ORDIN 89 02/02/2004 - Portal Legislativ

ORDIN nr. 89 din 2 februarie 2004pentru aprobarea Reglementărilor privind procedura de evaluare a variatiilor la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa pentru medicamentele de uz uman

EMITENT

MINISTERUL SĂNĂTĂŢII

Publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 122 din 11 februarie 2004

Având în vedere prevederile art. 10 alin. (9) din Ordonanţa Guvernului nr. 125/1998 privind înfiinţarea, organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 594/2002, cu modificările şi completările ulterioare,vazand Referatul de aprobare al Direcţiei generale farmaceutice, inspecţia de farmacie şi aparatura medicală nr. OB 826/2004,în temeiul Hotărârii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările ulterioare,ministrul sănătăţii emite următorul ordin: + Articolul 1Se aprobă Reglementările privind procedura de evaluare a variatiilor la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa pentru medicamentele de uz uman, prevăzute în anexele nr. I-IV care fac parte integrantă din prezentul ordin. + Articolul 2Pe data intrării în vigoare a prezentului ordin se abroga orice dispoziţie contrară. + Articolul 3Prezentul ordin se va publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.Ministrul sănătăţii,Ovidiu BrinzanBucureşti, 2 februarie 2004.Nr. 89. + Anexa IREGLEMENTARI 02/02/2004 + Anexa IILISTA ŞI CONDIŢIILEpentru variatiile simple (tip IA şi tip IB)la termenii autorizaţiei de punere pe piaţaPrecizări introductiveTitlurile variatiilor sunt numerotate şi subcategoriile sunt diferenţiate prin litere şi numere scrise cu caractere mai mici. Condiţiile pe care trebuie să le îndeplinească o variatie pentru a urma procedura de tip IA sau pe cea de tip IB sunt menţionate pentru fiecare subcategorie şi sunt listate sub fiecare variatie.Pentru a acoperi orice alte modificări este necesar să se depună cereri pentru orice variatie consecutiva sau paralela, care ar putea fi în legătură cu modificarea pentru care se depune cererea iniţială şi, de asemenea, trebuie descrisă clar relaţia dintre aceste variatii.Nu se considera a fi necesară notificarea autorităţii competente asupra revizuirii unei monografii din Farmacopeea Europeană sau dintr-o farmacopee naţionala, în cazul în care concordanta cu monografia actualizată este implementata în interval de 6 luni de la publicarea acesteia şi se face referire la editia curenta în dosarul unui produs medicamentos autorizat.În lumina acestui document expresia procedura de testare are acelaşi înţeles cu expresia procedura analitica, iar termenul limite are aceeaşi semnificaţie cu expresia criterii de acceptabilitate.Norme detaliate referitoare la documentaţia-suport care trebuie depusa pentru notificările de tip IA şi IB sunt prezentate în HCS nr. 28 din 24 octombrie 2003 privind "Ghidul referitor la conţinutul dosarului pentru notificările de tip IA şi IB".

Titlul variatiei/conditiile care trebuie sa fie îndeplinite					Tip
1.	Schimbarea numelui si/sau adresei detinatorului autorizatiei de punere pe piata				IA
1.	Conditii
	Detinatorul autorizatiei de punere pe piata ramâne aceeasi entitate juridica.
2.	Schimbarea numelui medicamentului				IB
	Conditii
	Trebuie evitate confuziile cu numele produselor existente sau cu denumirile comune internationale (DCI).
3.	Schimbarea numelui substantei active				IA
	Conditii
	Substanta activa ramâne aceeasi.
4.	Schimbarea numelui si/sau adresei producatorului substantei active în situatiile în care nu este disponibil certificatul de conformitate cu Farmacopeea Europeana				IA
	Conditii
	Locul de fabricatie ramâne acelasi.
5.	Schimbarea numelui si/sau adresei producatorului produsului finit				IA
	Conditii
	Locul de fabricatie ramâne acelasi.
6.	Schimbarea codului Anatomic Terapeutic Chimic (ATC)				IA
	Conditii
	Schimbare consecutiva acordarii unui cod ATC, sau ca urmare a unui amendament la codul ATC adus de catre OMS.
7.	Înlocuirea sau adaugarea unui loc de fabricatie pentru o parte sau întreg procesul de fabricatie a produsului finit
	(a) Ambalare secundara pentru toate tipurile de forme farmaceutice			Conditii: 1, 2 (vezi mai jos)	IA
	(b) Loc pentru ambalare primara
		1.	Forme farmaceutice solide, de ex. comprimate si capsule	Conditii: 1, 2, 3, 5	IA
		2.	Forme farmaceutice semisolide sau lichide	Conditii: 1, 2, 3, 5	IB
		3.	Forme farmaceutice lichide (suspensii, emulsii)	Conditii: 1, 2, 3, 4, 5	IB
	(c) Toate celelalte operatiuni, cu exceptia celei de eliberare a seriilor			Conditii: 1, 2, 4, 5	IB

		Conditii
		1.	Inspectie satisfacatoare efectuata în ultimii trei ani de catre un departament de inspectie dintr-un stat membru din zona economica europeana sau dintr-o tara în care exista aplicat un acord GMP (Good Manufacturing Practice) cu recunoastere mutuala între acea tara si UE (pentru produse fabricate în zona economica europeana).
			Pentru producatorii din afara zonei economice europene este disponibil raport de inspectie favorabil emis de o autoritate competenta dintr-o tara membra PIC/S (Pharmaceutical Inspection Cooperation/Scheme).
		2.	Locul de fabricatie este autorizat corespunzator (pentru producerea formei farmaceutice sau a produsului în discutie).
		3.	Produsul în discutie nu este un produs steril.
		4.	Schema de validare este disponibila sau validarea procesului la noul loc de fabricatie a fost efectuata în concordanta cu protocolul în vigoare pe cel putin trei serii de productie.
		5.	Produsul în discutie nu este un medicament biologic.

8.	Schimbare în procesul de eliberare a seriilor si testarea pentru controlul calitatii produsului finit
	(a) Înlocuirea sau adaugarea unui loc în care se efectueaza controlul/testarea seriilor			Conditii: 2, 3, 4 (vezi mai jos)	IA
	(b) Înlocuirea sau adaugarea unui producator responsabil de eliberarea seriilor
		1.	Nu include controlul/testarea seriilor	Conditii: 1, 2	IA
		2.	Include controlul/testarea seriilor	Conditii: 1, 2, 3, 4	IA

		Conditii
		1.	Producatorul responsabil pentru eliberarea seriilor trebuie sa fie situat în zona economica europeana (pentru produsele fabricate în zona economica europeana).
		2.	Locul de fabricatie este autorizat corespunzator.
		3.	Produsul nu este un medicament biologic.
		4.	Transferul metodei de la vechiul loc la cel nou sau la un nou laborator de testare a fost finalizat corespunzator.

9.	Renuntarea la oricare loc de fabricatie (incluzând locul de fabricatie pentru substanta activa, produsul intermediar sau produsul finit, locul pentru ambalare, producatorul responsabil pentru eliberarea seriilor, locul pentru controlul seriilor)	IA
	Conditii
	Nu exista.
10.	Schimbare minora în procesul de fabricatie a substantei active	IB

		Conditii
		1.	Nu sunt schimbari calitative sau cantitative în ceea ce priveste profilul impuritatilor sau a proprietatilor fizico-chimice
		2.	Substanta activa nu este o substanta biologica.
		3.	Calea de sinteza ramâne aceeasi, adica produsii intermediari sunt aceiasi. În cazul medicamentelor fitoterapeutice, sursa geografica, producerea substantei vegetale si calea de fabricatie ramân aceleasi.

11.	Schimbare în marimea seriei substantei active sau produsului intermediar
	(a) Crestere de pâna la de 10 ori comparativ cu marimea seriei aprobate la momentul autorizarii	Conditii: 1, 2, 3, 4 (vezi mai jos)	IA
	(b) Reducerea scalei de productie	Conditii: 1, 2, 3, 4, 5	IA
	(c) Crestere mai mare decât de 10 ori comparativ cu marimea seriei aprobate la momentul autorizarii	Conditii: 1, 2, 3, 4	IB

		Conditii
		1.	Schimbarile aduse metodei de fabricatie sunt exclusiv cele care sunt necesare cresterii seriei, de exemplu utilizarea de echipamente diferit dimensionate.
		2.	Rezultatele testelor pentru cel putin doua serii, conform specificatiilor, trebuie sa fie disponibile pentru seria în marimea propusa.
		3.	Substanta activa nu este substanta biologica.
		4.	Schimbarea nu afecteaza reproductibilitatea procesului.
		5.	Schimbarea nu trebuie sa fie consecinta unor evenimente neasteptate aparute în timpul procesului de fabricatie sau datorata suspectarii unor probleme de stabilitate.

