârsta de sugar ("late-onset"), în copilărie, adolescență (forma juvenilă) sau chiar la vârsta de adult (din a doua până în a șasea decadă de vârstă) - forma adultă, în care este afectată, în mod esențial, musculatura scheletică, de obicei fără suferință cardiacă. Evoluția este, în general, lent progresivă (mai rapidă la cei cu debut la vârstă mai mică), conducând la invaliditate și - prin afectare musculară proximală - la insuficiență respiratorie.
    Acumularea de glicogen este masivă la nivelul cordului, musculaturii scheletice și în ficat în forma generalizată și este mai redusă și limitată de obicei la musculatura scheletică în forma cu debut tardiv.
    Criteriile diagnostice sunt nespecifice și specifice.
    ● Criteriile nespecifice:– clinic:
    () pentru forma infantilă: hipotonie musculară extremă, cardiomegalie, hepatomegalie și macroglosie (raportate la: 96%; 95%; 82% și respectiv 62% dintre pacienți), cu debut la sugar sau cel târziu până la 2 ani;
    () pentru forma juvenilă: hipotonie musculară, cardiomegalie, hepatomegalie și macroglosie (raportate la: 100%; 6%; 29% și respectiv 8% dintre pacienți, cu debut între 1 - 15 ani;
    () pentru forma adultă: miopatia, hepatomegalia și macroglosia (raportate la: 100%; 4% și respectiv 4% dintre pacienți), cu debut după vârsta de 15 ani.
    – EMG: traseu de tip miogen;– Ecocardiografie; EKG;– ecografie hepatică (volum hepatic);– probe funcționale respiratorii (la vârsta la care este posibil);– enzime serice: PCK, TGP, TGO cu valori crescute;– biopsia musculară: conținut crescut de glicogen.

    ● Criterii specifice– enzimatic: dozarea α-glucozidazei în leucocite (sau: fibroblaști, țesut muscular). Valoarea acesteia la pacienții cu formă infantilă este practic nulă; la cei cu debut tardiv, se situează de obicei sub 20% din valoarea martorilor;– molecular: analiza ADN pentru decelarea mutațiilor la nivelul genei α-glucozidazei (localizată pe 17 q; 20 exoni). Criteriul molecular nu este obligatoriu pentru diagnostic.
    III. Tratamentul specific al bolii Pompe, recent disponibil, este un tratament de substituție enzimatică cu aglucosidasum alfa (preparat comercial Myozyme).
    Posologia recomandată este de 20 mg/kg/doză, în perfuzie i.v., la 2 săptămâni interval.
    IV. Criteriul de includere în tratament:– pacienți simptomatici cu diagnostic confirmat specific (enzimatic); acesta nefiind posibil deocamdată în țara noastră, se stabilește prin colaborarea cu laboratoare de profil din străinătate.V. Monitorizarea tratamentului– examen fizic;– enzime musculare;– ecocardiografie, EKG, ecografie hepatică;– probe funcționale respiratorii (la vârsta la care este posibilă efectuarea acestora);– chestionare de autoevaluare a calității vieții (la vârsta la care este posibil sau prin informații furnizate de părinți).VI. Criterii de excludere din tratament– efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale (foarte rare de altfel) sau angioedem (excepțional semnalat);– lipsa de complianță la tratament.VII. Prescriptori: medici în specialitatea: Pediatrie, Genetică Medicală, Medicină Internă, Neurologie.

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 22 cod (A04AA55): DCI COMBINAȚII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM)I. Indicație terapeutică:– prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat ce conține cisplatinăII. Stadializarea afecțiunii: EMESIS-UL– Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei)– Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie)– Cu debut tardiv (apărut între 24 h și 120 h postchimioterapieIII. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– vârsta: peste 18 ani– tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt emetogeneIV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
    Doza: Trebuie să se administreze o capsulă de 300 mg/0,5 mg cu aproximativ o oră înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie.
    Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se utilizează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron
    V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)– parametrii clinici:
    ● răspuns complet (fără emeză și fără medicație de urgență)
    ● control complet (răspuns complet și nu mai mult de greață ușoară)
    ● fără greață (conform Scala Likert)
    – parametrii paraclinici: în timpul tratamentului cu palonosetron/netupitant nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale și EKG– periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituite
    VI. Criterii de excludere din tratament:– Reacții adverse severe - nu este cazul– Comorbidități - nu este cazul– Non-responder: nu există criterii de excludere/renunțare la medicație antiemetică la pacienții care prezintă emeză refractară la tratament și necesită medicație de urgențăVII. Reluare tratament (condiții) - NAVIII. Prescriptori: Medici din specialitățile oncologie medicală și oncologie hematologică.
    (la 11-03-2022, Actul a fost modificat de Punctul 3. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022 )

