ANEXĂ din 29 august 2024privind modificarea și completarea anexelor nr. 1 și 2 la Ordinul ministrului sănătății și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaționale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, și a normelor metodologice privind implementarea acestora
Publicată în
MONITORUL OFICIAL nr. 896 bis din 5 septembrie 2024
Notă
Conținută de ORDINUL nr. 4.396/1.355/2024, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 896 din 5 septembrie 2024.1. La anexa nr. 1, după poziția 373 se introduce o nouă poziție, poziția 374, cu următorul cuprins:
2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 21, cod (A030Q): DCI ALGLUCOSIDASUM ALFA se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 21, cod (A030Q): DCI ALGLUCOSIDASUM ALFAI. Indicația terapeutică În terapia de substituție enzimatică (TSE) pe termen lung la pacienții cu diagnostic confirmat de boală Pompe (deficiență de α-glucozidază acidă). Este indicat la adulți, adolescenți și copii indiferent de vârstă. Boala Pompe, cunoscută și ca deficiență de maltază acidă este o eroare înnăscută de metabolism, produsă de o variantă patogenă a genei alfa-glucozidază, genă cu transmitere autozomal recesivă. Boala se caracterizează printr-o tulburare a stocării glicogenului, datorată deficitului enzimatic lizozomal de alfa glucozidază acidă (GAA), deficit care determină acumularea de glicogen în țesuturi. Subtipurile bolii Pompe sunt: forma infantilă și forma cu debut tardiv.
+
Tabloul clinic Forma infantilă a bolii este progresivă, prezintă o afectare multisistemică care cauzează hipotonie musculară și dificultăți de alimentație în primul an. Este afectată musculatura cardiacă și netedă, sistemul pulmonar și gastrointestinal. Decesul este cauzat în majoritatea cazurilor de insuficiența cardiorespiratorie în primul an de viață. Forma cu debut tardiv este și ea o boală cu afectare multisistemică, care se poate manifesta după vârsta de 12 luni. Semnele la debut sunt reprezentate de oboseală, dureri musculare, fatigabilitate și tulburări de mers. Tabloul clinic include: scăderea progresivă a forței musculare afectând mai ales musculatura trunchiului, centura pelvină și musculatura proximală a membrelor inferioare, hiperlordoză, simptome respiratorii (dispnee, ortopnee, hipoventilație nocturnă), progresie spre insuficiență respiratorie datorată afectării musculaturii diafragmatice și intercostale. Incidența manifestărilor cardiace nu este bine documentată la copiii mari și la adulții cu boală Pompe. O altă complicație severă o reprezintă anevrismul cerebral, care are o incidență de 2,7% la acești pacienți, mai mare decât în populația generală și care este a doua cauză de deces.
+
Diagnostic pozitiv Diagnosticul bolii Pompe, în special în forma cu debut tardiv, este adesea dificil, deoarece se poate asemăna clinic cu o multe alte afecțiuni neuromusculare. Caracteristic bolii Pompe este scăderea forței musculare la nivel proximal a membrelor, centura pelvină este afectată în mai mare măsură decât centura scapulo-humerală. Ca și semn precoce poate să apară afectarea musculaturii abdominale și a diafragmei. Alte semne sunt: scapula alata, atrofia musculaturii paraspinale, slăbiciunea musculaturii scapuloperoneale, ptoză palpebrală (uni-sau bilaterală). Fatigabilitatea mușchilor masticatori poate duce la tulburări de masticație și deglutiție, rezultând în malnutriție. AANEM (American Association of Neuromuscular Electrodiagnostic Medicine) a propus mai multe criterii clinice și paraclinice de diagnostic pentru boala Pompe.
+
Criterii de diagnostic conform AANEM:1. Testarea forței musculare: hipotonie musculară predominant proximală.2. Electromiografie: descărcări miotonice tipice sau atipice la nivelul mușchilor paraspinali, potențiale de acțiune polifazice, de amplitudine mică și durata scurtă ale unității motorii, descărcări de potențiale de fibrilație și unde ascuțite pozitive.3. Teste funcționale respiratorii (spirometrie): scăderea capacității vitale forțate cu mai mult de 10% este sugestivă pentru afectarea diafragmului.4. Teste de laborator: - creatinkinaza și transaminazele serice - pot fi crescute de până la 15 ori peste valorile normale.5. Teste pentru confirmarea diagnosticului:a. Evaluarea cantitativă a enzimei GAA (alfa-glucozidaza acidă) în leucocite (sau fibroblaști, țesut muscular).– biopsie musculară sau cutanată- diagnosticul poate fi confirmat printr-o evaluare cantitativă a activității enzimei GAA la nivelul fibroblaștilor, această metodă se realizează prin proceduri invazive, iar rezultatele se obțin după câteva săptămâni, ceea ce întârzie diagnosticul. În unele cazuri diagnosticul poate fi susținut de prezența acumulării marcate de glicogen la biopsia musculară sau hepatică.– DBS pentru GAA - În ultimii ani s-a dezvoltat o nouă tehnică de diagnostic prin cercetarea activității enzimatice pe monstre de sânge uscat (DBS- dry blood sample/testul picăturii de sânge uscate) care este o metodă neinvazivă ce permite diagnosticul precoce al bolii Pompe.b. Genetică moleculară: Analiza ADN pentru decelarea variantei patogene a genei alfa-glucozidazei (GAA). Analiza moleculară este necesară pentru diagnostic.c. Imagistică prin rezonanță magnetică a corpului- (la pacienți cu formă cu debut tardiv).
+
Evoluție și pronostic Forma cu debut infantil: caracterizată de progresie rapidă și speranța de viață foarte scurtă. Decesul survine în general datorită insuficienței cardiace și/sau respiratorii înainte de împlinirea primului an de viață. Forma cu debut tardiv: progresia bolii este mult mai lentă. Evoluția naturală a acestei forme este extrem de variabilă și imprevizibilă, unii pacienți suferind o deteriorare rapidă a funcției musculaturii scheletice și respiratorii care duce la pierderea capacității de deplasare și insuficiență respiratorie, alții progresând mai lent sau chiar prezentând o disociere între progresia afectării musculaturii scheletice și a celei respiratorii. A fost descrisă o formă atipică, cu progresie mai lentă a bolii Pompe cu debut infantil, care este caracterizată printr-o cardiomiopatie mai puțin severă și, în consecință, o perioadă de supraviețuire mai lungă.
+
Terapia de substituție enzimatică Tratamentul de substituție enzimatică se realizează cu alglucozidază alfa. Terapia cu Alglucozidază alfa încetinește progresia bolii, eficacitatea depinde de gradul afectării musculaturii și vârsta pacientului, beneficiile cele mai des observate sunt ameliorarea funcției respiratorii și ale deficitului motor.II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament1. Criterii nespecifice:a) Clinice: ● pentru forma infantilă - debut din primele luni de viață– hipotonie musculară extremă "floppy infant– retard în achizițiile motorii– infecții respiratorii frecvente– insuficiență respiratorie progresivă– apnee nocturnă– cardiomegalie, cardiomiopatie progresivă– macroglosie– tulburări de deglutiție– hepatomegalie– malnutriție ● pentru forma cu debut tardiv - debut după vârsta de 1 an– scăderea progresivă a forței musculare– deformări ale coloanei vertebrale (scolioză, hiperlordoză)– insuficiență respiratorie cronică progresivăb) Paraclinice: ● enzime musculare: valori crescute (CPK, LDH) ● electromiograma: traseu de tip miogen ● biopsia musculară: conținut crescut de glicogen ● probe funcționale respiratorii (la vârsta la care este posibilă testarea):– scăderea capacității vitale forțate.2. Criterii specifice:a) enzimatic:– dozarea activității enzimei α-glucozidazei în leucocite, fibroblaști, țesut muscular, sau– dozarea activității enzimei din mostră de sânge uscat (DBS- dried blood spot) Valoarea acesteia la pacienții cu forma infantilă este practic nulă; la cei cu debut tardiv, se situează de obicei sub 20% din valoarea martorilor;b) molecular: analiza ADN pentru decelarea mutațiilor la nivelul genei α-glucozidazei (gena AGA) Pacienții care întrunesc criteriile de eligibilitate nespecifice, au activitate enzimatică scăzută și o singură variantă patologică identificată vor beneficia de tratament pe o perioadă de minimum 6 - 12 luni și în funcție de răspunsul terapeutic se decide dacă continuă sau nu tratamentul. Tratamentul de durată se aprobă numai pentru pacienții la care diagnosticul a fost confirmat specific.III. Stabilirea schemei terapeutice a pacienților cu Boală Pompe
+
Dozarea și inițierea tratamentului: Doza recomandată este 20 mg/kg corp o dată la 2 săptămâni intravenos. Viteza de administrare a perfuziei trebuie mărită progresiv. Se recomandă ca perfuzia să înceapă cu o viteză inițială de 1 mg/kg și oră și să fie crescută treptat cu 2 mg/kg și oră la fiecare 30 minute, dacă nu există semne de reacții asociate perfuziei (RAP), până se atinge o viteză maximă de 7 mg/kg și oră.IV. Monitorizarea pacienților cu Boală Pompe1. În monitorizarea bolii Pompe se vor avea în vedere următoarele obiective:a. ameliorarea deficitului motorb. ameliorarea cardiomiopatieic. reluarea ritmului de creștere normald. creșterea capacității de eforte. calitatea vieții: net ameliorată Pacienții care beneficiază de tratament cu substituție enzimatică trebuie reevaluați prin următoarele teste (preferabil de același examinator și în același perioadă a zilei):
+
Grupe speciale de pacienți Sarcina Există date limitate privind utilizarea alfa alglucozidazei la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere. Alglucozidaza alfa nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu alfa alglucosidază. Alăptarea Date limitate sugerează că alglucozidaza alfa se excretă prin laptele matern în concentrații foarte mici. Nu se preconizează nici un efect clinic la sugarul alăptat din cauza transferului redus în laptele matern și a biodisponibilității reduse. Prin urmare, alăptarea poate fi luată în considerare în timpul tratamentului cu alglucozidaza alfa. Ca măsură de precauție, poate fi luată în considerare întreruperea alăptării în primele 24 de ore după tratament.V. Criterii de excludere a pacienților din tratament1. Lipsă de complianță la tratament;2. Eventuale efecte adverse ale terapiei: prurit și/sau urticarie (2,5%), dispnee, tahicardie, dureri, precordiale, angioedem (excepțional). Pacienții care întrunesc criteriile de eligibilitate nespecifice, au activitate enzimatică scăzută și o singură variantă patologică identificată care au beneficiat de tratament pe o perioadă de minimum 6 - 12 luni iar răspunsul terapeutic a decis sistarea tratamentului.VI. Prescriptori Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de către medicii din specialitățile: neurologie, medicină internă, reumatologie, neurologie pediatrică, pediatrie și genetică medicală.NOTĂ: Monitorizarea copiilor și adulților cu boală Pompe se face trimestrial/semestrial de medicul curant al pacientului (medici din specialitățile menționate mai sus).3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 28, cod (A10BD15): DCI COMBINAȚII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM) se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 28, cod (A10BD15): DCI COMBINAȚII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM)I. Indicații terapeutice Combinație Dapagliflozinum + Metforminum este indicat la pacienții adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice.II. Criterii de includere în tratamentul specific: ● la pacienții insuficient controlați cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie ● în asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul diabetului zaharat la pacienții insuficient controlați cu metformin și aceste medicamente ● pentru pacienții tratați deja cu asocierea dapagliflozin și metformin sub formă de comprimate separate. La pacienții la care se recomandă inițial tratament cu Dapagliflozin + Metformin 5 mg/1000 mg și la care este necesară reducerea dozei de metformin datorită toleranței reduse la metformin 2000 mg/zi, se poate recomanda Dapagliflozin + Metformin 5 mg/850 mg.III. Doze și mod de administrare Administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum se recomandă pentru pacienții adulți, peste 18 ani cu diabet zaharat tip 2. Adulți cu funcție renală normală (rata filtrării glomerulare [RFG] ≥ 90 ml/min) Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Fiecare comprimat conține o doză fixă de dapagliflozin și metformin de 5 mg/850 mg sau 5 mg/1000 mg.3.1. Pentru pacienții insuficient controlați cu metformin în monoterapie, metformin în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat sau pentru pacienții tratați deja cu asocierea dapagliflozin și metformin sub formă de comprimate separate. Pacienții insuficient controlați cu metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat trebuie să utilizeze o doză zilnică totală de Combinație Dapagliflozinum + Metforminum echivalentă cu 10 mg dapagliflozin, plus doza zilnică totală de metformin sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată, deja administrată. În cazul în care Combinația Dapagliflozinum + Metforminum este utilizată în asociere cu insulină, sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul de hipoglicemie.3.2. Pentru pacienții care trec de la comprimate separate de dapagliflozin și metformin Pacienții care trec de la comprimate separate de dapagliflozin (10 mg doza zilnică totală) și metformin la Combinația Dapagliflozinum + Metforminum trebuie să utilizeze aceleași doze zilnice de dapagliflozin și metformin pe care le utilizau deja, sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată de metformin.3.3. Categorii speciale de paciențiA. Insuficiență renală RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni. Doza zilnică maximă de metformin trebuie de preferat să fie divizată în 2-3 doze zilnice. Factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct 4.4) trebuie revizuiți înainte de a se lua în considerare inițierea cu metformin la pacienții cu GFR < 60 ml/minut. Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Combinație Dapagliflozinum + Metforminum, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale. Tabelul 1. Doze la pacienții cu insuficiență renală
B. Insuficiență hepatică Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică.C. Vârstnici (≥ 65 ani) Deoarece metformin este eliminat parțial prin excreție renală și deoarece este foarte probabil ca pacienții vârstnici să aibă o funcție renală diminuată, acest medicament trebuie utilizat cu precauție la pacienți odată cu creșterea în vârstă. Monitorizarea funcției renale este necesară pentru a preveni acidoza lactică asociată cu administrarea metformin, mai ales la pacienții vârstnici. De asemenea, trebuie avut în vedere riscul de depleție volumică.IV. Monitorizarea tratamentului:– de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici.– clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.V. Contraindicații Combinația Dapagliflozinum + Metforminum este contraindicată la pacienții cu:– Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.;– Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică);– Pre-comă diabetică;– Insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min);– Condiții medicale acute cu potențial de afectare a funcției renale, precum: ● Deshidratare. ● Infecție severă. ● Șoc;– Afecțiune acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, precum:– Insuficiență cardiacă sau respiratorie.– Infarct miocardic recent.– Insuficiență hepatică;– Intoxicație acută cu alcool etilic, etilism.VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare6.1. Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1.6.2. Acidoză lactică În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea medicului.6.3. Funcția renală Eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este dependentă de funcția renală, iar eficacitatea este redusă la pacienții RFG < 45 ml/minut și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă. Monitorizarea funcției renale Funcția renală trebuie evaluată: ● Înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea. ● Metformin este contraindicat la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acestuia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală.6.4. Utilizare la pacienți cu risc de depleție volemică, și/sau hipotensiune arterială Se recomandă precauție în cazul pacienților la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin predispune la un risc, cum sunt pacienții aflați sub tratament cu medicamente anti-hipertensive, cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienții vârstnici. În cazul unor afecțiuni intercurente care pot duce la depleție volemică (de exemplu, afecțiuni gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu prin examen clinic, măsurători ale tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) și a electroliților. Întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament se recomandă la pacienții care dezvoltă depleție volemică până la corectarea acesteia.6.5. Cetoacidoza diabetică Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greață, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzație de sete intensă, dificultate în respirație, confuzie, stare neobișnuită de oboseală sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge.6.6. Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier) Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).6.7. Infecții ale tractului urinar Excreția urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.6.8. Vârstnici (≥ 65 ani) Pacienții vârstnici pot prezenta un risc mai mare de apariție a depleției volemice și sunt mai susceptibili de a fi tratați cu diuretice.6.9. Amputații ale membrelor inferioare Este importantă consilierea tuturor pacienților diabetici în ceea ce privește îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.6.10. Intervenție chirurgicală Administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția că funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența/atestat în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 67, cod (B06AC01): DCI INHIBITOR DE ESTERAZĂ C1, UMANĂ se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 67, cod (B06AC01): DCI INHIBITOR DE ESTERAZĂ C1, UMANĂI. Indicații terapeutice Inhibitorul de esterază C1, umană (pdC1-INH) este un produs derivat din plasmă umană, indicat pentru:A. tratamentul și prevenția pre-procedurală al episoadelor de angioedem la pacienții adulți, adolescenți și copii (cu vârsta de 2 ani și peste) cu angioedem ereditar (AEE).B. prevenirea episoadelor acute de angioedem ereditar (AEE) recurent la adolescenți și adulți. AEE este o boală genetică, rară, debilitantă și cu potențial letal. Este cauzat, în marea majoritate a cazurilor de deficiența de C1-inhibitor esterază (AEE tipul 1 și 2), o serin protează cu rol în inhibarea sistemului complement și de contact. În tipul 3 de AEE valorile de C1-inhibitor esterază (C1-INH) sunt normale. În această formă a bolii, simptomele, identice cu cele din tipul 1 și 2, sunt cauzate de mutațiile genetice de la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului, a kininogenului1 mioferlinei sau a heparansulfat3Osulfotransferazei. În multe cazuri de AEE cu valori normale ale C1-INH cauza rămâne necunoscută. Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente și obstrucție a căilor respiratorii superioare. Atacurile cutanate sunt cele mai frecvente. De obicei disconfortul și durerea împiedică pacientul să-și poate continua viața în ritmul dintre atacuri. Nu necesită spitalizare, dar pacienții lipsesc de la muncă și școală, unii până la 100 de zile pe an. Atacurile abdominale se manifestă cu durere colicativă severă, greață, vărsături, uneori diaree și deshidratare. Frecvent necesită spitalizare, iar dacă nu sunt recunoscute se soldează cu intervenții chirurgicale inutile, atacul fiind asemănător abdomenului acut chirurgical Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare și risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienților netratați cu AEE este de aproximativ 30%. Atacurile de AEE apar imprevizibil și au localizare aleatoare. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2 - 4 atacuri pe lună. Netratate, atacurile durează 2-8 zile. Între atacuri pacientul este asimptomatic.II. Diagnostic Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale, a simptomelor caracteristice bolii și este confirmat prin modificările specifice de laborator. Anamneza familială: este pozitivă în 75% din cazuri. În 25% din cazuri apar mutații de novo (spontane). Simptomele caracteristice bolii sunt:a) episoade recurente de angioedem fără urticarie și/saub) dureri abdominale colicative asociate cu grețuri, vărsături și/sau diaree și/sauc) edem de căi respiratorii superioare. Scăderea nivelului seric de C4 și C1-INH dozare proteică și/sau activitate confirmă diagnosticul de AEE tip 1 și 2. În cazuri speciale diagnosticul se stabilește prin testare genetică, cu identificarea mutației la nivelul genei SERPING1. În subtipurile de AEE cu valori normale de C1-INH (tipul 3) diagnosticul este stabilit prin testare genetică (mutații la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului, a kininogenului1, a mioferlinei sau a genei HS3OST6).III. Criterii de includere în tratamentA. tratament de urgență (al atacurilor) și prevenție pre-procedurală- pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI pacienții adulți, adolescenți și copii (cu vârsta de 2 ani și peste), cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză de AEE. Inițierea tratamentului se va face pe baza scrisorii medicale eliberate de acesta, care va fi reînnoită anual.B. prevenirea episoadelor acute de angioedem ereditar (AEE) recurent - pdC1-INC 2000 UI pacienți adolescenți și adulți cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză de AEE. pdC1-INH 100 UI/ml - pacienți adolescenți, adulți și copii (6 - 11 ani) cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză de AEE. Recomandarea se va stabili individualizat în funcție de severitatea bolii. Inițierea tratamentului se va face pe baza scrisorii medicale eliberate de Centrul de Expertiză În primul an tratamentul va fi reevaluat și reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE, inițial la 3 luni după începerea tratamentului, apoi anual sau ori de câte ori este nevoie. Se va iniția cu precauție tratamentul cu pdC1-INH 2000 UI la pacienții cu tulburări de coagulare. (Tromboza a apărut în încercările de tratament cu doze mari de C1-INH cu administrare i.v. La dozele recomandate pentru administrare subcutanată, nu a fost stabilită o relație de cauzalitate între evenimentele tromboembolice și utilizarea concentratului de C1-INH.) În caz de sarcină/intenție de sarcină se va anunța medicul curant în vederea deciziei inițierii/continuării tratamentului. Există date limitate, dar care nu sugerează un risc crescut, ca urmare a utilizării medicamentelor cu inhibitor uman de esterază C1, la gravide. Inhibitorul uman de esterază C1 este un component fiziologic al plasmei umane. Nu există informații cu privire la excreția pdC1-INH în laptele uman, efectul asupra sugarului alăptat sau efectele asupra producției de lapte. Fertilitatea: inhibitorul uman de esterază C1 este un component fiziologic al plasmei umane. Nu s-au realizat studii cu pdC1-INH referitoare la toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării la animale.IV. Criterii de excludere din tratament Nu beneficiază de tratament cu pdC1-INH pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau excipienții produsului. În rarele cazuri în care răspunsul la pdC1-INH nu este satisfăcător și necesită repetarea exagerată a dozelor, este necesară revizuirea indicației.V. Mod de administrarea) pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI– pdC1-INH se prezintă sub formă de pulbere și solvent pentru soluție injectabilă, sub 2 denumiri comerciale, respectiv Cinryze 500 UI (pdC1-INH 100 UI/ml) și Berinert (pdC1-INH 500 UI).– Un flacon de pdC1-INH soluție reconstituită corespunde unei doze de 500 UI.– Soluția preparată se administrează prin injectare intravenoasă fiind aprobat și pentru auto-administrare.– După reconstituire medicamentul trebuie utilizat imediat, cu un debit de 1 ml/minut– Temperatura de păstrare a medicamentului este între 15 și 25°C.b) pdC1_INH 2000 UI– pdC1-INH 2000 UI se prezintă sub formă de pulbere și solvent pentru soluție injectabilă sub denumirea comercială Berinert (pdC1-INH 2000 UI).– Soluția preparată se administrează prin injectare subcutanată fiind aprobat și pentru auto-administrare.– Locul recomandat pentru injectarea subcutanată este zona abdominală, iar viteza de administrare este cea tolerată de către pacient.– După reconstituire medicamentul trebuie utilizat, de preferat, imediat sau în decurs de maxim 8 ore și trebuie păstrată doar în flacon! Nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau solvenți în seringă.– pdC1-INH 2000 UI se va păstra la temperaturi de sub 30°C. Produsul nu va fi congelat și nu va fi utilizat după data de expirare înscrisă pe etichetă și cutie.– Flaconul se va ține în cutie, pentru a fi protejat de lumină!– pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI respectiv 2000 UI– Se recomandă notarea datei, volumului administrat și numărului lotului medicamentului utilizat în jurnalul pacientului.– Fiind un derivat de plasmă umană, la pacienții cu administrări repetate/regulate, se va lua în considerare vaccinarea adecvată antihepatită A și B.– pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI, 2000 UI poate fi administrat de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de medicină internă, genetică medicală sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE.– Decizia de utilizare a tratamentului la domiciliu și/sau de auto-administrare pentru un anumit pacient trebuie luată de către medicul expert în tratamentul AEE, care trebuie să se asigure că a fost oferit instructajul adecvat, și să verifice la intervale regulate, modul de administrare al tratamentului.
+
Doze:A. Tratamentul atacurilor de angioedem ereditar: pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UIa. Adulți și adolescenți (12 - 17 ani):– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 1000 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare sau mai devreme în caz de edem de căi respiratorii superioare.– pdC1-INH 500UI: 20 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă la primele semne de atac.b. Copii (2 - 11 ani): Greutate > 25 kg:– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă, la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 1000 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare– pdC1-INH 500 UI: 20 UI/kg masă corporală, administrată prin injecție intravenoasăGreutate 10 - 25 kg:– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 500 UI, administrat prin injecție intravenoasă, la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 500 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare– pdC1-INH 500 UI: 20 UI/kg masă corporală, administrată prin injecție intravenoasăB. Tratamentul pre-procedural: - pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI Indicații: intervenții/proceduri medicale, chirurgicale și stomatologicea. Adulți:– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii– pdC1-INH 500 UI: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă cu mai puțin de 6 ore înaintea proceduriib. Adolescenți (12 - 17 ani):– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii– pdC1-INH 500 UI: 15-30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă, cu mai puțin de 6 ore înaintea proceduriic. Copii (2 - 11 ani): Greutate > 25 kg:– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii sau– pdC1-INH 500 UI: 15 - 30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă, cu mai puțin de 6 ore înaintea proceduriiGreutate 10 - 25 kg– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 500 UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii sau– pdC1-INH 500UI: 15-30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă, cu mai puțin de 6 ore înaintea proceduriiC. Tratamentul curativ de lungă durată (prevenția de rutina a atacurilor): pdC1-INH 100 UI/ml, 2000 UI Indicații: recomandarea se va stabili individualizat în funcție de severitatea boliia. Adulți și adolescenți (12 - 17 ani):– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă la interval de 3-4 zile, cu posibilitatea ajustării dozei în funcție de răspunsul individual.– pdC1-INH 2000 UI - doza recomandată este de 60 UI/kg masă corporală de 2 ori pe săptămână (la interval de 3-4 zile), administrat prin injectare subcutanăb. Copii (6 - 11 ani):– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 500 UI, administrat prin injecție intravenoasă o dată la 3 sau 4 zile este doza inițială recomandată. Este posibil ca intervalul de dozare și doza să trebuiască să fie ajustate în funcție de răspunsul individual. În primul an de tratament Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficiența tratamentului și va decide continuarea acestuia, inițial la 3 luni de la începerea utilizării medicației, apoi anual sau ori de câte ori este nevoie.