12.	Sch imbarea specificatiei pentru o substanta activa sau un material de start/un produs int ermediar/un reactiv folosit în procesul de fabricatie a substantei active
	(a) Restrângerea limitelor specificatiei			Conditii: 1, 2, 3 (vezi mai jos)	IA
	(a) Restrângerea limitelor specificatiei			Conditii: 2, 3	IB
	(b) Adaugarea unui nou parametru de testare la spe cificatia:
		1.	unei substante active	Conditii: 2, 4, 5	IB
		2.	unui material de start/unui produs intermediar/unui reactiv folosit în procesul de fabricatie a substantei active	Conditii: 2, 4	IB

		Conditii
		1.	Schimbarea nu este o consecinta a nici unui angajament ca urmare a unei evaluari anterioare pentru revizuirea limitelor specificatiilor (de ex. facut în timpul derularii procedurii pentru autorizare sau în timpul derularii procedurii pentru aprobarea unei variatii de tip II).
		2.	Schimbarea nu trebuie sa fie consecinta unor evenimente neasteptate aparute în timpul fabricatiei.
		3.	Orice schimbare trebuie sa se încadreze în limitele curente aprobate.
		4.	Orice metoda de testare nu se refera la o noua tehnica nestandardizata, sau la o tehnica standard folosita într-o modalitate noua.
		5.	Substanta activa nu este o substanta biologica.

13.	Schimbare în procedura de testare a substantei active sau a materialului de start, sau a produsului intermediar, sau a reactivului folosit în procesul de fabricatie a sub stantei active
	(a) Schimbare minora în procedura de testare autorizata	Conditii: 1, 2, 3, 5 (vezi mai jos)	IA
	(b) Alte schimbari în procedura de testare, inclusiv înl ocuirea sau adaugarea unei proceduri de testare	Conditii: 2, 3, 4, 5	IB

		Conditii
		1.	Metoda analitica trebuie sa ramâna aceeasi (de exemplu schimbare în lungimea sau temperatura coloanei, dar nu un alt tip de coloana sau un alt tip de metoda); nu sunt detectate impuritati noi.
		2.	S-au efectuat studii de (re-)validare corespunzatoare în conformitate cu normele în vigoare.
		3.	Rezultatele validarii metodei demonstreaza ca noua procedura de testare este cel putin echivalenta cu cea anterioara.
		4.	Orice metoda de testare nu se refera la o noua tehnica nestandardizata sau la o tehnica standard folosita într-o modalitate noua.
		5.	Substanta activa, materialul de start, produsul intermediar sau reactivul nu sunt substante biologice.

14.	Schimbare la nivelul producatorului substantei active, sau materialului de start/reactivului/produsului intermediar utilizat în procesul de fabricatie a substantei active, în cazul în care nu exista certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeana
	(a) Schimbarea locului de fabricatie pentru producatorul dej a autorizat (înlocuire sau adaugare)	Conditii: 1, 2, 4 (vezi mai jos)	IB
	(b) Producator nou (înlocuire sau adaugare)	Conditii: 1, 2, 3, 4	IB

		Conditii
		1.	Specificatiile (inclusiv controalele interfazice, metodele de analiza pentru toate materialele), metoda de preparare (inclusiv marimea seriei) si calea de sinteza detaliata sunt identice cu cele deja aprobate.
		2.	În cazurile în care în proces se folosesc materiale de origine umana sau animala, producatorul nu foloseste nici un furnizor nou pentru care sa necesite evaluarea sigurantei virale sau a conformitatii cu Ghidul privind minimalizarea riscului de transmitere a agentilor encefalopatiei spongiforme animale prin medicamente de uz uman.
		3.	Actualul sau noul producator nu foloseste Drug Master File.
		4.	Schimbarea nu se refera la un medicament care contine o substanta activa biologica.

15.	Depunerea unui nou certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeana sau a unui certificat revizuit, pentru o substanta activa sau un material de start/un reactiv/un produs intermediar din procesul de fabricatie a substantei active
	(a) De la un producator deja autorizat			Conditii: 1, 2, 4 (vezi mai jos)	IA
	(b) De la un producator nou (înlocuire sau adaugare)
		1.	Substanta sterila	Conditii: 1, 2, 3, 4	IB
		2.	Alte substante	Conditii: 1, 2, 3, 4	IA

	Conditii
	1.	Specificatiile produsului finit la eliberare si la sfârsitul perioadei de valabilitate ramân aceleasi.
	2.	Specificatii aditionale nemodificate pentru impuritati (fata de Farmacopeea Europeana) si cerinte aditionale specifice produsului (de exemplu profiluri pentru dimensiunea particulelor, forme polimorfe) daca este aplicabil.
	3.	Substanta activa este testata chiar înainte de folosire daca în certificatul de conformitate cu Farmacopeea Europeana nu este inclusa perioada de retestare, sau daca nu exista date care sa sustina o perioada de retestare.
	4.	Procesul de fabricatie a substantei active, a materiei prime/reactivului/produsului intermediar nu include folosirea de materiale de origine umana sau animala pentru care este necesara o evaluare a datelor de siguranta virala.
16.	Depunerea unui nou certificat TSE de conformitate cu Farmacopeea Europeana sau a unui certificat revizuit pentru o substanta activa sau un material de start/un reactiv/un produs intermediar din procesul de fabricatie a substantei active, pentru producatorul curent aprobat si pentru procesul de fabricatie curent aprobat.		IA

17.	Schimbare în:
	(a) Perioada de retestare a substantei active	Conditii: 1, 2, 3 (vezi mai jos)	IB
	(b) Conditiile de pastrare pentru substanta activa	Conditii: 1, 2	IB

		Conditii
		1.	Studiile de stabilitate au fost efectuate conform protocolului curent aprobat.
			Studiile trebuie sa demonstreze ca specificatiile relevante agreate sunt în continuare îndeplinite.
		2.	Schimbarea nu trebuie sa fie rezultatul unor evenimente neasteptate aparute în timpul fabricatiei, sau sa fie datorata unor suspiciuni în ceea ce priveste stabilitatea.
		3.	Substanta activa nu este o substanta biologica.

18.	Înlocuirea unui excipient cu un excipient comparabil		IB
	Conditii
	1.	Caracteristicile functionale ale excipientului sunt aceleasi.
	2.	Profilul de dizolvare a noului produs, determinat pe cel putin doua serii pilot este comparabil cu cel anterior (fara diferente semnificative în ceea ce priveste conformitatea cu Ghidul privind biodisponibilitatea si bioechivalenta, Anexa II). Pentru medicamente fitoterapeutice pentru care testul de dizolvare nu se efectueaza, timpul de dezadregare al noului produs trebuie sa fie comparabil cu cel anterior.
	3.	Orice excipient nou nu trebuie sa includa folosirea de materiale de origine umana sau animala pentru care sa fie necesara evaluarea datelor de siguranta virala.
	4.	Nu se refera la un medicament care contine o substanta activa biologica.
	5.	Studiile de stabilitate în conformitate cu normele în vigoare au fost începute pe cel putin doua serii pilot sau industriale si sunt disponibile date de stabilitate satisfacatoare pe minim trei luni, însotite de angajamentul ca aceste studii vor fi finalizate, în cazul în care apar depasiri reale sau potentiale ale limitelor specificatiilor la sfârsitul perioadei de valabilitate datele vor fi depuse imediat la autoritatea competenta (însotite de propuneri de masuri).

19.	Schimbare în specificatia unui excipient
	(a) Restrângerea limitelor specificatiei	Conditii: 1, 2, 3 (vezi mai jos)	IA
	(a) Restrângerea limitelor specificatiei	Conditii: 2, 3	IB
	(b) Adaugarea la specificatie a unui nou parametru de testare	Conditii: 2, 4, 5	IB

		Conditii
		1.	Schimbarea nu este o consecinta a nici unui angajament ca urmare a unei evaluari anterioare (de exemplu facut în timpul derularii procedurii pentru autorizare sau în timpul derularii procedurii pentru aprobarea unei variatii de tip II).
		2.	Schimbarea nu trebuie sa fie consecinta unor evenimente neasteptate aparute în timpul fabricatiei.
		3.	Orice schimbare trebuie sa se încadreze în limitele curente aprobate.
		4.	Orice noua metoda de testare nu se refera la o tehnica noua nestandardizata sau la utilizarea unei tehnici standard într-o modalitate noua.
		5.	Schimbarea nu se refera la substantele adjuvante pentru vaccinuri sau la un excipient biologic.