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 23 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDECI. Indicații
    Tratamentul diabetului zaharat la adulți , adolescenți și copii de la vârsta de 1 an.
    II. Criterii de includere în tratamentul specific:
    Pacienți, cu orice formă de diabet zaharat, care necesită tratament cu insulină.
    III. Doze și mod de administrare
    Doze: Degludec este o insulină bazală pentru administrare subcutanată o dată pe zi în orice moment al zilei, de preferință în același moment al zilei. Potența analogilor de insulină, inclusiv a insulinei degludec, este exprimată în unități (U). O (1) unitate (U) de insulină degludec corespunde la 1 unitate internațională (UI) de insulină umană, 1 unitate de insulină glargin sau 1 unitate de insulină detemir.
    La pacienții cu diabet de tip 2, Degludec poate fi administrat în monoterapie sau în oricare asociere cu medicamente antidiabetice orale, agoniști de receptor GLP-1 sau insulină de tip bolus.
    La pacienții cu diabet de tip 1, Degludec trebuie asociat cu insuline cu acțiune scurtă/rapidă pentru a acoperi necesarul de insulină în timpul meselor. Degludec trebuie administrat în doze conform nevoilor individuale ale pacienților. Se recomandă ca ajustările de doze să se bazeze în primul rând pe măsurătorile glicemiei efectuate în condiții de repaus alimentar.
    Similar tuturor insulinelor, poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacienții depun efort fizic crescut, își schimbă dieta uzuală sau în timpul bolilor concomitente.
    ● Pentru Degludec 100 unități/ml, pot fi administrate doze cuprinse între 1 și 80 unități per injecție, în trepte de 1 unitate.

    Flexibilitatea în alegerea momentului de administrare a dozei.
    Pentru situațiile în care administrarea în același moment al zilei nu este posibilă, Degludec permite flexibilitate în alegerea momentului administrării de insulină. Întotdeauna, trebuie asigurat un interval de minimum 8 ore între injecții. Pacienții care omit o doză sunt sfătuiți să și-o administreze atunci când constată acest lucru și apoi să revină la orarul obișnuit al dozei zilnice.
    Inițierea tratamentului.
    ● La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, doza zilnică recomandată pentru inițierea tratamentului este de 10 unități urmată de ajustări individuale ale dozei.
    ● La pacienții cu diabet zaharat de tip 1 Degludec este recomandat o dată pe zi, în asociere cu insulina prandială și necesită ajustări ulterioare individuale ale dozei.
    ● Conversia de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Se recomandă supravegherea atentă a glicemiei în timpul trecerii și în săptămânile următoare. Este posibil să fie nevoie de ajustarea dozelor sau a momentului administrării insulinelor cu acțiune rapidă sau cu durată scurtă de acțiune asociate sau altor tratamente antidiabetice concomitente.
    a. Pacienți cu diabet zaharat de tip 2. Pentru pacienții cu diabet de tip 2 în tratament cu insulină în regim bazal, bazal-bolus, premixat sau auto-mixat, schimbarea insulinei bazale cu Degludec se poate face unitate la unitate, pe baza dozelor anterioare de insulina bazală, urmată de ajustări individuale ale dozei.
    Se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozei de insulina bazală anterioară, urmată de ajustări individuale de doză la:– schimbarea insulinei bazale administrate de două ori pe zi cu Tresiba– schimbarea insulinei glargin (300 unități/ml) cu Tresiba

    b. Pacienți cu diabet zaharat de tip 1.
    Pentru pacienții cu diabet tip 1, se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozelor anterioare de insulină bazală sau componentei bazale dintr-un tratament perfuzabil subcutanat cu insulină, cu ajustări individuale subsecvente ale dozei în funcție de răspunsul glicemic.

    Combinații terapeutice
    Utilizarea Degludec în asociere cu agoniști de receptor GLP-1 la pacienți cu diabet zaharat tip 2.
    În cazul asocierii agoniștilor de receptor GLP-1 la Degludec se recomandă reducerea dozei de Degludec cu 20% pentru a micșora riscul de hipoglicemie. După aceea, doza se ajustează individual.

    Grupuri speciale de pacienți
    Pacienți vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) Degludec poate fi utilizat la pacienții vârstnici. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și doza ajustată în funcție de necesitățile individuale Insuficiență renală și hepatică Degludec poate fi utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și doza ajustată în funcție de necesitățile individuale.

