ORDIN nr. 1.442 din 5 noiembrie 2004privind aprobarea Ghidului pentru clasificarea deficienţelor observate în timpul inspecţiilor de bună practică de fabricaţie
Publicat în
MONITORUL OFICIAL nr. 1.116 din 27 noiembrie 2004
Având în vedere prevederile art. 10 alin. (9) din Ordonanţa Guvernului nr. 125/1998 privind înfiinţarea, organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 594/2002, cu modificările şi completările ulterioare, prevederile Ordonanţei de urgenţă a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările şi completările ulterioare,văzând Referatul de aprobare al Direcţiei generale farmaceutice, inspecţia de farmacie şi aparatură medicală nr. OB 12.927/2004,în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare,ministrul sănătăţii emite următorul ordin: + Articolul 1Se aprobă Ghidul pentru clasificarea deficienţelor observate în timpul inspecţiilor de bună practică de fabricaţie, prevăzut în anexa care face parte integrantă din prezentul ordin. + Articolul 2La data intrării în vigoare a prezentului ordin se abrogă orice dispoziţie contrară. + Articolul 3Agenţia Naţională a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin. + Articolul 4Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.Ministrul sănătăţii,Ovidiu BrînzanBucureşti, 5 noiembrie 2004.Nr. 1.442. + Anexa GHIDpentru clasificarea deficienţelor observate întimpul inspecţiilor de bună practică de fabricaţie + Capitolul I Scop + Articolul 1Scopul prezentului ghid este:- de a clasifica deficienţele observate în timpul unei inspecţii de bună practică de fabricaţie, în funcţie de riscurile acestora;- de a armoniza modul de clasificare a deficienţelor constatate în timpul inspecţiilor de către inspectori;- de a face publice pentru reprezentanţii industriei de medicamente şi substanţe farmaceutice active situaţiile pe care inspectorii din Agenţia Naţională a Medicamentului (ANM) le consideră inacceptabile şi care vor determina clasificarea unei companii drept neconformă cu Regulile de bună practică de fabricaţie (RBPF). + Capitolul II Glosar + Articolul 2În prezentul ghid sunt aplicabile definiţiile existente în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1.058/2003 pentru aprobarea Regulilor de bună practică de fabricaţie pentru produse medicamentoase, în Ghidul pentru efectuarea inspecţiilor de bună practică de fabricaţie, precum şi următoarele definiţii:● deficienţă - orice abatere de la RBPF constatată de un inspector în timpul unei inspecţii de bună practică de fabricaţie (BPF) într-o unitate de producţie şi care este menţionată în scris în raportul de inspecţie BPF; deficienţele se clasifică în "critice", "majore" şi "altele";● deficienţă critică (de risc 1) - acea deficienţă care:- prezintă o situaţie în care este foarte posibilă obţinerea unui produs necorespunzător;- conduce la apariţia unei situaţii cu risc imediat sau latent asupra sănătăţii publice;- implică frauda, interpretarea eronată sau falsificarea produselor sau a datelor.Deficienţele pe care inspectoratul le consideră "critice" sunt listate la cap. IV.1;● deficienţă majoră (de risc 2) - o deficienţă "necritică", care:- poate conduce la obţinerea unui medicament care în mod constant nu respectă autorizaţia de punere pe piaţă (APP); sau- indică o abatere majoră de la RBPF; sau- indică nerespectarea procedurilor corespunzătoare de eliberare a seriei sau nerespectarea, de către persoana calificată, a obligaţiilor care îi revin prin lege; sau- o combinaţie de deficienţe clasificate drept "altele", nici una dintre acestea nefiind "majoră" ea însăşi, dar care împreună pot reprezenta o deficienţă "majoră" care trebuie explicată şi raportată ca atare.Deficienţele pe care inspectoratul le consideră "majore" sunt listate la cap. IV.2;● alte deficienţe (de risc 3) - acele deficienţe, care, deşi nu pot fi clasificate drept "critice" sau "majore", reprezintă o abatere de la RBPF; o deficienţă poate fi clasificată drept "alta" fie pentru că este considerată minoră, fie pentru că nu există suficiente informaţii să fie clasificată ca "majoră" sau "critică".În prezentul ghid, "alte" deficienţe nu sunt listate ca atare. La cap. IV.3 sunt listate deficienţele pe care inspectoratul le consideră "altele", dar care pot fi promovate la deficienţe "majore";● produsul critic - produsul căruia i se aplică oricare dintre criteriile următoare:- indice terapeutic îngust;- toxicitate ridicată;- produs steril;- produs biologic;- proces de fabricaţie complex: proces în timpul căruia orice mică deviaţie a parametrilor de lucru poate duce la obţinerea unui produs neuniform sau a unui produs care nu este în acord cu specificaţia sa.De exemplu: amestecarea pulberilor sau granularea în cazul unor forme solide cu doză scăzută, produsele cu eliberare prelungită/întârziată sau produsele sterile; pot fi excluse din această categorie medicamentele OTC care conţin doze mici de vitamine şi minerale, chiar dacă obţinerea lor presupune un proces de fabricaţie complex;● produs cu risc ridicat - orice produs care presupune existenţa unui risc pentru sănătate, ca urmare a contaminării încrucişate; această categorie include, dar nu se limitează la: peniciline, anumite citostatice şi anumite produse biologice. + Capitolul III Generalităţi + Articolul 3În timpul inspecţiei într-o unitate de fabricaţie inspectorul notează abaterile de la RBPF care apar ca deficienţe în raportul de inspecţie; pe baza acestora inspectorul face evaluarea gradului de implementare a RBPF, prezentând concluzia generală pentru începerea sau continuarea activităţii de fabricaţie (clasificare drept "conformă cu RBPF"), respectiv pentru neînceperea sau oprirea acesteia (clasificare drept "neconformă cu RBPF"). + Articolul 4 (1) Întrucât sunt imposibil de identificat toate situaţiile care pot genera un risc, gravitatea atribuită deficienţelor va fi în funcţie de natura deficienţei şi frecvenţa apariţiilor sale. (2) Concluzia generală asupra conformităţii cu RBPF a unui flux de fabricaţie inspectat are la bază riscul pe care îl implică natura şi amploarea deficienţelor în raport cu categoria de produse fabricate. + Articolul 5 (1) Clasificarea drept "neconformă" poate avea consecinţe serioase pentru companie, care merg de la implementarea unor acţiuni corective importante până la suspendarea temporară sau anularea activităţii de fabricaţie. (2) Din acest motiv situaţiile de neconformitate trebuie să fie clare, bine definite şi să fie susţinute direct de reglementări aplicabile. + Articolul 6 (1) Statutul "neconformă cu RBPF" atribuit unei companii pe baza deficienţelor constatate poate fi schimbat în raport în "conformă cu RBPF" dacă în timpul inspecţiei compania implementează imediat toate acţiunile necesare pentru a înlătura cauzele care au condus la apariţia acelor deficienţe şi furnizează suficiente dovezi privind prevenirea reapariţiei deficienţelor. (2) În asemenea cazuri clasificarea deficienţelor în raport va rămâne la fel. + Capitolul IV Clasificarea deficienţelorIV.1. Deficienţe critice + Articolul 7 (1) În general, compania este declarată ca fiind neconformă cu RBPF dacă în timpul inspecţiei se constată cel puţin o deficienţă critică. (2) Astfel de situaţii vor fi imediat anunţate conducerii companiei. (3) De asemenea, conducerea inspectoratului va fi informată cât de curând posibil. + Articolul 8Atunci