20.	Schimbare în procedura de testare pentru un excipient
	(a)	Schimbare minora a procedurii de testare aprobate	Conditii: 1, 2, 3, 5 (vezi mai jos)	IA
	(b)	Schimbare minora a procedurii de testare aprobate pentru un excipient biologic	Conditii: 1, 2, 3	IB
	(c)	Alte schimbari ale unei proceduri de testare, inclusiv înlocuirea unei proceduri de testare aprobate, cu o noua procedura de testare	Conditii: 2, 3, 4, 5	IB

		Conditii
		1.	Metoda de analiza trebuie sa ramâna aceeasi (de exemplu schimbarea lungimii sau temperaturii coloanei, dar nu alta coloana sau metoda); fara detectare de impuritati noi.
		2.	S-au efectuat studii de (re-)validare corespunzatoare, conforme cu normele în vigoare.
		3.	Rezultatele validarii metodei demonstreaza ca noua procedura de testare este cel putin echivalenta cu procedura anterioara.
		4.	Orice noua metoda de testare nu se refera la o tehnica noua nestandardizata, sau la utilizarea unei tehnici standard într-o modalitate noua.
		5.	Substanta nu este un excipient biologic.

21.	Depunerea unui nou certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeana, sau a unui certificat revizuit pentru un excipient
	(a)	De la un producator deja autorizat		Conditii; 1, 2, 3 (vezi mai jos)	IA
	(b)	De la un nou producator (adaugare sau înlocuire)
		1.	Substanta sterila	Conditii; 1, 2, 3	IB
		2.	Alte substante	Conditii: 1, 2, 3	IA

		Conditii
		1.	Specificatiile produsului finit la eliberare si la sfârsitul perioadei de valabilitate ramân neschimbate.
		2.	Specificatii aditionale nemodificate (fata de Farmacopeea Europeana) pentru cerinte specifice produsului (de exemplu profiluri ale dimensiunilor particulelor, forme polimorfe), daca este aplicabil.
		3.	Procesul de fabricatie al excipientului nu include folosirea de materii de origine umana sau animala pentru care este necesara evaluarea datelor de siguranta virala.

22.	Depunerea unui nou certificat TSE de conformitate cu Farmacopeea Europeana, sau a unui certificat TSE revizuit pentru un excipient
	De la un producator curent aprobat sau de la un nou producator (înlocuire sau adaugare)	Conditii: nu sunt	IA
23.	Schimbarea sursei unui excipient sau reactiv de la una cu risc TSE la un material vegetal sau sintetic
	(a) Excipientul sau reactivul folosit la fabricarea unei sub stante active biologice sau la fabricarea unui produs fin it care contine o substanta activa biologica	Conditii: (vezi mai jos)	IB
	(b) Alte situatii	Conditii: (vezi mai jos)	IA

	Conditii
	Specificatiile de la eliberare si de la sfârsitul perioadei de valabilitate ale excipientului si ale produsului finit ramân aceleasi.
24.	Schimbare în sinteza sau recuperarea unui excipient nedescris în farmacopee (daca acesta a fost descris în dosar)	IB

	Conditii
	1.	Specificatiile nu sunt afectate în sens negativ; nu sunt schimbari ale profilului calitativ si cantitativ al impuritatilor, sau în ceea ce priveste proprietatile fizico-chimice.
	2.	Excipientul nu este o substanta biologica.
25.	Schimbare pentru alinierea la Farmacopeea Europeana sau la o Farmacopee nationala
	(a) Schimbarea specificatiei/specificatiilor unei substante nedescrise anterior în Farmacopeea Europeana, pentru a corespunde acesteia, sau unei Farmacopei nationale
			1.	Substanta activa	Conditii: 1, 2 (vezi mai jos)	IB
			2.	Excipient	Conditii: 1, 2	IB
	(b) Schimbare pentru corespondenta cu monografia relevanta a Farmacopeei Europene, sau cu cea a unei Farmacopei nationale
			1.	Substanta activa	Conditii: 1, 2	IA
			2.	Excipient	Conditii: 1, 2	IA

		Conditii
		1.	Schimbarea este tacuta exclusiv pentru alinierea la farmacopee.
		2.	Specificatii neschimbate (aditionale farmacopeei) pentru particularitatile specifice produsului (de ex. profilurile dimensiunilor particulelor, forme polimorfe), daca este aplicabil.

26.	Schimbare în specificatiile ambalajului primar al produsului finit
	(a) Restrângerea limitelor specificatiilor	Conditii: 1, 2, 3 (vezi mai jos)	IA
	(a) Restrângerea limitelor specificatiilor	Conditii: 2, 3	IB
	(b) Adaugarea unui nou parametru de testare	Conditii: 2, 4	IB

		Conditii
		1.	Schimbarea nu este consecinta unui angajament de a revizui limitele specificatiilor, consecutiv unei evaluari anterioare (de ex. facut pe parcursul derularii procedurii de autorizare sau pe parcursul derularii procedurii de aprobare a unei variatii de tip II).
		2.	Schimbarea nu trebuie sa fie rezultatul unui eveniment neasteptat aparut pe parcursul procesului de fabricatie.
		3.	Orice schimbare trebuie facuta în cadrul limitelor curente aprobate.
		4.	Orice noua metoda de testare nu se refera la o noua tehnica nestandardizata, sau la o tehnica standard folosita într-o modalitate noua.

27.	Schimbare în cadrul procedurii de testare a ambalajului primar al produsului finit
	(a) Schimbare minora în cadrul unei proceduri aprobate	Conditii: 1, 2, 3 (vezi mai jos)	IA
	(b) Alte schimbari în cadrul unei proceduri de testare, inc lusiv înlocuirea sau adaugarea unei proceduri de tes tare	Conditii: 2, 3, 4	IB

	Conditii
	1.	Metoda analitica trebuie sa ramâna aceeasi (de exemplu o schimbare a lungimii sau a temperaturii coloanei, dar nu un tip de coloana diferit sau o metoda diferita).
	2.	Studii de (re-)validare corespunzatoare au fost facute în concordanta cu normele în vigoare.
	3.	Rezultatele validarii metodei demonstreaza ca noua procedura de testare este cel putin echivalenta celei anterioare.
	4.	Orice noua metoda nu se refera la o noua tehnica nestandardizata, sau la o tehnica standard folosita într-o modalitate noua.
28.	Schimbare în ceea ce priveste materialul pentru orice parte a ambalajului primar care nu se afla în contact direct cu produsul finit (cum ar fi capsele colorate, inelele de cod colorate de pe fiole, schimbarea tecii pentru ac (folosirea unui material plastic diferit)		IA

	Conditii
	Schimbarea nu se refera la o parte esentiala a materialului de ambalaj, care afecteaza eliberarea, utilizarea, siguranta sau stabilitatea produsului finit.
29.	Schimbare în compozitia calitativa si/sau cantitativa a materialului ambalajului primar
	(a) Forme farmaceutice semisolide si lichide	Conditii: 1, 2, 3, 4 (vezi mai jos)	IB
	(b) Toate celelalte forme farmaceutice	Conditii: 1, 2, 3, 4	IA
	(b) Toate celelalte forme farmaceutice	Conditii: 1, 3, 4	IB

	Conditii
	1.	Medicamentul la care se face referire nu este un medicament biologic sau un medicament steril.
	2.	Schimbarea afecteaza doar acelasi tip de ambalaj sau material (de exemplu blister cu blister).
	3.	Materialul propus pentru ambalaj trebuie sa fie cel putin echivalent cu materialul aprobat în ceea ce priveste proprietatile sale relevante.
	4.	Studii de stabilitate relevante conforme cu normele în vigoare au fost demarate pentru cel putin doua serii pilot sau industriale si propunatorul are disponibile date de stabilitate pe cel putin trei luni. Exista asigurari ca aceste studii vor fi finalizate si ca datele vor fi puse imediat la dispozitia autoritatii competente în cazul în care rezultatele la sfârsitul perioadei de valabilitate aprobate sunt în afara limitelor din specificatii sau ar putea fi în afara acestora (însotite de propuneri de masuri).
30.	Schimbare (înlocuire, adaugare sau eliminare) a unui furnizor pentru componentele de ambalaj sau pentru dispozitive (daca acestia au fost mentionati în dosar); dispozitivele "spacer" pentru preparatele de inhalat sunt excluse
	(a) Eliminarea unui furnizor		Conditii: 1 (vezi mai jos)	IA
	(b) Înlocuirea sau adaugarea unui furnizor		Conditii: 1, 2, 3, 4	IB

		Conditii
		1.	Nu sunt eliminate componente de ambalaj sau dispozitive.
		2.	Compozitia calitativa si cantitativa a componentelor ambalajului/dispozitivului ramâne aceeasi.
		3.	Specificatiile si metodele de control al calitatii sunt cel putin echivalente.
		4.	Metoda si conditiile pentru sterilizare ramân aceleasi, în cazul în care este aplicabil.