    Mod de administrare
    Degludec se administrează subcutanat, prin injecție în coapsă, braț sau perete abdominal. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiași regiuni anatomice pentru a reduce riscul lipodistrofiei. Degludec este disponibil sub formă de stilou injector (penfil). Stiloul injector preumplut de 100 unități/ml eliberează 1 - 80 unități în trepte de câte o unitate.
    ● Degludec nu trebuie administrat intravenos, deoarece poate cauza hipoglicemie severă.
    ● Degludec nu trebuie administrat intramuscular, deoarece se poate modifica absorbția.
    ● Degludec nu trebuie utilizat în pompe de perfuzare a insulinei.
    V. Contraindicații
    Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (Glicerol, metacrezol, fenol, acetat de zinc, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile).
    VI. Precauții, atenționări Precauții speciale pentru utilizare.
    a. Hipoglicemie. Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate să inducă hipoglicemie. Hipoglicemia poată să apară dacă doza de insulină este prea mare față de necesarul de insulină. Pacienții la care controlul glicemiei este net îmbunătățit (de exemplu prin tratament intensiv cu insulină), pot prezenta o modificare a simptomelor obișnuite de avertizare ale hipoglicemiei și trebuie sfătuiți cu privire la acest lucru. La pacienții cu diabet care a debutat cu mult timp în urmă, simptomele obișnuite de avertizare pot să dispară.
    b. Creșterea/Scăderea necesarului de insulină.
    Afecțiunile concomitente, în special infecțiile și afecțiunile febrile, cresc de obicei necesarul de insulină al pacientului.
    Afecțiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină. Similar insulinelor bazale, efectul prelungit al Degludec poate întârzia recuperarea după hipoglicemie.

    c. Hiperglicemie. În situații de hiperglicemie severă se recomandă administrarea de insulină cu acțiune rapidă. Folosirea unor doze inadecvate sau întreruperea tratamentului la pacienții care necesită administrarea de insulină pot duce la hiperglicemie și, potențial, la cetoacidoză diabetică. În plus, afecțiunile concomitente, în special infecțiile, pot cauza hiperglicemie și, prin urmare, la un necesar crescut de insulină. De obicei, primele simptome ale hiperglicemiei apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greață, vărsături, somnolență, tegumente uscate și eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului și respirație cu miros de acetonă. La pacienții cu diabet zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele din urmă la cetoacidoză diabetică, potențial letală. Trecerea de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Schimbarea tipului, a mărcii sau a fabricantului de insulină trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală și poate duce la necesitatea schimbării dozei.
    d. Asocierea dintre pioglitazonă și medicamente pe bază de insulină. Au fost raportate cazuri de insuficiență cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în special la pacienți cu factori de risc pentru insuficiența cardiacă. Acest fapt trebuie reținut atunci când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu Degludec. În cazul în care această asociere este utilizată, pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de insuficiență cardiacă, surplus ponderal și edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor de insuficiență cardiacă.
    e. Tulburări oculare. Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătățirea bruscă a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătățirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice.
    f. Evitarea erorilor de medicație. Pacienții trebuie să verifice vizual numărul de unități selectate pe contorul stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienților de a citi contorul stiloului injector este o condiție pentru ca pacienții să își poată autoadministra insulina. Pacienții nevăzători sau cu vedere afectată trebuie educați să ceară întotdeauna ajutor sau asistență de la o altă persoană cu vederea bună, care este instruită în utilizarea dispozitivului de administrare a insulinei.
    g. Anticorpi anti-insulină. Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor anti- insulină. În rare cazuri, prezența acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozelor de insulină pentru a corecta tendința la hiperglicemie sau hipoglicemie.
    Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune.
    Este cunoscut faptul că unele medicamente interacționează cu metabolismul glucozei.
    Următoarele medicamente pot reduce necesarul de insulina:– Medicamente antidiabetice orale, agoniștii de receptor GLP-1, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), salicilați, steroizi anabolizanți și sulfonamide.
    Următoarele medicamente pot crește necesarul de insulină:– Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de creștere și danazol.
    Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele hipoglicemiei. Octreotida/lanreotida pot fie să crească, fie să reducă necesarul de insulină. Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul insulinei de scădere a glicemiei.

    Fertilitatea, sarcina și alăptarea.
    a. Sarcina. Utilizarea Tresiba la gravide cu diabet zaharat a fost investigată într-un studiu. O cantitate moderată de date din studii clinice și de după punerea pe piață a medicamentului cu privire la femeile gravide (mai mult de 400 de sarcini finalizate), nu indică nicio toxicitate malformativă sau feto/neonatală. Studiile cu privire la reproducere efectuate la animale nu au arătat diferențe între insulina degludec și insulina umană în ceea ce privește efectul embriotoxic și teratogen. Tratamentul cu Tresiba poate fi luat în considerare în timpul sarcinii, doar dacă este necesar din punct de vedere clinic. În general, controlul intensificat al glicemiei și monitorizarea gravidelor cu diabet sunt recomandate în timpul sarcinii și în perioada de concepție. De regulă, necesarul de insulină scade în timpul primului trimestru de sarcină și crește în trimestrele al doilea și al treilea. După naștere, necesarul de insulină revine de obicei rapid la valorile anterioare perioadei de sarcină. Se recomandă monitorizarea atentă a controlului glicemiei și ajustarea dozei de insulină în funcție de persoană.
    b. Alăptarea. Nu există experiență clinică în ceea ce privește utilizarea de Degludec în perioada de alăptare. Nu se cunoaște dacă insulina degludec se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariția de efecte metabolice ale insulinei degludec asupra nou-născuților/sugarilor alăptați.
    c. Fertilitatea. Studiile efectuate cu insulină degludec privind efectele asupra funcției de reproducere la animale nu au evidențiat efecte adverse asupra fertilității.

    Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
    Acest medicament nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Capacitatea de concentrare și capacitatea de reacție a pacientului pot fi afectate ca urmare a hipoglicemiei. Aceasta poate constitui un risc în situațiile în care aceste capacități sunt de importanță deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor). Pacienții trebuie sfătuiți să ia măsuri de precauție pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de vehicule. Acest lucru este important mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a hipoglicemiei de intensitate mică sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanțe, recomandarea privind conducerea vehiculelor trebuie reconsiderată.

    Reacții adverse
    Hipoglicemia este reacția adversă cel mai frecvent raportată în timpul tratamentului (vezi tabel 1). Reacțiile adverse enumerate mai jos se bazează pe datele din studiile clinice și sunt prezentate în funcție de frecvență și clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite după următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
    Hipoglicemia poate să apară dacă doza de insulină este prea mare față de necesarul de insulină. Hipoglicemia severă poate determina pierderea conștienței și/sau convulsii și poate avea ca rezultat afectarea temporară sau permanentă a funcției cerebrale, sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regulă, brusc. Acestea pot să includă transpirații reci, tegumente palide și reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzație de oboseală sau slăbiciune neobișnuită, confuzie, dificultăți de concentrare, somnolență, senzație exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee, greață și palpitații.
    Tabel 1 - Reacții adverse la utilizarea insulinei Degludec

    Clasificarea pe aparate, sisteme și organe

    Tip

    Frecvență

    Tulburări ale sistemului imunitar

    Hipersensibilitate, Urticarie

    Rare

    Tulburări metabolice și de nutriție

    Hipoglicemie

    Foarte frecvente

    Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

    Lipodistrofie

    Mai puțin frecvente

    Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

    Reacții la nivelul locului de administrare Edem periferic

    Frecvente
    Mai puțin frecvente

    Tulburări ale sistemului imunitar. La preparatele de insulină pot să apară reacții alergice. Reacțiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienți pot pune viața în pericol. La Degludec au fost raportate rar hipersensibilitate (manifestată prin umflarea limbii și a buzelor, diaree, greață, fatigabilitate și prurit) și urticarie.
    Lipodistrofie. Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofie, lipoatrofie) poate să apară la nivelul locului de administrare a injecției. Schimbarea continuă prin rotație a locurilor de injectare în cadrul aceleiași regiuni anatomice, poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacții.
    Reacții la nivelul locului de administrare. La pacienții tratați cu Degludec au apărut reacții la nivelul locului de administrare (inclusiv hematom, durere, hemoragie, eritem, noduli, edem, decolorare, prurit, căldură locală și tumefierea locului de administrare). De obicei, aceste reacții sunt ușoare și tranzitorii și dispar în mod normal în timpul continuării tratamentului.
    Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

    Supradozaj
    Un supradozaj specific cu insulină nu poate fi definit, totuși, hipoglicemia se poate dezvolta pe parcursul unor etape succesive, dacă pacientul primește o doză mai mare de insulină decât cea necesară:
    ● Episoadele hipoglicemice ușoare pot fi tratate prin administrarea orală de glucoză sau produse care conțin zahăr. De aceea, se recomandă ca pacienții cu diabet să aibă întotdeauna asupra lor produse care conțin glucoză.
    ● Episoadele hipoglicemice severe, când pacientul nu se poate trata singur, pot fi tratate fie prin administrarea intramusculară sau subcutanată de glucagon (0,5 până la 1 mg) de către o persoană instruită adecvat, fie prin administrarea intravenoasă de glucoză de către personal medical. Glucoza trebuie administrată intravenos dacă pacientul nu răspunde la glucagon în decurs de 10 până la 15 minute. După recăpătarea conștienței, pentru a preveni recăderile, este recomandată administrarea orală de carbohidrați.
    VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența/atestat în diabet sau medici desemnați.
    (la 20-12-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 23 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022 )

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 24 cod (A10AE54): DCI COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM)I. Indicație:
    COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este indicat la adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăți controlul glicemic, ca adjuvant dietei și exercițiului fizic, adăugat la metformină administrată în asociere cu sau fără inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT-2).
    II. Criterii de includere în tratamentul specific:
    COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în asociere cu metformină cu sau fără inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulți, pentru a îmbunătăți controlul glicemic, la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.
    Doze și mod de administrare
    ● COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este disponibil sub formă de două stilouri injectoare (pen-uri), care oferă diferite opțiuni de administrare, adică stiloul injector (pen-ul)
    ● COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40), respectiv stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM (30 - 60). Diferențierea între concentrațiile stilourilor injectoare (pen-urilor) se bazează pe intervalul de doze al stiloului injector (pen-ului)
    ● COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unități/ml + 50 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 10 și 40 unități insulină glargin, în combinație cu 5 - 20 μg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40)
    ● COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unități/ml + 33 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 30 și 60 unități insulină glargin, în combinație cu 10 - 20 μg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60).