când, în opinia inspectorului, produsele fabricate prezintă un grad ridicat de risc pentru sănătate, vor fi iniţiate acţiuni de sancţionare corespunzătoare. + Articolul 9Exemple de deficienţe "critice" sunt redate mai jos. (1) Localuri: a) inexistenţa unui sistem de filtrare a aerului care să elimine contaminanţii aeropurtaţi care pot fi generaţi în timpul fabricaţiei sau ambalării; b) funcţionarea defectuoasă generalizată a sistemului/sistemelor de ventilaţie care conduce la contaminare încrucişată extinsă; c) separarea neadecvată a zonelor de fabricaţie sau control de alte zone de fabricaţie pentru produse cu grad de risc ridicat. (2) EchipamenteEchipamentul utilizat pentru operaţii complexe de fabricaţie a produselor critice nu este calificat şi există dovezi ale funcţionării sale defectuoase. (3) PersonalPersoana responsabilă cu activitatea de control al calităţii sau de producţie, în cazul fabricării unor produse critice sau cu risc crescut, nu deţine o diplomă universitară într-un domeniu ştiinţific conex activităţii pe care o conduce şi nu are suficientă experienţă practică în aria sa de responsabilitate. (4) Igienizare: a) există dovezi ale acumulării extinse de reziduuri sau de materiale externe, care indică o curăţenie neadecvată; b) există dovezi ale unei masive contaminări microbiene. (5) Testarea materiilor prime: a) există dovezi ale falsificării sau prezentării eronate a rezultatelor analitice; b) nu există evidenţe ale testării efectuate de furnizorul/fabricantul materiei prime (buletin de analiză) şi producătorul nu efectuează testarea ei. (6) Controlul fabricaţiei: a) nu există o formulă de fabricaţie standard; b) formula de fabricaţie sau documentele de fabricaţie indică deviaţii majore sau erori de calcul semnificative; c) există dovezi ale falsificării sau prezentării eronate a dosarelor de fabricaţie şi ambalare. (7) Departamentul de control al calităţii (CC): a) nu există o persoană responsabilă de CC, disponibilă la sediul unităţii: b) departamentul de CC nu este o unitate distinctă şi independentă, nu are o putere de decizie reală şi există dovezi că deciziile CC sunt deseori anulate de către departamentul de producţie sau de către conducere. (8) Testarea produselor finite: a) produsul finit nu este testat în acord cu specificaţia sa de calitate de către fabricant înainte de eliberarea seriei pentru vânzare; b) există dovezi ale falsificării sau prezentării eronate a rezultatelor testărilor/falsificării certificatelor de analiză. (9) ÎnregistrăriExistă dovezi ale falsificării sau prezentării eronate a înregistrărilor. (10) Stabilitate: a) nu există date disponibile privind stabilirea duratei de valabilitate a produselor; b) există dovezi ale falsificării sau prezentării eronate a datelor de stabilitate/falsificării certificatelor de analiză. (11) Produse sterile: a) ciclurile de sterilizare critice nu sunt validate; b) sistemul de obţinere a apei pentru preparate injectabile nu este validat şi există dovezi ale existenţei unor probleme, cum ar fi depăşirea limitelor prevăzute în specificaţii pentru numărul de microorganisme/endotoxine; c) nu s-au efectuat teste de simulare a umplerii cu mediu nutritiv pentru a valida operaţiile de umplere aseptică; d) nu există un control al mediului înconjurător/nu se face monitorizarea particulelor viabile în timpul umplerii aseptice; e) continuarea operaţiilor de umplere aseptică după obţinerea unor rezultate nesatisfăcătoare la testul de simulare a umplerii; f) serii care nu au fost corespunzătoare la testul de sterilitate au fost eliberate pentru vânzare pe baza unui al doilea test, fără o investigaţie corectă.IV.2. Deficienţe majore + Articolul 10 (1) În general, atunci când în timpul inspecţiei se constată deficienţe "majore", compania este declarată ca fiind conformă cu RBPF. (2) Totuşi, în următoarele situaţii compania va fi declarată ca nefiind conformă cu RBPF:- atunci când numeroase deficienţe "majore" sunt constatate în timpul inspecţiei, ceea ce indică faptul că unitatea nu îşi controlează suficient procesele şi operaţiile;- atunci când se constată repetarea multor deficienţe "majore" întâlnite în timpul inspecţiilor anterioare, ceea ce indică faptul că unitatea nu a implementat acţiunile corective transmise după inspecţia anterioară sau nu a implementat acţiuni preventive adecvate pentru a evita reapariţia unor asemenea deficienţe. (3) Anumite deficienţe din această categorie pot fi promovate la deficienţe "critice". Acestea sunt indicate prin semnul ↑. + Articolul 11Exemple de deficienţe "majore" sunt redate mai jos: (1) Localuri: a) funcţionare defectuoasă a sistemului de ventilaţie care poate conduce la contaminare încrucişată localizată sau ocazională; b) nu se efectuează întreţinerea/verificarea periodică, cum ar fi: înlocuirea filtrelor de aer, monitorizarea diferenţelor de presiune (↑); c) utilităţile (abur, aer, azot, exhaustarea etc.) nu sunt calificate; d) sistemele de încălzire, ventilaţie, aer condiţionat (IVAC) şi apă purificată nu sunt calificate; e) temperatura şi umiditatea nu sunt controlate sau monitorizate atunci când este cazul (de exemplu, depozitarea nu se face în acord cu cerinţele de pe etichete); f) există găuri, crăpături, vopsea cojită pe pereţi/tavane în zonele imediat adiacente sau deasupra zonelor de fabricaţie sau echipamentelor unde produsul este expus; g) suprafeţe care nu se pot curăţa, cauzate de conducte, accesorii fixe sau ţevi localizate deasupra produselor sau echipamentelor de fabricaţie; h) finisarea suprafeţelor (podele, pereţi şi tavane) nu permite o curăţare eficientă; i) finisări poroase neetanşe în zonele de fabricaţie, care prezintă urme evidente de contaminare (mucegai, pulberi din produsele anterioare etc.) (↑); j) spaţiu de fabricaţie insuficient care poate să conducă la amestecări (↑); k) carantina fizică şi electronică accesibilă personalului neautorizat/zonele de carantină fizică nu sunt bine marcate şi/sau nu sunt respectate (↑); l) nu există zone separate/precauţii suficiente pentru a preveni contaminarea sau contaminarea încrucişată în timpul prelevării materiilor prime. (2) Echipamente: a) echipamentele nu funcţionează conform specificaţiilor (↑); b) echipamentul utilizat pentru operaţii complexe de fabricaţie nu este calificat (↑); c) curăţarea "în place" a unui echipament nu este validată; d) vasele pentru fabricarea lichidelor şi unguentelor nu sunt echipate cu coliere de fixare uşor de curăţat; e) echipamentul depozitat nu este protejat împotriva contaminării (↑); f) echipament de fabricaţie neadecvat: suprafeţe poroase şi care nu se pot curăţa/materiale care eliberează particule (↑); g) dovezi ale contaminării produselor cu materiale străine, cum ar fi: grăsime, ulei, rugină şi particule provenite de la echipament (↑); h) nu există capace pentru vase, pâlnii de alimentare, recipiente sau echipamente de fabricaţie similare; i) lipsa/insuficienţa precauţiilor luate atunci când un echipament, cum ar fi uscător sau autoclav, conţine mai mult de un produs (posibilitate de contaminare încrucişată sau amestecare) (↑); j) amplasarea echipamentelor nu previne contaminarea încrucişată sau posibilitatea amestecărilor pentru operaţiile efectuate în zonele comune (↑); k) sistemul de apă purificată nu este întreţinut sau nu funcţionează astfel încât să furnizeze apă de