31.	Schimbare în testarile interfazice sau schimbarea limitelor aplicate în timpul procesului de fabricatie a produsului finit
	(a) Restrângerea limitelor interfazice	Conditii: 1, 2, 3 (vezi mai jos)	IA
	(a) Restrângerea limitelor interfazice	Conditii: 2, 3	IB
	(b) Adaugarea unor noi teste si limite	Conditii: 2, 4	IB

		Conditii
		1.	Schimbarea nu este o consecinta a unui angajament consecutiv unei evaluari anterioare (de exemplu facut în timpul derularii procedurii de autorizare sau a procedurii de aprobare a unei variatii de tip II).
		2.	Schimbarea nu trebuie sa fie consecinta unui eveniment neasteptat aparut în timpul fabricatiei sau a unor suspiciuni referitoare la stabilitate.
		3.	Orice schimbare trebuie sa se încadreze în limitele curent aprobate.
		4.	Orice noua metoda nu se refera la o noua tehnica nestandardizata, sau la o tehnica standard folosita într-o modalitate noua.

32.	Schimbare în marimea seriei de fabricatie produsul finit
	(a) Cresterea de pâna la de 10 ori în comparatie cu marimea seriei originale aprobate la autorizare	Conditii: 1, 2, 3, 4, 5 (vezi mai jos)	IA
	(b) Reducerea de pâna la de 10 ori	Conditii: 1, 2, 3, 4, 5, 6	IA
	(c) Alte situatii	Conditii: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7	IB

	Conditii
	1.	Schimbarea nu afecteaza reproductibilitatea si/sau consistenta produsului.
	2.	Schimbarea se refera doar la forme farmaceutice orale cu eliberare standard imediata si la forme lichide nesterile.
	3.	Orice modificari ale metodei de fabricatie si/sau ale controlului interfazic sunt reprezentate doar de cele necesare pentru schimbarea marimii seriei, de ex. folosirea unui echipament dimensionat diferit.
	4.	Schema de validare este disponibila, sau validarea fabricatiei a fost finalizata pozitiv conform protocolului curent, pe cel putin trei serii în marimea propusa, în concordanta cu normele în vigoare.
	5.	Nu se refera la un medicament care contine o substanta activa biologica.
	6.	Schimbarea nu trebuie sa fie consecinta unui eveniment neasteptat aparut în timpul fabricatiei, sau a unor suspiciuni referitoare la stabilitate.
	7.	Studii de stabilitate relevante efectuate în concordanta cu normele în vigoare au fost demarate cu cel putin o serie pilot sau industriala si propunatorul are disponibile date de stabilitate pe cel putin trei luni. Exista asigurari ca aceste studii vor fi finalizate si ca datele vor fi puse imediat la dispozitia autoritatii competente în cazul în care rezultatele la sfârsitul perioadei de valabilitate aprobate sunt în afara limitelor din specificatii, sau ar putea fi în afara acestora (însotite de propuneri de masuri).
33.	Schimbare minora în fabricarea produsului finit		IB

		Conditii
		1.	Principiul general de fabricatie ramâne acelasi.
		2.	Noul proces trebuie sa duca la obtinerea unui produs identic privitor la toate aspectele de calitate, siguranta si eficacitate.
		3.	Medicamentul nu contine o substanta activa biologica.
		4.	În cazul unei schimbari în ceea ce priveste procesul de sterilizare, aceasta poate fi facuta doar în sensul unui ciclu standard farmacopeic.
		5.	Studii de stabilitate relevante efectuate în concordanta cu normele în vigoare au fost demarate cu cel putin o serie pilot sau industriala si propunatorul are disponibile date de stabilitate pentru cel putin trei luni. Exista asigurari ca aceste studii vor fi finalizate si ca datele vor fi puse imediat la dispozitia autoritatii competente în cazul în care rezultatele la sfârsitul perioadei de valabilitate aprobate sunt în afara limitelor din specificatii, sau ar putea fi în afara acestora (însotite de propuneri de masuri).

34.	Schimbare în sistemul de colorare sau de aromatizare folosit pentru produsul finit
	(a) Reducerea cantitatii sau eliminarea uneia sau mai multor componente ale
	1.	Sistemului de colorare	Conditii: 1, 2, 3, 4 (vezi mai jos)	IA
	2.	Sistemului de aromatizare	Conditii: 1, 2, 3, 4	IA
	(b) Cresterea cantitatii, adaugarea sau înlocuirea uneia sau mai multor componente ale
	1.	Sistemului de colorare	Conditii: 1, 2, 3, 4 5, 6	IB
	2.	Sistemului de aromatizare	Conditii: 1, 2, 3, 4, 5, 6	IB

		Conditii
		1.	Nu sunt schimbari în caracteristicile functionale ale formei farmaceutice, de exemplu timp de dezagregare, profil de dizolvare.
		2.	Orice ajustare minora a formularii pentru mentinerea masei totale trebuie facuta cu ajutorul unui excipient care deja reprezinta parte importanta a formularii produsului finit.
		3.	Specificatiile produsului finit au fost actualizate doar în ceea ce priveste aspectul/mirosul/gustul si, daca este relevant, s-a facut eliminarea sau adaugarea unui test de identificare.
		4.	Studii de stabilitate (pe termen lung si în conditii accelerate) în acord cu normele în vigoare au fost demarate pe cel putin doua serii pilot sau industriale si propunatorul are disponibile date de stabilitate pe cel putin trei luni si exista asigurari ca aceste studii vor fi finalizate. Datele vor fi puse imediat la dispozitia autoritatii competente în cazul în care rezultatele la sfârsitul perioadei de valabilitate aprobate sunt în afara limitelor din specificatii sau ar putea fi în afara acestora (însotite de propuneri de masuri). În plus, acolo unde se impune, vor fi efectuate teste de fotostabilitate.
		5.	Orice component nou propus trebuie sa fie conform cu Directivele în vigoare [de exemplu Directiva Consiliului 78/25/EEC (Jurnalul Oficial L (Official Journal L-OJL) 229, 15.8.1978, p. 63) modificata pentru coloranti, transpusa în legislatie nationala (HCS nr. 19/02.06.2000 referitoare la aprobarea Reglementarilor privind colorantii ce pot fi adaugati pentru colorarea produselor medicamentoase si HCS nr. 15/11.07.2002 referitoare la modificarea listei de coloranti ce pot fi adaugati pentru colorarea produselor medicamentoase, aprobata prin HCS nr. 19/02.06.2000) si Directiva 88/388/EEC pentru aromatizanti].
		6.	Oricare nou component nu include folosirea de materiale de origine umana sau animala pentru care este necesara evaluarea datelor de siguranta virala sau conformitate cu Ghidul privind minimalizarea riscului de transmitere a agentilor encefalopatiei spongiforme animale prin medicamente de de uz uman.

35.	Schimbare în masa filmului comprimatelor sau schimbarea masei învelisului capsulei
	(a) Forme farmaceutice orale cu eliberare imediata	Conditii: 1, 3, 4 (vezi mai jos)	IA
	(b) Forme farmaceutice gastrorezistente, cu eliberare modificata sau prelungita	Conditii: 1, 2, 3, 4	IB

		Conditii
		1.	Profilul de dizolvare al noului produs, determinat pe minim doua serii pilot este comparabil cu cel anterior. Pentru medicamentele fitoterapeutice, pentru care nu se efectueaza testul de dizolvare, timpul de dezagregare a noului produs este comparabil cu cel anterior.
		2.	Filmul nu este un factor critic pentru mecanismul de eliberare.
		3.	Specificatia produsului finit a fost actualizata doar în ceea ce priveste masa si dimensiunile, daca este aplicabil.
		4.	Studii de stabilitate efectuate în concordanta cu normele în vigoare au fost demarate pe cel putin doua serii pilot sau industriale si propunatorul are disponibile date de stabilitate pe cel putin trei luni si exista asigurari ca aceste studii vor fi finalizate. Datele vor fi puse imediat la dispozitia autoritatii competente în cazul în care rezultatele la sfârsitul perioadei de valabilitate aprobate sunt în afara limitelor din specificatii, sau ar putea fi în afara acestora (însotite de propuneri de masuri).