    Pentru a evita erorile de medicație, medicul prescriptor trebuie să se asigure că sunt menționate în prescripție concentrația corectă și numărul corect de trepte de dozare.
    Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, și se ajustează treptat, în funcție de necesarul de insulină al pacientului. Doza de lixisenatidă este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină glargin și depinde, de asemenea, de care dintre stilourile injectoare (pen-uri) se utilizează.
    Doza inițială
    Tratamentul cu insulina bazală sau cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1)) sau cu un medicament antidiabetic oral, altul decât metformina și inhibitorii SGLT-2, trebuie întrerupt înainte de inițierea administrării de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
    Doza inițială de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior și, recomandarea de a nu depăși doza inițială recomandată pentru lixisenatidă de 10 μg:


    Tratament anterior

    Tratament antidiabetic oral (pacienți netratați cu insulină) sau cu un agonist al receptorului GLP-1)

    Insulină glargin (100 unități/ml)**) ≥ 20 și ≤ 30 unități

    Insulină glargin (100 unități/ml)**) ≥ 30 și ≤ 60 unități

    Doza inițială și stiloul injector (pen-ul)

    Stiloul injector (pen-ul) Suliqua (10- 40)

    10 trepte de dozare
    (10 unități/5µg)*)

    20 trepte de dozare
    (20 unități/10µg)*)


    Stiloul injector (pen-ul) Suliqua (30- 60)



    30 trepte de dozare
    (30 unități/10µg)*)

    *) unități insulină glargin (100 unități/ml)/μg lixisenatidă
    **) Dacă se utilizează o insulină bazală diferită:
    ● Pentru insulina bazală administrată de două ori pe zi sau pentru insulina glargin (300 unități/ml), doza totală zilnică utilizată anterior trebuie scăzută cu 20% pentru a selecta doza inițială de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
    ● Pentru orice altă insulină bazală, trebuie aplicată aceeași regulă ca în cazul insulinei glargin (100 unități/ml). Doza zilnică maximă este de 60 unități de insulină glargin și 20 μg lixisenatidă, ceea ce corespunde la 60 trepte de dozare. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie injectat o dată pe zi, în ora de dinaintea unei mese. Este preferabil ca injecția să fie efectuată în fiecare zi înainte de aceeași masă, după ce a fost aleasă cea mai convenabilă masă.

    Ajustarea dozei
    Doza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se stabilește în conformitate cu necesarul de insulină al fiecărui pacient în parte. Se recomandă să se optimizeze controlul glicemic prin ajustarea dozei pe baza glicemiei în condiții de repaus.
    Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în timpul stabilirii dozei și în săptămânile ulterioare. Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40), doza poate fi ajustată până la 40 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen).
    ● Pentru doze > 40 trepte de dozare/zi, ajustarea dozei trebuie continuată cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60).
    ● Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60), doza poate fi ajustată până la 60 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen).
    ● Pentru doze totale zilnice > 60 trepte de dozare/zi, nu trebuie utilizat COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).

    Ajustarea dozei și a orei de administrare a COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie efectuată de către pacienți numai sub supraveghere medicală, cu monitorizare adecvată a glicemiei.