calitate adecvată (↑); l) garnituri neetanşe; m) nu există un program de calibrare pentru echipamentele automate, mecanice, electronice sau de măsură/nu sunt păstrate înregistrări; n) nu există registre privind utilizarea echipamentelor. (3) Personal: a) persoana responsabilă cu activitatea de control al calităţii sau de producţie nu deţine o diplomă universitară într-un domeniu ştiinţific conex activităţii pe care o conduce şi nu are suficientă experienţă practică în aria sa de responsabilitate; b) delegarea responsabilităţilor pentru CC sau producţie către persoane care nu posedă calificarea cerută; c) personal insuficient pentru CC şi producţie, conducând la o mare probabilitate de eroare; d) instruire insuficientă a personalului implicat în controlul calităţii şi producţie, care ar putea conduce la deficienţe în raport cu BPF. (4) Igienizare: a) nu există un program scris de igienizare, dar localurile sunt menţinute într-o stare de curăţenie acceptabilă; b) nu există procedură standard de operare (PSO) pentru monitorizarea microbiologică/a mediului, nu sunt stabilite limite de acţiune pentru zonele de fabricaţie a produselor nesterile vulnerabile; c) procedura de curăţare a echipamentului de producţie nu este validată (incluzând metodele analitice); d) procedura de curăţare a echipamentului de producţie nu este validată, în cazul când se utilizează echipament nededicat pentru produse cu risc crescut (↑); e) cerinţe incomplete privind sănătatea personalului în raport cu locul de muncă. (5) Testarea materiilor prime: a) program de testare redus fără o certificare adecvată a producătorilor/furnizorilor; b) calitatea apei utilizate în fabricaţie nu este acceptabilă; c) fabricantul nu efectuează teste de identificare la recepţia materiilor prime în unitate/testele de identificare nu sunt făcute din fiecare recipient de substanţă farmaceutică activă (SFA) sau după manipularea ori reambalarea de către terţe părţi; d) certificate de analiză care indică o testare incompletă; e) specificaţii incomplete; f) specificaţiile nu sunt aprobate de către departamentul de CC; g) metodele de testare nu sunt validate; h) utilizarea de SFA după data de retestare fără efectuarea unei noi testări; i) utilizarea de materii prime auxiliare după data de expirare fără a se efectua retestarea, în cazul în care aceasta este prevăzută; j) mai multe serii recepţionate o singură dată nu sunt prelevate, testate şi eliberate individual; k) nu există PSO privind condiţiile de transport şi de depozitare; l) certificarea producătorilor/furnizorilor este permisă fără o documentaţie corectă. (6) Controlul fabricaţiei: a) formula de fabricaţie este pregătită/verificată de personal necalificat; b) procesele de fabricaţie complexe nu sunt validate (↑); c) studii de validare/rapoarte incomplete pentru procese de fabricaţie complexe (absenţa evaluării/aprobării); d) schimbări majore neaprobate/nedocumentate în raport cu dosarul standard de fabricaţie (↑); e) deviaţiile de la instrucţiunile de fabricaţie nu sunt documentate şi aprobate; f) diferenţele de randament sau de reconciliere după producţie nu se investighează; g) eliberarea liniei de fabricaţie între produse diferite nu face obiectul nici unei PSO şi nu se documentează; h) nu se fac verificări regulate ale instrumentelor de măsurare/nu există înregistrări; i) produsele intermediare şi incintele de fabricaţie nu sunt corect identificate, ceea ce conduce la un risc crescut de amestecare; j) etichetarea/depozitarea neadecvată a materialelor şi produselor respinse, ceea ce conduce la amestecări; k) după recepţie produsele vrac sau intermediare, materiile prime şi materialele de ambalare nu sunt păstrate în carantină până la eliberarea lor de către CC; l) personalul din producţie utilizează produse vrac şi intermediare, materii prime şi materiale de ambalare fără autorizarea prealabilă a CC (↑); m) etichetarea neadecvată/inexactă a produselor vrac sau intermediare, materiilor prime şi materialelor de ambalare; n) cântărirea materiilor prime nu este făcută de personal calificat, în acord cu PSO; o) dosarul standard de fabricaţie (Formula de fabricaţie standard) incomplet sau cu erori în operaţiile de fabricaţie; p) schimbările de mărime a seriei aprobate nu sunt pregătite/verificate de personal calificat; q) informaţii incorecte/inexacte în documentele de fabricaţie/ambalare ale unei serii; r) deşi documentată, utilizarea în fabricaţie a unei materii prime provenind din mai mult de o serie se face fără aprobarea CC/această practică nu face obiectul unei PSO; s) nu există proceduri scrise pentru operaţiile de ambalare; t) evenimentele neobişnuite din timpul ambalării nu sunt investigate de personal calificat; u) controlul neadecvat al materialelor de ambalare imprimate, codificate şi necodificate (inclusiv depozitarea, cântărirea, imprimarea şi îndepărtarea); v) programul de autoinspecţie lipseşte sau este inadecvat/programul nu se adresează tuturor capitolelor BPF/înregistrările lipsesc sau sunt incomplete; w) retragere:- absenţa procedurii de retragere combinată cu practici de distribuţie care nu permit o retragere adecvată (înregistrările de distribuţie nu sunt disponibile sau nu se păstrează);- practici de carantină şi respingere neadecvate, susceptibile de a permite (re)vânzarea produselor retrase/respinse. (7) Departamentul de control al calităţii: a) localuri, personal şi echipament de testare neadecvate; b) lipsa autorităţii care să îi permită intrarea în zonele de producţie (↑); c) nu sunt disponibile sau nu există PSO aprobate pentru prelevarea, inspecţia şi testarea materialelor; d) produsele sunt distribuite pe piaţă fără buletin de analiză eliberat de CC (↑); e) produsele sunt eliberate de persoana calificată fără o verificare corectă a documentaţiei de fabricaţie şi de ambalare; f) deviaţiile şi rezultatele apropiate de limite nu sunt corect investigate şi documentate, în acord cu PSO; g) în fabricaţie s-au utilizat materii prime/materiale de ambalare fără autorizarea prealabilă a CC; h) reprocesarea/reprelucrarea s-a făcut fără autorizarea prealabilă a Departamentului de CC (↑); i) nu există un sistem pentru tratarea reclamaţiilor şi a produselor returnate; j) PSO care se referă la operaţiile care pot afecta calitatea produsului, cum ar fi transportul, depozitarea etc., nu sunt aprobate de Departamentul CC/nu sunt implementate; k) absenţa unui sistem de control al schimbărilor; l) în cazul laboratoarelor de testare (interne sau sub contract), sistemele şi verificările existente pentru calificarea, utilizarea, calibrarea şi întreţinerea echipamentelor, standardele, soluţiile şi înregistrările păstrate nu permit garantarea exactităţii, preciziei şi acurateţii rezultatelor şi concluziilor (↑). (8) Testarea materialelor de ambalare: a) program de testare redus fără o certificare adecvată a producătorilor/furnizorilor; b) materialele de ambalare nu se testează; c) specificaţiile nu sunt aprobate de CC; d) nu se face nici un test de identificare de către cel care ambalează/etichetează după recepţia materialelor la locul său de muncă; e) certificarea producătorilor/furnizorilor se face fără o documentare corectă. (9) Testarea produsului finit: a) produsele neconforme sunt puse în vânzare fără o justificare adecvată (↑); b) specificaţii incomplete/neadecvate; c) specificaţiile