36.	Schimbarea formei sau dimensiunilor recipientului de conditionare sau a sistemului de închidere
	(a) Forme farmaceutice sterile si medicamente biologice	Conditii: 1, 2, 3 (vezi mai jos)	IB
	(b) Alte forme farmaceutice	Conditii: 1, 2, 3	IA


		Conditii
		1.	Nu sunt schimbari în ceea ce priveste compozitia calitativa sau cantitativa a recipientului de conditionare
		2.	Schimbarea nu se refera la o parte esentiala a materialului de ambalaj, care afecteaza eliberarea, utilizarea, siguranta sau stabilitatea produsului finit.
		3.	În cazul unei schimbari în ceea ce priveste spatiul ramas liber în recipient sau a unei schimbari a raportului suprafata/volum, studii de stabilitate efectuate în concordanta cu normele în vigoare au fost demarate pe cel putin doua serii pilot (trei serii pentru medicamentele biologice) sau industriale si propunatorul are disponibile date de stabilitate pe cel putin trei luni (sase luni pentru medicamentele biologice). Exista asigurari ca aceste studii vor fi finalizate si ca datele vor fi puse imediat la dispozitia autoritatii competente în cazul în care rezultatele la sfârsitul perioadei de valabilitate aprobate sunt în afara limitelor din specificatii, sau ar putea fi în afara acestora (însotite de propuneri de masuri).

37.	Schimbare în specificatia produsului finit
	(a) Restrângerea limitelor specificatiei	Conditii: 1, 2, 3 (vezi mai jos)	IA
		Conditii: 2, 3	IB
	(b) Adaugarea unui nou parametru de testare	Conditii: 2, 4, 5	IB

		Conditii
		1.	Schimbarea nu este o consecinta a unui angajament de restrângere a limitelor consecutiv unei evaluari anterioare (de exemplu facut în timpul derularii procedurii de autorizare sau a procedurii de aprobare a unei variatii de tip II).
		2.	Schimbarea nu trebuie sa fie consecinta unor evenimente neasteptate aparute în timpul fabricatiei.
		3.	Orice schimbare trebuie sa se încadreze în limitele curente aprobate.
		4.	Orice noua metoda de testare nu se refera la o noua tehnica nestandardizata, sau la o tehnica standard folosita într-o modalitate noua.
		5.	Procedura de testare nu este aplicabila pentru o substanta activa biologica sau un excipient biologic.

38.	Schimbare în procedura de testare a produsului finit
	(a) Schimbare minora pentru o procedura de testare aprobata	Conditii: 1, 2, 3, 4, 5 (vezi mai jos)	IA
	(b) Schimbare minora pentru o procedura de testare aprobata pentru o substanta activa biologica sau pentru un excipient biologic	Conditii: 1, 2, 3, 4	IB
	(c) Alte schimbari pentru o procedura de testare, incluzând înlocuirea sau adaugarea unei proceduri de testare	Conditii: 2, 3, 4, 5	IB

	Conditii
	1.	Metoda analitica trebuie sa ramâna aceeasi (de exemplu schimbare în lungimea sau temperatura coloanei, dar nu folosirea unei coloane diferite).
	2.	Studii de (re-)validare corespunzatoare au fost facute în concordanta cu normele în vigoare.
	3.	Rezultatele validarii metodei demonstreaza ca noua procedura de testare este echivalenta cu cea anterioara.
	4.	Orice noua metoda de testare nu se refera la o noua tehnica nestandardizata, sau la o tehnica standard folosita într-o modalitate noua.
	5.	Procedura de testare nu este aplicabila pentru o substanta activa biologica sau un excipient biologic.
39.	Schimbare sau adaugare referitor la inscriptionarile, stantarile sau alte marcaje (semne) (cu exceptia liniilor de divizare) de pe comprimate, sau schimbarea imprimarilor de pe capsule, inclusiv înlocuirea sau adaugarea de cerneluri pentru marcarea produsului		IA

	Conditii
	1.	Specificatiile la eliberare si la sfârsitul perioadei de valabilitate ale produsului finit nu sunt modificate (cu exceptia aspectului).
	2.	Orice cerneala trebuie sa corespunda legislatiei farmaceutice în vigoare.
40.	Schimbarea dimensiunilor comprimatelor, capsulelor, supozitoarelor sau ovulelor, fara schimbarea compozitiei calitative sau cantitative si a masei medii
	(a) Forme farmaceutice gastro-rezistente, forme farmaceutice cu eliberare modificata sau cu eliberare prelungita si comprimate divizabile		Conditii: 1, 2 (vezi mai jos)	IB
	(b) Toate celelalte comprimate, capsule, supozitoare si ovule		Conditii: 1, 2	IA

		Conditii
		1.	Profilul de dizolvare al produselor reformulate este comparabil cu cel anterior. Pentru medicamente fitoterapeutice, la care nu se efectueaza testul de dizolvare, timpul de dezagregare al noului produs este comparabil cu cel al vechiului produs.
		2.	Specificatiile la eliberare si la sfârsitul perioadei de valabilitate ale produsului nu sunt schimbate (cu exceptia dimensiunilor).

41.	Schimbare în marimea ambalajului produsului finit
	(a) Schimbarea numarului de unitati (de ex. numarul de comprimate, fiole etc.) dintr-un ambalaj
		1.	Schimbare în limitele curente aprobate pentru marimile de ambalaj	Conditii: 1, 2 (vezi mai jos)	IA
		2.	Schimbare în afara limitelor curente aprobate pentru marimile de ambalaj	Conditii: 1, 2	IB
	(b) Schimbarea masei de umplere/volumului de umplere pentru produsele nonparenterale multi-doza			Conditii: 1, 2	IB

		Conditii
		1.	Noul ambalaj trebuie sa corespunda dozelor recomandate si duratei de tratament asa cum este aprobat în rezumatul caracteristicilor produsului.
		2.	Materialul ambalajului primar ramâne acelasi.

42.	Schimbare în:
	(a) termenul de valabilitate a produsului finit
		1.	Dupa ambalarea pentru comercializare	Conditii: 1, 2, 3 (vezi mai jos)	IB
		2.	Dupa prima deschidere	Conditii: 1, 2	IB
		3.	Dupa diluare sau reconstituire	Conditii: 1, 2	IB
	(b) conditiile de pastrare a produsului finit sau a produsului diluat/reconstituit			Conditii: 1, 2, 4	IB

		Conditii
		1.	Studii de stabilitate au fost efectuate în concordanta cu protocolul aprobat. Studiile trebuie sa demonstreze ca specificatiile relevante agreate sunt respectate.
		2.	Schimbarea nu trebuie sa fie consecinta unor evenimente neasteptate aparute în timpul fabricatiei sau a unor suspiciuni referitoare la stabilitate.
		3.	Termenul de valabilitate nu depaseste cinci ani.
		4.	Produsul nu este un medicament biologic.

43.	Adaugarea, înlocuirea sau eliminarea unui dispozitiv pentru masurare sau pentru administrare, fara ca acesta sa fie parte a ambalajului primar (dispozitivele "spacer" pentru preparatele de inhalat sunt excluse)
	1.	Adaugare sau înlocuire	Conditii: 1, 2 (vezi mai jos)	IA
	2.	Eliminare	Conditii: 3	IB

	Conditii
	1.	Dispozitivul propus trebuie sa elibereze cu exactitate doza necesara din produsul respectiv în concordanta cu posologia aprobata si trebuie sa fie disponibile rezultate ale unor studii în acest sens.
	2.	Noul dispozitiv este compatibil cu medicamentul.
	3.	Medicamentul poate fi în continuare eliberat corect.
44.	Neaplicabil medicamentelor de uz uman
45.	Neaplicabil medicamentelor de uz uman
46.	▪ Schimbare în rezumatul caracteristicilor produsului unui produs esential similar, ca urmare a Deciziei Comisiei în cadrul unui arbitraj pentru un medicament original, în conformitate cu Articolul 30 din Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European si Consiliului referitoare la codul comunitar cu privire la medicamentele de uz uman (exclusiv pentru procedurile simplificate CADREAC - recunoastere mutuala)		IB

Conditii
1.	Rezumatul caracteristicilor produsului propus este identic în ceea ce priveste sesiunile interesate cu cel amendat prin Decizia Comisiei în cadrul procedurii de arbitraj pentru produsul original
2.	Cererea va fi depusa în intervalul de 90 de zile de la publicarea Deciziei Comisiei.
▪ Schimbare în rezumatul caracteristicilor produsului, eticheta si prospect ca o consecinta a unei opinii finale în contextul unei proceduri de arbitraj în conformitate cu Articolul 31 si Articolul 32 din Directiva 2001/83/CE (exclusiv pentru procedurile simplificate CADREAC, procedura centralizata)		IB

		Conditii
		Variatia se refera doar la introducerea unor modificari în rezumatul caracteristicilor produsului, eticheta si prospect cu scopul de a lua în considerare o opinie stiintifica emisa în contextul unui arbitraj, în conformitate cu Articolul 31 si Articolul 32 din Directiva 2001/83/CE.