+
Observație! Pe tot parcursul tratamentului de prevenție de rutină a atacurilor precum și în cazul administrării tratamentului pre-procedural, pacientul trebuie să aibă la dispoziție medicație de urgență/de tratament al atacurilor (Icatibant, C1-INH derivat din plasmă sau recombinant) și acesta va fi administrat la nevoie. În caz de indisponibilitate al acestora se va administra plasma proaspăt congelată. În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgență timp de 24 de ore datorită impredictibilității evoluției severității obstrucției. În cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la tratamentul specific utilizat, se va lua în considerare intubarea traheală sau traheotomia.VI. PRESCRIERE ȘI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI pdC1-INH (100 UI, 500 UI) și pdC1-INH 2000 UI poate fi prescris de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de medicină internă, genetică medicală sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE. Pentru tratamentul atacului (de urgență): pe prima rețetă se va prescrie doza necesară tratamentului a două atacuri, în funcție de vârsta pacientului. În caz de tratament pre-procedural, se va prescrie o doză de medicație, în funcție de vârsta pacientului. Pentru tratamentul curativ de lungă durată, inițial se va prescrie doza de pdC1-INH necesară pentru 1 lună de tratament, în funcție de vârsta pacientului, cu prelungirea acesteia în funcție de durata tratamentului (din 3 în 3 luni). Prescripțiile ulterioare se vor efectua individualizat, prin dovedirea utilizării medicației în jurnalul pacientului și numai după verificarea de către medicul prescriptor a notării de către pacient în jurnal, a datei și orei administrării, localizării atacului și numărul lotului medicației utilizate. O dată pe an tratamentul fiecărui pacient va fi reevaluat și reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE.În cazul tratamentului curativ de lungă durată, în primul an de tratament, Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficiența tratamentului și va indica continuarea/întreruperea acestuia, inițial la 3 luni de la începerea utilizării medicației, apoi anual sau ori de câte ori este nevoie.5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 147, cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 147, cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM1. MELANOMUL MALIGNI. Indicații (face obiectul unui contract cost volum): Nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienți adulți, în două situații:1. Indicația 1 - pentru pacienți diagnosticați în stadiu avansat al bolii (nerezecabil sau metastazat), în monoterapie sau asociat cu ipilimumab (asocierea este indicată mai ales la pacienții cu expresie redusă a PD-L1 la nivelul celulelor tumorale) - indicație de tratament cu intenție paleativă.2. Indicația 2 - pentru pacienți diagnosticați cu stadiile III sau IV de boală, la care s-au îndepărtat toate leziunile existente prin intervenție chirurgicală - indicație de tratament cu intenție adjuvantă. Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II. Criterii de includere Pentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție paleativă:A. Pentru pacienții cu următoarele caracteristici– vârsta mai mare de 18 ani– Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic– Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală– Status de performanță ECOG 0-2*)– Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere)*) Nivolumabum se administrează în monoterapie.B. Pentru pacienții cu următoarele caracteristici– vârsta mai mare de 18 ani– Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic– Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală– Status de performanță ECOG 0-1– Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere) la inițierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, în dozele și pe durata prevăzută în protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11. Pentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție adjuvantă:– vârsta mai mare de 18 ani– Melanom malign stadiile III sau IV, confirmat histologic, operat cu intenție de radicalitate (inclusiv adenopatii și/sau leziuni secundare la distanță)– Absența semnelor de boală (clinic și imagistic), după intervenția chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu nivolumab.– Status de performanță ECOG 0-2III. Criterii de excludere - valabile pentru ambele indicații– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Pacienta însărcinată sau care alăptează– Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc.) - boala evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual.– Prezența unei afecțiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto-imun; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab sau asocierea nivolumab cu ipilimumab*)– Boala interstițială pulmonară simptomatică*)– Insuficiența hepatică severă*)– Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)– Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) *) Observație: Pentru pacienții cu status de performanță ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. Deoarece nu există o alternativă terapeutică eficientă pentru indicația curentă (mai ales pentru pacienții fără mutații la nivelul BRAF), nivolumab în monoterapie poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte. Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienții cu Boala interstițială pulmonară simptomatică, Insuficiență hepatică severă, Hepatita virală C sau B în antecedente sau pacienți care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison), aceste condiții fiind contraindicații absolute.IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică (valabile pentru ambele indicații):– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC și IV– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică, și alți parametri în funcție de decizia medicului curant Doze, tehnica administrare, valabilitate - pentru indicația de tratament cu intenție paleativă: Nivolumab în monoterapie: doza recomandată este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute, în perfuzie intravenoasă. Pentru pacienții pentru care Nivolumab la inițiere se administrează în asociere cu Ipilimumab, pe durata administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 30 de minute, la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 administrări, urmată de faza a doua de administrare a Nivolumab în monoterapie. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:– la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se folosește doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau– la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se folosește doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni. Tratamentul cu nivolumab atât în monoterapie cât și în asociere cu ipilimumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Doze, tehnica administrare, valabilitate - pentru indicația de tratament cu intenție adjuvantă:– Doza pentru indicația adjuvantă este de 240 mg la 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 480 mg la 4 săptămâni, pe durata a 60 minute.– În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni. Grupe speciale de pacienți:– Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de sodiu.– Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare– Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).– Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.– Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei:– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar și administrați corticosteroizi.– Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 1 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică și alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după inițierea administrării nivolumab în scopul tratării reacțiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după inițierea tratamentului cu nivolumab nu exclude răspunsul la nivolumab.V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicații):– Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).– Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%), erupția cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) și greața (14%), creșterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, creșterea valorii fosfatazei alcaline, creșterea valorii creatininei, limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2). Reacții adverse frecvente (între 1% și 10% incidență): infecții ale tractului respirator superior, reacție la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie, scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, amețeli, hipertensiune arterială, pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală, constipație, vitiligo, xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem periferic), creșterea valorii lipazei, creșterea valorii amilazei, neutropenie Reacții adverse mai puțin frecvente (sub 1% incidență): reacție anafilactică, hipersensibilitate, insuficiență suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită, cetoacidoză, diabetică, diabet zaharat, sindrom Guillain-Barre, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimună (inclusiv pareză a nervilor facial și abducens), uveită, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară), pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-interstițială, insuficiență renală Efecte secundare (toxicitate) specifice - mediate imun ● Pneumonită mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea nivolumab și inițiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. ● Colită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab și inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. ● Hepatită mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. În cazul creșterilor de grad 3 sau 4 ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. În cazul creșterilor de grad 2 ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, se cresc dozele de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. ● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. În cazul creșterilor de grad 4 ale concentrațiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon În cazul creșterilor de grad 2 sau 3 ale concentrațiilor serice ale creatininei, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent. ● Endocrinopatii mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor endocrinopatiilor și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și așa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal și hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecțiune de fond. Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepția cazului în care a fost identificată o altă etiologie. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormon tiroidian, după cum este necesar. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcției tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală. În cazul insuficienței suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia de substituție fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea funcției glandelor suprarenale și a concentrațiilor de hormon trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție cu corticosteroid. În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată, după cum este necesar, terapia de substituție hormonală. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcției hipofizare și a concentrațiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală. În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată, după cum este necesar, terapia de substituție cu insulină. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a substituției cu insulină. ● Erupții cutanate mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. În cazul erupțiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat. În cazul erupțiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupțiile cutanate severe trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie precauție atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienții care au avut anterior o reacție adversă cutanată severă sau care a pus viața în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. ● Alte reacții adverse mediate imun La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre, hipopituitarism și sindrom miastenic. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie amânată administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol. ● Reacții legate de administrarea perfuziei În studiile clinice, au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate pot fi tratați cu nivolumab sub supraveghere atentă.VII. Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab.– Tratamentul cu intenție de adjuvanță se va opri după 12 luni, în absența progresiei bolii sau toxicității inacceptabile.– Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.– Decizia medicului sau a pacientului !! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor. La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii prin creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni.VIII. Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.2. CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC, non-small cell lung cancer)I. Indicații (face obiectul unui contract cost volum) Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulți. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II. Criterii de includere– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat/metastazat, confirmat histologic– Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapieIII. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):– Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic– Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)– Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)– Boala interstițială pulmonară simptomatică*)– Insuficiență hepatică severă*)– Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate– Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos.– Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienți Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii. Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani). Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți. Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.– Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.– Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.V. Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, RMN, etc.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacții adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului ● Alte reacții adverse mediate imun La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol. ● Reacții legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.VII. Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic.– Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol– Decizia medicului sau a pacientului !! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).VIII. Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.3. CARCINOMUL RENAL AVANSATI. Indicații (face obiectul unui contract cost volum) Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie anterioară, la adulți. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II. Criterii de includere– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile și celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale)– Progresia bolii, în timpul sau după cel puțin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renalIII. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):– Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic– Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)– Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)– Boala interstițială pulmonară simptomatică*)– Insuficiența hepatică severă*)– Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate– Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute administrat intravenos.– Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienți– Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.– Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).– Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.– Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.– Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.– Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.V. Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, RMN, etc.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacții adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului. ● Alte reacții adverse mediate imun La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol. ● Reacții legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.VII. Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic.– Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol– Decizia medicului sau a pacientului !! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).VIII. Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog4. LIMFOM HODGKIN (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin - în monoterapieI. Indicații Nivolumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II. Criterii de includere în tratament– pacienți adulți cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotinIII. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.IV. Tratament Tratamentul cu nivolumab trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Doza recomandată:– 240 mg la fiecare 2 săptămâni în perfuzie de 30 minute Ajustări ale dozei:– NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.– Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individual
Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Național de Cancer versiunea 4.0 (Național Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4).– În funcție de severitatea reacției adverse, nivolumab trebuie întrerupt și administrați corticosteroizi; după ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei.– În cazul în care pentru tratamentul unei reacții adverse se utilizează corticoterapie cu rol imunosupresor, după ameliorarea reacției adverse se va iniția reducerea dozei acesteia timp de cel puțin o lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacției adverse.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Tratamentul cu nivolumab nu trebuie reluat pe durata utilizării imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare.– La pacienții la care se administrează terapie imunosupresoare se va utiliza profilaxia cu antibiotice în vederea prevenirii infecțiilor oportuniste.– Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol. Mod de administrare:– Nivolumab se administrează numai intravenos sub formă de perfuzie pe durata unui interval de 30 de minute.– NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.– Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2 - 1,2 μm.– Doza totală necesară de nivolumab poate fi perfuzată direct sub forma soluției de 10 mg/ml sau poate fi diluată până la o concentrație minimă de 1 mg/ml prin utilizarea soluției de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau a soluției de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.– Manipularea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucțiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului). Durata tratamentului: Tratamentul trebuie continuat cât timp se observă un beneficiu clinic sau până când nu mai este tolerat de către pacient.V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI: ● Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului:– Examen clinic– Hemoleucograma– Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni– Examene imagistice ● În timpul și după terminarea tratamentului:– Tratamentul cu nivolumab este asociat cu reacții adverse mediate imun. Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni de la administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la tratamentul cu nivolumab poate apărea în orice moment în timpul sau după întreruperea utilizării acestuia.– Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată.VI. REACȚII ADVERSE:a. Reacții adverse mediate imun: În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese în timpul tratamentului cu nivolumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru pneumonită, cum sunt modificările radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat și cetoacidoză diabetică. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor endocrinopatiilor și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și așa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal și hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecțiune de fond. Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepția cazului în care a fost identificată o altă etiologie. ● Erupții cutanate mediate imun Trebuie manifestată precauție atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienții care au avut anterior o reacție adversă cutanată severă sau care a pus viața în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice. ● Alte reacții adverse mediate imun: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, encefalita, gastrita, duodenita, miotoxicitate (miozita, miocardita și rabdomioliza).b. Reacții legate de administrarea perfuziei. ● În cazul unei reacții severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat. ● Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate pot fi tratați cu nivolumab sub supraveghere atentă și cu utilizarea de premedicație conform ghidurilor locale de profilaxie a reacțiilor legate de perfuzii.VII. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII:– S-au observat răspunsuri atipice (ex: o creștere inițială tranzitorie a dimensiunii tumorii sau apariția unor mici leziuni noi în timpul primelor câteva luni urmată de reducerea dimensiunii tumorale). Se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab la pacienții clinic stabili cu aspect de boală progresivă până când progresia bolii este confirmată.– Rezultatele preliminare ale urmăririi pacienților care au primit transplant alogeneic de celule stem după expunerea anterioară la nivolumab au arătat un număr mai mare decât cel așteptat de cazuri de mortalitate prin boală de grefă contra gazdă acută (aGVHD) și mortalitate legată de transplant (TRM). Până la noi rezultate trebuie făcută, de la caz la caz, o evaluare atentă a beneficiilor transplantului de celule stem comparativ cu riscul potențial crescut de apariție a complicațiilor legate de transplant.– Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepția cazului în care beneficiul clinic depășește riscul potențial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puțin 5 luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab.– La femeile care alăptează trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.– Din cauza reacțiilor adverse potențiale, cum este fatigabilitatea, pacienților trebuie să li se recomande precauție atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până în momentul în care au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu are un impact negativ asupra lor.– Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu. Fiecare mililitru din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de sodiu.– Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici și a altor terapii imunosupresoare la momentul inițial, înaintea inițierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei interferențe cu activitatea farmacodinamică. Corticoterapia sistemică și alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după inițierea administrării nivolumab în scopul tratării reacțiilor adverse mediate imun.VIII. PRESCRIPTORI: Medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală.5. CARCINOAME SCUAMOASE DIN SFERA ORL AVANSATEI. Indicații (face obiectul unui contract cost volum) Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap și gât recurent sau metastazat, la adulți la care boala progresează în timpul sau după terapie pe bază de săruri de platină. Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II. Criterii de includere– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Diagnostic de carcinom scuamos din sfera ORL (cap și gât), recurent/metastazat, confirmat histologic– Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie pe bază de săruri de platinăIII. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Pacienta însărcinată sau care alăptează Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):– Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic– Pacienții cu carcinom nazofaringian - pot beneficia de nivolumab după eșecul chimioterapiei de linia 1 (pentru boală avansată), dacă medicul curant apreciază că beneficiile depășesc riscurile asociate cu o condiție care nu a fost evaluată în studiile clinice de înregistrare (au fost excluși la înrolarea în trial clinic pacienții cu carcinom nazofaringian)– Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)– Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)– Boala interstițială pulmonară simptomatică*)– Insuficiența hepatică severă*)– Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Nota: pentru pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, carcinom nazofaringian avansat cu progresie la chimioterapia efectuată ca linia 1 pentru boală metastazată sau recurentă după tratament definitiv multimodal, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absența după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în timpul sau în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie pe bază de săruri de platină. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate– Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos.– Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienți– Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.– Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).– Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.– Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.– Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.– Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.V. Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc.– Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacții adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului ● Alte reacții adverse mediate imun La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol. ● Reacții legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.VII. Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic.– Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol– Decizia medicului sau a pacientului !! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).VIII. Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.6. CANCER ESOFAGIAN SAU DE JONCȚIUNE ESO-GASTRICĂ - tratament adjuvant pentru boala reziduală patologică după tratament neoadjuvant cu chimioradioterapie și intervenție chirurgicalăI. Indicații Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al cancerului esofagian sau de joncțiune eso-gastrică, la pacienții adulți care prezintă boală patologică reziduală după tratament neoadjuvant anterior cu chimioradioterapie. Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pentru această indicație, se codifică la prescriere prin codul 95 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II. Criterii de includere– Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani,– Diagnostic confirmat histologic de adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase al joncțiunii eso-gastrice sau esofagian– Stadiul TNM - II sau III pentru care au primit chimio-radioterapie neoadjuvantă, urmată de intervenție chirurgicală radicală (rezecție completă).– Stadiul II definit prin: ● IIA - T1N2M0, T2N1M0 sau T3N0M0; ● IIB - T1N3aM0, T2N2M0, T3N1M0 sau T4aN0M0. ● Stadiu III definit prin: ● IIIA - T2N3aM0, T3N2M0, T4aN1M0, T4aN2M0 sau T4bN0M0 ● IIIB - T1N3bM0, T2N3bM0, T3N3aM0, T4aN3aM0, T4bN1M0 sau T4bN2M0 ● IIIC - T3N3bM0, T4aN3bM0, T4bN3aM0 sau T4bN3bM0– Categoriile T și N fiind definite astfel: ● T1 tumora limitată la mucoasa și submucoasa stomacului. () T1a tumora limitată la mucoasa gastrică () T1b tumora invadează submucoasa ● T2 tumora invadează stratul muscular al stomacului ● T3 tumora invadează seroasa stomacului ● T4 tumora a depășit seroasa stomacului și este împărțită în T4a și T4b: () T4a tumora a depășit seroasa stomacului () T4b tumora a invadat alte organe sau structuri ale organismului situate în apropierea stomacului, cum ar fi ficatul, pancreasul, esofagul sau peretele abdominal. ● N0 nu există ganglioni limfatici invadați. ● N1 - 1-2 ganglioni limfatici regionali invadați. ● N2 - 3-6 ganglioni limfatici regionali invadați. ● N3 este împărțit în N3a și N3b: () N3a - 7-15 ganglioni limfatici regionali invadați. () N3b - minim 16 ganglioni limfatici regionali invadați.– Ganglioni regionali pentru stomac sunt considerate următoarele stații ganglionare: ● Inferior (dreapta) gastrici,– Marea curbură, Omentul mare, Gastro-duodenali, Gastro-colici, Gastro-epiploici (dreapta sau NOS), Gastro-hepatici, Piloric (inclusiv subpiloric și infrapiloric), Pancreatico-duodenali ● Splenici– Gastro-epiploici (stânga), Pancreaticolienali, Peripancreatici, Hilar splenici ● Superior (stânga) gastric– Curbura mică, Omentul mic, Gastro-pancreatici (stânga), Gastrici (stânga), Paracardiaci, Cardia, Cardio-esofagieni () Perigastric, NOS () Celiaci () Hepatici– Ganglioni regionali pentru esofagul inferior sunt considerate următoarele stații ganglionare: Gastrici stângi, Cardiali, Perigastrici, Mediastinali posteriori, Curbura mică– Pacienții eligibili trebuie să fie liberi de boală macroscopic - clinic și imagistic, loco-regional și la distanță și: ● Intervenție chirurgicală radicala - rezecție R0: minim 1 mm de marginile de rezecție proximală, distală sau circumferențială. ● Boală patologică reziduală (absența unui răspuns patologic complet) cu o clasificare a tumorii și a ganglionilor limfatici cel puțin ypT1 și/sau ypN1 în piesele de rezecție– Scor de performanță ECOG de 0 sau 1– Intervenția chirurgicală (rezecție completă) a fost efectuată cu 4 - 16 săptămâni înainte de inițierea tratamentului adjuvant cu nivolaumabIII. Criterii de excludere– Pacienta care este însărcinată sau care alăptează– Contraindicații: Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):1. Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)2. Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)3. Boala interstițială pulmonară simptomatică*)4. Insuficiența hepatică severă*)5. Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Pacienții cu scor inițial de performanță ECOG ≥ 2 sau la care nu s-a efectuat chimioradioterapie (CRT) concomitentă înainte de intervenția chirurgicală sau la cei cu boală rezecabilă în stadiul IV (boală oligometsatatică), boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică (vezi mai sus - punctele 1-5) au fost excluși din studiul clinic de înregistrare pentru această indicație. Deoarece nu există o alternativă terapeutică semnificativă, la acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică– Evaluare clinică, imagistică și endoscopică pentru certificarea stadiului afecțiunii maligne - este obligatorie evaluarea imagistică și endoscopică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească absența semnelor macroscopice de boală. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6-8 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică - analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană - TSH, T3, T4, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate– Nivolumab poate fi administrat în două variante de dozaj (și secvențialitate): ● Doza fixă de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos, pentru primele 16 săptămâni, urmat de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute, până la durata totală a tratamentului de 12 luni. Prima doză de 480 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 240 mg. ● Doza fixă de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute administrat intravenos, pe toată durata de administrare a tratamentului de 12 luni– Dacă pacientul trebuie să fie schimbat de la doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, la doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, prima doză de 240 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 480 mg– Durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni pentru această indicație, atât timp cât se observă beneficiul tratamentului (absența recidivei de boală) sau până când nu mai este tolerat de pacient. Grupe speciale de pacienți– Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg).– Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare– Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).– Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.– Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.– Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nici o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.– Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.V. Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.– Endoscopia digestivă superioară poate fi necesară, alături de evaluarea imagistică, pentru excluderea recidivei bolii maligne.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacții adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului ● Alte reacții adverse mediate imun La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol. ● Reacții legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.VII. Criterii de întrerupere a tratamentului– Recidiva bolii pe parcursul tratamentului.– Tratamentul cu intenție de adjuvanță se va opri după 12 luni, în absența progresiei bolii sau toxicității inacceptabile.– Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol– Decizia medicului sau a pacientuluiVIII. Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.7. CARCINOM UROTELIAL - tratament adjuvant al carcinomului urotelial cu invazie musculară (CUIM), cu risc crescut de recidivă, după efectuarea rezecției radicale a CUIMI. Indicații Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al carcinomului urotelial cu invazie musculară (CUIM), cu expresie PD-L1 ≥1% la nivelul celulelor tumorale, la adulți cu risc crescut de recidivă, după efectuarea rezecției radicale a CUIM. Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pentru această indicație, se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II. Criterii de includere– Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani– Pacienți cu diagnostic confirmat histologic de carcinom urotelial cu origine în vezica urinară, ureter, sau pelvis renal, care au beneficiat de intervenție chirurgicală cu viză radicală (R0) și care prezintă risc ridicat de recidivă– Riscul ridicat de recidivă este definit astfel: ● Stadiul patologic pT3, pT4a sau pN+ pentru pacienții care nu au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatin și pacientul nu este eligibil sau refuză chimioterapia combinată adjuvantă pe bază de cisplatin și ● Stadiu patologic de la ypT2 la ypT4a sau ypN+ pentru pacienții care au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatin– Pacienții eligibili trebuie să fie liberi de boală macroscopic - clinic și imagistic, loco-regional și la distanță și: ● Intervenție chirurgicală radicala - rezecție R0– Expresie tumorala PD-L1 ≥ 1%– Status de performanță ECOG de 0 sau 1– Intervenția chirurgicală (rezecție completă) a fost efectuată cu 90 de zile înainte de inițierea tratamentului adjuvant cu nivolumabIII. Criterii de excludere– Pacienta care este însărcinată sau care alăptează– Contraindicații: Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*):1. Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)2. Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)3. Boala interstițială pulmonară simptomatică*)4. Insuficiența hepatică severă*)5. Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) *) Pacienții cu scor inițial de performanță ECOG ≥ 2, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică (vezi mai sus - punctele 1-5) au fost excluși din studiul clinic de înregistrare pentru această indicație. Deoarece nu există o alternativă terapeutică semnificativă, la acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică:– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului afecțiunii maligne - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească absența semnelor macroscopice de boală. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6-8 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică - analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană - TSH, T3, T4, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate– Nivolumab se administrează în doza fixă de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute administrat intravenos, sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni (durata perfuziei de 60 de minute). Dacă pacienții trebuie să fie schimbați de la doza de tratament de 240 mg la fiecare 2 săptămâni la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, prima doză de 480 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 240 mg. Dacă pacienții trebuie să fie schimbați de la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni la doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, prima doză de 240 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 480 mg.– Durata maximă a tratamentului cu nivolumab este 12 luni pentru această indicație, atât timp cât se observă beneficiul tratamentului (absența recidivei de boală) sau până când nu mai este tolerat de pacient Grupe speciale de pacienți– Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg).– Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare– Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).– Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.– Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor). Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.– Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nici o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.– Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.– Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.V. Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun Cele mai frecvente evenimente adverse au fost pruritul (23,1%), oboseala (17,4%) și diareea (16,8%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2). ● Pneumonită mediată imun S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. ● Colită mediată imun Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. ● Hepatită mediată imun Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii. ● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii. ● Endocrinopatii mediate imun Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. ● Reacții adverse cutanate mediate imun Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului ● Alte reacții adverse mediate imun La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol. ● Reacții legate de administrarea perfuziei În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.VII. Criterii de întrerupere a tratamentului– Recidiva bolii pe parcursul tratamentului.– Tratamentul cu intenție de adjuvanță se va opri după 12 luni, în absența progresiei bolii sau toxicității inacceptabile.– Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol– Decizia medicului sau a pacientuluiVIII. PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 170, cod (L01XE21): DCI REGORAFENIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 170, cod (L01XE21): DCI REGORAFENIBUMA. CARCINOM HEPATOCELULARI. Indicația terapeuticăA. Regorafenib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom hepatocelular (CHC), care au fost tratați anterior cu sorafenibII. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1. Criterii de includere în tratament– vârsta ≥ 18 ani– Carcinom hepatocelular confirmat histologic sau citologic, sau diagnosticul non invaziv al carcinomului hepatocelular, în conformitate cu criteriile AASLD (American Association For the Study of Liver Diseases), în cazul pacienților deja diagnosticați cu ciroza– Pacienți cu stadiu BCLC B sau C, ce nu pot beneficia de tratament prin rezecție, transplant hepatic, ablație locala, chimio-embolizare sau Sorafenib– Eșec al tratamentului anterior cu Sorafenib– Toleranta buna la tratamentul anterior cu Sorafenib, definita prin administrarea unei doze superioare sau egale de 400 mg pe zi, în timpul a cel puțin 20 din ultimele 28 zile ce au precedat oprirea tratamentului cu Sorafenib– Funcție hepatică conservată (în opinia medicului curant)– Parametri hematologici, hepatici, renali și de coagulare adecvați (în opinia medicului curant)– status de performanta ECOG - 0, 12. Criterii de excludere– transplant hepatic anterior sau candidat la transplant hepatic– tratament sistemic anterior al Carcinomului hepatocelular, exceptând Sorafenib– oprirea definitiva a tratamentului cu Sorafenib din cauza toxicității legată de Sorafenib– afectare cardiacă (în opinia medicului curant)– insuficienta hepatică scor Child-Pugh B sau CIII. Doze și mod de administrare
+
Doze Doza recomandată de regorafenib este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeași zi, imediat ce pacientul își amintește. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeași zi pentru a compensa doza uitată. În caz de vărsături după administrarea regorafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare. Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice inacceptabile. Ajustări ale dozelor Este posibil să fie necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozelor pe baza siguranței și a tolerabilității individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat). Doza zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg. Pentru modificări recomandate ale dozei și măsurile care trebuie luate în cazul reacțiilor cutanate mână-picior (RCMP)/sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară - se găsesc în RCPul produsului. Regorafenib trebuie administrat la aceeași oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă, după o masă ușoară care conține mai puțin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă ușoară (cu un conținut lipidic scăzut) include 1 porție de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere și 1 ceașcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi).Insuficiență hepatică Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienți. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Vârstnici În studiile clinice nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește expunerea, siguranța și eficacitatea între pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste) și cei mai tineri.