    Atenționări speciale:1. Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani)
    COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate fi utilizat la pacienții vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcției renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Pentru lixisenatidă, nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la pacienții cu vârsta = 75 ani este limitată.
    2. Insuficiență renală
    COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală severă și cu afecțiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experiență terapeutică privind utilizarea lixisenatidei. Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, care utilizează COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei și ajustarea dozei.
    3. Insuficiență hepatică
    Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienții cu insuficiență hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacității diminuate de gluconeogeneză și scăderii metabolizării insulinei. La pacienții cu insuficiență hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei și ajustarea dozei de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
    4. Copii și adolescenți COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.
    III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c, creatinina, rata filtrării glomerulare la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.IV. Contraindicații
    Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
    V. Precauții
    COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.1. Hipoglicemie
    Hipoglicemia a fost reacția adversă observată, raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
    Hipoglicemia poate apărea dacă doza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă și pot necesita ajustarea dozei. Acești factori includ: - schimbare a zonei de injectare - îmbunătățire a sensibilității la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) - activitate fizică neobișnuită, crescută sau prelungită - afecțiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat de alimente - omitere a unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecțiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism și în insuficiența glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament concomitent cu anumite alte medicamente - lixisenatida și/sau insulina în asociere cu o sulfoniluree pot duce la creșterea riscului de hipoglicemie. Prin urmare, COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie administrat în asociere cu o sulfoniluree. Doza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, și se ajustează treptat, în funcție de necesarul de insulină al pacientului.
    2. Pancreatită acută
    Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. Au fost raportate câteva evenimente de pancreatită acută pentru lixisenatidă, cu toate că nu a fost stabilită o relație de cauzalitate. Pacienții trebuie informați despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM); dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.
    3. Afecțiuni gastro-intestinale severe
    Utilizarea agoniștilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastro-intestinale. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat la pacienții cu afecțiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă și, prin urmare, nu este recomandată utilizarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la această grupă de pacienți.
    4. Insuficiență renală severă
    La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, nu există experiență terapeutică. Nu este recomandată utilizarea la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal
    5. Medicamente administrate concomitent~.
    Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbție a medicamentelor administrate pe cale orală. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie utilizat cu precauție la pacienții tratați cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbție gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust. Recomandări specifice referitoare la administrarea unor astfel de medicamente sunt prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP)
    6. Deshidratare:
    Pacienții tratați cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie sfătuiți cu privire la riscul potențial de deshidratare, ca urmare a reacțiilor adverse gastro-intestinale și trebuie luate măsuri de precauție pentru a se evita depleția de lichide.
    7. Formare de anticorpi
    Administrarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formare de anticorpi anti-insulină glargin și/sau anti-lixisenatidă. În cazuri rare, prezența unor astfel de anticorpi poate face necesară ajustarea dozei de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pentru a corecta tendința la hiperglicemie sau hipoglicemie.

    Evitarea erorilor de medicație
    Pacienții trebuie instruiți să verifice întotdeauna eticheta stiloului injector (pen-ului) înainte de fiecare injecție, pentru a evita înlocuirea accidentală a unei concentrații de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) cu cealaltă și înlocuirea din greșeală cu alte medicamente antidiabetice injectabile. Pentru a evita erorile de administrare și un potențial supradozaj, nici pacienții și nici profesioniștii din domeniul sănătății nu trebuie să utilizeze niciodată o seringă pentru a extrage medicamentul din cartușul aflat în stiloul injector (pen-ul) preumplut.

    Grupe de pacienți neinvestigate
    COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat în asociere cu inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), medicamente sulfonilureice, glinide și pioglitazonă.

    Reacții adverse
    a. Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost hipoglicemia și reacțiile adverse gastro- intestinale.
    Reacțiile adverse gastro-intestinale (greață, vărsături și diaree) au fost reacțiile adverse raportate frecvent în timpul perioadei de tratament. Reacțiile adverse gastro-intestinale au fost predominant ușoare și tranzitorii.

    b. Tulburări ale sistemului imunitar
    Reacții alergice (urticarie) posibil asociate cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost raportate la 0,3% din pacienți. În timpul utilizării după punerea pe piață a insulinei glargin și a lixisenatidei, au fost raportate cazuri de reacții alergice generalizate, inclusiv reacție anafilactică și angioedem.

    c. Imunogenitate: Administrarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formarea de anticorpi împotriva insulinei glargin și/sau a lixisenatidei. După 30 săptămâni de tratament cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în două studii clinice de fază 3, incidența formării de anticorpi anti-insulină glargin a fost de 21,0% și 26,2%. La aproximativ 93% din pacienți, anticorpii anti-insulină glargin au prezentat reactivitate încrucișată la insulina umană. Incidența formării de anticorpi anti-lixisenatidă a fost de aproximativ 43%. Nici statusul anticorpilor anti-insulină glargin, nici al anticorpilor anti-lixisenatidă nu au avut un impact relevant clinic asupra siguranței sau eficacității.
    d. Reacții la nivelul locului de injectare.~ Anumiți pacienți (1,7%) care urmează terapie care conține insulină, inclusiv COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), au prezentat eritem, edem local și prurit la locul injectării.
    Pentru informații detaliate cu privire la reacțiile adverse, interacțiuni cu alte medicamente, proprietăți farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului Combinații (insuline glargine + lixisenatidum)
    VII. Întreruperea tratamentului:
    Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
    VIII. Prescriptori:
    Inițierea, continuarea și monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet conform prevederilor legale în vigoare. Prescripția medicală trebuie să menționeze intervalul de doze și concentrația stiloului injector (pen-ului) preumplut combinații (insuline glargine + lixisenatidum), precum și numărul de trepte de dozare care trebuie administrate.