produselor finite nu sunt aprobate de CC; d) testare incompletă; e) metodele de testare nu sunt validate; f) nu există PSO privind condiţiile de transport sau depozitare; g) utilizarea unui criteriu unic de identificare care nu întruneşte toate opţiunile acceptabile. (10) Înregistrări: a) lipsa dosarului standard de fabricaţie; b) documentaţia de la furnizori nu este disponibilă într-o perioadă de timp acceptabilă. (11) ProbeNu se păstrează contraprobe pentru produsele finite. (12) Stabilitate: a) număr insuficient de serii/date insuficiente pentru stabilirea duratei de valabilitate; b) nu se ia nici o măsură atunci când datele arată că produsul nu este conform cu specificaţia sa înainte de data de expirare; c) nu există un program continuu de evaluare a stabilităţii; d) nu se face nici un studiu de stabilitate după modificări în fabricaţie (în formulare)/ale materialelor de ambalare; e) metodele de testare nu sunt validate. (13) Produse sterile: a) nu este justificat adecvat sau aprobat prin autorizaţia de punere pe piaţă cazul în care produsele în vehicul apos nu sunt supuse unei sterilizări umede în recipient final; b) clasificare incorectă a camerelor pentru operaţiile de procesare/umplere (↑); c) zonele de fabricaţie aseptică au presiune negativă în raport cu camerele curate (zonele C-D). Zonele curate (C-D) au presiune negativă în raport cu zonele neclasificate (↑); d) număr insuficient de probe pentru determinarea clasei de curăţenie a camerelor/metode de prelevare neadecvate (↑); e) control insuficient al mediului/monitorizare insuficientă a particulelor viabile în timpul procesului de umplere aseptică (↑); f) localurile şi echipamentul nu sunt proiectate sau întreţinute pentru a micşora contaminarea/generarea de particule (↑); g) întreţinerea neadecvată a sistemelor de apă purificată şi apă pentru preparate injectabile; h) revalidarea neadecvată a sistemelor de apă purificată şi apă pentru preparate injectabile după lucrări de întreţinere, îmbunătăţire sau observarea unei tendinţe către rezultate în afara specificaţiilor; i) instruirea personalului nu este adecvată; j) procedura de echipare a personalului pentru spaţiile curate şi aseptice nu este adecvată; k) program neadecvat de igienizare/dezinfecţie; l) practici/precauţii necorespunzătoare pentru a minimiza contaminarea sau pentru a preveni amestecarea; m) perioada de timp dintre curăţarea, sterilizarea şi utilizarea componentelor, recipientelor şi echipamentului nu este validată; n) nu se determină contaminarea microbiană înainte de sterilizare; o) perioada de timp dintre începerea fabricaţiei şi sterilizare sau filtrare nu este validată; p) proceduri neadecvate pentru testul de simulare a umplerii aseptice; q) număr insuficient de unităţi umplute în timpul testului de "umplere cu mediu"; r) testele de "umplere cu mediu" nu simulează operaţiile reale; s) nu este demonstrată capacitatea nutritivă a mediului pentru un spectru larg de microorganisme; t) interpretarea eronată a rezultatelor testului de "umplere cu mediu"; u) lipsa testului de etanşeitate pentru fiole; v) numărul de probe pentru testul de sterilitate insuficient sau nereprezentativ pentru întreaga serie de fabricaţie; w) testarea sterilităţii nu se face separat pentru fiecare încărcătură a sterilizatorului; x) apa purificată nu este utilizată ca apă de alimentare pentru sistemul de obţinere a apei pentru preparate injectabile şi pentru generatorul de abur curat; y) nu se testează prezenţa endotoxinelor în apa pentru preparate injectabile utilizată la prepararea produselor parenterale; z) nu se testează prezenţa endotoxinelor în apa pentru preparate injectabile utilizată la clătirea finală a containerelor şi componentelor folosite pentru produsele parenterale, în situaţia în care aceste containere şi componente nu sunt depirogenizate ulterior.IV.3. "Alte deficienţe" + Articolul 12Atunci când în timpul unei inspecţii sunt constatate numai "alte deficienţe", compania va fi declarată ca fiind în conformitate cu RBPF. + Articolul 13În acest articol sunt redate exemple de "alte deficienţe" care, în funcţie de conjunctură, pot deveni majore. (1) Localuri: a) uşile din zonele de fabricaţie sau ambalare cu acces direct la exterior sunt utilizate de personal; b) scurgerile din podea nu sunt prevăzute cu grilaj/ sifon; c) ieşirile de scurgere a lichidelor şi gazelor nu sunt identificate; d) deteriorarea suprafeţelor care nu sunt adiacente sau nu sunt deasupra produselor expuse; e) în zonele de producţie se desfăşoară activităţi care nu au legătură cu producţia; f) incinte neadecvate pentru odihnă, echiparea personalului, pentru spălare. (2) Echipamente: a) distanţa dintre echipamente şi perete nu este suficientă pentru a permite curăţarea; b) baza echipamentelor fixe nu este bine fixată la nivelul punctelor de contact; c) utilizarea de materiale sau mijloace provizorii pentru reparaţii; d) echipamentele defecte sau scoase din uz nu sunt îndepărtate sau corect etichetate; e) echipamentele minore utilizate pentru produse care nu sunt critice nu sunt calificate. (3) Igienizare: a) programul de igienizare scris este incomplet, dar localurile sunt într-o stare acceptabilă de curăţenie; b) curăţarea sau programele de igienă nu sunt corect implementate sau respectate de angajaţi. (4) Testarea materiilor prime: a) seriile propuse a fi retestate sunt utilizate în producţie fără autorizarea prealabilă a CC; b) validare incompletă a metodelor de testare. (5) Controlul fabricaţiei: a) PSO incomplete pentru manipularea materialelor şi produselor; b) accesul în zona de producţie nu este restricţionat numai pentru personalul autorizat; c) verificări necorespunzătoare la recepţia produselor; d) proceduri de ambalare incomplete; e) procedură de retragere incompletă. (6) Testarea materialelor de ambalare: a) proceduri necorespunzătoare pentru transport şi depozitare; b) tratare necorespunzătoare a materialelor de ambalare depăşite sau scoase din uz; c) testare incompletă; d) specificaţii necorespunzătoare; e) mai multe serii recepţionate o singură dată nu sunt prelevate, testate şi eliberate separat. (7) Testarea produsului finitTestarea incompletă a parametrilor fizici. (8) Înregistrări: a) înregistrări/documentaţie incomplete/incompletă pentru un produs; b) planuri şi specificaţii incomplete pentru clădirile destinate fabricaţiei; c) documentaţie incompletă referitoare la personalul de supervizare; d) timp insuficient de păstrare a evidenţelor şi înregistrărilor; e) lipsa organigramelor; f) înregistrări incomplete pentru programul de igienizare. (9) Probe: a) probele de materii prime nu sunt disponibile; b) cantitate insuficientă de probe de produs finit sau de substanţă activă; c) condiţii de depozitare incorecte. (10) Stabilitate: a) număr insuficient de serii în programul de testare continuă a stabilităţii; b) testarea incompletă a parametrilor; c) cantităţi insuficiente pentru testarea completă. (11) Produse sterile: a) aburul utilizat la sterilizare nu este monitorizat astfel încât să se asigure calitatea corespunzătoare a acestuia şi lipsa aditivilor; b) controlul neadecvat în ceea ce priveşte numărul maxim de personal prezent în zonele curate şi aseptice; c) gazele utilizate pentru purjarea soluţiilor sau soluţiile de ajustare a pH-ului nu sunt supuse unei filtrări sterilizante; d) inspectarea necorespunzătoare pentru detectarea de particule şi defecte.-------------