+
Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiIV. Monitorizarea tratamentului
+
Înainte de inițierea tratamentului:– Hemoleucograma cu formula leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT, Bilirubina totala)– Alte analize de biochimie (creatinina; uree; ionograma serică, INR)– Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei– Evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie)– Evaluare imagistică (ex CT torace, abdomen și pelvis; +/- scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni);
+
Criterii pentru întreruperea tratamentului Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:– Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
+
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare (întreruperea tratamentului sau modificările de doza sunt la latitudinea medicului curant) Efecte hepatice Se recomandă monitorizarea strictă a siguranței globale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child- Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienți, iar expunerea poate fi crescută la acești pacienți. Infecții Regorafenib a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilor, dintre care unele au fost letale În cazurile de agravare a infecției, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Regorafenib. Hemoragie În cazul sângerării severe care necesită intervenție medicală urgentă, trebuie luată în considerare oprirea permanentă a administrării Regorafenib. Perforație și fistulă la nivel gastrointestinal Este recomandată întreruperea tratamentului cu Regorafenib la pacienții care dezvoltă perforații sau fistule gastrointestinale. Ischemie cardiacă și infarct La pacienții care prezintă ischemie cardiacă și/sau infarct miocardic se recomandă întreruperea tratamentului cu Regorafenib până la remisie. Decizia reînceperii tratamentului cu Regorafenib trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a beneficiilor și a riscurilor potențiale pentru fiecare pacient. Dacă nu apare remisie, administrarea Regorafenib trebuie oprită definitiv. Hipertensiune arterială Administrarea Regorafenib trebuie întreruptă în cazul apariției unei crize hipertensive. Anevrisme și disecții arteriale Înainte de începerea administrării Regorafenib, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism. Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului. Sarcina Regorafenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolut necesar și după o evaluare atentă a beneficiilor pentru mamă și a riscului pentru făt. Alăptarea Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Regorafenib.V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.B. TUMORI GASTROINTESTINALEI. Indicația terapeutică Regorafenib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu tumori stromale gastrointestinale (GIST - GastroIntestinal Stromal Tumour) nerezecabile sau metastatice, care au prezentat progresie a bolii sau care nu au tolerat tratamentul anterior cu imatinib și sunitinib.II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1. Criterii de includere în tratament– vârsta ≥ 18 ani– GIST nerezecabil sau metastatic, confirmat histologic– Imatinib și sunitinib ca regimuri anterioare de tratament, cu progresia bolii sau intoleranță la imatinib, precum și progresia bolii sau intoleranță la sunitinib– Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță (în opinia medicului curant)– Status de performanță ECOG 0, 12. Criterii de excludere– Sarcină/alăptare– Hipertensiune arterială necontrolată– Diateză hemoragică– Insuficiență hepatică clasa Child-Pugh CIII. Doze și mod de administrare
+
Doze Doza recomandată de regorafenib este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeași zi, imediat ce pacientul își amintește. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeași zi pentru a compensa doza uitată. În caz de vărsături după administrarea regorafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare. Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice inacceptabile. Ajustări ale dozelor Este posibil să fie necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozelor pe baza siguranței și a tolerabilității individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat). Doza zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg. Modificările recomandate ale dozei și măsurile care trebuie luate în cazul reacțiilor cutanate mână-picior (RCMP)/sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară și în cazul valorilor anormale ale testelor funcționale hepatice legate de administrarea medicamentului se regăsesc în RCP-ul produsului. Regorafenib trebuie administrat la aceeași oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă, după o masă ușoară care conține mai puțin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă ușoară (cu un conținut lipidic scăzut) include 1 porție de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere și 1 ceașcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi). Insuficiența hepatică Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienți. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Vârstnici În studiile clinice nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește expunerea, siguranța și eficacitatea între pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste) și cei mai tineri.
+
Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipiențiIV. Monitorizarea tratamentului
+
Înainte de inițierea tratamentului:– Hemoleucograma cu formula leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT), bilirubina totală– Alte analize de biochimie (creatinina, uree, ionograma serică, INR)– Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei– TSH la momentul inițial, apoi la fiecare 12 săptămâni– Evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie)– Evaluare imagistică (ex. CT torace, abdomen și pelvis - dacă nu a fost efectuată în ultimele 3 luni).
+
Criterii pentru întreruperea tratamentului Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:– Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
+
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare (întreruperea tratamentului sau modificările de doză sunt la latitudinea medicului curant) Efecte hepatice Se recomandă monitorizarea strictă a siguranței globale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Nu se recomandă utilizarea Regorafenib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child- Pugh C), deoarece Regorafenib nu a fost studiat la această categorie de pacienți, iar expunerea poate fi crescută la acești pacienți. Infecții Regorafenib a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilor, dintre care unele au fost letale. În cazurile de agravare a infecției, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Regorafenib. Hemoragie În cazul sângerării severe care necesită intervenție medicală urgentă, trebuie luată în considerare oprirea permanentă a administrării Regorafenib. Perforație și fistulă la nivel gastrointestinal Este recomandată întreruperea tratamentului cu Regorafenib la pacienții care dezvoltă perforații sau fistule gastrointestinale. Ischemie cardiacă și infarct Pacienții cu cardiopatie ischemică în antecedente trebuie monitorizați în vederea depistării semnelor și simptomelor clinice de ischemie miocardică. La pacienții care prezintă ischemie cardiacă și/sau infarct miocardic se recomandă întreruperea tratamentului cu Stivarga până la remisie. Decizia reînceperii tratamentului cu Stivarga trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a beneficiilor și riscurilor potențiale pentru fiecare pacient. Dacă nu apare remisie, administrarea Stivarga trebuie oprită definitiv. Hipertensiune arterială Administrarea Regorafenib trebuie întreruptă în cazul apariției unei crize hipertensive. Anevrisme și disecții arteriale Înainte de începerea administrării Regorafenib, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiunea arterială sau antecedente de anevrism. Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului. Sarcina Regorafenib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolut necesar și după o evaluare atentă a beneficiilor pentru mamă și a riscului pentru făt. Alăptarea Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Regorafenib. Interacțiuni cu alte medicamente Regorafenib interacționează cu mulți alți agenți - este necesară verificarea interacțiunilor medicamentoase.V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.7. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 196, cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 196, cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUMI. Indicații1. tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți cu simptomatologie absentă sau ușoară, după eșecul terapiei de deprivare androgenică, la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic. Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație cu includere necondiționată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală2. tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel. Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație ce face obiectul unui contract cost-volum, se codifică la prescriere prin codul 136 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.3. Tratamentul bărbaților adulți cu cancer de prostată non-metastatic rezistent la castrare (CPRC) cu risc crescut de a dezvolta boală metastatică Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație cu includere necondiționată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boalăII. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1. Criterii de includere:A. Pentru indicația nr. 1 și nr. 2– adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic;– boală în stadiu metastatic rezistentă la castrare la care chimioterapia nu este încă indicată (pentru indicația 1), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (pentru indicația 2), definită astfel: ● criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creșteri consecutive ale valorii PSA și/sau ● boală progresivă evidențiată imagistic la nivelul țesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creștere a PSA (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide - ResponseEvaluationCriteria in Solid Tumors - RECIST);– deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puțin (– funcție medulară hematogenă, hepatică și renală adecvate– după chimioterapie (indicația nr. 2), atât boala metastatică osoasă cât și boala metastatică viscerală– pot fi incluși pacienți care au primit anterior cel puțin un regim de chimioterapie cu docetaxelum: ● la pacienții la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanță ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1 (pentru indicația nr. 1 a enzalutamidei). ● pacienți asimptomatici sau care prezintă puține simptome (durerea asociată cu neoplasmul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - BriefPainInventory, adică durere mai intens resimțită în ultimele 24 de ore).B. Pentru indicația nr. 3– Adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic fără diferențiere neuroendocrină, fără caractere de celulă "în inel cu pecete" sau caractere de celulă mică– Absența metastazelor sistemice (osoase, ganglionare, viscerale) confirmată imagistic - cu excepția metastazelor ganglionare pelvine < 1,5cm, situate inferior de bifurcația aortică; dacă pacientul prezintă o leziune osoasă suspectă pe imagistica de screening osos, acesta este eligibil pentru tratament numai dacă a doua imagistică (CT sau IRM) infirmă prezența acesteia– Rezistent la castrare (CPRC) și risc crescut de a dezvolta boală metastatică conform criteriilor: ● nivel al testosteronului < 1,7 nmoli/litru) asociat cu progresia biochimică - adică 3 creșteri consecutive ale PSA la o distanță de cel puțin o săptămână, rezultând două creșteri de minim 50% față de valoarea nadir (cea mai mică) și un PSA > 2 ng / ml conform Ghidului Asociației Europene de Urologie (EAU, ediția 2020) ● Timp de dedublare al PSA ≤ 10 luni– Tratament de deprivare androgenică cu agonist/antagonist GnRH sau orihiectomie bilaterală (castrare medical sau chirurgicală)– Status de performanță ECOG 0 sau 1– Vârsta ≥ 18 ani2. Criterii de excludere:A. Pentru indicația nr. 1 și nr. 2– afecțiuni cardiovasculare semnificative: diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele 6 luni) sau angină instabilă (în ultimele 3 luni), insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA (clasificarea "New York Heart Association") cu excepția cazurilor în care fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) este ≥ 45%, bradicardie, hipertensiune arterială necontrolată, aritmii ventriculare semnificative clinic sau bloc AV (fără pacemaker permanent).– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, inclusiv intoleranță la fRuctoză– valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienții care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale);– pacienții cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicație de enzalutamidă înaintea chimioterapiei– metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă;– tratament cu antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5 a reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu enzalutamidă.B. Pentru indicația nr. 3– Tratament anterior cu ketoconazol, abirateron acetat, chimioterapie, aminoglutetimidă sau enzalutamidă– Tratament cu terapie hormonală (antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5 a reductază, estrogeni) sau terapie biologică (alta decât cea pentru terapia osoasă), cu excepția tratamentului cu agoniști/antagoniști GnRH, în ultimele 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului– Metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă– Istoric de cancer invaziv cu altă localizare, în ultimii 3 ani, cu excepția cancerelor complet tratabile– Probe biologice care să nu permită administrarea în condiții de siguranță - conform RCP (de exp. numărul absolut de neutrofile < 1000/μL)– Boli cardiovasculare semnificative clinic: ● Infarct miocardic și angina necontrolabilă în ultimele 6 luni ● Insuficiență cardiacă clasa 3 sau 4 NYHA prezentă sau istoric de insuficiență cardiacă clasa 3 sau 4 NYHA cu excepția cazului în care pacientul prezintă FEVS ≥ 50% la evaluarea cardiac în ultimele 3 luni înaintea inițierii tratamentului ● Istoric de aritmii ventriculare (ex. Fibrilație ventriculară, tahicardie ventriculară. Torsade vârfurilor) ● Istoric de bloc atrioventricular tip Mobitz II sau bloc de gradul III fără pacemaker permanent ● Hipotensiune cu ta sistolică < 86 mmHg; Hipertensiune necontrolabilă cu sistolica > 170 mmHg sau diastolică > 105 mmHg; Bradicardie < 45 bpm– Intervenție chirurgicală majoră în ultimele 4 luni– Hipersensibilitate la substanța active sau la oricare dintre excipiențiIII. Tratament (doze, mod de administrare, perioada de tratament, ajustare doze, etc.) Posologie– Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă ca doză unică administrată pe cale orală, indiferent de indicație.– Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile.– Castrarea medicală cu analogi LHRH, indiferent de indicație, trebuie continuată în timpul tratamentului cu enzalutamidă– Mod de administrare: enzalutamida este destinată administrării orale. Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă și se pot administra cu sau fără alimente.– Dacă un pacient omite doza de enzalutamidă la ora obișnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât se poate de repede. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obișnuită. Modificare doză datorită efectelor secundare Dacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad ≤ 3 sau o reacție adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi reluați tratamentul cu aceeași doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat.IV. Contraindicații: Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerațiV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Utilizarea concomitentă cu medicamente care pot prelungi intervalul QT Pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT necesită atenție și monitorizare cardiologică. Aceste medicamente, capabile să inducă torsada vârfurilor, sunt antiaritmicele clasa IA (chinidină, disopiramidă) sau clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacin, antipsihotice. Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8 Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de inițierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh). A fost observat un timp de înjumătățire al medicamentului crescut la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal. Convulsii Pacienții cu antecedente de convulsii sau cu afecțiuni care puteau predispune la convulsii necesită atenție și monitorizare neurologică. Contracepția la bărbați și femei Nu se știe dacă enzalutamida sau metaboliții acesteia sunt prezenți în spermă. Dacă pacientul este implicat în activități sexuale cu o femeie gravidă, este necesară folosirea prezervativului pe parcursul tratamentului cu enzalutamidă și timp de 3 luni după oprirea acestuia. Dacă pacientul este implicat în activități sexuale cu o femeie aflată la vârstă fertilă, este obligatorie folosirea prezervativului și a unei alte forme de contracepție pe parcursul tratamentului și timp de 3 luni după oprirea acestuia. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducereVI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice Monitorizarea tratamentului: Înainte de inițierea tratamentului:– hemoleucogramă cu formulă leucocitară, valorile INR;– transaminaze serice (GOT, GPT);– alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină etc.);– PSA;– examen sumar de urină;– evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie);– evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen și pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni). Periodic:– hemoleucograma, transaminazele serice, glicemia serică;– testosteron (doar pentru pacienții aflați în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castrați chirurgical);– PSA;– evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen și pelvis/RMN/scintigrafie), inclusiv CT/RMN; cranian pentru depistarea sindromului encefalopatiei posterioare reversibile);– evaluare clinică a funcției cardiace și monitorizarea TA;VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Enzalutamidă - indiferent de indicațiea) cel puțin 2 din cele 3 criterii de progresie: Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase– apariția a minimum 2 leziuni noi, osoase;– progresia la nivel visceral/ganglioni limfatici/alte leziuni de părți moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST; Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluția bolii): fractură pe os patologic, creșterea intensității durerii (creșterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, etc. Progresia valorii PSA creștere confirmată cu 25% față de cea mai mică valoare a pacientului înregistrată în cursul tratamentului actual (față de nadir)b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant): anxietate, cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenție, sindromul picioarelor neliniștite, hipertensiune arterială, xerodermie, prurit, fracturi, sindromul encefalopatiei posterioare reversibile;c) decizia medicului;d) decizia pacientului;VIII. Prescriptori:Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.8. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 252, cod (N06BX13): DCI IDEBENONUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 252, cod (N06BX13): DCI IDEBENONUMI. Indicații Neuropatia Optica Ereditară Leber - pentru pacienții cu testul genetic confirmat pozitiv care prezintă semne și simptome de boala Leber.II. Criterii de includere în tratament Idebenonum este indicat atunci când pacientul, la testarea genetica, prezintă o mutație punctuală la nivelul ADN-ului mitocondrial. În 90% din cazuri sunt incriminate cel puțin una dintre cele trei mutații majore (11778G>A, 3460G>A, 14484T>C) care pot determina apariția semnelor clinice de boala, iar în 10% din cazuri pot apărea alte mutații minore, deasemeni la nivelul ADN-ului mitocondrial și nuclear. Pe lângă faptul ca testul genetic trebuie să fie pozitiv, pacientul trebuie să prezinte minim unul din semnele sau simptomele caracteristice maladiei Leber (cu condiția ca debutul simptomatologiei să fie sub 60 luni la momentul inițierii terapiei):a. Apariția nedureroasă, în general subacută/acută a scăderii acuității vizuale la nivel central/centrocaecal;b. Prezența unui scotom central/centrocaecal, fie unilateral (25% dintre pacienți), fie bilateral, afectarea celuilalt ochi instalându-se, în general, într-un interval de 8-12 săptămâni de la afectarea primului ochi:c. Scăderea acuității vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), în primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienți);d. Alterarea percepției culorilor (discromatopsie), în special pe axa roșu-verde;e. Lipsa de răspuns la tratamentul cu glucocorticoizi după 15-30 zile de tratament;f. Apariția unui pseudoedem la nivelul discului optic și fragiliziarea celulelor ganglionare retiniene (RCG) și axonilor lor.III. Criterii de excluderea. Pacienții la care debutul simptomatologiei a avut loc în urmă cu mai mult de 60 luni.b. Pacienții care suferă de alte neuropatii sau afecțiuni oculare degenerative care determină scăderea severă a acuității vizuale: nevrita optică, atrofia optică dominantă, neuropatie toxică sau nutrițională, glaucom.IV. Metode de diagnostica. Anamneza amănunțită (mutațiile LHON sunt transmise exclusiv pe linie maternă, fără contribuție paternă; femeile au o șansă semnificativ mai mică de a dezvolta forma clinică a bolii Leber, respectiv de 10% dintre purtătoarele uneia dintre mutațiile genetice antemenționate, în timp ce bărbații au o posibilitate de 5 ori mai mare de a dezvolta o formă clinică a bolii, în special în intervalul de vârstă 15-35 ani; manifestările clinice ale bolii Leber pot fi declanșate de triggeri precum fumatul, expunerea la fum casnic sau industrial, avitaminoza B, tuberculostatice, stress fizic și emoțional)b. Testarea acuității vizuale - scăderea acuității vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), în primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienți).c. Câmpul vizual - scotom central sau centrocecal;d. Examenul fundului de ochi - în faza acută pot apărea tortuozități vasculare și inflamația (fără extravazare) fibrelor nervoase retiniene; hiperemia discului optic; telangiectazii peripapilare; inflamația, urmată de atrofia fibrelor nervoase retiniene, cu evoluție caracteristică inferior-temporală spre inferior-nazală;e. Testul genetic (standardul de aur în diagnosticul maladiei Leber) - testarea genetică pozitivă prin apariția unei mutații punctuale la nivelul ADN-ului mitocondrial (în 90% din cazuri sunt prezente mutațiile majore, 11778G>A, 3460G>A, 14484T>C, iar în 10% din cazuri alte mutații minore).V. Tratamenta. Doze: Idebenona se administrează oral, doza zilnică recomandată fiind de 900 mg idebenonum pe zi - 300mg x 3/zi.b. Monitorizarea tratamentului: se face la 3 luni în primele 6 luni de tratament, Monitorizarea constă în examinarea acuității vizuale, a câmpului vizual și a percepției culorilor. Monitorizarea tratamentului este necesară pentru:– determinarea răspunsului la tratament prin monitorizarea debutului ameliorării acuității vizuale;– evaluarea continuării ameliorării acuității vizuale (creșterea numărului de rânduri pe care pacientul e capabil să le citească intre doua evaluări succesive),– confirmarea stabilizării bolii prin obținerea acelorași rezultate intre doua evaluări succesive. În situația în care, după primele șase luni de tratament, se confirma răspunsul terapeutic, monitorizarea se continua o data la 6 luni.c. Contraindicații: hipersensibilitate la substanța activa sau la oricare dintre excipienții săi.d. Reacții adverse: Idebenona are o buna tolebilitate, majoritatea efectelor secundare (tuse, nasofaringite, dureri de spate) fiind ușoare sau moderate ca intensitate (care nu necesita, în general, întreruperea tratamentului). De asemenea, nu s-au semnalat cazuri de supradoză.VI. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice În vederea evaluării răspunsului la tratament se utilizează următoarele criterii:– recuperarea clinica relevanta (RCR) care presupune îmbunătățirea acuității vizuale cu cel puțin 10 litere (2 rânduri pe chart-ul de tip ETDRS) la pacienții care au AV logMAR 1.0 sau sub, dar încă pot distinge ultimul rând de caractere, sau 5 litere (primul rând pe chart-ul de tip ETDRS) la pacienții care se aflau în imposibilitatea de a distinge cel mai mare rând de caractere;– stabilizare clinica relevanta (SCR) este un parametru important mai ales pentru cei care au fost diagnosticați precoce și care au încă o vedere reziduală buna (în momentul inițierii tratamentului) și consta în menținerea vederii la acest nivel (acuitate vizuala sub logMAR 1.0).VII. Criterii de continuare a tratamentului Se administrează Idebenona în doza zilnica de 900 mg/zi până când se observa un răspuns terapeutic, pentru o perioada de maxim 24 de luni. Se fac evaluări la fiecare 6 luni pentru a stabili momentul apariției răspunsului CRR (recuperare clinica relevanta).a. Dacă răspunsul nu apare la primele evaluări, se poate continua tratamentul până la maxim 24 luni când medicul de specialitate oftalmolog va face o noua evaluare clinica. Dacă la evaluarea de 24 luni de tratament nu se observa nici un răspuns (în termeni de recuperare acuitate vizuala), terapia se oprește, pentru ca este foarte puțin probabil ca pacientul să mai răspundă.b. Dacă pacientul răspunde (apare răspuns favorabil în termeni de recuperare acuitate vizuala) mai devreme (la 6, 12 sau 18 luni) se continua tratamentul până la faza de platou (aceleași valori intre doua evaluări succesive). Pacientul trebuie să continue tratamentul încă 1an după faza de platou, pentru stabilizare, fără a depăși însă perioada totala de tratament de 36 de luni.VIII. Criterii de întrerupere a tratamentuluia. Absența răspunsului clinic - dacă nu exista nici un răspuns în termeni de recuperare a acuității vizuale la primele evaluări sau până la maxim 24 luni de la inițierea terapiei, pacientul poate fi declarat nonrespondent, iar tratamentul trebuie întrerupt.b. Dacă intre doua evaluări succesive nu se mai observa nici un beneficiu în termeni de recuperare a acuității vizuale (pacientul intra într-o faza de platou a recuperării acuității vizuale), tratamentul trebuie continuat încă 1 an și apoi oprit, dar fără a depăși însă perioada totala de tratament de 36 de luni.c. Manifestarea unei hipersensibilități la idebenona sau la oricare dintre excipienți.IX. PrescriptoriMedici din specialitatea de oftalmologie.9. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 272, cod (A16AA04): DCI MERCAPTAMINUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 272, cod (A16AA04): DCI MERCAPTAMINUM
+
Introducere Cistinoza nefropatică (CN) este o boală genetică lizozomală, o anomalie de stocare, extrem de rară, transmisă pe cale autozomal recesivă, cu progresie către boală cronică de rinichi și deces prematur. Se manifestă încă din fragedă copilărie și e produsă de acumularea anormală de cistină în celule și insuficiență renală progresivă.CN este extrem de rară, afectând doar unul la 100.000 - 200.000 de nou-născuți vii și are o prevalență de aproximativ la un milion de locuitori. În anul 2014 existau aproximativ 2000 de pacienți cu această boală în lume. În ceea ce privește România, nu sunt disponibile date epidemiologice, deoarece Institutul Național de Statistică nu raportează cazurile de cistinoză nefropatică. Numărul estimat al pacienților cu cistinoză nefropatică în România, ar fi undeva între 30 și 40 de cazuri. CN este o boală genetică de stocare lizozomală cauzată de o mutație a genei CTNS; această mutație determină o scădere marcată a cistinozinei, proteina care transportă cistina în afara lizozomilor. Cistina se acumulează în interiorul lizozomilor unde formează cristale, odată cu creșterea concentrației sale, producând afectarea și insuficiența structurilor renale și mai târziu a altor organe. Fără tratament, evoluția bolii este necruțătoare, spre deces. Speranța de viață a pacienților cu CN este mult mai mică decât a populației generale. Fiind o boală cronică care afectează în final mai multe organe și sisteme, CN reprezintă o povară grea asupra pacienților și a familiilor/îngrijitorilor acestora. Pacienții suferă de o scădere semnificativă a calității vieții lor legată de starea de sănătate și de o afectare a funcțiilor cognitive și comportamentale, a școlii, comparativ cu colegii lor de vârstă și sex. Momentan nu există tratament curativ pentru CN. Tratamentul bolii se concentrează pe prevenirea și întârzierea complicațiilor renale și extra renale, precum și pe creșterea speranței de viață. Tratamentul de eliminare a cistinei cu cisteamină, care facilitează eliminarea cistinei lizozomale din majoritatea țesuturilor reprezintă terapia esențială în CN. Tratamentul precoce și adecvat cu cisteamină este esențial pentru obținerea unor rezultate clinice optime și o îmbunătățire a prognosticului pacientului.I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat Primele semne clinice ale cistinozei nefropatice apar între 3 - 12 luni de viață, cauza principală fiind afectarea capacității de reabsorbție la nivelul tublor proximali, ce conduce la un sindrom Fanconi. Sindromul Fanconi este o afectare gravă a tubilor proximali renali în care importanți nutrienți și ioni (glucoză, bicarbonați, fosfați, acid uric, potasiu și sodiu) sunt excretați anormal în urină. Excreția excesivă a sodiului și a apei duce la poliurie, polidipsie și deshidratare acută. Anterior posibilității de transplant renal, majoritatea copiilor cu CN cedau sub povara bolii undeva în jurul vârstei de 10 ani, ca o consecință directă a sindromului Fanconi. Deficitul de creștere și rahitismul sunt deseori prezente la prima vizită la medic, acestea fiind cauzate în mare parte de hipopotasemie. Alte modificări frecvent întâlnite în stadiile timpurii includ glucozurie, proteinurie, acidoză metabolică, hipopotasemie și hipouricemie. Declinul progresiv al funcției de filtrare glomerurală începe după vârsta de 6 ani și duce către insuficiență renală (boală cronică de rinichi) în jurul vârstei de 10 ani. Deși transplantul renal vindecă sindromul Fanconi, el nu elimină nici complicațiile rezultate în urma insuficienței renale de lungă durată - cum ar fi osteodistrofia renală, nici complicațiile la nivelul altor organe și sisteme. Chiar și după transplant renal, pacienții cu CN continuă să aibă manifestări extra renale. Cistinoza nefropatică reprezintă o povară grea pentru pacienți și familiile acestora. Complicațiile bolii necesită un management complex și costisitor, precum dializă și/sau transplant renal. CN reprezintă de asemenea o povară economică substanțială asupra sistemului de sănătate, constând în costul pentru terapia de substituție renală, spitalizări, tratamente concomitente și pierderea productivității pentru viitor.1. Principalele manifestări din CN:a) Simptome renale ● Sindromul Fanconi este caracterizat de insuficiența generalizată a tubilor proximali în a resorbi apă, electroliți, bicarbonați, calciu, glucoză, fosfați, carnitină, aminoacizi și alte proteine. Poate cauza poliurie, polidipsie, vărsături, constipație și deshidratare. Deteriorarea tubulară renală prezentă la momentul diagnosticului este de cele mai multe ori ireversibilă. Se asociază cu atrofie și moarte prematură a celulelor renale.