    (la 01-02-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 24 cod (A10AE54): DCI COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE LIXISENATIDUM) din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 2, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022 )

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 25 cod (A10BD07): DCI COMBINAȚII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM)I. Criterii de includere în tratamentul specific:
    Combinația (sitagliptina+metformin) este indicată la pacienții adulți, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 ca adjuvant la dietă și exercițiul fizic, în vederea ameliorării controlului glicemic:– La pacienți controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care au fost deja tratați cu asocierea dintre sitagliptin și metformin.– La pacienții controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin și o sulfoniluree - terapie triplă– La pacienții controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin și un agonist PPARy - terapie triplă– La pacienții la care doza stabilă de insulină și metformin în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat - terapie triplă
    II. Doze și mod de administrare
    Doza tratamentului antihiperglicemic cu Combinația (sitagliptină+metformin) trebuie individualizată în funcție de regimul actual al pacientului, eficacitate și tolerabilitate, fără a se depăși doza zilnică maximă recomandată de 100 mg sitagliptin.
    III. Monitorizarea tratamentului:
    a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
    b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
    c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
    IV. Contraindicații
    Combinația (sitagliptina+metformin) este contraindicat la pacienți cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți, cetoacidoză diabetică, precomă diabetică, insuficiență renală moderată și severă, condiții acute cu potențial de alterare a funcției renale, boală acută sau cronică, care ar putea determina hipoxie tisulară, insuficiență hepatică, intoxicație alcoolică acută, alcoolism, alăptare.
    V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare1. Generale. Combinația (sitagliptină+metformin) nu trebuie utilizată la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.2. Pancreatită. După punerea pe piață au fost raportate spontan reacții adverse de pancreatită acută. Pacienții trebuie informați despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă.3. Insuficiență renală. Metforminul și sitagliptinul sunt cunoscute a fi excretate prin rinichi în mod substanțial. Acidoza lactică asociată cu metformin se intensifică cu gradul de afectare al funcției renale, de aceea, concentrațiile serice de creatinină trebuie determinate cu regularitate: cel puțin o dată pe an la pacienții cu funcție renală normală, cel puțin de două până la patru ori pe an la pacienții cu valori ale creatininei serice la sau peste limita superioară a valorilor normale și la pacienții vârstnici.VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
    (la 02-06-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 25 a fost modificat de Punctul 5. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 26 cod (A10BD08): DCI COMBINAȚII (VILDAGLIPTIN+METFORMIN)I. Criterii de includere în tratamentul specific:
    Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienții adulți (cu vârsta ≥ 18 ani) care:1. nu pot obține un control glicemic suficient la doza maximă tolerată de metformina administrată oral în monoterapie sau care sunt tratați deja cu o asociere de vildagliptin și metformina sub o formă de comprimate separate2. în combinație cu o sulfoniluree (și anume terapie în combinație triplă) ca terapie adjuvantă la regimul alimentar și exercițiile fizice la pacienții controlați necorespunzător cu metformina și o sulfoniluree.3. în terapie în combinație triplă cu insulină ca terapie adjuvantă la regimul alimentar și exercițiile fizice pentru a îmbunătăți controlul glicemic la pacienții la care utilizarea insulinei în doza stabilă asociată cu metformina administrată în monoterapie nu asigură un control glicemic adecvat.
    II. Doze și mod de administrare
    Adulți cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/min)
    Pentru tratamentul hiperglicemiei doza combinației (Vildagliptin+Metformin) trebuie individualizată luând în considerare schema de tratament a pacientului, eficacitatea și tolerabilitatea, fără a depăși doza zilnică maximă recomandată de 100 mg vildagliptin. Tratamentul poate fi inițiat fie cu un comprimat de 50 mg/850 mg, fie 50 mg/1000 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat dimineața și celălalt seara.– Pentru pacienții controlați necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de metformină în monoterapie:
    ● Doza inițială de combinație (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină deja administrată.
    – Pentru pacienții care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptin și metformin sub formă de comprimate separate:
    ● Administrarea combinației (Vildagliptin+Metformin) trebuie inițiată cu doza de vildagliptin și metformină deja administrată.
    – Pentru pacienții controlați necorespunzător cu combinația dintre metformină și o sulfoniluree:
    ● Dozele de combinație (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza zilnică totală) și o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când combinația (Vildagliptin+Metformin) se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
    – Pentru pacienții controlați necorespunzător cu combinația dintre insulină și doza maximă tolerată de metformină:
    ● Doza de combinație (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină similară dozei deja administrate.

    Grupurile speciale de pacienți
    Vârstnici (≥ 65 ani)
    Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienții în vârstă au tendința de a avea funcția renală diminuată, pacienților în vârstă care utilizează combinația (Vildagliptin+Metformin) trebuie să li se monitorizeze periodic funcția renală.

    Insuficiență renală
    RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni.
    Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărțită în 2 - 3 doze pe zi. Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG < 60 ml/min, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică.
    Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată din combinația (Vildagliptin+Metformin), în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.