| EMITENT |
Având în vedere prevederile art. 10 alin. (9) din Ordonanţa Guvernului nr. 125/1998 privind înfiinţarea, organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 594/2002, cu modificările şi completările ulterioare, prevederile Ordonanţei de urgenţă a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările şi completările ulterioare,văzând Referatul de aprobare al Direcţiei generale farmaceutice, inspecţia de farmacie şi aparatură medicală nr. OB 12.927/2004,în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare,ministrul sănătăţii emite următorul ordin: + Articolul 1Se aprobă Ghidul pentru clasificarea deficienţelor observate în timpul inspecţiilor de bună practică de fabricaţie, prevăzut în anexa care face parte integrantă din prezentul ordin. + Articolul 2La data intrării în vigoare a prezentului ordin se abrogă orice dispoziţie contrară. + Articolul 3Agenţia Naţională a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin. + Articolul 4Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.Ministrul sănătăţii,Ovidiu BrînzanBucureşti, 5 noiembrie 2004.Nr. 1.442. + Anexa GHIDpentru clasificarea deficienţelor observate întimpul inspecţiilor de bună practică de fabricaţie + Capitolul I Scop + Articolul 1Scopul prezentului ghid este:- de a clasifica deficienţele observate în timpul unei inspecţii de bună practică de fabricaţie, în funcţie de riscurile acestora;- de a armoniza modul de clasificare a deficienţelor constatate în timpul inspecţiilor de către inspectori;- de a face publice pentru reprezentanţii industriei de medicamente şi substanţe farmaceutice active situaţiile pe care inspectorii din Agenţia Naţională a Medicamentului (ANM) le consideră inacceptabile şi care vor determina clasificarea unei companii drept neconformă cu Regulile de bună practică de fabricaţie (RBPF). + Capitolul II Glosar + Articolul 2În prezentul ghid sunt aplicabile definiţiile existente în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1.058/2003 pentru aprobarea Regulilor de bună practică de fabricaţie pentru produse medicamentoase, în Ghidul pentru efectuarea inspecţiilor de bună practică de fabricaţie, precum şi următoarele definiţii:● deficienţă - orice abatere de la RBPF constatată de un inspector în timpul unei inspecţii de bună practică de fabricaţie (BPF) într-o unitate de producţie şi care este menţionată în scris în raportul de inspecţie BPF; deficienţele se clasifică în "critice", "majore" şi "altele";● deficienţă critică (de risc 1) - acea deficienţă care:- prezintă o situaţie în care este foarte posibilă obţinerea unui produs necorespunzător;- conduce la apariţia unei situaţii cu risc imediat sau latent asupra sănătăţii publice;- implică frauda, interpretarea eronată sau falsificarea produselor sau a datelor.Deficienţele pe care inspectoratul le consideră "critice" sunt listate la cap. IV.1;● deficienţă majoră (de risc 2) - o deficienţă "necritică", care:- poate conduce la obţinerea unui medicament care în mod constant nu respectă autorizaţia de punere pe piaţă (APP); sau- indică o abatere majoră de la RBPF; sau- indică nerespectarea procedurilor corespunzătoare de eliberare a seriei sau nerespectarea, de către persoana calificată, a obligaţiilor care îi revin prin lege; sau- o combinaţie de deficienţe clasificate drept "altele", nici una dintre acestea nefiind "majoră" ea însăşi, dar care împreună pot reprezenta o deficienţă "majoră" care trebuie explicată şi raportată ca atare.Deficienţele pe care inspectoratul le consideră "majore" sunt listate la cap. IV.2;● alte deficienţe (de risc 3) - acele deficienţe, care, deşi nu pot fi clasificate drept "critice" sau "majore", reprezintă o abatere de la RBPF; o deficienţă poate fi clasificată drept "alta" fie pentru că este considerată minoră, fie pentru că nu există suficiente informaţii să fie clasificată ca "majoră" sau "critică".În prezentul ghid, "alte" deficienţe nu sunt listate ca atare. La cap. IV.3 sunt listate deficienţele pe care inspectoratul le consideră "altele", dar care pot fi promovate la deficienţe "majore";● produsul critic - produsul căruia i se aplică oricare dintre criteriile următoare:- indice terapeutic îngust;- toxicitate ridicată;- produs steril;- produs biologic;- proces de fabricaţie complex: proces în timpul căruia orice mică deviaţie a parametrilor de lucru poate duce la obţinerea unui produs neuniform sau a unui produs care nu este în acord cu specificaţia sa.De exemplu: amestecarea pulberilor sau granularea în cazul unor forme solide cu doză scăzută, produsele cu eliberare prelungită/întârziată sau produsele sterile; pot fi excluse din această categorie medicamentele OTC care conţin doze mici de vitamine şi minerale, chiar dacă obţinerea lor presupune un proces de fabricaţie complex;● produs cu risc ridicat - orice produs care presupune existenţa unui risc pentru sănătate, ca urmare a contaminării încrucişate; această categorie include, dar nu se limitează la: peniciline, anumite citostatice şi anumite produse biologice. + Capitolul III Generalităţi + Articolul 3În timpul inspecţiei într-o unitate de fabricaţie inspectorul notează abaterile de la RBPF care apar ca deficienţe în raportul de inspecţie; pe baza acestora inspectorul face evaluarea gradului de implementare a RBPF, prezentând concluzia generală pentru începerea sau continuarea activităţii de fabricaţie (clasificare drept "conformă cu RBPF"), respectiv pentru neînceperea sau oprirea acesteia (clasificare drept "neconformă cu RBPF"). + Articolul 4 (1) Întrucât sunt imposibil de identificat toate situaţiile care pot genera un risc, gravitatea atribuită deficienţelor va fi în funcţie de natura deficienţei şi frecvenţa apariţiilor sale. (2) Concluzia generală asupra conformităţii cu RBPF a unui flux de fabricaţie inspectat are la bază riscul pe care îl implică natura şi amploarea deficienţelor în raport cu categoria de produse fabricate. + Articolul 5 (1) Clasificarea drept "neconformă" poate avea consecinţe serioase pentru companie, care merg de la implementarea unor acţiuni corective importante până la suspendarea temporară sau anularea activităţii de fabricaţie. (2) Din acest motiv situaţiile de neconformitate trebuie să fie clare, bine definite şi să fie susţinute direct de reglementări aplicabile. + Articolul 6 (1) Statutul "neconformă cu RBPF" atribuit unei companii pe baza deficienţelor constatate poate fi schimbat în raport în "conformă cu RBPF" dacă în timpul inspecţiei compania implementează imediat toate acţiunile necesare pentru a înlătura cauzele care au condus la apariţia acelor deficienţe şi furnizează suficiente dovezi privind prevenirea reapariţiei deficienţelor. (2) În asemenea cazuri clasificarea deficienţelor în raport va rămâne la fel. + Capitolul IV Clasificarea deficienţelorIV.1. Deficienţe critice + Articolul 7 (1) În general, compania este declarată ca fiind neconformă cu RBPF dacă în timpul inspecţiei se constată cel puţin o deficienţă critică. (2) Astfel de situaţii vor fi imediat anunţate conducerii companiei. (3) De asemenea, conducerea inspectoratului va fi informată cât de curând posibil. + Articolul 8Atunci când, în opinia inspectorului, produsele fabricate prezintă un grad ridicat de risc pentru sănătate, vor fi iniţiate acţiuni de