b) Simptome extrarenale ● Pacientul cu cistinoză, tipic, are părul blond deschis și ochii albaștri, deși boala poate să apară și la bruneți. ● Retardul de creștere este cea mai comună trăsătură, pacienții atingând la vârsta adultă o talie cuprinsă între 124 și 136 de cm. ● Ochii sunt afectați timpuriu prin depunerea cistinei în cornee și conjunctivă, ceea ce duce la apariția fotofobiei, lăcrimării excesive și uneori a blefarospasmului. Pot să apară depigmentări retiniene neregulate și periferice și poate fi necesară corectarea vederii la copiii de peste 10 ani. ● Alte complicații extrarenale sunt: hepatomegalia, splenomegalia, hipotiroidismul, miopatia, diabetul zaharat insulino-dependent (secundar uneori dializei peritoneale folosind soluții glucozate sau transplantului renal, după corticoterapie și în unele cazuri, tranzitor), niveluri plasmatice scăzute ale testosteronului la băieți și pubertatea întârziată, afectări ale sistemului nervos central (după vârsta de 20 de ani) incluzând calcificări sau atrofie cerebrală, dificultăți de mers, înghițire, pierderea progresivă a vorbirii și diminuarea funcțiilor intelectuale, chiar orbirea. ● În mod particular copiii pot prezenta apetit capricios, cu preferințe pentru mâncare sărată, condimentată și fierbinte și pentru anumite alimente încă de la vârsta de 2 ani. ● În forma intermediară, din adolescență, evoluția clinică este mai blândă, primele simptome apar în jurul vârstei de 8 ani, manifestările sindromului Fanconi fiind mai puțin severe, iar insuficiența renală terminală apare după vârsta de 15 ani.2. Criterii de confirmare a diagnosticului CN: ● Genetic: Gena CTNS, care codifică cistinozina, este localizată pe brațul scurt al cromozomului 17 (p13). Cea mai frecventă mutație din Europa de Nord este o ștergere de 57 de kb care reprezintă aproximativ 75% din toate cazurile de cistinoză nefropatică. Diagnosticul trebuie confirmat cât mai curând posibil, deoarece inițierea timpurie a tratamentului cu cisteamină are un impact considerabil asupra prognosticului pe termen lung. Diagnosticul se poate stabili și prenatal prin analiza mostrelor de ADN izolate din vilozitățile corionice sau din celulele prezente în lichidul amniotic. ● Serologic: diagnosticul poate fi confirmat prin dozarea cistinei leucocitare (CL) cu valori crescute. Determinarea CL necesită laboratoare specializate și trebuie utilizate valorile de referință locale. Dozarea CL în PMN (nmol cistina/mg proteina): ● Subiecți sănătoși 0.04-0.16 ● Heterozygoți 0.14-0.57 ● Pacienți cu diagnostic pozitiv > 1 Dozarea CL în fibroblaști (nmol cistina/mg proteina): ● Subiecți sănătoși 0-0.23 ● Pacienți cu diagnostic pozitiv > 2.5 Oftalmologic: confirmarea cristalelor de cistină corneene, prin examenul lămpii cu fantă. Cristalele de cistină din cornee pot să nu fie evidente în primele luni de viață, dar sunt întotdeauna prezente spre vârsta de 16 luni la pacienții netratați. Analize complementare: Sumarul de urină prezintă, de obicei, o importanță specifică scăzută, remarcându-se glucozurie excesivă și albuminurie ușoară. Creatinina serică este în general normală la copiii mici, cu excepția cazului în care pacienții sunt deshidratați.3. Indicațiile terapiei cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat în CN: Tratamentul specific al CN implică terapie de lungă durată de eliminare a cistinei (CDT) cu cisteamină - un aminotiol care intră în lizozom unde se leagă de cistină eliminând-o din lizozom și astfel reducând dăunătoarea acumulare a cistinei. Transplantul renal și terapia CDT de lungă durată au crescut speranța de viață a pacienților cu CN. Tratamentul de succes al CN necesită un diagnostic cât mai precoce deoarece cu cât începe mai repede terapia CDT, cu atât rezultatele clinice sunt mai bune; obiectivarea eficienței tratamentului se face prin măsurarea valorilor cistinei leucocitare. Tratamentul cu cisteamină a ajutat în particular la îmbunătățirea funcției renale, întârziind progresia către boală cronică de rinichi. Totuși, aderența strictă la tratament și terapia de lungă durată cu cisteamină sunt absolut necesare pentru a menține valorile cistinei cât mai aproape de normal; se întârzie astfel și alte complicații ale bolii, cum ar fi diabetul zaharat și tulburările neuromusculare. Stricta aderență la posologia de cisteamină este extrem de importantă, regularitatea tratamentului stând la baza eficacității în reducerea acumulării de cistină.4. Obiectivele terapiei cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat în CN: Este indicat pentru tratamentul CN confirmate. Cisteamina reduce acumularea de cistină în unele celule (de exemplu leucocite, celule musculare și hepatice) la pacienții cu cistinoză nefropatică și întârzie dezvoltarea insuficienței renale și progresia către boală renală în stadiu final, în cazul în care tratamentul este inițiat în primele faze ale bolii.II. Stabilirea schemei de tratament cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat în CN: Obiectivul terapeutic: tratamentul cu cisteamină sub forma de mercaptamină bitartrat trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul cistinozei. ● Trecerea pacienților de la capsule de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată Pacienții cu cistinoză care utilizează cisteamină bitartrat cu eliberare imediată pot fi trecuți la o doză zilnică totală de cisteamină sub formă de mercaptamină bitrartrat egală cu doza zilnică totală anterioară de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată. Doza totală zilnică trebuie divizată în două și administrată o dată la 12 ore. Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/mp/zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/mp/zi. Pacienților care sunt trecuți de la cisteamină bitartrat cu eliberare imediată la cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat trebuie să li se măsoare concentrațiile de cistină leucocitară la 2 săptămâni, iar apoi la fiecare 3 luni, pentru evaluarea dozei optime, astfel cum a fost descris mai sus. ● Pacienți adulți diagnosticați recent trebuie să înceapă cu administrarea cu 1/6 până la 1/4 din doza de întreținere țintă pentru cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat. Doza de întreținere țintă este de 1,3 g/mp/zi, împărțită în două doze administrate la fiecare 12 ore. Doza trebuie crescută dacă există un grad adecvat de toleranță și dacă concentrația de cistină leucocitară rămâne > 1 nmol de hemicistină/mg de proteină (măsurată prin analiza leucocitară mixtă). Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/mp/zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/mp/zi. ● Copii și adolescenți diagnosticați recent: doza de întreținere țintă de 1,3 g/mp/zi poate fi aproximată în conformitate cu tabelul următor care ține cont de suprafață și de greutate.
* Pot fi necesare doze mai crescute pentru atingerea concentrației țintă de cistină leucocitară. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/mp/zi
+
Grupe speciale de pacienți: ● pacienți cu tolerabilitate scăzută au totuși beneficii semnificative în cazul în care concentrațiile cistinei leucocitare sunt sub 2 nmol hemicistină/mg proteină (măsurată prin analiza leucocitară mixtă). Doza de cisteamină poate fi crescută până la un maximum de 1,95 g/mp/zi pentru a se atinge această valoare. Doza de 1,95 g/mp/zi de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată a fost asociată cu o creștere a ratei de întrerupere a tratamentului din cauza intoleranței și cu o incidență crescută a reacțiilor adverse. În cazul în care cisteamina este greu tolerată inițial din cauza simptomelor de la nivelul tractului gastrointestinal sau a erupțiilor cutanate tranzitorii, tratamentul trebuie întrerupt temporar, iar apoi reluat la o doză mai mică, urmată de creșterea progresivă până valoarea dozei adecvate. ● pacienți care efectuează ședințe de dializă sau post-transplant: ocazional, s-a observat că unele forme de cisteamină sunt mai puțin tolerate (adică provoacă mai multe reacții adverse) la pacienții care efectuează ședințe de dializă. La acești pacienți se recomandă monitorizarea strictă a concentrațiilor de cistină leucocitară. ● pacienți cu insuficiență renală: în general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentrațiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate. ● pacienți cu insuficiență hepatică: în general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentrațiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate.
+
Mod de administrare: ● Acest medicament poate fi administrat prin înghițirea capsulelor intacte, precum și prin presărarea conținutului capsulelor (granule cu înveliș de protecție gastro-rezistent) pe alimente sau prin administrarea prin sondă gastrică. Capsulele sau conținutul acestora nu trebuie zdrobite sau mestecate. ● Doze omise: dacă o doză este omisă, aceasta trebuie să fie administrată cât mai curând posibil. Dacă pacientul își amintește de omiterea dozei cu mai puțin de patru ore înainte de următoarea doză, va renunța la doza omisă și va reveni la schema obișnuită de tratament. Nu se va dubla doza. ● Administrarea cu alimente: cisteamina bitartrat poate fi administrată cu suc de fructe acid sau cu apă. Cisteamina bitartrat nu trebuie administrată cu alimente bogate în lipide sau proteine sau cu alimente înghețate, cum este înghețata. Pacienții trebuie să încerce să evite în mod constant mesele și produsele lactate timp de cel puțin 1 oră înainte și 1 oră după administrarea cisteminei sub formă de mercaptamină bitartrat. Dacă repausul alimentar în această perioadă nu este posibil, se consideră acceptabil să se consume doar o cantitate mică (~ 100 de grame) de alimente (preferabil carbohidrați) în timpul orei dinainte sau de după administrarea cisteminei sub formă de mercaptamină bitartrat. Este important ca cistemina sub formă de mercaptamină bitartrat să fie administrat în raport cu consumul de alimente într-un mod constant și reproductibil în timp. La copiii cu vârsta de aproximativ 6 ani sau mai mici la care există riscul de aspirație, capsulele trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat pe alimente sau în lichidele enumerate mai jos. ● Presărarea pe alimente: capsulele pentru doza de dimineață sau cea de seară trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de grame de sos de mere sau jeleu de fructe. Se amestecă ușor conținutul în alimentul moale, creând un amestec de granule de cisteamină și aliment. Întreaga cantitate de amestec trebuie consumată. Aceasta poate fi urmată de consumul a 250 ml dintr-un lichid acid acceptabil - suc de fructe (de exemplu, suc de portocale sau orice alt suc de fructe acid) sau apă. Amestecul trebuie consumat în decurs de 2 ore de la preparare și trebuie ținut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării. ● Administrarea prin intermediul sondelor de hrănire: capsulele pentru doza de dimineață sau cea de seară trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de grame de sos de mere sau jeleu de fructe. Se amestecă ușor conținutul în alimentul moale, creând un amestec de granule de cisteamină și aliment moale. Amestecul trebuie administrat apoi prin intermediul unei sonde de gastrostomă, al unei sonde nazogastrice sau al unei sonde de gastrostomă-jejunostomă. Amestecul trebuie administrat în decurs de 2 ore de la preparare și poate fi ținut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării. ● Presărarea în suc de portocale sau orice alt suc de fructe acid sau apă: capsulele pentru doza de dimineață sau cea de seară trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat în aproximativ 100-150 ml de suc de fructe acid sau apă. Mai jos sunt prezentate opțiuni de administrare a dozei: ● opțiunea 1/seringă: se amestecă ușor timp de 5 minute, apoi se aspiră amestecul de granule de cisteamină și suc de fructe acid sau apă într-o seringă pentru administrare. ● opțiunea 2/cană: se amestecă ușor timp de 5 minute într-o cană sau se agită ușor timp de 5 minute într-o cană acoperită (de exemplu, cană cu capac și cioc). Se bea amestecul de granule de cisteamină și suc de fructe acid sau apă. Amestecul trebuie administrat (băut) în decurs de 30 de minute de la preparare și trebuie ținut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării.III. Criterii de excludere din tratamentul cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat în CN:1. În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat.2. Eventuale efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem sau șoc anafilactic.3. Sindrom tip Ehlers-Danlos cu afectare tegumentară, de exemplu decolorarea pielii.4. Colonopatie fibrozantă: modificări în obiceiurile intestinale obișnuite sau alte semne/simptome sugestive pentru colonopatie fibrozantă.5. Encefalopatie manifestată prin letargie, somnolență, depresie, convulsii6. Teratogenicitate: dacă pacienta intenționează să rămână gravidă sau rămâne gravidă, se recomandă întreruperea pe perioada sarcinii și alăptării, după consultarea în prealabil a medicului curant și obstetrician.7. Neprezentarea pacientului la evaluările periodice programate de monitorizare a evoluției.IV. EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU CN LA INIȚIEREA ȘI PE PARCURSUL TERAPIEI CU CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT
* Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariția unor complicații/evenimente renale sau cerebrovasculareV. PrescriptoriMedicii din specialitățile: nefrologie, nefrologie pediatrică, pediatrie, genetică medicală, medicină internă.10. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 356, cod (A16AA07): DCI METRELEPTINUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 356, cod (A16AA07): DCI METRELEPTINUM Sindroamele lipodistrofice sunt un grup heterogen de afecțiuni caracterizate prin absența completă sau parțială a țesutului adipos în anumite arii, concomitent cu acumularea sa în alte zone, în absența deprivării nutriționale sau a statusului catabolic.Poate fi parțială sau totală, în ambele subtipuri etiologie fiind congenitală sau dobândită; implică pierderea adipocitelor mature, funcționale, cu afectarea adipogenezei, apoptoza adipocitelor și afectarea depunerii trigliceridelor. Complicațiile lipodistrofiei sunt determinate de deficitul masei adipoase, care determină depunerea ectopică de lipide la nivelul țesutului adipos, mușchilor și altor organe, conducând la apariția rezistenței la insulină și ulterior a DZ, hipertrigliceridemiei, SOPC și bolii hepatice steatozice nonalcoolice. Lipsa asociată a leptinei, în special la persoanele cu lipodistrofie generalizată, contribuie la apariția simptomelor, precum hiperfagia. Hiperfagia, durerea musculară și disfuncția aparatului reproductiv feminin au un efect semnificativ asupra calității vieții. În Europa prevalența principalelor tipuri de lipodistrofii este de 1,3-4.7 cazuri/milion, cele parțiale fiind mai frecvente (2.84 cazuri/milion) decât cele totale (mai puțin de 1 caz/milion).
+
DEFINIȚII ȘI TERMINOLOGIE Lipodistrofie = extensia anormală a țesutului adipos =/ Lipoatrofie - pierderea de țesut adipos Depunerea eutopică de grăsime = depunerea grăsimii în țesutul adipos; Depunerea ectopică de grăsime = depunerea grăsimii în țesuturi nonadipoase, de tipul ficatului, musculaturii scheletice și pancreasului Extensia lipodistrofiei Generalizată Parțială = cu distribuție simetrică Regională = cu distribuție non-simetrică, localizată
+
CLASIFICAREA SINDROAMELOR LIPODISTROFICE
+
Sindromul Berardinelli-Seip = lipodistrofia generalizată congenitală (CGL) CGL este o boală autozomal recesivă caracterizată prin lipsa generalizată a țesutului adipos la nivelul întregului organism. Semnele și simptomele sunt prezente încă de la naștere (congenital), sau din copilăria timpurie: hipertrigliceridemie, rezistența la insulină, risc de diabet zaharat, steatoză hepatică, cardiomiopatie hipertrofică cu risc de insuficiență cardiacă și moarte subită. Datorită absenței aproape în totalitate a țesutului lipidic și la creșterea excesivă a țesutului muscular, pacienții au un aspect fizic foarte musculos și vene vizibile și proeminente.– Absența generalizată (inclusiv palmo-plantară) a țesutului adipos, observată rapid postpartum, în primii doi ani de viață;– Manifestări clinice asociate: acanthosis nigicans apărut precoce, abdomen proeminent prin hepato/splenomegalie, cu hernii, musculatura proeminentă;– Asocieri fenotipice posibile: hipotonie musculară, instabilitate cervicală la sugar și copilul mic;– Apetit crescut, creștere liniară accelerată cu maturizare osoasă avansată; foarte rar adrenarha sau menarha precoce; talie finală adultă normală sau ușor redusă– Fenotip de SOPC asociat, cu infertilitate la sexul feminin, dar fertilitate normală la sexul masculin;– Asocieri descrise: leziuni litice osoase (oase lungi) postpubertare, chisturi osoase, maduvă osoasă hipoplazică. disabilitate intelectuală, cardiomiopatie hipertrofică;– Afecțiunea mai sever și mai devreme exprimată la sexul feminin, deși prevalența este egală la cele două sexe;– Insulinorezistența apare la vârste tinere, chiar de la naștere; diabetul apare rar în copilărie, dar este frecvent în perioada de adolescență/adult tânăr; este noncetogenic și de obicei refractar la terapia cu insulină, iar complicațiile diabetului apar frecvent: nefTopatie, retinopatie, pancreatită acută, steatoză hepatică, hipertrigliceridemie importantă cu risc de pancreatită acută.– Risc de transformare a steatozei în ciroză hepatică.– Minim 5 etiologii genetice, mutațiile AGPAT2 și BSCL2 fiind responsabile de 95% cazuri (Anexa 1).
+
Sindromul Lawrence = lipodistrofia generalizată dobândită (AGL). AGL este o afecțiune mai des întâlnită în rândul femeilor albe (femei:bărbați, 3:1) și apare, de obicei, înainte de adolescență (însă, poate apărea în orice moment al vieții) cu pierderea progresivă a țesutului lipidic la nivelul întregului organism, inclusiv la nivelul palmelor și tălpilor, la persoane anterior sănătoase. O acumulare de lipide poate apărea la nivelul feței, gâtului și axilelor, dar țesutul adipos retroorbitar și la nivelul măduvei spinării este adeseori conservat. Complicațiile metabolice sunt frecvente și pot fi severe, DZ dezvoltându-se în medie după cca 4 ani de la dispariția țesutului adipos; sunt frecvente hipertrigliceridemia, steatoza hepatică cu evoluție spre ciroză, acanthosis nigricans, tulburările menstruale și profilul clinico-biologic de SOPC (1/3 cazuri). În cazul adolescenților, sindromul este asociat cu un apetit vorace și o creștere accelerată. Debutul este adeseori după o afecțiune febrilă, AGL fiind deseori asociată cu apariția bolilor autoimune. Se descriu în acest sens 3 tipuri de AGL:– Tipul I - asociat cu manifestarea paniculitei - noduli inflamatori urmați de lipoatrofie;– Tipul II - AGL asociată cu boli autoimune: dermatomiozita cu debut juvenil (8-40% din pacienții cu DMJ dezvoltă AGL), artrita reumatoidă, sleroza sistemică, LES, Sindrom Sjogren; au fost descrise în literatură câteva cazuri de lipodistrofii generalizate dobândite după terapii cu inhibitori de check-point.– Tipul III - idiopatică - AGL fără etiologie autoimună identificată (50% cazuri). Cauzele bolii rămân necunoscute. Ar putea fi factori declanșatori infecțioși (de ex., un caz recent de paniculită apărută după tuberculoză), sau un mecanism autoimun. Conform unei publicații recente, o cauză ar putea fi activarea căii clasice a complementului (C4) - în contradicție cu lipodistrofia parțială dobândită, care afectează jumătatea superioară a organismului uman și este caracterizată de activarea căii alternative a complementului (C3). Progresia lipoatrofiei, focală sau generalizată, a fost raportată la pacienții cu dermatomiozită, la care, de obicei este prezent anticorpul anti-p155. A fost luată în considerare și ipoteza unui factor genetic declanșator.
+
LIPODISTROFIILE PARȚIALE Formele familiale FPLD - sunt afecțiuni heterogenă din punct de vedere clinic și genetic, reprezentând un grup de boli autozomal dominante caracterizate prin pierderea selectivă a țesutului adipos subcutanat în diferite regiuni ale corpului (predominent pe membre, fese și coapse), variind de la arii de dimensiuni mici pe anumite segmente ale corpului, până la absența țesutului adipos subcutanat pe toată suprafața corpului, cu redistribuția sa în alte zone, ceea ce le poate conferi pacienților un aspect "Cushingoid". Pacienții prezintă un aspect normal la naștere și în perioada copilăriei în ceea ce privește distribuția lipidelor, însă dezvoltă modificări clinice în apropierea pubertății. Drept consecință a adipogenezei imperfecte, în perioada adolescenței sau la maturitate apar progresiv complicații metabolice precum: rezistența la insulină, diabetul zaharat, steatoza hepatică, acanthosis nigricans, hipertensiune și ateroscleroză prematură cu risc crescut de afecțiuni cardiovasculare coronariene. Unele femei pot prezenta caracteristici ale sindromului ovarelor polichistice, cum ar fi: hirsutism, oligomenoree, ovare polichistice și infertilitate. Pacienții sunt, de obicei, predispuși la boli cardiovasculare precoce.
+
Lipodistrofiile congenitale parțiale (APL) (Sindromul Barraquer-Simons) Sunt afecțiuni genetice rare caracterizate prin pierderea selectivă și progresivă în diverse regiuni ale corpului: de obicei reducerea țesutului subcutanat la nivelul membrelor superioare și inferioare și la nivelul trunchiului, concomitent cu depunerea țesutului subcutanat în alte regiuni, mai ales la nivelul feței, gâtului și regiunii intraaabdominale. În majoritatea cazurilor modificările fenotipice apar la pubertate. Asociază o serie de anomalii metabolice, intensitatea acestora fiind adeseori proporțională cu gradul de pierdere a țesutului adipos: intoleranță la glucoză, DZ, hipertrigliceridemie. Se descriu 8 tipuri de lipodistrofii parțiale familiale (FPLD1-7, FPLD AKT2, din care cele mai frecvente sunt FLPD2-3), 5 cu transmitere autozomal dominantă, 3 cu transmitere autozomal recesivă (Anexa 2).
+
Lipodistrofia dobândită parțială (APL) (Sindromul Barraquer-Simons) Lipodistrofia APL este mai frecventă la sexul feminin (raport sex feminin: sex masculin - 4:1) și debutează de obicei în copilărie și adolescență, însă poate să apară și până în a patra sau a cincea decadă a vieții. Pierderea țesutului adipos se produce cranio-caudal, afectând progresiv fața, gâtul, umerii, brațele și trunchiul, concomitent cu acumularea grăsimii în % inferioară (coapse, fese și membre inferioare). Glomerulonefrita mezangiocapilară este prezentă la o treime din pacienții cu APL, apare după o perioadă medie de 5-10 ani de la debutul manifestărilor subcutanate și este asociată cu niveluri serice scăzute ale componentei C 3 a complementului și prezența factorului C3-nefritic. Deși există un risc crescut de rezistență la insulină și complicații metabolice (inclusiv dereglări menstruale, hirsutism, diabet zaharat, dislipidemie, hipertensiune arterială și steatoză hepatică), acestea sunt observate mult mai rar, comparativ cu alte tipuri de lipodistrofii. Ocazional, pot fi asociate anomalii funcționale, inclusiv surditate senzorială, epilepsie, deficit intelectual, miopatie și modificări ale retinei. Deși etiologia bolii este necunoscută, susceptibilitatea a fost legată de mutațiile heterozigote la nivelul genei LMNB2 (19p12.3), care codifică proteina din anvelopa nucleară a laminei B2. Cu toate acestea, această mutație este foarte inconstantă. Mai mult, apariția timpurie a bolii sugerează cauze genetice încă necunoscute, implicate probabil în imunitatea înnăscută. Algoritmul de diagnostic al lipodistrofiilor este cuprins în anexa 4.I. INDICAȚIA TERAPEUTICĂ (face obiectul unui contract cost-volum) Metreleptin este indicată ca adjuvant, pe lângă regimul alimentar, ca terapie de substituție pentru tratamentul complicațiilor cauzate de deficitul de leptină la pacienții cu:– LD generalizată congenitală diagnosticată (sindrom Berardinelli-Seip) sau LD generalizată dobândită (sindrom Lawrance), confirmată, la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de minim 2 ani;– LD parțială familială diagnosticată (FPLD) sau LD parțială dobândită (sindrom Barraquer-Simons), la adulți și adolescenți cu vârsta de minim 12 ani, la care tratamentele standard au eșuat în atingerea controlului metabolic adecvat. Rezultate așteptate: scăderea hiperfagiei, îmbunătățirea sensibilității la insulină (scăderea valorilor insulinemiei bazale sau scăderea necesarului de insulină), scăderea valorilor HbA1c, a trigliceridelor serice, ameliorarea steatozei hepatice.