47.	Eliminarea:
	a)	unei forme farmaceutice	IA
	b)	unei concentratii	IA
	c)	unei marimi de ambalaj/unor marimi de ambalaj	IA

		Conditii
		Formele de prezentare mentinute pentru produsul în cauza trebuie sa fie în acord cu instructiunile pentru dozare si durata tratamentului, asa cum este stipulat în rezumatul caracteristicilor produsului.

+ Anexa IIIMODIFICĂRIla autorizaţia de punere pe piaţa care duc la o extensie de linieModificările enumerate mai jos sunt considerate extensie de linie.Agenţia Naţionala a Medicamentului va decide o extensie de linie sau o modificare a autorizaţiei de punere pe piaţa existente.Numele medicamentului va fi acelaşi pentru extensia de linie ca şi cel care este menţionat în autorizaţia de punere pe piaţa a medicamentului.Norme detaliate referitoare la documentaţia care trebuie depusa, procedura de evaluare în cazul extensiilor de linie sunt prezentate în HCS nr. 29 din 24 Oct. 2003 referitoare la modul de soluţionare a cererilor privind modificările care reprezintă extensii de linie pentru medicamente autorizate în România prin procedura naţionala după 1 ianuarie 2001.Modificări ce necesita o cerere de extensie1. Modificări ale substanţei/substanţelor active:(i) înlocuirea substanţei/substanţelor active cu o sare diferita/un complex esteric diferit/un derivat diferit (cu acelaşi timp de injumatatire), fără diferenţe semnificative în ceea ce priveşte caracteristicile de eficacitate/siguranţa;(îi) înlocuirea substanţei active cu un izomer sau un amestec de izomeri diferiţi, înlocuirea unui amestec cu un izomer izolat (de exemplu înlocuirea unui compus racemic printr-un enantiomer unic), fără diferenţe semnificative în ceea ce priveşte caracteristicile de eficacitate/siguranţa;(iii) înlocuirea unei substanţe biologice sau a unui produs obţinut prin biotehnologie cu o alta substanţa biologica ori cu un alt produs obţinut prin biotehnologie, cu o structura moleculara uşor diferita. Modificarea vectorului folosit pentru producerea antigenului/sursei de material, incluzând o noua banca de celule-mama dintr-o sursa diferita, fără diferenţe semnificative în ceea ce priveşte caracteristicile de eficacitate/siguranţa;(iv) utilizarea unui nou ligand sau mecanism de cuplare pentru un medicament radiofarmaceutic;(v) schimbare în ceea ce priveşte solventul de extracţie sau în ceea ce priveşte raportul dintre substanţa medicamentoasa de origine vegetala (produsul vegetal) şi medicamentul fitoterapeutic, fără diferenţe semnificative în ceea ce priveşte caracteristicile de eficacitate/siguranţa.2. Modificări ale concentratiei, formei farmaceutice şi caii de administrare:(i) modificarea biodisponibilitatii;(îi) modificarea farmacocineticii (de exemplu modificarea vitezei de eliberare);(iii) modificarea sau adăugarea unei noi concentratii;(iv) modificarea sau adăugarea unei noi forme farmaceutice;(v) modificarea sau adăugarea unei noi cai de administrare*1).---------------*1) În cazul administrării parenterale este necesar să se facă diferenţa între calea de administrare intraarteriala, intravenoasa, intramusculara, subcutanata şi alte cai de administrare. + Anexa IV CERERE PENTRU VARIATIE LA AUTORIZAŢIA DE PUNERE PE PIATA

[ ]	PROCEDURĂ NAŢIONALĂ
[ ]	PROCEDURĂ SIMPLIFICATĂ CADREAC
	TIPUL PROCEDURII
	[ ]	RECUNOAŞTERE MUTUALĂ (MRP)			Numărul variaţiei MRP^1A:	__/_/____/___/__/__
	[ ]	CENTRALIZATĂ (EMEA)			Numărul variaţiei EMEA^1B:	EMEA/_/C/____/__/__

STATUL MEMBRU DE REFERINŢĂ



TIPUL MODIFICĂRII
[ ]	TIP IA
[ ]	TIP IB
[ ]	TIP II		[ ]	SIGURANŢĂ
			[ ]	INDICAŢIE
				Indicaţie listată în "Registrul produselor medicamentoase orfane"?2)[ ] Da [ ] Nu
			[ ]	RESTRICŢIE URGENTĂ DE SIGURANŢĂ
			[ ]	CALITATE
			[ ]	ALTE MODIFICĂRI
			[ ]	VARIAŢIE ANUALĂ PENTRU VACCINUL UMAN AL GRIPEI

-------------- 1A) Numărul se completează de către deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa 1B) Numărul se completează de către deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa 2) După cum este publicat de către Comisia Europeană (http://pharmacos.eudra.org/F(2)/register/index.htm)

	Numele medicamentului
	Substanţa/substanţele activă/active
	Forma/formele farmaceutică/farmaceutice şi concentraţia/concentraţiile3)
	Numărul autorizaţiei de punere pe piaţă/autorizaţiilor de punere pe piaţă3)
	Numele şi adresa deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă
	Numele şi adresa Reprezentanţei/persoanei de contact4)

	Telefon	Date de înregistrare a cererii la propunător
	Fax
	E-mail

----------- 3) Vor fi incluse tipurile de ambalaj, mărimea/marimile de ambalajautorizate, în format tabelar, în anexa separată 4) Conform datelor oficiale în vigoareMODIFICĂRI TIP IA ŞI IB (bifati modificarea corespunzătoare solicitată)[] Se ataşează copia paginii/paginilor relevante din Ghidul acestor modificări şi se bifeaza casuta corespunzătoare.● În cazul cererilor pentru variatii de tip II stergeti întreaga lista de mai jos care conţine modificările de tipi IÎn cazul notificărilor de tip I, stergeti acele modificări de tip I care nu sunt aplicabile