sancţionare corespunzătoare. + Articolul 9Exemple de deficienţe "critice" sunt redate mai jos. (1) Localuri: a) inexistenţa unui sistem de filtrare a aerului care să elimine contaminanţii aeropurtaţi care pot fi generaţi în timpul fabricaţiei sau ambalării; b) funcţionarea defectuoasă generalizată a sistemului/sistemelor de ventilaţie care conduce la contaminare încrucişată extinsă; c) separarea neadecvată a zonelor de fabricaţie sau control de alte zone de fabricaţie pentru produse cu grad de risc ridicat. (2) EchipamenteEchipamentul utilizat pentru operaţii complexe de fabricaţie a produselor critice nu este calificat şi există dovezi ale funcţionării sale defectuoase. (3) PersonalPersoana responsabilă cu activitatea de control al calităţii sau de producţie, în cazul fabricării unor produse critice sau cu risc crescut, nu deţine o diplomă universitară într-un domeniu ştiinţific conex activităţii pe care o conduce şi nu are suficientă experienţă practică în aria sa de responsabilitate. (4) Igienizare: a) există dovezi ale acumulării extinse de reziduuri sau de materiale externe, care indică o curăţenie neadecvată; b) există dovezi ale unei masive contaminări microbiene. (5) Testarea materiilor prime: a) există dovezi ale falsificării sau prezentării eronate a rezultatelor analitice; b) nu există evidenţe ale testării efectuate de furnizorul/fabricantul materiei prime (buletin de analiză) şi producătorul nu efectuează testarea ei. (6) Controlul fabricaţiei: a) nu există o formulă de fabricaţie standard; b) formula de fabricaţie sau documentele de fabricaţie indică deviaţii majore sau erori de calcul semnificative; c) există dovezi ale falsificării sau prezentării eronate a dosarelor de fabricaţie şi ambalare. (7) Departamentul de control al calităţii (CC): a) nu există o persoană responsabilă de CC, disponibilă la sediul unităţii: b) departamentul de CC nu este o unitate distinctă şi independentă, nu are o putere de decizie reală şi există dovezi că deciziile CC sunt deseori anulate de către departamentul de producţie sau de către conducere. (8) Testarea produselor finite: a) produsul finit nu este testat în acord cu specificaţia sa de calitate de către fabricant înainte de eliberarea seriei pentru vânzare; b) există dovezi ale falsificării sau prezentării eronate a rezultatelor testărilor/falsificării certificatelor de analiză. (9) ÎnregistrăriExistă dovezi ale falsificării sau prezentării eronate a înregistrărilor. (10) Stabilitate: a) nu există date disponibile privind stabilirea duratei de valabilitate a produselor; b) există dovezi ale falsificării sau prezentării eronate a datelor de stabilitate/falsificării certificatelor de analiză. (11) Produse sterile: a) ciclurile de sterilizare critice nu sunt validate; b) sistemul de obţinere a apei pentru preparate injectabile nu este validat şi există dovezi ale existenţei unor probleme, cum ar fi depăşirea limitelor prevăzute în specificaţii pentru numărul de microorganisme/endotoxine; c) nu s-au efectuat teste de simulare a umplerii cu mediu nutritiv pentru a valida operaţiile de umplere aseptică; d) nu există un control al mediului înconjurător/nu se face monitorizarea particulelor viabile în timpul umplerii aseptice; e) continuarea operaţiilor de umplere aseptică după obţinerea unor rezultate nesatisfăcătoare la testul de simulare a umplerii; f) serii care nu au fost corespunzătoare la testul de sterilitate au fost eliberate pentru vânzare pe baza unui al doilea test, fără o investigaţie corectă.IV.2. Deficienţe majore + Articolul 10 (1) În general, atunci când în timpul inspecţiei se constată deficienţe "majore", compania este declarată ca fiind conformă cu RBPF. (2) Totuşi, în următoarele situaţii compania va fi declarată ca nefiind conformă cu RBPF:- atunci când numeroase deficienţe "majore" sunt constatate în timpul inspecţiei, ceea ce indică faptul că unitatea nu îşi controlează suficient procesele şi operaţiile;- atunci când se constată repetarea multor deficienţe "majore" întâlnite în timpul inspecţiilor anterioare, ceea ce indică faptul că unitatea nu a implementat acţiunile corective transmise după inspecţia anterioară sau nu a implementat acţiuni preventive adecvate pentru a evita reapariţia unor asemenea deficienţe. (3) Anumite deficienţe din această categorie pot fi promovate la deficienţe "critice". Acestea sunt indicate prin semnul ↑. + Articolul 11Exemple de deficienţe "majore" sunt redate mai jos: (1) Localuri: a) funcţionare defectuoasă a sistemului de ventilaţie care poate conduce la contaminare încrucişată localizată sau ocazională; b) nu se efectuează întreţinerea/verificarea periodică, cum ar fi: înlocuirea filtrelor de aer, monitorizarea diferenţelor de presiune (↑); c) utilităţile (abur, aer, azot, exhaustarea etc.) nu sunt calificate; d) sistemele de încălzire, ventilaţie, aer condiţionat (IVAC) şi apă purificată nu sunt calificate; e) temperatura şi umiditatea nu sunt controlate sau monitorizate atunci când este cazul (de exemplu, depozitarea nu se face în acord cu cerinţele de pe etichete); f) există găuri, crăpături, vopsea cojită pe pereţi/tavane în zonele imediat adiacente sau deasupra zonelor de fabricaţie sau echipamentelor unde produsul este expus; g) suprafeţe care nu se pot curăţa, cauzate de conducte, accesorii fixe sau ţevi localizate deasupra produselor sau echipamentelor de fabricaţie; h) finisarea suprafeţelor (podele, pereţi şi tavane) nu permite o curăţare eficientă; i) finisări poroase neetanşe în zonele de fabricaţie, care prezintă urme evidente de contaminare (mucegai, pulberi din produsele anterioare etc.) (↑); j) spaţiu de fabricaţie insuficient care poate să conducă la amestecări (↑); k) carantina fizică şi electronică accesibilă personalului neautorizat/zonele de carantină fizică nu sunt bine marcate şi/sau nu sunt respectate (↑); l) nu există zone separate/precauţii suficiente pentru a preveni contaminarea sau contaminarea încrucişată în timpul prelevării materiilor prime. (2) Echipamente: a) echipamentele nu funcţionează conform specificaţiilor (↑); b) echipamentul utilizat pentru operaţii complexe de fabricaţie nu este calificat (↑); c) curăţarea "în place" a unui echipament nu este validată; d) vasele pentru fabricarea lichidelor şi unguentelor nu sunt echipate cu coliere de fixare uşor de curăţat; e) echipamentul depozitat nu este protejat împotriva contaminării (↑); f) echipament de fabricaţie neadecvat: suprafeţe poroase şi care nu se pot curăţa/materiale care eliberează particule (↑); g) dovezi ale contaminării produselor cu materiale străine, cum ar fi: grăsime, ulei, rugină şi particule provenite de la echipament (↑); h) nu există capace pentru vase, pâlnii de alimentare, recipiente sau echipamente de fabricaţie similare; i) lipsa/insuficienţa precauţiilor luate atunci când un echipament, cum ar fi uscător sau autoclav, conţine mai mult de un produs (posibilitate de contaminare încrucişată sau amestecare) (↑); j) amplasarea echipamentelor nu previne contaminarea încrucişată sau posibilitatea amestecărilor pentru operaţiile efectuate în zonele comune (↑); k) sistemul de apă purificată nu este întreţinut sau nu funcţionează astfel încât să furnizeze apă de calitate adecvată (↑); l) garnituri neetanşe; m) nu există un program de calibrare pentru echipamentele automate, mecanice, electronice sau