    GFR ml/min

    Metformină

    Vildagliptină

    60 - 89

    Doza maximă zilnică este de 3000 mg

    Fără ajustarea dozei.
    Doza maximă de 100 mg/zi

    Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale.

    45 - 59

    Doza maximă zilnică este de 2000 mg
    Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă.

    Doza zilnică maximă este de 50 mg.

    30 - 44

    Doza maximă zilnică este de 1000 mg.
    Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă.


    < 30

    Metformina este contraindicată


    Insuficiență hepatică
    Combinația (Vildagliptin+Metformin) nu trebuie utilizată la pacienți cu insuficiență hepatică, inclusiv la pacienții cu valori pre-tratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3 x limita superioară a valorii normale (LSVN)

    Copii și adolescenți
    Combinația (Vildagliptin+Metformin) nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți (< 18 ani). Siguranța și eficacitatea combinației (Vildagliptin+Metformin) la copii și adolescenți (< 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
    III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează:
    a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
    b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
    c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
    IV. Contraindicații– Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți– Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)– Precomă diabetică– Insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min)– Condiții acute cu potențial de alterare a funcției renale, cum sunt:
    ● deshidratare,
    ● infecție severă,
    ● șoc,
    ● administrare intravasculară de substanțe de contrast iodate
    – Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum este:
    ● insuficiența cardiacă sau respiratorie,
    ● infarctul miocardic recent,
    ● șocul.
    – Insuficiență hepatică– Intoxicație alcoolică acută, alcoolism– Sarcină, Alăptare.
    V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
    Generalități
    Combinația vildagliptină+metformina nu este un substitut al insulinei la pacienții dependenți de insulină și nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1.

    Acidoză lactică
    Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

    Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică.
    Pacienții și/sau aparținătorii sau rudele acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică.

    Administrarea de substanțe de contrast iodate
    Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

    Funcția renală
    RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea. Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală.

    Insuficiență hepatică
    Pacienții cu insuficiență hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3 x LSVN nu trebuie tratați cu combinația vildagliptină+metformină.

    Monitorizarea enzimelor hepatice
    Testele funcției hepatice (TFH) trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului cu combinația vildagliptină+metformină pentru a cunoaște valorile inițiale ale pacienților. În timpul tratamentului cu combinația vildagliptină+metformină funcția hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an și periodic după aceea. Pacienții la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizați printr-o a doua evaluare a funcției hepatice pentru a confirma rezultatul și trebuie urmăriți ulterior prin frecvente TFH până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creștere a valorilor AST sau ALT de 3 x LSVN sau mai mare sau la pacienții care dezvoltă semne sugestive de disfuncție hepatică, se întrerupe tratamentul.

    Boli cutanate
    Se recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulcerația.

    Pancreatită acută
    Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariției pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.

    Intervenții chirurgicale
    Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.
    VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinația vildagliptină+metformină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și conduc la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.VIII. Prescriptori. Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
    (la 02-06-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 26 a fost modificat de Punctul 6. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )

    Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 27 cod (A10BD10): DCI COMBINAȚII (SAXAGLIPTINUM + METFORMINUM) - concentrația 2,5 mg/1000 mgI. Criterii de includere în tratamentul specific:
    Combinația (saxagliptina+metformin) este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic la cei inadecvat controlați cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care sunt deja tratați cu combinația de saxagliptin și metformin sub formă de comprimate separate.
    II. Doze și mod de administrare
    Doza din combinația (saxagliptină+metformin) trebuie să asigure doza de saxagliptină 2,5 mg de două ori pe zi (o doză zilnică totală de 5 mg).
    III. Monitorizarea tratamentului:
    a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
    b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
    c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
    IV. Contraindicații
    Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4, cetoacidoză diabetică, pre-comă diabetică, insuficiență renală moderată și severă (clearance la creatinină < 60 ml/min), condiții medicale acute cu potențial de afectare a funcției renale (deshidratare, infecție severă, șoc), suferință acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, insuficiență hepatică, intoxicație acută cu alcool etilic, alcoolism, alăptare.
    V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
    Generale: Combinația (saxagliptină+metformin) nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
    Pancreatită: După punerea pe piață a saxagliptinului s-au raportat spontan cazuri de reacții adverse de tipul pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală persistentă, severă.
    Insuficiență renală: Deoarece metforminul este excretat renal, concentrațiile serice de creatinină trebuie determinate în mod regulat: cel puțin o dată pe an la pacienții cu funcție renală normală și de cel puțin două până la patru ori pe an la pacienții ce au concentrații plasmatice ale creatininei la sau peste limita superioară a normalului și la pacienții vârstnici.
    Este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă.
    Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă și nu este recomandată utilizarea la pacienții cu boală renală în stadiul terminal.
    VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.