				Modificare		Modificări consecutive
				IA	IB	IA	IB
1	Schimbarea numelui şi/sau adresei deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă			[ ]		[ ]
2	Schimbarea numelui medicamentului				[ ]		[ ]
3	Schimbarea numelui substanţei active			[ ]		[ ]
4	Schimbarea numelui şi/sau adresei producătorului substanţei active în situaţiile în care nu este disponibil certificatul de conformitate cu Farmacopeea Europeană			[ ]		[ ]
5	Schimbarea numelui şi/sau adresei producătorului produsului finit			[ ]		[ ]
6	Schimbarea codului ATC			[ ]		[ ]
				[ ]		[ ]
7	Înlocuirea sau adăugarea unui loc de fabricaţie pentru o parte sau întreg procesul de fabricaţie a produsului finit
	a) Ambalare secundară pentru toate tipurile de forme farmaceutice			[ ]		[ ]
	b) Loc pentru ambalare primară
		1.	Forme farmaceutice solide, de ex. comprimate şi capsule	[ ]		[ ]
		2.	Forme farmaceutice semisolide sau lichide		[ ]		[ ]
		3.	Forme farmaceutice lichide (suspensii, emulsii)		[ ]		[ ]
	c) Toate celelalte operaţiuni, cu excepţia celei de eliberare a seriilor				[ ]		[ ]
8	Schimbare în procesul de eliberare a seriilor şi testarea pentru controlul calităţii produsului finit
	a) Înlocuirea sau adăugarea unui loc în care se efectuează controlul/testarea seriilor			[ ]		[ ]
	b) Înlocuirea sau adăugarea unui producător responsabil de eliberarea seriilor
		1.	Nu include controlul/testarea seriilor	[ ]		[ ]
		2.	Include controlul/testarea seriilor	[ ]		[ ]
9	Renunţarea la oricare loc de fabricaţie (incluzând locul de fabricaţie pentru substanţa activă, produsul intermediar sau produsul finit, locul pentru ambalare, producător responsabil pentru eliberarea seriilor, locul pentru controlul seriilor)			[ ]		[ ]
10	Schimbare minoră în procesul de fabricaţie a substanţei active				[ ]		[ ]
11	Schimbare în mărimea seriei substanţei active sau a produsului intermediar
	a) Creştere de până la de 10 ori comparativ cu mărimea seriei aprobate la momentul autorizării			[ ]		[ ]
	b) Reducerea scalei de producţie			[ ]		[ ]
	c) Creştere mai mare decât de 10 ori comparativ cu mărimea seriei aprobate la momentul autorizării				[ ]		[ ]
12	Schimbarea specificaţiei pentru o substanţă activă sau un material de start/un produs intermediar/un reactiv folosit, în procesul de fabricaţie a substanţei active
	a) Restrângerea limitelor specificaţiei			[ ]	[ ]	[ ]	[ ]
	b) Adăugarea unui nou parametru de testare la specificaţia:
		1.	unei substanţe active		[ ]		[ ]
		2.	unui material de start/unui produs intermediar/unui reactiv folosit în procesul de fabricaţie a substanţei active		[ ]		[ ]
13	Schimbare în procedura de testare a substanţei active sau a materialului de start, sau a produsului intermediar sau a reactivului folosit în procesul de fabricaţie a substanţei active
	a) Schimbare minoră în procedura de testare autorizată			[ ]		[ ]
	b) Alte schimbări în procedura de testare, inclusiv înlocuirea sau adăugarea unei proceduri de testare				[ ]		[ ]
14	Schimbare la nivelul producătorului substanţei active sau materialului de start/reactivului/produsului intermediar utilizat în procesul de fabricaţie a substanţei active în cazul în care nu există certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeană
	a) Schimbarea locului de fabricaţie pentru producătorul deja autorizat (înlocuire sau adăugare)				[ ]		[ ]
	b) Producător nou (înlocuire sau adăugare)				[ ]		[ ]
15	Depunerea unui nou certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeană sau a unui certificat revizuit, pentru o substanţă activă sau un material de start/un reactiv/un produs intermediar din procesul de fabricaţie a substanţei active
	a) De la un producător deja autorizat			[ ]		[ ]
	b) De la un producător nou (înlocuire sau adăugare)
		1.	Substanţă sterilă		[ ]		[ ]
		2.	Alte substanţe	[ ]		[ ]
16	Depunerea unui nou certificat TSE de conformitate cu Farmacopeea Europeană sau a unui certificat revizuit pentru o substanţă activă sau un material de start/un reactiv/un produs intermediar din procesul de fabricaţie a substanţei active, pentru producătorul curent aprobat şi pentru procesul de fabricaţie curent aprobat			[ ]		[ ]
17	Schimbare în:
	a) Perioada de retestare a substanţei active				[ ]		[ ]
	b) Condiţiile de păstrare pentru substanţa activă				[ ]		[ ]
18	Înlocuirea unui excipient cu un excipient comparabil				[ ]		[ ]
19	Schimbare în specificaţia unui excipient
	a) Restrângerea limitelor specificaţiei			[ ]	[ ]	[ ]	[ ]
	b) Adăugarea la specificaţie a unui nou parametru de testare				[ ]		[ ]
20	Schimbare în procedura de testare pentru un excipient
	a) Schimbare minoră a procedurii de testare aprobate			[ ]		[ ]
	b) Schimbare minoră a procedurii de testare aprobate pentru un excipient biologic				[ ]		[ ]
	c) Alte schimbări ale unei proceduri de testare, inclusiv înlocuirea unei proceduri de testare aprobate cu o nouă procedură de testare				[ ]		[ ]
21	Depunerea unui nou certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeană, sau a unui certificat revizuit pentru un excipient
	a) De la un producător deja autorizat			[ ]		[ ]
	b) De la un nou producător (adăugare sau înlocuire)
		1.	Substanţă sterilă		[ ]		[ ]
		2.	Alte substanţe	[ ]		[ ]
22	Depunerea unui nou certificat TSE de conformitate cu Farmacopeea Europeană, sau a unui certificat TSE revizuit pentru un excipient
	De la un producător curent aprobat sau de la un nou producător (înlocuire sau adăugare)			[ ]		[ ]
23	Schimbarea sursei unui excipient sau reactiv de la una cu risc TSE la un material vegetal sau sintetic
	a) Excipientul sau reactivul folosit la fabricarea unei substanţe active biologice sau la fabricarea unui produs finit care conţine o substanţă activă biologică				[ ]		[ ]
	b) Alte situaţii			[ ]		[ ]
24	Schimbare în sinteza sau recuperarea unui excipient nedescris în farmacopee (dacă acesta a fost descris în dosar)				[ ]		[ ]
25	Schimbare pentru alinierea la Farmacopeea Europeană sau la o Farmacopee naţională
	a) Schimbarea specificaţiei/specificaţiilor unei substanţe nedescrise anterior în Farmacopeea Europeană pentru a corespunde acesteia, sau unei Farmacopei naţionale
		1.	Substanţă activă		[ ]		[ ]
		2.	Excipient		[ ]		[ ]
	b) Schimbare pentru corespondenţa cu monografia relevantă actualizată a Farmacopeei Europene, sau cu cea a unei Farmacopei naţionale
		1.	Substanţă activă	[ ]		[ ]
		2.	Excipient	[ ]		[ ]
26	Schimbare în specificaţiile ambalajului primar al produsului finit
	a) Restrângerea limitelor specificaţiilor			[ ]	[ ]	[ ]	[ ]
	b) Adăugarea unui nou parametru de testare				[ ]		[ ]
27	Schimbare în cadrul procedurii de testare a ambalajului primar al produsului finit
	a) Schimbare minoră în cadrul unei proceduri aprobate			[ ]		[ ]
	b) Alte schimbări în cadrul unei proceduri de testare, inclusiv înlocuirea sau adăugarea unei proceduri de testare				[ ]		[ ]
28	Schimbare în ceea ce priveşte materialul pentru orice parte a ambalajului primar care nu se află în contact direct cu produsul finit (cum ar fi capsele colorate, inelele de cod colorate de pe fiole, schimbarea tecii pentru ac (folosirea unui material plastic diferit)			[ ]		[ ]
29	Schimbare în compoziţia calitativă şi/sau cantitativă a materialului ambalajului primar
	a) Forme farmaceutice semi-solide şi lichide				[ ]		[ ]
	b) Toate celelalte forme farmaceutice			[ ]	[ ]	[ ]	[ ]
30	Schimbare (înlocuire, adăugare sau eliminare) a unui furnizor pentru componentele de ambalaj sau pentru dispozitive (dacă aceştia au fost menţionaţi în dosar); dispozitivele "spacer" pentru preparatele de inhalat sunt excluse
	a) Eliminarea unui furnizor			[ ]		[ ]
	b) Înlocuirea sau adăugarea unui furnizor				[ ]		[ ]
31	Schimbare în testările interfazice sau schimbarea limitelor aplicate în timpul procesului de fabricaţie a produsului finit
	a) Restrângerea limitelor interfazice			[ ]	[ ]	[ ]	[ ]
	b) Adăugarea unor noi testări şi limite				[ ]		[ ]
32	Schimbare în mărimea seriei de fabricaţie a produsului finit
	a) Creşterea de până la de 10 ori în comparaţie cu mărimea seriei originale aprobate la autorizare			[ ]		[ ]
	b) Reducerea de până la de 10 ori			[ ]		[ ]
	c) Alte situaţii				[ ]		[ ]
33	Schimbare minoră în fabricarea produsului finit				[ ]		[ ]
34	Schimbare în sistemul de colorare sau de aromatizare folosit pentru produsul finit
	a) Reducerea cantităţii sau eliminarea uneia sau mai multor componente ale
		1.	Sistemului de colorare	[ ]		[ ]
		2.	Sistemului de aromatizare	[ ]		[ ]
	b) Creşterea cantităţii, adăugarea sau înlocuirea uneia sau mai multor componente ale
		1.	Sistemului de colorare		[ ]		[ ]
		2.	Sistemului de aromatizare		[ ]		[ ]
35	Schimbare în masa filmului comprimatelor sau schimbarea masei învelişului capsulei
	a) Forme farmaceutice orale cu eliberare imediată			[ ]		[ ]
	b) Forme farmaceutice gastro-rezistente, cu eliberare modificată sau prelungită				[ ]		[ ]
36	Schimbarea formei sau dimensiunilor recipientului de condiţionare sau a sistemului de închidere
	a) Forme farmaceutice sterile şi medicamente biologice				[ ]		[ ]
	b) Alte forme farmaceutice			[ ]		[ ]
37	Schimbare în specificaţia produsului finit
	a) Restrângerea limitelor specificaţiei			[ ]	[ ]	[ ]	[ ]
	b) Adăugarea unui nou parametru de testare				[ ]		[ ]
38	Schimbare în procedura de testare a produsului finit
	a) Schimbare minoră pentru o procedură de testare aprobată			[ ]		[ ]
	b) Schimbare minoră pentru o procedură de testare aprobată pentru o substanţă activă biologică sau pentru un excipient biologic				[ ]		[ ]
	c) Alte schimbări pentru o procedură de testare, incluzând înlocuirea sau adăugarea unei proceduri de testare				[ ]		[ ]
39	Schimbare sau adăugare referitor la inscripţionările, ştanţările sau alte marcaje (semne) (cu excepţia liniilor de divizare) de pe comprimate, sau schimbarea imprimărilor de pe capsule, inclusiv înlocuirea sau adăugarea de cerneluri pentru marcarea produsului			[ ]		[ ]
40	Schimbarea dimensiunilor comprimatelor, capsulelor, supozitoarelor sau ovulelor, fără schimbarea compoziţiei calitative sau cantitative şi a masei medii
	a) Forme farmaceutice gastro-rezistente, forme farmaceutice cu eliberare modificată sau cu eliberare prelungită şi comprimate divizabile				[ ]		[ ]
	b) Toate celelalte comprimate, capsule, supozitoare şi ovule			[ ]		[ ]
41	Schimbare în mărimea ambalajului produsului finit
	a) Schimbarea numărului de unităţi (de ex. numărul de comprimate, fiole etc.) dintr-un ambalaj
		1.	Schimbare în limitele curente aprobate pentru mărimile de ambalaj	[ ]		[ ]
		2.	Schimbare în afara limitelor curente aprobate pentru mărimile de ambalaj		[ ]		[ ]
	b) Schimbarea masei de umplere/a volumului de umplere a produselor nonparenterale multi-doză				[ ]		[ ]