+
Tratamentul cu Metreleptină Prevenirea apariției complicațiilor și comorbidităților severe ale lipodistrofiilor. Cauzele majore de mortalitate în LD includ afecțiuni cardiovasculare (cardiomiopatie, infarct miocardic, aritmii), afecțiuni hepatice (insuficiență hepatică, hemoragii gastro-intestinale, carcinom hepatocelular), insuficiență renală, pancreatită acută și sepsis.II. CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT ÎN TRATAMENTII.1. Criterii de includere în tratamentul cu Metrelptină Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent:1. CRITERIILE DE VÂRSTĂ– Vârsta cronologică ≥ 2 ani pentru LD generalizată congenitală sau dobândită;– Vârsta cronologică ≥ 12 ani pentru LD parțială congenitală sau dobândită;2. CRITERII DE DIAGNOSTIC CLINIC POZITIV (Brown et al, 2016, Handelsman Y, consens AACE, 2013) Criteriu clinic obligatoriu - Dispariția sau absența țesutului subcutanat parțial sau generalizat + 2 criterii clinice majore sau 1 criteriu clinic major+două criterii minore (tabel)
3. CRITERII BIOLOGICE: minim un criteriu metabolic obligatoriu cu minim unul din criteriile de severitate (tabel)
4. Excluderea altor afecțiuni cu aspecte fenotipice/metabolice similare
+
PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU INIȚIEREA TRATAMENTULUI CU METRELEPTINĂ * Evaluări nu mai vechi de 1 săptămână, ** evaluări nu mai vechi de 1 lună Evaluarea și monitorizarea comorbidităților și a răspunsului la terapie se vor face în echipă multidisciplinară, care va cuprinde: medic endocrinolog, diabetolog și nutriționist, gastroenterolog/hepatolog, cardiolog, conform protocolului actual, sub coordonarea medicului evaluator.A. Criterii cliniceB. Criterii paracliniceC. Evaluări imagistice și funcționaleA. CRITERII CLINICEA.1. Istoric familial și personal de: lipodistrofie (vârsta debut, evoluție), DZ, hipertrigliceridemie, steatoză, pancreatită, miopatie, cardiomiopatie, tulburări de conducereA.1.1. Menționarea debutului terapiei și a dozelor de terapie antidiabetică și/sau hipolipemiantăA.1.2. Menționarea consumului zilnic de etanolA.2. Criterii antropometrice: Talie, Greutate, IMC, scoruri Z (talie, greutate, IMC)A.3. Examen clinic general:– dispoziția țesutului adipos (absent/exces sau măsurare pliu cutanat cu calipometru verificat): facial, cervical, trunchi, abdomen, fese, regiunea pubiană, coapse, gambe;– modificări tegumentare și țesut subcutanat: acanthosis nigricans, hirsutism, hipertricoză, elemente clinice de androgenizare, xantoame cutanate, lipoame, modificări progeroide;– flebomegalie;– țesut muscular: atrofie/hipertrofie;– modificări faciale (ex): micro/macrocefalie, hipoplazie de mandibulă, facies acromegaloid/cushingoid/progeroid; aspecte particulare nas, urechi, ochi, gură, implantarea dinților etc.– modificări scheletale - coloana vertebrală, articulații;– ap cardiovascular: TA, AV; istoric de CMH, CMD, BCI, tulburări de conducere;– tub digestiv - tulburări de apetit și de aport alimentar, protruzie abdominală, hepato/splenomegalie;– sistem nervos - dizabilitate intelectuală, hipo/hipertonii, mialgii.– sistem reproducător: stadiul Tanner B/P/G; tulburări menstruale; TDS; infertilitate primară/secundarăA.4. Examen genetician clinicianB.1. CRITERII PARACLINICE ȘI EXPLORĂRI COMPLEMENTARE OBLIGATORII
* peptid C doar la inițierea terapiei, pentru dg etiologicB.2. CRITERII PARACLINICE în funcție de forma clinica de boala (necesari evaluării afecțiunii, dar neobligatorii la inițierea terapiei)
# NU există valori serice ale leptinei care să definească/excludă lipodistrofiile ## absența identificării mutației genice NU exclude etiologia genetică ### nu există referințe DXA care să confirme/infirme dg de lipodistrofie; se pot calcula fat mass index= (FMI), procent de masă grasă/talie^2; raportul Android/Gynoid (AG) = raport conținut masă grasă regiuni de interse androidă/ginoidă, raport % masă grasă trunchi/membreII.2. Criterii de excludere (inclusiv contraindicații)– Obezitatea generală și boli metabolice care nu sunt asociate cu deficit congenital de leptină/fără dovezi concomitente de lipodistrofie– Lipodistrofie legată de HIV;– Lipodistrofiile regionale/alte tipuri de lipodistrofii dobândite (postiradiere etc, tabelul 1)– Boală hepatică cunoscută din alte cauze, inclusiv NASH (Steatohepatita nonalcolică)/fără dovezi concomitente de lipodistrofie– Copiii < 2ani ptr LD generalizată și < de 12 ani ptr LD parțială;– Insuficiență hepatică și renală– Femei însărcinate– Femei care alăptează– Neoplazie activă/istoric de neoplazii maligne hematologice– Pacienți cu leucopenie, neutropenie, anomalii la nivelul măduvei osoase, limfom și/sau limfadenopatii/persistente/recurente/în curs de evaluare– Pacienții consumători cronici de etanol, definiți ca un consum zilnic de alcool > 20 g/zi la sexul masculin și > 10 g/zi la sexul femininIII. TRATAMENT
+
Opțiuni terapeutice înainte de inițierea terapiei cu metrelptină Dieta pacienților cu lipodistrofie - considerații generale– Dieta pacienților cu lipodistrofie va fi stabilită împreună cu medicul nutriționist– Se va evita dieta hipercalorică la copii; datorită compoziției corporale atipice se indică menținerea unui IMC/a unei greutăți pentru lungime la limita inferioară a normalului, sau care asigură creșterea staturală normală; în caz de hipertrigliceridemie severă se vor utiliza ulei cu acizi grași cu lanț mediu (ulei de cocos, ulei de palmier)– Adulții vor urma dietă hipocalorică și hipolipidică: 50-60% carbohidrați, 20-30% grăsimi, cca 20% proteine; se vor evita carbohidrații simpli și se vor utiliza complexe carbohidrați-fibre (carbohidrați cu eliberare lentă), distribuiți în mod egal la mesele zilei și gustări și întotdeauna în asociere cu proteine sau lipide. Grăsimile din alimentație se vor constitui din acizi grași cu lanț lung omega 3 și grăsimi cis-mono-nesaturate. Înainte de tratamentul cu metreleptină SE VOR INIȚIA ALTE TERAPII SPECIFICE ALE AFECTĂRILOR METABOLIE: terapie antidiabetică specifică, terapie hipolipemiantă etc de către medicul din specialitatea corespunzătoare, sub coordonarea medicului evaluator.
+
Schema terapeutică pentru tratamentul cu metreleptin– doza zilnică recomandată de metreleptină se stabilește în funcție de greutatea corporală, după cum se indică în tabelul de mai jos;– pentru a exista siguranța că pacienții și persoanele care au grijă de pacienți înțeleg doza corectă care trebuie injectată, medicul prescriptor trebuie să prescrie doza adecvată atât în miligrame, cât și ca volum în mililitri;– pentru a evita erorile de medicație, inclusiv supradozajul, trebuie respectate notele de orientare din RCP cu privire la calcularea și ajustarea dozei;– în timpul utilizării Metreleptină se recomandă o evaluare a tehnicii de autoadministrare a pacientului o dată la 6 luni;– la calcularea dozei trebuie să se utilizeze întotdeauna greutatea corporală efectivă la inițierea tratamentului– necesită creșterea dozei pe kg, mai ales când ajung la pubertate. Poate fi observată o creștere a incidenței valorilor anormale ale TG și HbA1c,– tratament cronic
IV. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice
+
Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru monitorizarea tratamentului cu metreleptin1. Clinic - fisa monitorizare registru2. Paraclinic și explorări complementare
3. Dozele de terapie antidiabetică și/sau hipolipemiantă
+
Criteriile de evaluare a eficacității terapeutice1. Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic endocrinolog sau diabetolog cu experiență în tratamentul pacienților cu boli metabolice dintr-o clinică universitară (București, Iași, Tg. Mureș, Cluj, Timișoara, Oradea, Craiova,Constanța, Sibiu) numit evaluator. La nivelul fiecărui Centru Universitar se va numi o comisie de avizare a inițierii și continuării/întreruperii terapiei alcătuită din medic endocrinolog, diabetolog, genetician clinician, pediatru, cardiolog, gastroenterolog, reumatolog (LP dobândite), hematolog. Șeful clinicii universitare cu drept de prescriere va propune președintele comisiei de avizare, care va fi medic endocrinolog și care va propune ceilalți membri ai comisiei.2. Criterii de apreciere a eficienței terapiei: În cursul primului an de terapie este considerat răspuns minim: ● ≥ 0,5% reducere a HbA1C ± ● ≥ 25% reducere a necesarului de insulină ± ● ≥ 15% reducere a trigliceridelor– reducerea apetitului (scăderea nr de Kcal zilnice cu care se ajunge la sațietate) și secundar– Modificarea greutății corporale– Scăderea dozelor de medicație antidiabetică/hipolipemiantăV. Criterii pentru întreruperea definitivă a tratamentului– reacție alergică sistemică la Metreleptina care pune viața în pericol;– evenimente adverse care nu au fost explicate ușor de alte cauze care nu au legătură cu tratamentul actual: ● sepsis, pneumonie, osteomielită, celulită; ● pancreatită sau recurență pancreatitică; ● eveniment hepatic grav; ● suspiciunea de apariție de anticorpi neutralizanți când nu mai exista răspuns la dozele ajustate de tratament și/sau apar infecții repetate→dozare ac antileptinici neutralizanți→se întrerupe tratamentul– nerespectarea cerințelor de automonitorizare și vizite la centrele clinice;– scădere mai mare de 8% a hematocritului și întreruperea tratamentului recomandat de Serviciul de Hematologie;– număr de globule albe <2500 μL sau număr absolut de neutrofile <1000 μL și întreruperea tratamentului recomandată de Serviciul de Hematologie;– limfom apărut în timpul terapiei– Glomerulonefrita proliferativă mezangială apărută în cursul tratamentului– absenta criteriilor de eficienta terapeutică– la cererea pacientuluiVI. Prescriptori Inițiere: Medici endocrinologi, medici diabetologi din centrele universitare amintite cu avizul Comisiei de avizare a inițierii și continuării/întreruperii terapiei cf cap IV. Pct. B subpct. 1- care vor verifica criteriile de includere și monitorizare a terapiei la fiecare pacient la fiecare 6 luni. Continuare: medicii mai sus menționați sau medicii endocrinologi, diabetologi din zona administrativ teritorială a pacientului, care vor continua prescrierea în dozele și pe durata menționate în scrisoarea medicală.
+
Anexa nr. 1
LIPODISTROFII CONGENITALE GENERALIZATE - FORME CLINICO-PATOGENE
+
Anexa nr. 2
+
LIPODOSTROFII PARȚIALE CONGENITALE - (FPLD = "Familial Parțial Lypodystrophies") - FPLD2 și FPLD3 acoperă minim 50% cazuri
+
CARACTERIZARE CLINICO-PATOGENICĂ
+
Anexa nr. 3
LIPODOSTROFII ASOCIATE SDR. PROGEROIDE + TABEL 1 - SDR PROGEROIDE CU LIPODISTROFII GENERALIZATE
VC = vârsta cronologică
+
TABEL 2 - SDR PROGEROIDE CU LIPODISTROFII PARȚIALE
PVM = prolaps de valvă mitrală
+
Anexa nr. 4
Adaptat după "Practice guideline for lipodystrophy syndromes-clinically important diseases of the Japan Endocrine Society (JES)"(12)1) se suspectează sindroame lipodistrofice la pacienți cu rezistență severă la insulină, diabet zaharat, hipertrigliceridemie și tulburări metabolice, cum ar fi ficatul gras nonalcoolic (NAFLD),2) Este util RMN ponderat T1 whole-body pentru a evalua lipodistrofia. Când lipodistrofia prezintă o simetrie bilaterală, trebuie suspectat sindromul de lipodistrofie parțială. Când lipodistrofia este asimetrică, trebuie suspectat sindromul de lipodistrofie regională. (LD=lipodistrofie; Sdr.=sindrom)11. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 365, cod (A16AB25): DCI OLIPUDASE ALFA se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 365, cod (A16AB25): DCI OLIPUDASE ALFAI. Indicație: ca terapie de substituție enzimatică pentru tratamentul manifestărilor deficitului de sfingomielinază acidă (DSMA) localizate în afara Sistemului Nervos Central (SNC) la pacienții copii, adolescenți și adulți cu tip A/B sau tip B Boala Niemann-Pick este o boala genetica de metabolism în care deficitul unei enzime lizozomale- sfingomielinaza acida- determina acumularea patologică a lipidelor( în principal a sfingomielinei) la nivelul tuturor celulelor corpului dar preponderent la nivelul splinei, ficatului, plămânilor, măduvei osoase și creierului. Boala Niemann-Pick are 4 forme:1. tip A; debutul este la vârsta de sugar (aprox. în jurul vârstei de 6 luni). Pacienții prezintă: neurodegenerescență severă, hepatosplenomegalie și infecții respiratorii.2. tip A/B; debutul este în copilărie (în jurul vârstei de 5-7 ani). Pacienții prezintă: afectare neurologică (neuropatie periferică, semne extrapiramidale, ataxie și deficiențe în procesul de învățare), pneumopatie interstițală decelabilă prin investigații imagistice (RX, RMN sau CT), probele funcționale respiratorii pun în evidență o disfuncție de tip restrictiv, hepatosplenomegalie, trombocitopenie, dislipidemia (valori scăzute ale HDL- Colesterolului), valori crescute ale transaminazelor (ASAT/TGO, ALAT/TGP).3. tip B; debutul poate fi atât în copilărie, cât și la vârsta adultă. Pacienții prezintă aceleași semne și simptome ca și în cazul formei A/B, mai puțin afectarea de tip neurologic.4. tip C; debutul poate fi în copilărie sau adolescență. Pacienții prezintă o deteriorare psihică și cognitivă progresivă pe parcursul a câțiva ani, similară din punct de vedere clinic procesului de degradare din boala Alzheimer. Mutațiile în acest caz sunt localizate la nivelul genelor NPC1 sau NPC2. Mutațiile acestor gene duc la o lipsă de proteine funcționale, care conduce la acumularea colesterolului și a altor lipide în celule. Diagnosticul specific se stabilește pe baza următoarelor criterii:– valoare scăzută a sfingomielinazei acide < 50% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)– prezența unor mutații specifice bolii, la nivelul genei specifice SMPD1 (sfingomielin fosfodieterază 1) care codifică sinteza sfingomielinazei acide, situată la nivelul brațului scurt al cromozomului 11p15.4. (diagnostic molecular/genetic). Tratamentul specific bolii Niemann-Pick tip A/B și B este tratamentul de substituție enzimatică (TSE), iar tratamentul specific bolii Niemann-Pick tip C este tratamentul de reducere al substratului (TRS). Olipudază alfa este tratamentul specific de substituție enzimatică (TSE) indicat în boala Niemann-Pick, formele A/B și B.II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament1. Criterii de includere în tratament cu Olipudază alfaa) pentru pacienții sub 18 ani:– Pacienți cu vârsta ≥1 an și <18 ani care au diagnostic cert molecular/genetic de boala Niemann-Pick tip A/B și B.b) Criterii de includere în tratament cu Olipudază alfa pentru adulți:– Pacienți cu vârsta ≥18 ani– Diagnostic cert molecular/genetic de boală Niemann-Pick tip A/B și B– Pacientul trebuie să îndeplinească unul sau mai multe dintre următoarele criterii:a. Capacitatea de difuziune a monoxidului de carbon DLCo trebuie să fie cuprinsă între 40% și 70% din valoarea estimatăb. Volumul splinei ≥2,5 MN (multiplu de normal) determinat de standardul local (de preferință utilizându-se RMN)c. Trombocite ≤65 x 10^9/L2. Criterii de excludere din tratament– Prezența Hepatitei B sau C– Orice tip de malignitate cu pronostic rezervat– Pacientă însărcinată– Pacientă care alăptează– Pacienți pediatrici boală Niemann-Pick tip AIII. Stabilirea schemei terapeutice cu Olipudază alfa a pacienților cu boală Niemann-Pick tip A/B și tip B: Tratamentul cu Olipudaza alfa trebuie monitorizat de un profesionist din domeniul sănătății cu experiență în gestionarea DSMA sau a altor tulburări metabolice ereditare. Perfuzia cu Olipudaza alfa trebuie administrată de către un profesionist din domeniul sănătății cu acces la asistență medicală adecvată pentru gestionarea potențialelor reacții adverse severe, cum sunt reacțiile de hipersensibilitate sistemice grave.
+
Doze Metabolizarea rapidă de către alfa olipudază a sfingomielinei (SM) acumulate generează produși de descompunere cu efect pro-inflamator, care pot induce reacții asociate perfuziei și/sau creșteri tranzitorii ale enzimelor hepatice. O schemă de creștere a dozei poate minimiza majoritatea acestor reacții adverse. Doza de Olipudaza alfa se bazează pe greutatea corporală reală pentru pacientul cu un indice de masă corporală (IMC) ≤ 30 sau o greutate corporală optimă pentru pacientul cu un IMC > 30. Adulți Faza de creștere a dozei Doza inițială recomandată este de 0,1 mg/kg* pentru adulți (vezi și pct. "Doze omise" pentru îndrumări suplimentare) și ulterior doza trebuie crescută conform schemei de creștere a dozei prezentate în Tabelul 1: Tabelul 1: Schema de creștere a dozei la adulți
* Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC ≤ 30. Pentru pacienții cu IMC > 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos. Faza de întreținere Doza de întreținere recomandată este de 3 mg/kg* o dată la 2 săptămâni. * Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC ≤ 30. Pentru pacienții cu IMC>30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos. Copii și adolescenți Faza de creștere a dozei Doza inițială recomandată este de 0,03 mg/kg* pentru pacienții copii și adolescenți, iar doza trebuie crescută ulterior conform schemei de creștere a dozei prezentate în Tabelul 2: Tabelul 2: Schema de creștere a dozei la pacienții copii și adolescenți
*Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC ≤ 30. Pentru pacienții cu IMC> 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos. Faza de întreținere Doza de întreținere recomandată este de 3 mg/kg* o dată la 2 săptămâni. * Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC ≤ 30. Pentru pacienții cu IMC> 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos. Pacienți cu IMC > 30 La pacienții adulți, copii și adolescenți cu un indice de masă corporală (IMC) > 30, greutatea corporală utilizată pentru calcularea dozei de Olipudaza alfa este estimată prin următoarea metodă (pentru fazele de creștere și întreținere a dozei). Greutatea corporală (kg) care va fi utilizată pentru calcularea dozei = 30 x (înălțimea reală în m)^2 Exemplu: Pentru un pacient cu:– IMC de 38– greutate corporală de 110 kg– cu o înălțime de 1,7 m. Doza care va fi administrată va fi calculată utilizând o greutate corporală de 30 x 1,72 = 86,7 kg. Doze omise O doză este considerată omisă atunci când nu este administrată în decurs de 3 zile de la data programată. Atunci când o doză este omisă, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, administrările trebuie programate o dată la 2 săptămâni de la data ultimei administrări. În timpul fazei de creștere a dozei Dacă se omite 1 perfuzie trebuie administrată ultima doză tolerată, înainte de reluare creșterii dozei conform schemei utilizate la adulți (Tabelul 1) sau la copii și adolescenți (Tabelul 2). Dacă sunt omise 2 perfuzii consecutive: trebuie administrată 1 doză cu un nivel mai mic decât ultima doză tolerată (utilizând o doză minimă de 0,3 mg/kg), înainte de a relua creșterea dozei, conform Tabelului 1 sau Tabelului 2. Dacă sunt omise 3 sau mai multe perfuzii consecutive: creșterea dozei trebuie reluată la 0,3 mg/kg conform Tabelului 1 sau Tabelului 2. La următoarea perfuzie programată după o doză omisă, dacă doza administrată este de 0,3 sau 0,6 mg/kg, doza respectivă trebuie administrată de două ori conform Tabelului 1 sau Tabelului 2. În timpul fazei de întreținere Dacă se omite 1 perfuzie de întreținere: trebuie administrată doza de întreținere și schema de tratament ajustată în consecință. Dacă sunt omise 2 perfuzii de întreținere consecutive: trebuie administrată 1 doză sub doza de întreținere (adică 2 mg/kg). Apoi, pentru perfuziile ulterioare trebuie administrată doza de întreținere (3 mg/kg) o dată la 2 săptămâni. Dacă sunt omise 3 sau mai multe perfuzii de întreținere consecutive: creșterea dozei trebuie reluată la 0,3 mg/kg conform Tabelului 1 sau Tabelului 2.
+
Monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor Nivelurile transaminazelor (alanin aminotransferază [ALT] și aspartat aminotransferază [AST]) trebuie măsurate înainte de inițierea tratamentului și trebuie monitorizate în timpul oricăror faze de creștere a dozei. Dacă concentrațiile plasmatice ale transaminazelor pre-perfuzie sunt crescute peste valoarea inițială și > de 2 ori decât limita superioară a valorilor normale (LSN), doza de Olipudaza alfa poate fi ajustată (doza anterioară poate fi repetată sau redusă) sau tratamentul poate fi oprit temporar în conformitate cu gradul de creștere a transaminazelor. Dacă un pacient necesită o ajustare a dozei sau o întrerupere a tratamentului, reinițierea tratamentului trebuie să urmeze schema de creștere a dozei descrisă în Tabelul 1 și Tabelul 2 pentru pacienții adulți și respectiv copii și adolescenți și recomandările în cazul dozelor omise (vezi pct. privind dozele omise).
+
Grupe speciale de pacienți Pacienți vârstnici Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu vârsta peste 65 de ani. Insuficiență hepatică Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică. Insuficiență renală Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
+
Mod de administrare Olipudaza alfa este doar pentru administrare intravenoasă. Perfuziile trebuie administrate în trepte, de preferință utilizând o pompă de perfuzie. După reconstituire și diluare, soluția se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Viteza de perfuzare trebuie crescută treptat în timpul perfuziei numai în absența reacțiilor asociate perfuziei (în cazul reacțiilor asociate perfuziei). Viteza de perfuzare și durata perfuziei (+/- 5 minute) pentru fiecare etapă a perfuziei sunt detaliate în Tabelul 3 și Tabelul 4: Tabelul 3: Viteza de perfuzare și durata perfuziei la pacienții adulți
Tabelul 4: Viteza de perfuzare și durata perfuziei la copii și adolescenți
În timpul perfuziei trebuie monitorizate semnele și simptomele reacțiilor asociate perfuziei (RAP), cum sunt cefalee, urticarie, pirexie, greață și vărsături, și alte semne sau simptome de hipersensibilitate. În funcție de severitatea simptomelor, perfuzia poate fi încetinită, întreruptă sau oprită și se inițiază tratament medical adecvat, după cum este necesar. În caz de reacții severe de hipersensibilitate și/sau anafilactice, tratamentul cu Olipudaza alfa trebuie întrerupt imediat. La finalul perfuziei (odată ce seringa sau punga de perfuzie este goală), linia de perfuzie trebuie spălata cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) utilizând aceeași viteză de perfuzare ca cea utilizată pentru ultima parte a perfuziei. Administrarea perfuziei la domiciliu în timpul fazei de întreținere Administrarea perfuziei la domiciliu, sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății, poate fi luată în considerare pentru pacienții cărora li se administrează doza de întreținere și care tolerează bine perfuziile. Decizia de a permite pacienților să treacă la administrarea perfuziei la domiciliu trebuie luată după evaluarea și recomandarea medicului care prescrie medicamentul. Atunci când se administrează olipudaza alfa, trebuie să fie disponibilă asistență medicală adecvată, inclusiv personal instruit cu privire la măsurile de urgență. Dacă apar reacții anafilactice sau alte reacții acute, se va întrerupe imediat perfuzia, se va iniția un tratament medical adecvat și se va solicita consultul unui medic. Dacă apar reacții severe de hipersensibilitate, perfuziile ulterioare trebuie administrate numai într-o locație în care sunt disponibile măsuri de resuscitare. Dozele și vitezele de perfuzare trebuie să rămână constante pe durata administrării la domiciliu și nu trebuie modificate fără supravegherea medicului care a prescris medicamentul. În cazul în care au fost omise doze sau au fost amânate perfuziile, trebuie contactat medicul care a prescris tratamentul.
+
Evaluări necesare pentru toți pacienții În timpul creșterii dozei, ALAT și ASAT trebuie determinate la aproximativ 24 până la 48 ore după fiecare perfuzie. Dacă o valoare este > 2 ori peste valoarea inițială și este mai mare comparativ cu intervalul normal, testul trebuie repetat înainte de următoarea perfuzie programată. În funcție de rezultatele testelor, doza poate fi ajustată (repetată sau redusă) sau tratamentul poate fi întrerupt pentru a permite monitorizarea transaminazelor, pe baza judecății clinice a medicului. După ce un pacient este înrolat în program, următoarele evaluări sunt recomandate, dar nu sunt neapărat necesare. Toate evaluările sunt recomandate la momentul inițierii tratamentului. Testarea funcției pulmonare și imagistică sunt recomandate la fiecare 3 luni în primul an și apoi la fiecare 6 luni în anii următori. Alte evaluări sunt recomandate la fiecare 3 luni în primul an și apoi la fiecare 6 luni în anii următori. ● Dimensiunea splinei în funcție de SOC local (RMN este preferat). ● Dimensiunea ficatului în funcție de SOC local (RMN este preferat). ● Imagistica pulmonară conform SOC local (tomografia computerizată de înaltă rezoluție este preferat). ● Funcția pulmonară (pacienți cu vârsta >5 ani):– Capacitatea de difuzie a plămânului pentru monoxid de carbon (DLCo),– capacitatea vitală forțată (CVF),– Volumul expirator forțat în prima pe secundă (VEF),– Capacitatea pulmonară totală (CPT). ● Ecocardiografie doppler. ● Hematologie:– Hematocrit,– Hemoglobină,– Leucocite– Trombocite ● Biochimie:– Sodiu,– Potasiu,– Calcium,– Magneziu,– Proteine totale,– Albumine,– Glicemie,– Creatinină– Urea,– Lactat dehidrogenaza,– Creatinin fosfokinaza. ● Probe hepatice:– ALAT,– ASAT,– Gamma-GT,– Bilirubină totală și directă. ● Profil lipidic:– Colesterol total,– HDL Colesterol,– LDL Colesterol,– VLDL Colesterol,– Trigliceride, ● Probe de coagulare:– Timp de protrombină,– Timp parțial de trombolastină,– INR,– D-dimerii. ● Chitotriozidaza
+
Contraindicații Reacții de hipersensibilitate care pun viața în pericol (reacții anafilactice) la alfa olipudază sau la oricare dintre excipienți.IV. Criterii de întrerupere a tratamentului– Reacții de hipersensibilitate care pun viața în pericol (reacții anafilactice) la alfa olipudază sau la oricare dintre excipienți.– Lipsa oricărui beneficiu clinic și/sau paraclinic după minim 1 an de tratament.V. Prescriptori Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de medicii din specialitățile: gastroenterologie, hematologie, neurologie, neurologie pediatrică, pediatrie și genetică umană.NOTĂ: Monitorizarea copiilor și adulților cu boală Niemann-Pick se face trimestrial/semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Timișoara (Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii "Louis Țurcanu") pentru copii și adulți.12. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 370, cod (L01FX17): DCI SACITUZUMAB GOVITECAN se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 370, cod (L01FX17): DCI SACITUZUMAB GOVITECANI. Indicația terapeutică1. Cancer mamar triplu negativ Sacituzumab govitecan administrat în monoterapie este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat, triplu negativ (mTNBC), care au utilizat anterior două sau mai multe terapii sistemice, incluzând cel puțin una pentru boală în stadiu avansat.2. Cancer mamar HR pozitiv/HER2 negativ Sacituzumab govitecan administrat în monoterapie este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat, receptor hormonal pozitiv (HR- pozitiv), HER2 negativ, care au utilizat anterior terapie endocrină și cel puțin doua terapii sistemice suplimentare pentru boală în stadiul avansatII. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1. Criterii de includere:a) Cancer mamar triplu negativ– vârstă peste 18 ani;– ECOG 0-2;– Pacienți cu cancer mamar nerezecabil, local avansat sau metastatic, triplu negativ, care au utilizat anterior cel puțin două linii de terapie sistemică din care cel puțin una pentru boală în stadiu avansat;– Status triplu negativ: receptori hormonali negativi și HER2 negativ - IHC 0, IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-– Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță. Nota: pot beneficia de continuarea tratamentului cu sacituzumab govitecan pacienții cu această indicație terapeutică care au primit anterior sacituzumab govitecan, din surse de finanțare diferite de Programul Național de Oncologie și nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv.b) Cancer mamar HR pozitiv/HER2 negativ– vârstă peste 18 ani;– ECOG 0-2;– Pacienți cu cancer mamar nerezecabil sau mestazat, receptor hormonal pozitiv (HR- pozitiv), HER2 negativ, care au utilizat anterior terapie endocrină și cel puțin două terapii sistemice suplimentare pentru boală în stadiul avansat– Status HER2 negativ: IHC 0, IHC 1+ sau IHC 2+/ISH -– Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță2. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;– Alte afecțiuni - cardiace, infecțioase, etc. - care, în opinia medicului curant, contraindică utilizarea medicamentului;– Sarcină sau alăptare;– Tratament anterior cu inhibitori de topoizomerază 1 cu excepția cazurilor în care pacientele au beneficiu sub tratament cu inhibitori de topoizomerază I, dar intoleranță sau toxicitate inacceptabilă, situație în care se poate face switch pe alt inhibitor de topoizomerază I.III. Tratament Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariția toxicității inacceptabile.