de măsură/nu sunt păstrate înregistrări; n) nu există registre privind utilizarea echipamentelor. (3) Personal: a) persoana responsabilă cu activitatea de control al calităţii sau de producţie nu deţine o diplomă universitară într-un domeniu ştiinţific conex activităţii pe care o conduce şi nu are suficientă experienţă practică în aria sa de responsabilitate; b) delegarea responsabilităţilor pentru CC sau producţie către persoane care nu posedă calificarea cerută; c) personal insuficient pentru CC şi producţie, conducând la o mare probabilitate de eroare; d) instruire insuficientă a personalului implicat în controlul calităţii şi producţie, care ar putea conduce la deficienţe în raport cu BPF. (4) Igienizare: a) nu există un program scris de igienizare, dar localurile sunt menţinute într-o stare de curăţenie acceptabilă; b) nu există procedură standard de operare (PSO) pentru monitorizarea microbiologică/a mediului, nu sunt stabilite limite de acţiune pentru zonele de fabricaţie a produselor nesterile vulnerabile; c) procedura de curăţare a echipamentului de producţie nu este validată (incluzând metodele analitice); d) procedura de curăţare a echipamentului de producţie nu este validată, în cazul când se utilizează echipament nededicat pentru produse cu risc crescut (↑); e) cerinţe incomplete privind sănătatea personalului în raport cu locul de muncă. (5) Testarea materiilor prime: a) program de testare redus fără o certificare adecvată a producătorilor/furnizorilor; b) calitatea apei utilizate în fabricaţie nu este acceptabilă; c) fabricantul nu efectuează teste de identificare la recepţia materiilor prime în unitate/testele de identificare nu sunt făcute din fiecare recipient de substanţă farmaceutică activă (SFA) sau după manipularea ori reambalarea de către terţe părţi; d) certificate de analiză care indică o testare incompletă; e) specificaţii incomplete; f) specificaţiile nu sunt aprobate de către departamentul de CC; g) metodele de testare nu sunt validate; h) utilizarea de SFA după data de retestare fără efectuarea unei noi testări; i) utilizarea de materii prime auxiliare după data de expirare fără a se efectua retestarea, în cazul în care aceasta este prevăzută; j) mai multe serii recepţionate o singură dată nu sunt prelevate, testate şi eliberate individual; k) nu există PSO privind condiţiile de transport şi de depozitare; l) certificarea producătorilor/furnizorilor este permisă fără o documentaţie corectă. (6) Controlul fabricaţiei: a) formula de fabricaţie este pregătită/verificată de personal necalificat; b) procesele de fabricaţie complexe nu sunt validate (↑); c) studii de validare/rapoarte incomplete pentru procese de fabricaţie complexe (absenţa evaluării/aprobării); d) schimbări majore neaprobate/nedocumentate în raport cu dosarul standard de fabricaţie (↑); e) deviaţiile de la instrucţiunile de fabricaţie nu sunt documentate şi aprobate; f) diferenţele de randament sau de reconciliere după producţie nu se investighează; g) eliberarea liniei de fabricaţie între produse diferite nu face obiectul nici unei PSO şi nu se documentează; h) nu se fac verificări regulate ale instrumentelor de măsurare/nu există înregistrări; i) produsele intermediare şi incintele de fabricaţie nu sunt corect identificate, ceea ce conduce la un risc crescut de amestecare; j) etichetarea/depozitarea neadecvată a materialelor şi produselor respinse, ceea ce conduce la amestecări; k) după recepţie produsele vrac sau intermediare, materiile prime şi materialele de ambalare nu sunt păstrate în carantină până la eliberarea lor de către CC; l) personalul din producţie utilizează produse vrac şi intermediare, materii prime şi materiale de ambalare fără autorizarea prealabilă a CC (↑); m) etichetarea neadecvată/inexactă a produselor vrac sau intermediare, materiilor prime şi materialelor de ambalare; n) cântărirea materiilor prime nu este făcută de personal calificat, în acord cu PSO; o) dosarul standard de fabricaţie (Formula de fabricaţie standard) incomplet sau cu erori în operaţiile de fabricaţie; p) schimbările de mărime a seriei aprobate nu sunt pregătite/verificate de personal calificat; q) informaţii incorecte/inexacte în documentele de fabricaţie/ambalare ale unei serii; r) deşi documentată, utilizarea în fabricaţie a unei materii prime provenind din mai mult de o serie se face fără aprobarea CC/această practică nu face obiectul unei PSO; s) nu există proceduri scrise pentru operaţiile de ambalare; t) evenimentele neobişnuite din timpul ambalării nu sunt investigate de personal calificat; u) controlul neadecvat al materialelor de ambalare imprimate, codificate şi necodificate (inclusiv depozitarea, cântărirea, imprimarea şi îndepărtarea); v) programul de autoinspecţie lipseşte sau este inadecvat/programul nu se adresează tuturor capitolelor BPF/înregistrările lipsesc sau sunt incomplete; w) retragere:- absenţa procedurii de retragere combinată cu practici de distribuţie care nu permit o retragere adecvată (înregistrările de distribuţie nu sunt disponibile sau nu se păstrează);- practici de carantină şi respingere neadecvate, susceptibile de a permite (re)vânzarea produselor retrase/respinse. (7) Departamentul de control al calităţii: a) localuri, personal şi echipament de testare neadecvate; b) lipsa autorităţii care să îi permită intrarea în zonele de producţie (↑); c) nu sunt disponibile sau nu există PSO aprobate pentru prelevarea, inspecţia şi testarea materialelor; d) produsele sunt distribuite pe piaţă fără buletin de analiză eliberat de CC (↑); e) produsele sunt eliberate de persoana calificată fără o verificare corectă a documentaţiei de fabricaţie şi de ambalare; f) deviaţiile şi rezultatele apropiate de limite nu sunt corect investigate şi documentate, în acord cu PSO; g) în fabricaţie s-au utilizat materii prime/materiale de ambalare fără autorizarea prealabilă a CC; h) reprocesarea/reprelucrarea s-a făcut fără autorizarea prealabilă a Departamentului de CC (↑); i) nu există un sistem pentru tratarea reclamaţiilor şi a produselor returnate; j) PSO care se referă la operaţiile care pot afecta calitatea produsului, cum ar fi transportul, depozitarea etc., nu sunt aprobate de Departamentul CC/nu sunt implementate; k) absenţa unui sistem de control al schimbărilor; l) în cazul laboratoarelor de testare (interne sau sub contract), sistemele şi verificările existente pentru calificarea, utilizarea, calibrarea şi întreţinerea echipamentelor, standardele, soluţiile şi înregistrările păstrate nu permit garantarea exactităţii, preciziei şi acurateţii rezultatelor şi concluziilor (↑). (8) Testarea materialelor de ambalare: a) program de testare redus fără o certificare adecvată a producătorilor/furnizorilor; b) materialele de ambalare nu se testează; c) specificaţiile nu sunt aprobate de CC; d) nu se face nici un test de identificare de către cel care ambalează/etichetează după recepţia materialelor la locul său de muncă; e) certificarea producătorilor/furnizorilor se face fără o documentare corectă. (9) Testarea produsului finit: a) produsele neconforme sunt puse în vânzare fără o justificare adecvată (↑); b) specificaţii incomplete/neadecvate; c) specificaţiile produselor finite nu sunt aprobate de CC; d) testare incompletă; e) metodele de testare nu sunt validate; f) nu există PSO privind condiţiile