42	Schimbare în:
	a) termenul de valabilitate a produsului finit
		1.		După ambalarea pentru comercializare		[ ]		[ ]
		2.		După prima deschidere		[ ]		[ ]
		3.		După diluare sau reconstituire		[ ]		[ ]
	b) condiţiile de păstrare a produsului finit, sau a produsului diluat/reconstituit					[ ]		[ ]
43	Adăugarea, înlocuirea sau eliminarea unui dispozitiv pentru măsurare sau pentru administrare, fără ca acesta să fie parte a ambalajului primar (dispozitivele "spacer" pentru preparate de inhalat sunt excluse)
		1.		Adăugare sau înlocuire	[ ]		[ ]
		2.		Eliminare		[ ]		[ ]
44	Neaplicabil medicamentelor de uz uman
45	Neaplicabil medicamentelor de uz uman
46	▪		Schimbare în rezumatul caracteristicilor produsului unui produs esenţial similar, ca urmare a Deciziei Comisiei în cadrul unui arbitraj pentru un medicament original, în conformitate cu Articolul 30 din Directiva 2001/83/CE (exclusiv pentru procedurile simplificate CADREAC, procedura de recunoaştere mutuală)			[ ]		[ ]
	▪		Schimbare în rezumatul caracteristicilor produsului, etichetă şi prospect, ca o consecinţă a unei opinii finale în contextul unei proceduri de arbitraj în conformitate cu Articolul 31 şi Articolul 32 din Directiva 2001/83/CE (exclusiv pentru procedurile simplificate CADREAC, procedura centralizată)			[ ]		[ ]
47	Eliminarea:
	a)	unei forme farmaceutice			[ ]		[ ]
	b)	unei concentraţii			[ ]		[ ]
	c)	unei mărimi de ambalaj/unor mărimi de ambalaj			[ ]		[ ]

5) Anumite modificări consecutive pot sa nu fie valide şi marcarea unei casute nu indica neapărat acceptarea acelei modificări. O modificare/mai multe modificări succesive poate fi/pot fi de acelaşi tip sau trebuie să fie o modificare mai puţin exigenta (ex. este posibila o notificare de tip I B cu o notificare consecutiva de tip IB sau IA, dar nu este posibila o notificare de tip IA cu o notificare consecutiva de tip IB). MODIFICĂRI TIP II (bifati modificarea corespunzătoare solicitată)

Modificare în Partea I a dosarului	( )	Raportul expertului
Modificare în Partea II a dosarului	( )	Actualizat	( )
Modificare în Partea III a dosarului	( )	Completare	( )
Modificare în Partea IV a dosarului	( )	Completare	( )

Modificare în Modulul 1	( )	Informaţii administrative şi informaţii de prescriere	( )
Modificare în Modulul 2	( )	Sumar	( )
Modificare în Modulul 3	( )
Modificare în Modulul 4	( )	Actualizare	( )
Modificare în Modulul 5	( )	Anexă	( )

	ALTĂ CERERE/ALTE CERERI
	(Vă rugăm să furnizaţi o scurtă informare asupra oricărei variaţii în desfăşurare sau asupra altei variaţii/altor variaţii depuse în paralel, sau cerere/cereri de reautorizare, sau extensie/extensii de linie - date de înregistrare a cererii/cererilor depuse la Agenţia Naţională a Medicamentului)

	SCOP
	(Vă rugăm specificaţi în mod concis scopul acestei/acestor modificări)

	FONDUL MODIFICĂRII ŞI JUSTIFICAREA PENTRU MODIFICĂRILE CONSECUTIVE
	(dacă este aplicabil)
	(Vă rugăm furnizaţi o scurtă explicaţie privind fondul modificării propuse la autorizaţia de punere pe piaţă, ca şi o justificare în cazul modificărilor consecutive)

	PREZENT6),7)	PROPUNERE6),7)

_____________6) Specificati situaţia curenta şi formularea propusă7) Pentru modificările în RCP, eticheta şi prospect subliniati cuvintele modificate prezentate în tabelul de mai sus, sau furnizati ca anexa separată dateleSunt anexate următoarele propuneri de texte amendate (Anexe)[] Rezumatul caracteristicilor produsului[] Etichetare[] Prospect[] Machete[] Sunt prezentate mostre

	DECLARAŢIA PROPUNĂTORULUI PENTRU NOTIFICĂRILE DE TIP IA SAU IB

	Vă solicit o notificare pentru autorizaţia de punere pe piaţă de mai sus în acord cu propunerile menţionate anterior.
	Declar că (Vă rugăm să marcaţi căsuţele corespunzătoare declaraţiilor):
	[ ] Nu sunt alte modificări decât cele identificate în această cerere (cu excepţia variaţiilor paralele; asemenea variaţii paralele sunt specificate la punctul "ALTĂ CERERE/ALTE CERERI")
	[ ] Schimbarea/schimbările nu va/nu vor afecta negativ calitatea, eficacitatea sau siguranţa produsului
	[ ] Toate condiţiile stipulate pentru acest tip de notificare/notificări sunt îndeplinite
	[ ] Au fost depuse documentele necesare aşa cum este specificat pentru notificare/notificări
	[ ] A fost completat corect formularul de tarifare (cu excepţia notificărilor pentru produse aflate în procedură de reautorizare)

	Schimbarea va fi implementată începând cu
	[ ] Următoarea serie de producţie/următoarea imprimare
	[ ] Data ____________

	DECLARAŢIA PROPUNĂTORULUI PENTRU VARIAŢIA DE TIP II

	Vă depun o cerere la autorizaţia de punere pe piaţă de mai sus în acord cu propunerile menţionate anterior.
	Declar că (Vă rugăm să marcaţi căsuţele corespunzătoare declaraţiilor):
	[ ] Nu sunt alte modificări decât cele identificate în această cerere (cu excepţia variaţiilor paralele; asemenea variaţii paralele sunt specificate la punctul "ALTĂ CERERE/ALTE CERERI")
	[ ] A fost completat corect formularul de tarifare (cu excepţia variaţiilor pentru produse aflate în procedură de reautorizare)

	Schimbarea va fi implementată începând cu:
	[ ] Următoarea serie de producţie/următoarea imprimare
	[ ] Data ____________

	DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ/REPREZENTANŢA ÎN ROMÂNIA

	SEMNĂTURA

	DATA

______________________

Portal Legislativ

Meniu

Cuprins