+
Dozaj și administrare:– Doza recomandată este de 10 mg/kg greutate corporală, administrată ca perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână, ziua 1 și ziua 8 a ciclurilor de tratament de 21 de zile;– Înainte de administrarea fiecărei doze, se recomandă tratament de prevenire a reacțiilor asociate perfuziei și de prevenire a stărilor de greață și vărsături induse de chimioterapie;– Dizolvarea se face cu ser fiziologic, iar administrarea se face în 3 ore (pentru primul ciclu), în 1-2 ore pentru ciclurile ulterioare; punga de perfuzie trebuie acoperită (ferită de lumină) în timpul administrării, până la finalizarea tratamentului. Modificarea dozei pentru reacții asociate perfuziei Rata de perfuzare cu sacituzumab govitecan trebuie încetinită sau perfuzia trebuie întreruptă dacă pacientul dezvoltă o reacție asociată perfuziei. Administrarea de sacituzumab govitecan trebuie oprită permanent în cazul în care apar reacții asociate perfuziei care pun viața în pericol. Modificarea dozei pentru reacții adverse Pentru modificările dozei pentru abordarea reacțiilor adverse în cazul administrării de sacituzumab govitecan consultați RCP-ul produsului. Doza de sacituzumab govitecan nu trebuie crescută din nou după reducerea unei doze ca urmare a reacțiilor adverse apărute. Grupe speciale de pacienți Vârstnici - nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani. Datele despre utilizarea de sacituzumab govitecan la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani sunt limitate. Insuficiență hepatică - nu este necesară nicio ajustare a dozei inițiale atunci când se administrează sacituzumab govitecan la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubinemie ≤ 1,5 limita superioară a valorilor normale [LSVN] și valorile serice ale aspartat-aminotransferazei [AST]/alanin aminotransferazei [ALT] < 3 LSVN). Siguranța sacituzumab govitecan la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă nu a fost stabilită. Sacituzumab govitecan nu a fost studiat la pacienții cu bilirubinemie > 1,5 LSVN sau la pacienții fără metastaze hepatice cu valori serice ale AST sau ALT > 3 LSVN sau la pacienții cu metastaze hepatice cu valori serice ale AST sau ALT > 5 LSVN. Utilizarea sacituzumab govitecan trebuie evitată la acești pacienți. Insuficiență renală - nu este necesară nicio ajustare a dozei inițiale atunci când se administrează sacituzumab govitecan la pacienții cu insuficiență renală ușoară. Sacituzumab govitecan nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală moderată, insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei [ClCr] ≤ 15 ml/min).
+
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate - pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție în foaia de observație clinică. Neutropenie - Sacituzumab govitecan poate cauza neutropenie severă sau care poate pune viața pericol. Sacituzumab govitecan nu trebuie administrat în cazul în care numărul absolut de neutrofile este mai mic de 1.500/mmc în ziua 1 a oricărui ciclu sau dacă numărul de neutrofile este mai mic de 1.000/mmc în ziua 8 a oricărui ciclu. Prin urmare, se recomandă monitorizarea hemoleucogramei cu formulă leucocitară a pacientului, conform indicațiilor clinice, în timpul tratamentului. Sacituzumab govitecan nu trebuie administrat în cazul prezenței febrei neutropenice. Tratamentul cu factorul de stimulare a coloniilor de granulocite și modificarea dozei pot fi necesare din cauza neutropeniei severe. Diaree - Sacituzumab govitecan poate provoca diaree severă. Sacituzumab govitecan nu trebuie administrat în cazul prezenței diareii de gradul 3-4 în momentul tratamentului programat, iar tratamentul trebuie continuat doar după revenirea la ≤ gradul 1. La debutul diareii și în cazul în care nu este detectată nicio cauză de natură infecțioasă, trebuie inițiat tratamentul cu loperamidă. Pot fi luate și măsuri de sprijin suplimentare (de exemplu, terapia cu lichide și electroliți), conform indicațiilor clinice. La pacienții care prezintă un răspuns colinergic excesiv la tratamentul cu sacituzumab govitecan (de exemplu crampe abdominale, diaree, salivare etc.), pentru tratamentele ulterioare cu sacituzumab govitecan se poate administra o terapie corespunzătoare (de exemplu atropină). Hipersensibilitate - Sacituzumab govitecan poate cauza hipersensibilitate severă sau care poate pune viața pericol. La pacienții tratați cu sacituzumab govitecan se recomandă tratament înainte de perfuzie, inclusiv cu antipiretice, blocante ale H1 și H2 sau corticosteroizi (de exemplu 50 mg de hidrocortizon sau echivalent, prin administrare orală sau intravenoasă). Pacienții trebuie ținuți sub observație strictă pentru reacții care pot să apară în timpul fiecărei perfuzii și timp de cel puțin 30 de minute după fiecare perfuzie cu sacituzumab govitecan. Rata de perfuzare cu sacituzumab govitecan trebuie redusă sau perfuzia trebuie întreruptă dacă pacientul dezvoltă o reacție asociată cu perfuzia. În cazul unei reacții anterioare la sacituzumab govitecan, premedicațiile pentru ciclurile ulterioare includ dexametazonă 20 mg PO administrată cu 12 ore și 6 ore înainte de tratament. Pacienții vor primi dexametazonă 8 mg sau 12 mg PO cu 30 până la 60 de minute înainte de tratament, ca parte a protocolului antiemetic. Administrarea de sacituzumab govitecan trebuie oprită definitiv în cazul în care apar reacții asociate cu perfuzia care pun viața în pericol. Greață și vărsături - Sacituzumab govitecan este emetogen. Se recomandă tratamentul preventiv antiemetic cu două sau trei medicamente (de exemplu dexametazonă în asociere cu un antagonist de receptor 5-hidroxitriptamină 3 [5-HT3] sau cu un antagonist al receptorului neurokinină-1 [NK-1], precum și alte medicamente, pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie (CINV). Tuturor pacienților trebuie să li se pună la dispoziție medicamente pentru administrare la domiciliu, cu instrucțiuni clare pentru prevenirea și tratarea grețurilor și a vărsăturilor. Utilizarea la pacienții cu activitate UGT1A1 redusă SN-38 (subunitatea moleculară mică a sacituzumab govitecan) este metabolizată prin uridin difosfat glucuronozil transferază (UGT1A1). Variantele genetice ale genei UGT1A1, precum alelele UGT1A1*28, determină o activitate enzimatică UGT1A1 redusă. Persoanele care sunt homozigote pentru alelele UGT1A1*28 prezintă un risc potențial crescut pentru neutropenie, neutropenie febrilă și anemie și pot prezenta un risc crescut pentru alte reacții adverse în urma inițierii tratamentului cu sacituzumab govitecan. Pacienții cu activitate UGT1A1 redusă cunoscută trebuie monitorizați strict pentru reacții adverse. Când nu se cunoaște acest status, nu este necesară testarea funcției UGT1A1, deoarece abordarea reacțiilor adverse, inclusiv modificările dozei recomandate, va fi identică pentru toți pacienții. Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei - femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 6 luni după administrarea ultimei doze. Pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu sacituzumab govitecan și timp de 3 luni după administrarea ultimei doze. Gravidele și femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate despre eventualele riscuri pentru făt. La femeile aflate la vârsta fertilă, statusul de sarcină trebuie verificat înainte de inițierea tratamentului cu sacituzumab govitecan. Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje - Sacituzumab govitecan are influență redusă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, de exemplu, amețeală, oboseală.
+
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Se presupune că inhibitorii sau inductorii de UGT1A1 vor crește sau, respectiv, vor scădea expunerea la SN-38.– Inhibitori ai UGT1A1 - Administrarea concomitentă de sacituzumab govitecan cu inhibitori ai UGT1A1 poate crește incidența reacțiilor adverse, din cauza unei posibile creșteri a expunerii sistemice la SN-38. Sacituzumab govitecan trebuie utilizat cu atenție la pacienții tratați cu inhibitori ai UGT1A1 (de exemplu propofol, ketoconazol, inhibitori ai tirozin kinazei EGFR).– Inductori ai UGT1A1 - Expunerea la SN-38 poate fi redusă substanțial la pacienții tratați concomitent cu inductori ai enzimei UGT1A1. Sacituzumab govitecan trebuie utilizat cu atenție la pacienții tratați cu inductori ai UGT1A1 (de exemplu carbamazepină, fenitoină, rifampicină, ritonavir, tipranavir).IV. Monitorizarea tratamentului:– Evaluare imagistica periodică - medicul curant va stabili intervalele optime pentru fiecare pacient, dar nu mai rar de 6 luni;– Evaluări de laborator - hemoleucogramă, biochimie la inițierea tratamentului - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora;– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare.V. Întreruperea definitivă/temporară a tratamentului– la progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente;– sarcina/alăptare;– decizia/decesul pacientului.VI. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală.1. La anexa nr. 1, după protocolul terapeutic corespunzător poziției cu nr. 373 se introduce protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 374 cod (L04AA03): DCI IMUNOGLOBULINĂ ANTI-LIMFOCITE cu următorul cuprins:
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 374 cod (L04AA03): DCI IMUNOGLOBULINĂ ANTI-LIMFOCITEI. Indicația terapeutică Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste pentru tratamentul anemiei aplastice dobândite moderate sau severe de etiologie imunologică cunoscută sau suspectată, ca parte a tratamentului imunosupresor standard la pacienții care nu se califică pentru un transplant de celule stem hematopoietice (TCSH) sau pentru care nu este disponibil un donator de celule stem hematopoietice (CSH) compatibil.II. Criterii de includere în tratament Pacienții adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste cu anemie aplastică dobândită moderată sau severă de etiologie imunologică cunoscută sau suspectată care: ● nu se califică pentru un transplant de celule stem hematopoietice (TCSH), ● nu au disponibil un donator de CSH compatibil.III. Criterii de excludere ● hipersensibilitate la la substanța activă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament. ● hipersensibilitate la orice alt preparat gamaglobulinic de cal.IV. Tratament Numai medicii cu experiență în tratamentul imunosupresor trebuie să utilizeze Imunoglobulina anti-limfocite. Trebuie administrat în unități dotate din punctul de vedere al echipamentelor și personalului, cu resurse medicale adecvate de laborator și auxiliare pentru pacienții internați.1. Doze: Recomandările privind dozele sunt în funcție de greutatea corporală (gc). Doza totală recomandată este de 160 mg/kg gc, administrată ca parte a tratamentului imunosupresor standard, după cum urmează: ● 16 mg/kg gc și zi timp de 10 zile sau ● 20 mg/kg gc și zi timp de 8 zile sau ● 40 mg/kg gc și zi timp de 4 zile. Imunoglobulina anti-limfocite este destinat pentru administrare intravenoasă și trebuie administrat, de preferință, printr-o venă centrală cu debit mare. Pentru modalitatea de administrare a tratamentului a se consulta RCP produs.2. Monitorizare: Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru evenimente adverse în timpul tratamentului și după tratament. Tratamentul evenimentelor adverse trebuie instituit în conformitate cu ghidurile locale. Recomandările privind monitorizarea și abordarea terapeutică a evenimentelor adverse:
+
Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală și hepatică Nu au fost efectuate studii clinice specifice pentru evaluarea efectului insuficienței renale sau hepatice asupra farmacocineticii Imunoglogulinei anti-limfocite. Copii și adolescenți Datele din studiile publicate, cu structuri diferite, sugerează că eficacitatea la copiii și adolescenții cu anemie aplastică este similară cu cea la adulți, în condițiile tratamentului cu doze comparabile cu cele utilizate la adulți, pe durate de tratament similare. Totuși, pe baza datelor dintr-un program de tratament de ultimă instanță, obținerea răspunsului hematologic ar putea să aibă mai puțin succes la copiii cu vârsta între 2 și 11 ani din subgrupul de copii și adolescenți cu anemie aplastică foarte severă, comparativ cu copiii mai mari sau cu pacienții adulți cu anemie aplastică foarte severă. Pacienți vârstnici (≥65 de ani) Experiența clinică la pacienții vârstnici nu a identificat diferențe între răspunsurile la pacienții vârstnici și cei mai tineri. Prin urmare, nu se recomandă nicio ajustare de doză pentru pacienții vârstnici. Anafilaxie/testare cutanată Pentru a identifica persoanele cu cel mai mare risc de anafilaxie sistemică, mai ales dacă pacientul este atopic, testarea cutanată a posibililor beneficiari este ferm recomandată înainte de începerea tratamentului. O abordare conservatoare, convențională utilizează în prealabil testarea epicutanată cu Imunoglogulina anti-limfocite nediluat. Dacă pacientul nu prezintă o papulă eritematoasă în decurs de zece minute după înțepare, se continuă cu testarea intradermică cu Imunoglogulina anti-limfocite 0,02 ml diluată cu soluție salină (1:1000 v/v), cu o injecție separată de control cu soluție salină, cu volum similar. Se evaluează rezultatul după 10 minute. O papulă eritematoasă la locul injecției cu Imunoglogulina anti-limfocite cu diametrul de 3 milimetri sau mai mare, comparativ cu locul injecției de control cu soluție salină (sau un rezultat pozitiv la testul prin înțepătură) sugerează sensibilitate clinică și o posibilitate crescută de reacție alergică sistemică. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Când doza de corticosteroizi și alte imunosupresoare este redusă treptat, este posibil să apară unele reacții, mascate anterior. În aceste condiții, pacienții trebuie observați cu deosebită atenție pe durata tratamentului și după încetarea acestuia.3. Premedicație Se recomandă administrarea unei premedicații cu corticosteroizi și antihistaminice înainte de perfuzia cu Imunoglobulina anti-limfocite, în conformitate cu ghidurile locale de tratament. Antipireticele pot, de asemenea, să crească tolerabilitatea perfuziei.4. Tratamentul imunosupresor concomitent Imunoglobulina anti-limfocite este administrat cel mai frecvent cu ciclosporină A.V. Criterii pentru întreruperea tratamentului ● Întrucât nu poate fi exclus un risc pentru copilul alăptat, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Imunoglobulina anit-limfocite, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. ● Dacă apare sindromul de eliberare a citokinelor, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. ● Dacă există dovezi de trombocitopenie sau neutropenie severe și fără remisii, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. ● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Trasabilitate Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție în foaia de observație a pacientului. Infecție Din cauza naturii bolii și a efectelor imunosupresoare, infecțiile oportuniste (bacteriene și fungice) sunt foarte frecvente. S-a raportat, de asemenea, septicemie. Riscul de infecții este sporit la administrarea Imunoglobulinei anti-limfocite în asociere cu alte imunosupresoare. Există un risc crescut de reactivare virală (de exemplu citomegalovirus [CMV], virus Epstein-Barr [EBV], virus herpes simplex [HSV]). Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista semnele de infecție și tratamentul trebuie instituit în conformitate cu ghidurile locale. Reacții mediate imun În cazuri rare, s-au raportat reacții imunomediate grave. S-au raportat semne clinice asociate cu anafilaxia, alte reacții asociate perfuziei, boala serului și simptome asociate, cum sunt erupție cutanată tranzitorie, artralgie, pirexie, frisoane și durere. O reacție sistemică cum este erupția cutanată generalizată, tahicardia, dispneea, hipotensiunea arterială sau anafilaxia exclude orice administrare suplimentară de Imunoglobulina anit-limfocite. Se recomandă administrarea de corticosteroizi și antihistaminice înainte de perfuzia cu Imunoglobulina anit- limfocite. Antipireticele pot fi, de asemenea, administrate pentru a crește tolerabilitatea la perfuzia de Imunoglobulina anit-limfocite. Trombocitopenie și neutropenie Tratamentul poate exacerba trombocitopenia și neutropenia. Teste ale funcției renale și hepatice La pacienții cu anemie aplastică și alte tulburări hematologice cărora li s-a administrat Imunoglobulina anti- limfocite, s-au observat rezultate anormale ale testelor funcției hepatice și funcției renale. Utilizarea concomitentă a vaccinurilor Vaccinarea nu este recomandată în asociere cu tratamentul cu Imunoglobulina anti-limfocite, întrucât eficacitatea vaccinurilor poate fi redusă. Trebuie consultate informațiile privind prescrierea respectivului vaccin pentru a stabili intervalul potrivit pentru vaccinare, în legătură cu tratamentul imunosupresor. Agenți transmisibili La administrarea unor medicamente preparate din sânge de cal și uman, posibilitatea transmiterii de agenți infecțioși nu poate fi complet exclusă. Această atenționare se aplică, de asemenea, virusurilor necunoscute sau emergente și altor patogeni.VII. PrescriptoriTratamentul cu imunoglobulină de cal anti-limfocite T umane trebuie inițiat și monitorizat de către medici cu specialitatea Hematologie, Onco-hematologie pediatrică.2. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 2 cod (B008D): PROFILAXIA ȘI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 2 cod (B008D): PROFILAXIA ȘI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR Tromboembolismul venos (TEV), cu cele 2 forme clinice, tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP), reprezintă o complicație frecventă atât la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale majore (orice intervenție chirurgicală cu durata de peste 30 minute) cât și la cei cu afecțiuni medicale cu un grad crescut de imobilizare.I. Pacienții eligibili pentru profilaxia și tratamentul TEV sunt:1. Pacienții cu chirurgie ortopedică majoră Chirurgia ortopedică majoră (artroplastiile de șold și de genunchi, chirurgia fracturilor șoldului, chirurgia tumorală, politraumatismele, intervențiile prelungite cu bandă hemostatică, imobilizările ghipsate ale membrelor inferioare etc.) este grevată de un risc important de complicații tromboembolice. Profilaxia complicațiilor tromboembolice este obligatorie:a) după artroplastia de șold;b) după artroplastia de genunchi;c) după fracturi de șold (de col femural, pertrohanteriene, subtrohanteriene etc.) operate;d) după chirurgia spinală în cazul utilizării abordului anterior sau a coexistenței altor factori de risc (vârstă, neoplazie, deficite neurologice, tromboembolism în antecedente etc.) stabiliți de medicul specialist;e) în leziunile traumatice izolate ale membrelor, mai ales a celor inferioare, imobilizate, dacă coexistă alți factori de risc (evaluare individuală);f) în chirurgia artroscopică, la pacienți cu factori de risc suplimentari sau după intervenții prelungite sau complicate;g) în chirurgia tumorală.2. Pacienții oncologici supuși intervențiilor chirurgicale, cu risc foarte mare după chirurgie abdominală/pelvină majoră, în perioada de după externare (volum tumoral rezidual mare, istoric de tromboembolism în antecedente, obezitate), precum și pacienții neoplazici care au recurență de tromboembolie venoasă.3. Pacienții cu boli neurologice care asociază paralizii la membrele inferioare sau imobilizare cu durată prelungită (accidentul vascular ischemic acut este principala afecțiune neurologică care produce deficite motorii prelungite), faza de recuperare după traumatisme medulare acute.4. Alte situații: gravide cu trombofilii și istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic și antecedente de avort recurent-patologie ginecologică, contraindicații la anticoagulante orale, tratament TEV ambulator etc.II. Tratament (doze, perioada de tratament):
Durata tromboprofilaxiei prelungite este următoarea:1. Pacienții cu chirurgie ortopedică majoră Pentru pacienții la care s-a efectuat o artroplastie de șold, de genunchi sau o intervenție pentru o fractură de șold se recomandă continuarea profilaxiei ambulator (profilaxie prelungită), până la 28 - 35 zile. Tratamentul profilactic început postoperator în spital, trebuie continuat și ambulatoriu, după externarea pacientului, până la 35 de zile de la operație. De asemenea, în toate cazurile cu indicație de profilaxie a complicațiilor tromboembolice, chiar dacă se internează o zi sau nu se internează, se va face tratamentul profilactic ambulator.2. Pacienții oncologici:a) La pacienții cu risc foarte înalt, tromboprofilaxia cu HGMM se poate prelungi până la 40 de zile după operație;b) În tratamentul pacienților cu TEV confirmat pentru a preveni recurența, se preferă HGMM anticoagulantelor orale, pentru minim 6 luni.3. Pacienții cu boli neurologice imobilizația) La pacienții cu factori de risc pentru TEV și mobilitate restricționată se recomandă doze profilactice de HGMM atâta timp cât riscul persistă;b) În timpul fazei de recuperare după traumatismele medulare acute se recomandă profilaxie prelungită cu HGMM (2 - 4 săptămâni minim).4. Alte situații:a) gravide cu trombofilii și istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic și antecedente de avort recurent- patologie ginecologică - vezi Boala tromboembolică în sarcină și lehuzie (www.ghiduriclinice.ro)b) Pentru pacienții cu tromboză venoasă profundă ghidurile recomandă tratament cu HGMM în ambulator (5 zile), urmat de tratament anticoagulant oral.III. Monitorizarea tratamentului Heparinele cu greutate moleculară mică nu au nevoie de monitorizarea factorilor de coagulare în cursul tratamentului. În caz de complicație hemoragică medicul de familie va întrerupe tratamentul și va trimite de urgență pacientul la medicul specialist.IV. Criterii de excludere din tratament:a) stări hemoragice;b) insuficiență renală severă, definită printr-un clearance al creatininei < 20 ml/min.V. Reluarea tratamentului Dacă în cursul tratamentului sau după oprirea lui apar semne clinice de tromboză venoasă profundă sau de embolie pulmonară tratamentul va fi reluat de urgență, în spital, cu doze terapeutice (nu profilactice).VI. PrescriptoriMedicamentele vor fi prescrise inițial de către medicul specialist, urmând ca acolo unde este cazul prescrierea să fie continuată de către medicul de familie.3. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 11 cod (L04AA26-51): LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC - AGENȚI BIOLOGICI: BELIMUMABUM**1, ANIFROLUMABUM**1 se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 11 cod (L04AA26-51): LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC - AGENȚI BIOLOGICI: BELIMUMABUM**1, ANIFROLUMABUM**1I. INTRODUCEREI.1. Definiția afecțiunii. Lupusul eritematos sistemic (LES), boală cronică reumatică caracterizată prin manifestări clinice polimorfe, care afectează aproape toate organele și țesuturile, secundar pierderii pasagere a toleranței la "self" și producerii de autoanticorpi, este etichetată ca prototip al bolilor autoimune. Dintre autoanticorpii care caracterizează boala, anticorpii antinucleari și anticorpii anti- fosfolipidici sunt cei mai reprezentativi, leziunile celulare și tisulare fiind produse prin variate mecanisme mediate imunologic. Etiologia bolii nu este cunoscută în totalitate. Interacțiunea dintre factorii de mediu (radiațiile ultraviolete, virusurile, superantigenele bacteriene, medicamentele) cu factorii hormonali (nivele crescute ale estrogenilor, nivele scăzute ale testosteronului și metaboliților intermediari) și factorii imunologici (creșterea apoptozei ca sursă de antigene nucleare, scăderea eliminării celulelor apoptotice, deficiența înnăscută sau dobândită a unor fracțiuni de complement cum este C1q), pe un teren genetic predispozant, reprezentat de anumite gene ale complexului major de histocompatibilitate (CMH) de clasa a II-a (HLA DR, HLA DQ, HLA DP) și clasa a III-a (C2, C4), induce prin activarea și supraviețuirea limfocitelor B, autoanticorpi specifici responsabili de leziunile celulare și tisulare caracteristice bolii.I.2. Prognostic terapeutic. Tratamentul în LES a contribuit la o creștere importantă a ratei de supraviețuire a pacienților cu această suferință și, în plus, cauzele de deces s-au modificat major. Astfel, dacă în absența tratamentului, majoritatea pacienților decedau din cauza activității bolii, actualmente, sub tratament, decesele sunt cauzate de evenimente cardiovasculare, infecții sau neoplazii. Totuși, în ciuda tratamentului standard, rata de mortalitate a pacienților cu LES rămâne crescută, fiind de aproximativ 4,6 ori mai mare față de populația generală. În plus, remisiunea durabilă în LES este atinsă la un număr limitat de pacienți, pe când o proporție crescută de pacienți (55-70%) continuă să prezinte o activitate a bolii cu o rată anuală a puseelor de activitate de aproximativ 1,2/pacient/an. Persistența activității bolii, prezentarea ca boală cronică cu pusee de activitate sau boală recurentă și corticoterapia prelungită sunt factori predictivi majori ai leziunilor tisulare sau de organ care ulterior determină acumulare suplimentară a altor leziuni tisulare, implicate nu numai în creșterea morbidității și mortalității, dar și în productivitate scăzută, alterarea calității vieții și costuri medicale directe crescute. Astfel, noi tratamente sunt necesare pentru pacienții cu LES pentru a induce o remisiune prelungită, scăderea dozelor necesare de glucocorticoizi, reducerea frecvenței puseelor de activitate a bolii și pentru a reduce acumularea leziunilor structurale care determină leziuni definitive de organ și insuficiențe pluri- viscerale.I.3. Diagnosticul LES. Medicul de specialitate stabilește diagnosticul cert de LES. Pentru eligibilitatea terapiei biologice, diagnosticul va trebui să îndeplinească și criteriile de clasificare EULAR/ACR din 2019 prezentate în Tabelul 1, cu definițiile aferente din Tabelul 2. Tabel 1. Criterii de clasificare EULAR/ACR pentru LES (2019)
Tabel 2. Definiția criteriilor de clasificare EULAR/ACR pentru LES (2019)