de transport sau depozitare; g) utilizarea unui criteriu unic de identificare care nu întruneşte toate opţiunile acceptabile. (10) Înregistrări: a) lipsa dosarului standard de fabricaţie; b) documentaţia de la furnizori nu este disponibilă într-o perioadă de timp acceptabilă. (11) ProbeNu se păstrează contraprobe pentru produsele finite. (12) Stabilitate: a) număr insuficient de serii/date insuficiente pentru stabilirea duratei de valabilitate; b) nu se ia nici o măsură atunci când datele arată că produsul nu este conform cu specificaţia sa înainte de data de expirare; c) nu există un program continuu de evaluare a stabilităţii; d) nu se face nici un studiu de stabilitate după modificări în fabricaţie (în formulare)/ale materialelor de ambalare; e) metodele de testare nu sunt validate. (13) Produse sterile: a) nu este justificat adecvat sau aprobat prin autorizaţia de punere pe piaţă cazul în care produsele în vehicul apos nu sunt supuse unei sterilizări umede în recipient final; b) clasificare incorectă a camerelor pentru operaţiile de procesare/umplere (↑); c) zonele de fabricaţie aseptică au presiune negativă în raport cu camerele curate (zonele C-D). Zonele curate (C-D) au presiune negativă în raport cu zonele neclasificate (↑); d) număr insuficient de probe pentru determinarea clasei de curăţenie a camerelor/metode de prelevare neadecvate (↑); e) control insuficient al mediului/monitorizare insuficientă a particulelor viabile în timpul procesului de umplere aseptică (↑); f) localurile şi echipamentul nu sunt proiectate sau întreţinute pentru a micşora contaminarea/generarea de particule (↑); g) întreţinerea neadecvată a sistemelor de apă purificată şi apă pentru preparate injectabile; h) revalidarea neadecvată a sistemelor de apă purificată şi apă pentru preparate injectabile după lucrări de întreţinere, îmbunătăţire sau observarea unei tendinţe către rezultate în afara specificaţiilor; i) instruirea personalului nu este adecvată; j) procedura de echipare a personalului pentru spaţiile curate şi aseptice nu este adecvată; k) program neadecvat de igienizare/dezinfecţie; l) practici/precauţii necorespunzătoare pentru a minimiza contaminarea sau pentru a preveni amestecarea; m) perioada de timp dintre curăţarea, sterilizarea şi utilizarea componentelor, recipientelor şi echipamentului nu este validată; n) nu se determină contaminarea microbiană înainte de sterilizare; o) perioada de timp dintre începerea fabricaţiei şi sterilizare sau filtrare nu este validată; p) proceduri neadecvate pentru testul de simulare a umplerii aseptice; q) număr insuficient de unităţi umplute în timpul testului de "umplere cu mediu"; r) testele de "umplere cu mediu" nu simulează operaţiile reale; s) nu este demonstrată capacitatea nutritivă a mediului pentru un spectru larg de microorganisme; t) interpretarea eronată a rezultatelor testului de "umplere cu mediu"; u) lipsa testului de etanşeitate pentru fiole; v) numărul de probe pentru testul de sterilitate insuficient sau nereprezentativ pentru întreaga serie de fabricaţie; w) testarea sterilităţii nu se face separat pentru fiecare încărcătură a sterilizatorului; x) apa purificată nu este utilizată ca apă de alimentare pentru sistemul de obţinere a apei pentru preparate injectabile şi pentru generatorul de abur curat; y) nu se testează prezenţa endotoxinelor în apa pentru preparate injectabile utilizată la prepararea produselor parenterale; z) nu se testează prezenţa endotoxinelor în apa pentru preparate injectabile utilizată la clătirea finală a containerelor şi componentelor folosite pentru produsele parenterale, în situaţia în care aceste containere şi componente nu sunt depirogenizate ulterior.IV.3. "Alte deficienţe" + Articolul 12Atunci când în timpul unei inspecţii sunt constatate numai "alte deficienţe", compania va fi declarată ca fiind în conformitate cu RBPF. + Articolul 13În acest articol sunt redate exemple de "alte deficienţe" care, în funcţie de conjunctură, pot deveni majore. (1) Localuri: a) uşile din zonele de fabricaţie sau ambalare cu acces direct la exterior sunt utilizate de personal; b) scurgerile din podea nu sunt prevăzute cu grilaj/ sifon; c) ieşirile de scurgere a lichidelor şi gazelor nu sunt identificate; d) deteriorarea suprafeţelor care nu sunt adiacente sau nu sunt deasupra produselor expuse; e) în zonele de producţie se desfăşoară activităţi care nu au legătură cu producţia; f) incinte neadecvate pentru odihnă, echiparea personalului, pentru spălare. (2) Echipamente: a) distanţa dintre echipamente şi perete nu este suficientă pentru a permite curăţarea; b) baza echipamentelor fixe nu este bine fixată la nivelul punctelor de contact; c) utilizarea de materiale sau mijloace provizorii pentru reparaţii; d) echipamentele defecte sau scoase din uz nu sunt îndepărtate sau corect etichetate; e) echipamentele minore utilizate pentru produse care nu sunt critice nu sunt calificate. (3) Igienizare: a) programul de igienizare scris este incomplet, dar localurile sunt într-o stare acceptabilă de curăţenie; b) curăţarea sau programele de igienă nu sunt corect implementate sau respectate de angajaţi. (4) Testarea materiilor prime: a) seriile propuse a fi retestate sunt utilizate în producţie fără autorizarea prealabilă a CC; b) validare incompletă a metodelor de testare. (5) Controlul fabricaţiei: a) PSO incomplete pentru manipularea materialelor şi produselor; b) accesul în zona de producţie nu este restricţionat numai pentru personalul autorizat; c) verificări necorespunzătoare la recepţia produselor; d) proceduri de ambalare incomplete; e) procedură de retragere incompletă. (6) Testarea materialelor de ambalare: a) proceduri necorespunzătoare pentru transport şi depozitare; b) tratare necorespunzătoare a materialelor de ambalare depăşite sau scoase din uz; c) testare incompletă; d) specificaţii necorespunzătoare; e) mai multe serii recepţionate o singură dată nu sunt prelevate, testate şi eliberate separat. (7) Testarea produsului finitTestarea incompletă a parametrilor fizici. (8) Înregistrări: a) înregistrări/documentaţie incomplete/incompletă pentru un produs; b) planuri şi specificaţii incomplete pentru clădirile destinate fabricaţiei; c) documentaţie incompletă referitoare la personalul de supervizare; d) timp insuficient de păstrare a evidenţelor şi înregistrărilor; e) lipsa organigramelor; f) înregistrări incomplete pentru programul de igienizare. (9) Probe: a) probele de materii prime nu sunt disponibile; b) cantitate insuficientă de probe de produs finit sau de substanţă activă; c) condiţii de depozitare incorecte. (10) Stabilitate: a) număr insuficient de serii în programul de testare continuă a stabilităţii; b) testarea incompletă a parametrilor; c) cantităţi insuficiente pentru testarea completă. (11) Produse sterile: a) aburul utilizat la sterilizare nu este monitorizat astfel încât să se asigure calitatea corespunzătoare a acestuia şi lipsa aditivilor; b) controlul neadecvat în ceea ce priveşte numărul maxim de personal prezent în zonele curate şi aseptice; c) gazele utilizate pentru purjarea soluţiilor sau soluţiile de ajustare a pH-ului nu sunt supuse unei filtrări sterilizante; d) inspectarea necorespunzătoare pentru detectarea de particule şi defecte.-------------
Google Chrome
Mozilla Firefox
Internet Explorer
Apple Safari