*) Poate fi observat la examen clinic sau dovadă fotografică.II. MANAGEMENTUL LES Tratamentul LES, evaluarea activității bolii, criterii de includere/excludere și schema terapeutică pentru tratamentul cu belimumab, anifrolumab.II.1. Tratamentul LES. Tratamentul pacienților cu LES implică terapia puseelor de boală, cu realizarea pe cât posibil a celui mai scăzut nivel de activitate a bolii și astfel prevenirea leziunilor de organ; în plus, reducerea toxicității medicamentelor utilizate în tratamentul bolii este foarte importantă. Tratamentul LES este individualizat în funcție de forma clinică de boală, de nivelul de activitate a suferinței, de prezența leziunilor de organ, de asocierea comorbidităților și complicațiilor legate de boală și de tratament. Tratamentul LES implică măsuri generale și terapii medicamentoase. Pentru pacienții pediatrici cu LES diagnosticul și evaluarea bolii, recomandările de tratament, dozele și schemele terapeutice vor fi adaptate acestei categorii de pacienți; interpretarea testelor de laborator va ține cont de valorile normale ajustate funcție de vârstă.II.1.1. Măsuri generale:– evitarea expunerii la radiații ultraviolete, folosirea cremelor cu factor de protecție solară de peste 30;– evitarea creșterii fotosensibilității prin alimente sau medicamente (sulfamide, tetracicline, chinolone);– dietă echilibrată cu restricții adaptate terapiei sau perturbărilor metabolice (hiposodată, hipolipemiantă, hipoglucidică etc.);– prevenirea aterosclerozei precoce: controlul tensiunii arteriale (ținta < 130/80 mmHg), a hiperlipidemiei (ținta LDL-colesterol < 100 mg/dL), renunțarea la fumat;– prevenirea osteoporozei: supliment calciu 1 g/zi oral, vitamina D 1000 UI/zi oral, utilizarea dozei minime eficiente de glucocorticoizi (de preferat ≤ 5 mg echivalent prednison/zi) sau renunțarea la corticoterapie oricând este posibil, administrarea de bifosfonați când doza de glucocorticoizi depășește 20 mg/zi echivalent prednison pentru mai mult de 3 luni;– prevenirea infecțiilor: profilaxia endocarditei bacteriene la pacienții cu vegetații, profilaxia infecției cu Pneumocystis jirovecii la pacienții în tratament cu ciclofosfamidă sau glucocorticoizi > 20 mg/zi echivalent prednison;– imunizarea: se indica vaccinarea anti-HPV (paciente < 26 ani), vaccinare antigripală și anti- hepatită B (mai ales dacă se află în grupa de risc) și vaccinare antipneumococică (pacienții cu LES sunt în grupa de risc din cauza hiposplenismului funcțional și deficitului de complement); este contraindicată la acești pacienți imunizarea cu vaccinuri vii;– sarcina este contraindicată în perioada de activitate a bolii, recomandându-se un minim de 6 luni de remisiune sau boală minim reziduală până la concepție;– prevenirea progresiei către insuficiență renală a pacienților cu sindrom nefritic prin controlul tensiunii arteriale, prin utilizarea inhibitorilor de enzimă de conversie sau a blocanților de angiotensină;– screening pentru neoplazii: col uterin, pulmonar, hematologic, sân, colon etc.II.1.2. Terapie farmacologicăa) Terapii medicamentoase standard utilizate în tratamentul LES: ● glucocorticoizii reprezintă piatra de temelie în tratamentul LES. Efectul rapid este util în controlul simptomelor, dar și în reducerea inflamației. Se administrează de obicei oral, în formele ușoare și moderate, în doză zilnică ≤ 20 mg, cu reducere graduală. În formele severe se poate utiliza și pulsterapia intravenoasă cu metilprednisolon, de obicei 1 g/zi timp de 3 zile consecutive. După controlul activității bolii, dozele orale se scad progresiv, cu aproximativ 10% din doza săptămânală, astfel dozele medii-mari se recomandă să fie scăzute după cel puțin 4-6 săptămâni. Deși dezideratul ar trebui să fie reprezentat de renunțarea completă la glucocorticoizi, acest lucru nu este întotdeauna posibil. În acest caz, doza zilnică maximă recomandată de întreținere este de ≤ 5 mg/ zi. Administrarea pe termen lung implică riscul de a asocia noi comorbidități: osteoporoză, hipertensiune arterială, dislipidemie, ateroscleroză, cataractă, glaucom. O atenție particulară trebuie acordată riscului de reacții adverse după corticoterapie la pacienții cu LES pediatric, inclusiv în perspectiva afectării ireversibile a procesului de creștere, astfel încât vor fi în mod sistematic recomandate dozele și duratele de tratament cele mai mici posibil. ● imunomodulatoarele:– antimalaricele de sinteză sunt utilizate în LES de peste 50 ani, fiind indicate pentru afectarea de tip cutanat, articular, serozitic sau pentru controlul fatigabilității și al manifestărilor constituționale, iar în momentul de față reprezintă terapia standard utilizată pentru scăderea riscului de reactivare a bolii. De asemenea, antimalaricele de sinteză reduc riscul de apariție a diabetului zaharat, au efecte antiagregante plachetare, hipolipemiante, ameliorează simptomatologia de tip sicca, permit reducerea dozelor de glucocorticoizi, limitează acumularea de leziuni ireversibile și cresc supraviețuirea. Cel mai utilizat preparat este hidroxiclorochina în doză de 200-400 mg/zi (5-7 mg/kg corp) oral. Pentru pacienții pediatrici cu LES doza nu va depăși 5mg/kg corp/zi, de obicei până la maximum 200 mg/zi. Efectul se instalează după aproximativ 6-12 săptămâni, devenind maxim la 6 luni. Se impune monitorizare oftalmologică la fiecare 6 luni din cauza riscului de leziuni retiniene ireversibile. Alte efecte adverse sunt reprezentate de: pigmentări cutanate, neuropatii periferice, intoleranța digestivă ș.a. (conform rezumatului caracteristicilor produsului).– dapsona (utilizată doar la adulți) în doză de 100-200 mg/zi oral este utilă în afectarea cutanată, mai ales de tip lupus bulos. ● imunosupresoarele sunt indicate în formele severe de boală, cu risc vital din punct de vedere al afectării de organ, permițând reducerea activității puseului de boală cu reducerea indexului de leziuni tisulare și scăderea dozelor de glucocorticoizi în formele cortico-dependente sau cortico- rezistente.– ciclofosfamida, agent alchilant, este cel mai folosit imunosupresor în LES reprezentând standardul de tratament pentru afectarea severă de organ. Ciclofosfamida poate fi administrată intravenos (puls-terapie cu 500-1000 mg) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi, la copil nu se vor depăși dozele recomandate la adulți). Primul protocol cu ciclofosfamidă intravenos, așa numitul protocol NIH ("Național Institute of Health"), cuprinde 6 pulsuri lunare de ciclofosfamidă (750 mg/mp suprafață corporală, în cazurile de LES pediatric se începe cu 500 mg/mp suprafață corporală, cu posibila creștere funcție de toleranta), urmate de pulsuri la 3 luni a unei doze similare pentru încă 2 ani. Acest protocol, dezvoltat pentru tratamentul anumitor forme de nefrită lupică, reprezintă actualmente standardul pentru tratamentul unor forme de leziuni de organ cu severitate crescută (vasculită, miocardită, nefrită etc.). Incidența crescută de efecte adverse produse de ciclofosfamida administrată pe termen lung, în special toxicitatea ovariană și riscul de neoplazie, a contribuit la dezvoltarea protocolului "Euro-Lupus Nephritis Trial" cu ciclofosfamidă pe termen scurt cuprinzând administrarea la 2 săptămâni a 6 pulsuri (500 mg), urmate de menținerea remisiunii cu azatioprină (2 mg/kg corp/zi) oral. Toxicitatea pe termen scurt a ciclofosfamidei este dominată de riscul de infecții, greață și vărsături, cistită hemoragică, leucopenie și toxicitate hepatică. Administrarea de medicamente antiemetice înaintea pulsurilor de ciclofosfamidă pot reduce greața și voma. Administrarea de MESNA (2-mercaptoethan sodium sulfonate) în asociere cu hidratarea reduce incidența cistitei hemoragice. Pacienții tratați cu ciclofosfamidă oral trebuie să fie sfătuiți să se hidrateze corespunzător (1500-2000 mL/24 de ore). Riscul crescut de infecții asociat ciclofosfamidei nu este influențat de calea de administrare. Pacienții trebuie testați de tuberculoză, hepatite virale B și C, citomegalovirus. Toxicitatea pe termen lung este reprezentată de toxicitatea gonadală și riscul de cancer. Sunt disponibile puține date referitor la păstrarea funcției ovariene, dar administrarea unei doze cumulative de 8 g de ciclofosfamidă implică administrarea de preparate de tip agoniști de GnRH ("gonadotropin-releasing hormone"). O relație pozitivă între doza cumulativă de ciclofosfamidă și neoplazia de col uterin intra-epitelială a fost raportată la pacienții cu LES. Alte efectele secundare de care trebuie să se țină seama sunt (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului): constituționale (slăbiciune, iritabilitate, pierdere ponderală); gastrointestinale (anorexie, greață, vărsături, diaree, dureri abdominale); dermatologice (alopecie, modificări unghiale); hematologice (leucopenie, anemie aplastică); genito- urinare (cistita hemoragică, fibroză a vezicii urinare, insuficiență gonadală); neoplazii (carcinom de vezică, de cervix, carcinom vulvar); cardio-pulmonare (fibroză pulmonară, necroză miocardică); metabolice (secreție inadecvată de hormon antidiurectic).– azatioprina este folosită ca primă intenție sau după puls-terapia cu ciclofosfamidă. Dozele uzuale sunt de 1-2,5 mg/kg corp/zi. Se începe cu doze de 50 mg/zi care se vor crește progresiv (cu 25-50 mg/săptămână), doza maximă nedepășind 200 mg/zi. Efectul imunosupresor se instalează în câteva săptămâni. Efectele secundare de luat în considerare sunt (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului): intoleranța digestivă; toxicitate hepatică (creșteri de transaminaze hepatice, uneori sindrom colestatic sever); reacții pancreatice; supresie medulară cu creșterea riscului de infecții; creșterea riscului de neoplazii, mai ales limfoame; în funcție de terenul genetic uneori poate induce un sindrom de hipersensibilizare acută cu rash, febră, insuficiență renală acută, pancreatită, hepatită și anemie severă.– micofenolatul mofetil este un inhibitor de sinteză purinică, folosit ca primă intenție sau după terapie cu ciclofosfamidă, mai ales în tratamentul nefritei lupice. Dozele variază între 1-3 g/zi oral iar la copii, 10mg/kg sau 600 mg/mp de două ori pe zi oral (maxim 1.5g/zi). Dintre efectele secundare sunt de menționat (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea gastrointestinală (diaree, greață, vărsături, stomatite); leucopenie cu creșterea riscului de infecții.– ciclosporina A acționează prin inhibarea activității limfocitelor T, fiind folosită de elecție pentru tratamentul nefritei membranoase. Dozele uzuale variază între 2,5-5 mg/kg corp/zi, la copil fără a se depăși dozele recomandate la adulți. Efectul imunosupresor se instalează după 2-3 luni de tratament. Efectele secundare uzuale sunt (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea renală; hipertensiune arterială; toxicitatea hepatică; manifestări cutaneo-mucoase (rash, hirsutism, hiperplazie gingivală, ginecomastie); manifestări neurologice (crize epileptiforme, tremor).– metotrexatul poate fi folosit în cazul formelor ușoare de boală, mai ales cu afectare articulară, doza fiind de 10-20 mg/săptămână sau în cazurile de LES pediatric 10 - 15mg/mp/săptămână, (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului pentru efectele adverse).– leflunomida (utilizata doar la adulți) în doza uzuală de 10-20 mg/zi are aceleași indicații cu metotrexatul, deși există foarte puține studii efectuate (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului pentru efectele adverse). ● tratamentul simptomatic:– antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt indicate în formele ușoare, ce nu pun în pericol viața pacientului, așa cum se întâmplă în afectarea de tip musculoscheletal, a sindromului febril sau a formelor ușoare de serozită. Din punct de vedere al riscului cardiovascular, naproxenul pare cel mai indicat. În ceea ce privește alte clase de AINS, merită menționat faptul ca ibuprofenul poate induce meningită aseptică, piroxicamul crește fotosensibilitatea, iar preparatele AINS de tip COX2-selective sunt de evitat în cazul sindromului antifosfolipidic. De asemenea, AINS pot determina efecte adverse hepatice (hepatocitoliză) sau renale (nefrită interstițială, sindrom nefrotic, necroză tubulară acută) ce fac dificilă diferențierea de patologia legată de activitatea bolii (a se vedea rezumatul caracteristicilor fiecărui produs).– în funcție de manifestările bolii (de exemplu tratament topic).b) Terapii medicamentoase biologice în LES ● Belimumab (DCI: Belimumabum) este un anticorp monoclonal complet uman din clasa IgG1 direcționat împotriva formei solubile a sBLyS ("soluble B lymphocyte stimulator"), inhibând legarea acestuia de receptorii de pe suprafața limfocitului B, cu alterarea funcției și supraviețuirii limfocitului B, cu rol major în patogeneza LES. Belimumab este indicat ca tratament asociat terapiilor standard existente pentru pacienții adulți sau copii în vârstă de peste 5 ani cu LES activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de activitate a bolii (de exemplu anticorpi anti-ADNdc pozitivi și complement seric scăzut) în ciuda terapiei standard a bolii. ● Anifrolumab (DCI: Anifrolumabum) este un anticorp monoclonal complet uman de tip imunoglobulină G1 îndreptat împotriva subunității 1 a receptorului pentru interferonul de tip I (IFNAR1), ce determină inhibarea căilor de semnalizare ale IFN de tip I și, de asemenea, internalizarea IFNAR1. Anifrolumab reglează dezechilibrul dintre imunitatea adaptivă și cea înnăscută prezentă în LES prin blocarea diferențierii plasmocitelor și normalizarea subseturile de celule T periferice. Anifrolumab este indicat ca terapie asociată în tratamentul pacienților adulți cu LES activ, moderat până la sever, cu titru pozitiv de anticorpi, în ciuda utilizării tratamentului standard.II.2. Evaluarea activității bolii Evaluarea activității bolii este obligatorie pentru introducerea unui pacient în tratamentul cu belimumab sau anifrolumab și se face de către medicul de specialitate care utilizează în acest sens indicele SELENA- SLEDAI ("Safety of Estrogens în Lupus Național Assessement - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index" - Tabel 3). Se punctează dacă modificarea fiecărui domeniu de mai jos este prezentă în momentul vizitei sau în cele 30 zile anterioare acesteia. Scorul SELENA-SLEDAI total este suma scorurilor fiecărui domeniu și variază între 0-105, cu următoarea semnificație:– 0: remisiune completă;– 1-5: activitate ușoară;– 6-10: activitate moderată;– 11-19: activitate intensă;– > 20: activitate foarte intensă. Pentru evaluarea puseelor de activitate a LES ("flare"), medicul de specialitate utilizează indicele SELENA-SLEDAI FI ("Safety of Estrogens în Lupus Național Assessement Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index Flare Index") prezentat în Tabelul 4. Acest indice necesită și evaluarea subiectivă a medicului. În acest sens, pentru evaluarea activității bolii, medicul de specialitate utilizează PGA ("Physician Global Assessement"), care este o scală analogă vizuală cu 4 puncte (Figura 1): 0 reprezintă absența bolii; 1 reprezintă boală cu activitate ușoară; 2 reprezintă boală cu activitate moderată; 3 reprezintă boală cu activitate severă.
Tabel 3. Indexul de activitate SELENA-SLEDAI pentru LES
Tabel 4. Indexul de puseu de boală SELENA-SLEDAI FI pentru LES
II.3. Tratamentul biologic cu belimumab și anifrolumabII.3.1. Criterii de includere a pacienților cu LES în tratamentul cu belimumab, anifrolumab Pentru includerea unui pacient cu LES în terapia biologică cu belimumab sau anifrolumab este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:1. vârsta peste 18 ani pentru pacienți adulți; vârsta între 5 și 18 ani pentru pacienți pediatrici (doar Belimumab se poate administra la pacienții pediatrici)2. diagnostic cert de LES care îndeplinește criteriile de clasificare EULAR/ ACR 2019;3. LES cu activitate moderată sau severă (SELENA-SLEDAI > 6, calculat pe baza evaluărilor efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab sau anifrolumab) în ciuda tratamentului medicamentos standard efectuat timp de minim 12 săptămâni înaintea deciziei privind indicația de belimumab sau anifrolumab, cu cel puțin unul dintre următoarele medicamente (cu excepția cazurilor de intoleranță sau reacții adverse majore), în monoterapie sau în terapie combinată, indicate diferențiat, în funcție de forma de manifestare și de severitatea bolii (pentru cazurile de LES pediatric doar preparatele indicate, la care dozele se ajustează corespunzător):– hidroxiclorochină 200-400 mg/zi;– azatioprină 1-2,5 mg/kg corp/zi;– micofenolat mofetil 1-3 g/zi;– ciclosporină A 2,5-5 mg/kg corp/zi;– metotrexat 15-20 mg/săptămână;– leflunomidă 10-20 mg/ zi;– ciclofosfamidă puls-terapie (0,5-1 g/puls) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi).4. LES în tratament cortizonic (cel puțin 5 mg/zi echivalent prednison, pentru cazurile de LES pediatric doar în cazurile indicate, la care dozele se ajustează corespunzător).5. Autoimunitate de tip lupic (oricare dintre cei de mai jos), evaluare efectuată cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab sau anifrolumab):– anticorpi anti-nucleari (ANA) în orice titru anormal (peste valoarea de referință a laboratorului);– anticorpi anti-ADNdc în orice titru anormal (peste valoarea de referință a laboratorului sau dublul limitei superioare a normalului pentru metoda ELISA);– anticorpi anti-Sm în orice titru anormal (peste valoarea de referință a laboratorului);6. Complement scăzut (oricare dintre: C3, C4, CH50) sub valoarea de referință a laboratorului oricând pe parcursul evoluției bolii.7. Evaluarea activității bolii de către medic (PGA) de cel puțin 1 (evaluare efectuată cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab sau anifrolumab).II.3.2. Contraindicații și criterii de excludere din tratamentul biologicA. Anticorpi anti-BlyS: Belimumab– LES cu afectare renală severă curentă: proteinurie > 1,5 g/24 de ore și/sau clearance al creatininei ≤ 30 mL/minut/1.73 mp (pacientul poate avea afectare renală severă în antecedente).– LES cu afectare neurologică severă curentă.– LES sever cu afectare de organ, în cursul tratamentului cu alte terapii biologice (de ex. rituximab), este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out.– LES în cursul tratamentului cu terapii experimentale; este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out.– pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste, hepatite virale B sau C, infecția cu HIV sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant.– pacienți cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < 400 mg/dL) sau deficiență de IgA (IgA seric < 10 mg/dL).– pacienți cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice.– hipersensibilitate sau alergie la belimumab sau la orice component din preparat.– sarcina și alăptarea.– pacienți cu stări de imunodeficiență severă.– administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu belimumab sau în ultimele 30 de zile.– afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog.– orice contraindicații menționate de rezumatul caracteristicilor produsului;– atenționări: pacienții care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor și simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu belimumab trebuie evaluați pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală; se recomandă precauție dacă belimumab se administrează concomitent cu ciclofosfamidă.– lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament.– pierderea calității de asigurat.– pentru cazurile de LES pediatric se utilizează doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienți.B. Anticorpi anti-IFNAR1: Anifrolumab– LES cu afectare renală severă curentă: raport proteine urinare/creatinină urinară > 2 mg/mg și/sau rata filtrării glomerulare ≤ 30 mL/minut/1.73 mp (pacientul poate avea afectare renală severă în antecedente). Au fost excluși din studii pacienții care prezentau nefrită lupică activă severă.– LES cu afectare severă curentă la nivelul sistemului nervos central.– LES în terapie asociată cu alte terapii biologice. Este permisă utilizarea de anifrolumab după perioada de wash-out.– LES în cursul tratamentului cu terapii experimentale; este permisă utilizarea de anifrolumab după perioada de wash-out.– Pacienți cu infecție activă semnificativă din punct de vedere clinic până când infecția nu se rezolvă sau nu este tratată adecvat. Nu trebuie administrat la pacienții cu tuberculoză activă.– Hipersensibilitate sau alergie la anifrolumab sau la orice component din preparat.– Nu este recomandat în timpul sarcinii, alăptării și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive, cu excepția cazului în care beneficiul posibil justifică riscul potențial.– Pacienți cu stări de imunodeficiență severă primară.– Administrarea vaccinurilor cu virusuri vii sau atenuate concomitent cu anifrolumab nu este recomandată.– Afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog.– Orice contraindicații menționate de rezumatul caracteristicilor produsului.– Lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament.– Pierderea calității de asigurat.II.3.3. Criterii de continuare a terapiei cu belimumab sau anifrolumab Tratamentul se continuă ulterior după primele 24 săptămâni, atâta timp cât există beneficiul terapeutic obținut la prima evaluare și nu există reacții adverse care să impună oprirea acestuia. Pentru continuarea terapiei biologice cu belimumab sau anifrolumab este necesară îndeplinirea a cel puțin unui criteriu la fiecare 24 săptămâni:1. scăderea SELENA-SLEDAI2. reducerea necesarului de glucocorticoizi față de doza inițială dinaintea începerii tratamentului biologic.3. menținerea sau reducerea evaluării activității bolii de către medic (PGA)4. absența puseelor de boală severe de la evaluarea precedentă. Tratamentul biologic se întrerupe dacă nu sunt îndeplinite criteriile de continuare sau dacă apar reacții adverse severe la belimumab sau anifrolumab care să îndeplinească criteriile de excludere sau contraindicațiile față de tratamentul biologic. Pentru cazurile de LES pediatric se utilizează doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienți.II.3.4. Screeningul anterior inițierii terapiei cu belimumab sau anifrolumab Deși nu sunt relatate cazuri de activare a tuberculozei sau de reactivare a hepatitei cu virusurile hepatitice B și C, radiografia pulmonară, determinarea serologiei virusurilor B (antigen HBs, anticorpi anti-HBc, anticorpi anti-HBs) și C (anticorpi anti-HCV) sunt recomandate înaintea începerii tratamentului cu belimumab sau anifrolumab.II.3.5. Administrarea tratamentului biologicA. Anticorpi anti-BLyS: Belimumab– Tratamentul cu belimumab trebuie inițiat și supravegheat de către un medic calificat cu experiență în diagnosticarea și tratarea LES, care lucrează într-o secție/compartiment de reumatologie, medicină internă sau reumatologie pediatrică/pediatrie, ce posedă dotările și personalul calificat necesare pentru supravegherea terapiei cu belimumab.– Belimumab se administrează intravenos prin perfuzie pe parcursul unei perioade de 1 oră și trebuie reconstituit și diluat înainte de administrare. Schema de doze recomandată este de 10 mg/kg corp belimumab în zilele 0, 14 și 28, și apoi la intervale de 4 săptămâni. Premedicația, incluzând un antihistaminic în asociere sau nu cu un antipiretic, poate fi administrată înainte de perfuzia cu belimumab.– Administrarea belimumab poate conduce la reacții de hipersensibilitate severe care pot pune viața în pericol și la reacții cauzate de perfuzie. Riscul cel mai mare al reacțiilor de hipersensibilitate se manifestă mai frecvent la primele 2 doze, dar el trebuie luat în considerație la fiecare administrare. Pacienții cu antecedente de alergii sau reacții de hipersensibilitate la medicamente pot avea un risc mai mare de reacții de hipersensibilitate la belimumab. Perfuziile cu belimumab trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru administrarea tratamentului prin perfuzie, în centre în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reacții. Pacienții trebuie să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp (câteva ore), luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacției.B. Anticorpi anti-IFNAR1: Anifrolumab– Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în tratarea LES.– Doza recomandată este de 300 mg, administrată ca perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 30 de minute, la interval de 4 săptămâni. Dacă este omisă o perfuzie planificată, tratamentul trebuie administrat cât mai curând posibil. Trebuie menținut un interval minim de 14 zile între doze.– Administrarea de anifrolumab poate determina reacții grave de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie. La pacienții cu istoric de reacții legate de administrarea în perfuzie, premedicația (de exemplu, un antihistaminic) poate fi administrată înainte de perfuzia cu anifrolumab. Dacă apare o reacție gravă legată de perfuzie sau de hipersensibilitate (de exemplu, anafilaxie), administrarea anifrolumab trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat un tratament adecvat.– Toate reacțiile de hipersensibilitate la anifrolumab au fost raportate la primele 6 perfuzii, dar riscul de apariție a unei astfel de reacții trebuie luat în considerație la fiecare administrare. Reacțiile de hipersensibilitate au fost predominant de intensitate ușoară până la moderată și nu au determinat întreruperea tratamentului cu anifrolumab.– Pacienții cu antecedente de alergii sau reacții de hipersensibilitate la medicamente pot avea un risc mai mare de reacții de hipersensibilitate la anifrolumab. Perfuziile cu anifrolumab trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru administrarea tratamentului prin perfuzie, în centre în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reacții. Pacienții trebuie să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp (câteva ore), luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacției.II.3.6. Prescrierea tratamentului cu belimumab sau anifrolumab Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, boli infecțioase, pediatrie sau medicină internă) care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, republicată, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație clinică generală/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii sub tratament:– informații demografice și generale despre pacient;– diagnosticul cert de LES, care îndeplinește criteriile EULAR/ACR 2019;– istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare: preparate, doze, data inițierii și data opririi tratamentului, evoluție sub tratament);– antecedente semnificative și comorbidități;– evaluarea activității bolii conform cu SELENA-SLEDAI;– evaluarea activității bolii de către medic (PGA);– evaluarea puseelor de activitate a bolii conform cu SELENA-SLEDAI FI;– rezultatele testelor pentru hepatitele virale B și C, avizul medicului gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat pozitiv;– alte teste de laborator relevante;– justificarea recomandării tratamentului biologic (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);– preparatul biologic recomandat: denumirea comună internațională și denumirea comercială, precizând doza și schema terapeutică;– apariția și evoluția în caz de reacții adverse post-terapeutice, complicații, comorbidități. Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activității bolii de către medic (PGA) este completată direct pe fișă, acesta semnând și datând personal. Pentru inițierea terapiei biologice cu belimumab sau anifrolumab se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic cu belimumab sau anifrolumab. Pentru medicul care oferă a doua opinie se aplică aceleași reguli ca pentru medicul care inițiază și supraveghează tratamentul cu belimumab sau anifrolumab (vezi cap. II.3.5).Medicul curant are obligația să discute cu pacientul (pentru cazurile de LES pediatric cu părintele sau reprezentantul legal) starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații, justificând indicația de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul (pentru cazurile de LES pediatric părintele sau reprezentantul legal) să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului (pentru cazurile de LES pediatric părintelui sau reprezentantului legal) să semneze o declarație de consimțământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internațională și numele comercial al preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de către pacient (pentru cazurile de LES pediatric de către părinte sau reprezentantul legal). Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului biologic precum și pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat.4. La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ Boala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B. Crohn (BC), colita ulcerativă (CU) și colita în curs de clasificare (Colita nedeterminată). Diagnosticul complet și stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicația tratamentului biologic se face prin internare în serviciile de Gastroenterologie care au dotările minime necesare: laborator performant, (și calprotectina, eventual și cu evaluarea nivelului seric și al anticorpilor împotriva produșilor biologici), posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare și inferioare, Ecografie, ecoendoscopie, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau schimbare a agentului terapeutic se face de asemenea prin internare în servicii de gastroenterologie. Urmărirea periodică a pacienților cu BII se poate face și prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare de zi. Pentru administrarea agenților biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimțământ Informat al pacientului. Pacienții vor fi înscriși în Registrul național de BII: IBD-Prospect (la data la care acesta va deveni operațional).I. Criterii de diagnostic1. Pentru diagnosticul de boală Crohn este necesară existența criteriilor clinice (numărul scaunelor/24 h, sensibilitate abdominală, scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina, lactoferina, anemie, hipoalbuminemie) endoscopice (VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatră de pavaj, afectarea lumenului) histologice (când este posibilă biopsia) (inflamație trasmurală, granulom inflamator). Evaluarea gravității se poate face complementar și prin calcularea scorului CDAI. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 567 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).2. Pentru diagnosticul de colită ulcerativă - scaune diareice cel mai adesea cu sânge, tahicardie, sensibilitate abdominală, febră, probe inflamatorii (VSH, leucocitoza, PCR; calprotectina, anemie) endoscopic sunt prezente parțial sau în totalitate: dispariția desenului vascular, friabilitate, eroziuni, ulcere, sângerări spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, cript-abcese. Colita ulceroasă fulminantă și colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stângă extinsă, pancolită) și cu toate criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc). Această indicație se codifică la prescriere prin codul 568 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).3. Pentru ambele afecțiuni este necesar să existe la inițierea terapiei biologice:– Consimțământul informat al pacientului– Excluderea altor cauze de colită (infecțioasă, cu atenție la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemică, diverticulară, medicamentoasă)– Screening infecțios - pentru infecțiile sistemice semnificative (HIV; VHB; VHC, TBC), tratamentul anti TNF a se va iniția numai după obținerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (în cazul TB). Infecția cu VHC nu este o contraindicație, dar pacientul trebuie monitorizat; infecția cu VHB este o contraindicație relativă; dacă tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de inițierea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat.– Screening pentru neoplazii, afecțiuni autoimune sau demielinizante, în funcție de riscul individualizat al pacientului– Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la pacienții cu boala Crohn forma fistulizantă– Verificarea inexistenței contraindicațiilor pentru tratamentul biologic.– Verificarea tuturor caracteristicilor prezentate în RCP-ul și aprobarea ANMDMR a medicamentului prescris (indicații, contraindicații, mod de preparare și administrare, reacții adverse, etc.)II. Principii terapeutice în BII1. Tratamentul BII urmărește amendarea fazei acute sau a recăderilor, instalarea remisiunii și menținerea stării de remisiune.2. Cu excepția unor forme grave tratamentul BII se desfășoară în trepte pe principiul step-up, adică se începe cu terapia standard monoterapie, standard-terapie asociată, terapie biologică.3. În formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, prednisonul și terapia biologică (nu imunomodulatoarele, cu excepția metotrexatului).4. Pentru tratamentul de menținere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele, și tratamentul biologic (nu corticoizii).III. Tratamentul standard1. Colita ulcerativă:a) Preparatele 5-ASA (sulfasalazină-tb, mesalazină: tb, supozitoare, clismă, olsalazină-tb) reprezintă prima treaptă de tratament în CU în toate formele evolutive atât în inducția remisiunii și pentru menținerea acesteia. Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk, Pentasa) cu următoarele indicații:– Supozitoare: 1 g/24 în proctite (rectite)– Clisme sau spume: 1 g - 4g)/24 h în proctite și colite stângi (până la 60 cm)– Comprimate: 2 - 4 g/zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancolite. În remisiune - menținerea remisiunii dozele se reduc, prin tatonare, la jumătate.b) Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison) se administrează în formele refractare la terapia cu compușii 5-ASA și în formele moderat-severe și severe de CU. Prednisonul se administrează în doze de (0,5-1 mg/kgc sau echivalentul metilprednisolon oral) maxim 40 - 60 mg/24 h. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortisonul (200 - 300 mg/zi) (200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicați în remisiune și menținerea remisiunii.c) Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menținerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi administrat și în faza acută.2. Boala Crohn (BC)a) Preparatele 5-ASA - sunt indicate doar în formele ușoare și moderate cu localizare ileocolică sau colonică (Pentasa 2 - 4 g/24 h, Salofalk 3 - 4,5 g/zi) atât la inițiere cât și pentru menținerea remisiunii dacă aceasta s-a obținut.b) Corticosteroizii: (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison, Budesonid) se administrează la formele refractare la terapia cu compușii 5-ASA și în formele moderat-severe și severe de BC. Prednisonul se administrează în doze de 0,5-1 mg/kgc maxim 40 - 60 mg/24 h. Budesonidul (3 - 9 mg/24 h) poate fi o alternativă cu efecte adverse mai reduse. Metylprednisolonul (50 - 60 mg/zi), Hidrocortizonul (200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicați în remisiune și menținerea remisiunii.c) Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menținerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 - 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi.d) Metotrexatul (25 mg im/săptămână poate fi administrat și în faza acutăe) Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rifaximina) sunt utilizate în tratamentul complicațiilor supurative ale BC (abcese supurații perianale, exacerbări bacteriene suprastricturale)IV. Tratamentul biologic (agenți biologici și alte produse de sinteză țintite) Indicațiile tratamentului biologic (infliximab - original și biosimilar cu administrare intravenoasă sau subcutana, adalimumab - original și biosimilar, vedolizumab, ustekinumab, tofacitinib, upadacitinib):1. Boala Crohn:a) Pacienți adulți, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eșec la tratamentul standard corect condus: corticosteroizi (40 - 60 mg + Imunomodulatori (Azatioprină - 2,5 mg/kg, sau -6 MP - 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg intramuscular/săpt) sau la pacienții cu cortico-dependență, intoleranță sau contraindicații la corticoizi.b) Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absența abceselor (ecoendoscopie endorectală, RMN)c) Postoperator la pacienții cu risc de reactivare a b. Crohn (clinic, biologic, endoscopic)d) Pacienți cu boala Crohn severă - (fulminantă) care nu răspund în 3 - 5 zile la tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon/zi), sau la pacienții cu boală severă și minim 2 dintre următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii inflamației peste valorile normale, prezența afectării perianale de la debut, pacienți cu fenotip fistulizant sau stenozant). În aceste cazuri terapia biologică singură sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament.e) Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, cu răspuns inadecvat la terapia standard incluzând terapia nutrițională, corticoterapia și/sau imunomodulatoare (Azatioprina sau 6-mercaptupurina și/sau Metrotrexat), sau care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale pot fi tratați cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe).2. Colita ulcerativăa) Colită ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stângă sau stângă extinsă - pancolită, la pacienții adulți, aflați în eșec terapeutic la terapia standard (5-ASA: 2 - 4 g + Prednison (40 - 60 mg) + Imunomodulator (AZA 2 - 2,5 mg/kg, sau 6-MP 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg im/săpt)b) Copii de la vârsta de 6 ani, cu colită ulcerativă activă, cu răspuns inadecvat la tratamentul standard, inclusiv la corticosteroizi și/sau 6-mercaptopurina (6-MP) sau azatioprina sau care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale, pot fi tratați cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe de boală).c) Colită ulcerativă/colită în curs de clasificare, acută gravă (colită fulminantă), în cazul eșecului terapiei după 3 - 5 zile cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5 cm (eco, CT) - indicație numai pentru infliximab. NOTĂ– Vedolizumab se poate administra la pacienții adulți cu Boala Crohn sau colită ulcerativă, forme clinice moderat până la sever active, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranță la tratamentul convențional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFα).– Vedolizumab se poate administra și ca tratament biologic de prima linie la pacienții adulți cu Boala Crohn, forme clinice moderat până la sever active, naivi la anti-TNF alfa, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranță la tratamentul convențional– Ustekinumab se poate administra la pacienții adulți cu boala Crohn activă sau colită ulcerativă activă, forme moderate până la severe, care au avut un răspuns necorespunzător, au încetat să mai răspundă sau au dezvoltat intoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la medicamentele anti TNF-alfa sau în cazul în care aceste tratamente le sunt contraindicate din punct de vedere medical– Tofacitinib se poate administra la pacienții adulți cu colită ulcerativă activă, formă moderată până la severă, care au avut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul terapeutic sau nu au tolerat fie tratamentul convențional, fie un agent biologic.– Upadacitinib se poate administra la pacienții adulți cu colită ulcerativă activă sau boala Crohn activă, forme moderate până la severe, care au avut un răspuns inadecvat, nu au mai răspuns sau au prezentat intoleranță la terapia convențională sau la un medicament biologic.A. Tratamentul de inducție: ● Adalimumab - original și biosimilar cu administrare subcutanată:– la adulți - 160 mg inițial, urmat de 80 mg la 2 săptămâni și, ulterior, 40 mg la fiecare 2 săptămâni în colita ulcerativă– la adulți - 160 mg inițial (sau 80 mg) urmat de 80 mg (sau 40 mg) la două săptămâni, în b. Crohn– copii cu greutatea < 40 kg - 40 mg inițial, urmat de 20 mg la 2 săptămâni; în cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 80 mg în săptămâna 0 și 40 mg în săptămâna 2. Ulterior, doza recomandată, în ambele scheme, este de 20 mg la fiecare 2 săptămâni în b. Crohn; în colita ulcerativă - 80 mg inițial (săptămâna 0) urmată de 40 mg în săptămâna 2, doza de întreținere recomandată, începând cu săptămâna 4 fiind de 40 mg la 2 săptămâni– copii cu greutatea ≥ 40 kg - 80 mg inițial, urmat de 40 mg în săptămâna 2, iar ulterior - 40 mg la fiecare 2 săptămâni. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 160 mg în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2 și câte 40 mg la fiecare 2 săptămâni ulterior - în b. Crohn; în colita ulcerativă - 160 mg inițial (săptămâna 0) urmată de 80 mg în săptămâna 2, doza de întreținere recomandată, începând cu săptămâna 4 fiind de 80 mg la 2 săptămâni ● Infliximab - original și biosimilar– la adulți și copii > 6 ani inducția se face doar cu infliximab cu administrare intravenoasă cu 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 3 aplicații (la 0, 2 și 6 săptămâni) - în b. Crohn și colita ulcerativă. NOTĂ - Infliximab cu administrare subcutană (120 mg pen preumplut) - se administrează doar după inducția cu infliximab administrat intravenos 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 2 aplicații (în săptămânile 0 și 2), la distanța de 4 săptămâni (săptămâna 6) ca tratament de întreținere. ● Vedolizumab– La adulți - 300 mg în perfuzie intravenoasă la 0, 2 și 6 săptămâni- în b. Crohn și colită ulcerativă.– pacienții cu boală Crohn care nu au răspuns la tratament în săptămânile 0, 2, 6 pot beneficia de administrarea unei perfuzii adiționale de Vedolizumab 300 mg în săptămâna 10.– În b. Crohn, pentru Vedolizumab administrat ca prima linie tratament biologic la pacienții naivi la anti TNFalfa, tratamentul de inducție (S0, S2 și S6) va fi suportat integral de către compania deținătoare a autorizației de punere pe piață pentru pacienții eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament. ● Ustekinumab– Tratamentul de inducție va fi suportat integral de către compania deținătoare a autorizației de punere pe piață pentru pacienții eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament.– Tratamentul se va iniția cu o singură doză cu administrare intravenoasă pe o perioadă de cel puțin 1 oră în funcție de greutatea corporală, care se va calcula conform tabelului. (Tabel 1). Tabel 1. Doza tratamentului de inducție cu ustekinumab (se utilizează exclusiv flacoanele de 130 mg).
● Tofacitinib– Tratamentul se va iniția prin administrarea a unei doze de 10 mg pe cale orală de două ori pe zi, pentru perioada de inducție, timp de 8 săptămâni. Pentru pacienții care nu ating beneficiul terapeutic adecvat înainte de săptămâna 8, doza de inducție de 10 mg de două ori pe zi poate fi extinsă pentru o perioadă suplimentară de 8 săptămâni (16 săptămâni în total), urmată de 5 mg de două ori pe zi pentru menținere.– Tratamentul de inducție cu tofacitinib trebuie întrerupt la orice pacient care nu prezintă nici o dovadă de beneficiu terapeutic până în săptămâna a 16 -a.– Se recomandă ca tratamentul să nu fie inițiat la pacienții cu risc pentru accidente tromboembolice, inclusiv pacienți ≥ 65 ani, fumători sau foști mari fumători, cu un număr absolut de limfocite mai mic de 750 celule/mmc, număr total de neutrofile < 1000 /mmc, valoarea Hb< 9g/dl ● Upadacitinib– Doza de inducție recomandată pentru colita ulcerativă este de 45 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, timp de 8 săptămâni.– La pacienții care nu obțin un beneficiu terapeutic adecvat până în săptămâna 8, se poate continua administrarea dozei de 45 mg upadacitinib, o dată pe zi, timp de încă 8 săptămâni.– Administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul oricărui pacient care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic până în săptămâna 16.– Doza de inducție recomandată pentru boala Crohn este de 45 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, timp de 12 săptămâni.– La pacienții care nu au obținut un beneficiu terapeutic adecvat după inducția inițială cu durata de 12 săptămâni, poate fi luată în considerare o inducție prelungită timp de încă 12 săptămâni, cu o doză de 30 mg, o dată pe zi.– La acești pacienți, administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul în care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic după 24 de săptămâni de tratament.– Upadacitinib trebuie administrat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate pentru pacienții:() cu vârsta de 65 de ani și peste;() cu antecedente de boli cardiovasculare aterosclerotice sau alți factori de risc cardiovascular (precum fumătorii actuali sau foștii fumători care au fumat o perioadă îndelungată);() cu factori de risc pentru malignități (de exemplu, neoplazie curentă sau antecedente de neoplazie);– Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienți cu un număr absolut de limfocite (NAL) < 0,5 x 10^9 celule/l, un număr absolut de neutrofile (NAN) < 1 x 10^9 celule/l sau cu valori ale hemoglobinei (Hb) < 8 g/dl.B. Tratamentul de menținere a remisiunii: ● Infliximab (original și biosimilar) 5 mg/kg în perfuzie lentă, la interval de 8 săptămâni în perfuzie intravenoasă. Infliximab cu administrare subcutana - 120mg subcutanat la fiecare 2 săptămâni. ● Switch-ul la și de la infliximab subcutanat– În schema de menținere switch-ul de la infliximab intravenos (în schema de menținere) la infliximab subcutanat trebuie să se efectueze cu prima administrare de infliximab subcutanat la 8 săptămâni de la ultima administrare a dozei de infliximab intravenos (adică în locul dozei programate pentru administrarea iv).– Există date insuficiente referitoare la switch-ul de la infliximab intravenos la infliximab subcutanat la pacienții care au primit mai mult de 5 mg/kgc infliximab intravenos la 8 săptămâni.– Nu sunt disponibile informații privind switch-ul de la infliximab subcutanat la infliximab intravenos.– În cazul omiterii unei doze de infliximab subcutanat aceasta trebuie administrată imediat dacă au trecut mai puțin de 7 zile de la doza programată, iar în cazul omiterii dozei mai mult de 8 zile se va aștepta până la data corespunzătoare programării din regimul inițial, ulterior se continuă cu administrarea regimului original.– Dacă un pacient cu boala Crohn activă, fistulizată nu prezintă răspuns terapeutic după 6 doze (adică 2 perfuzii intravenoase și 4 injecții subcutanate), nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab.– Dacă un pacient cu colită ulcerativă nu prezintă răspuns terapeutic după 6 doze (adică 2 perfuzii intravenoase și 4 injecții subcutanate), continuarea terapiei trebuie reevaluată cu atenție. ● Adalimumab (original și biosimilar) - subcutanat, 40 mg la fiecare 2 săptămâni pentru pacienții adulți. Pentru copii cu greutatea < 40 kg - 20 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn și 40 mg la fiecare 2 săptămâni - în colita ulcerativă. Pentru copii cu greutatea ≥ 40 kg- 40 mg la fiecare 2 săptămâni - în b. Crohn și 80 mg la fiecare 2 săptămâni - în colita ulcerativă. ● Vedolizumab - 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 8 săptămâni SAU Vedolizumab 108 mg cu administrare subcutanată la fiecare 2 săptămâni (nota - vedolizumab cu administrare subcutanata se poate utiliza după cel puțin 2 perfuzii intravenoase,iar prima doză trebuie administrată sub supraveghere medicala la data corespunzătoare următoarei doze care ar fi fost programate prin perfuzie intravenoasă).– La pacienții cu boala Crohn, naivi la anti-TNF alfa, pentru care s-a inițiat tratamentul cu Vedolizumab ca primă linie de tratament biologic, se utilizează în tratamentul de menținere a remisiunii doar Vedolizumab 108 mg cu administrare subcutană la fiecare 2 săptămâni.– La adulții care au prezentat o diminuare a răspunsului la Vedolizumab cu administrare intravenoasă (300 mg) se poate optimiza tratamentul prin administrarea Vedolizumab 300 mg în perfuzie intravenoasă la fiecare 4 săptămâni.– Nu sunt disponibile suficiente date pentru a determina dacă pacienții care prezintă o descreștere a răspunsului la tratamentul de întreținere cu vedolizumab cu administrare subcutanată (108 mg) ar beneficia de o creștere a frecvenței de administrare, și nici privind tranziția pacienților de la vedolizumab cu administrare subcutanată la vedolizumab prin perfuzie intravenoasă.– Este necesară respectarea procedurii de preparare și administrare conform RCP. ● Ustekinumab - subcutan, 90 mg. Prima administrare va fi efectuată la 8 săptămâni de la doza de inducție, ulterior la fiecare 12 săptămâni.– Pacienții cu răspuns inadecvat la 8 săptămâni după prima administrare subcutanată, pot primi o a doua doză subcutanată la acest moment.– Pacienții care pierd răspunsul la administrarea la 12 săptămâni pot optimiza tratamentul prin creșterea frecvenței de administrare la fiecare 8 săptămâni.– Ulterior pacienții beneficiază de administrarea de ustekinumab subcutanat la 8 sau la 12 săptămâni în funcție de evaluarea clinică. ● Tofacitinib– Doza recomandată este de 5 mg, administrata pe cale orală de două ori pe zi.– Nu este recomandat tratamentul de menținere la pacienții cu CU care prezintă factori de risc pentru accidente tromboembolice, inclusiv pacienți ≥ 65 ani, fumători sau foști mari fumători la o doza de 10 mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi cu excepția situației în care nu există o alternativă adecvată de tratament disponibilă.– Pentru pacienții cu CU care nu prezintă un risc crescut de-pentru accidente tromboembolice, inclusiv pacienți ≥ 65 ani, fumători sau foști mari fumători, tofacitinib 10 mg pe cale orală de două ori pe zi poate fi avut în vedere dacă pacientul prezintă o scădere a răspunsului la tofacitinib 5 mg de două ori pe zi și nu a răspuns la opțiunile alternative de tratament pentru colita ulcerativă, precum tratamentul cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (inhibitori de TNF).– Tofacitinib 10 mg de două ori pe zi pentru tratamentul de menținere trebuie utilizat pentru cea mai scurtă durată posibilă. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă necesară pentru menținerea răspunsului.– La pacienții care au răspuns la tratamentul cu tofacitinib, tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus și/sau întrerupt, în conformitate cu standardul de îngrijire. Nota bene!– Se recomandă examinarea periodică a pielii tuturor pacienților pentru a exclude melanomul.– Medicii prescriptori trebuie să discute cu pacienții despre riscurile asociate administrării de JAK. ● Upadacitinib– Doza de întreținere recomandată pentru colita ulcerativă este de 15 mg sau 30 mg, administrată o dată pe zi, în funcție de tabloul clinic al fiecărui pacient:() doză de 15 mg este recomandată pentru pacienții cu risc mai mare de TEV, MACE și neoplazie.() La unii pacienți, cum sunt cei cu activitate crescută a bolii sau cei care necesită tratament de inducție de 16 săptămâni și care nu prezintă un risc mai mare de TEV, MACE și neoplazie sau care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la doza de 15 mg o dată pe zi, poate fi adecvată administrarea unei doze de 30 mg o dată pe zi.() Pentru menținerea răspunsului, trebuie utilizată doza minimă eficace.– La pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, se recomandă administrarea dozei de 15 mg o dată pe zi.– În cazul pacienților care au răspuns la tratamentul cu upadacitinib, administrarea de corticosteroizi poate fi redusă și/sau întreruptă, conform standardului de îngrijire medicală.– Doza de întreținere recomandată pentru boala Crohn este de 15 mg sau 30 mg, administrată o dată pe zi, în funcție de tabloul clinic al fiecărui pacient:() O doză de 15 mg este recomandată pentru pacienții cu risc mai mare de TEV, MACE și neoplazie.() La unii pacienți, cum sunt cei cu activitate crescută a bolii și care nu prezintă un risc mai mare de TEV, MACE și neoplazie sau care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat la doza de 15 mg o dată pe zi, poate fi adecvată administrarea unei doze de 30 mg o dată pe zi.() Pentru menținerea răspunsului, trebuie utilizată doza minimă eficace.– La pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, se recomandă administrarea dozei de 15 mg o dată pe zi.– În cazul pacienților care au răspuns la tratamentul cu upadacitinib, administrarea de corticosteroizi poate fi redusă și/sau întreruptă, conform standardului de îngrijire medicală.C. Evaluarea răspunsului terapeutic Răspunsul terapeutic la medicamentele anti TNF va fi evaluat la 12 săptămâni de la inițierea terapiei și, ulterior, la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Lipsa răspunsului primar la 12 săptămâni impune renunțarea la terapia inițiată. Răspunsul terapeutic la Vedolizumab va fi evaluat la 10 săptămâni de la inițierea terapiei, la pacienții cu colită ulcerativă și boala Crohn și la săptămâna 14 pentru pacienții cu boală Crohn care au beneficiat de perfuzia adițională la săptămâna 10, ulterior la interval de maxim 6 luni sau de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. La pacienții cu boala Crohn tratamentul trebuie oprit dacă nu se observă niciun beneficiu terapeutic până în săptămâna 14. Tratamentul la pacienții cu colită ulcerativă trebuie oprit dacă nu se observă niciun beneficiu terapeutic până în săptămâna 10. Evaluarea răspunsului la ustekinumab se va face la 8 săptămâni de la administrarea dozei de inducție intravenos și la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menținere administrată la 8 săptămâni, ulterior la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la administrarea dozei de inducție intravenos sau la 16 săptămâni de la trecerea la doza de menținere administrate la 8 săptămâni. Evaluarea răspunsului la tofacitinib se va face la 8 săptămâni de la inițierea terapiei. In cazul răspunsului clinic, se continua cu doza de întreținere de 5 mg de 2 ori pe zi,iar în cazul lipsei de răspuns, la 8 săptămâni se poate continua pana la 16 săptămâni doza de10 mg de 2 ori pe zi. Dupa obținerea remisiunii clinice, monitorizarea ulterioară se face la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Se va lua în considerare oprirea tratamentului dacă nu există un răspuns terapeutic la 16 săptămâni de la începerea tratamentului. Dupa întreruperea tratamentului, posibilitatea reluării acestuia se poate face la decizia medicului prescriptor în conformitate cu RCP produs. Evaluarea răspunsului la upadacitinib se va face la 8 săptămâni de la inițierea terapiei în colita ulcerativă și la 12 săptămâni în boala Crohn. La pacienții cu colita ulcerativă, care nu obțin un beneficiu terapeutic adecvat până în săptămâna 8, se poate continua administrarea dozei de 45 mg upadacitinib, o dată pe zi, timp de încă 8 săptămâni. Administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul oricărui pacient care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic până în săptămâna 16. La pacienții cu boală Crohn care nu au obținut un beneficiu terapeutic adecvat după inducția inițială cu durata de 12 săptămâni, poate fi luată în considerare o inducție prelungită timp de încă 12 săptămâni, cu o doză de 30 mg, o dată pe zi Administrarea de upadacitinib trebuie întreruptă în cazul oricărui pacient care nu prezintă dovezi ale unui beneficiu terapeutic după 24 de săptămâni de tratament. După obținerea remisiunii clinice, monitorizarea ulterioară se face la un interval de maxim 6 luni sau ori de câte ori se suspectează pierderea răspunsului. Răspunsul terapeutic va fi apreciat prin încadrarea într-una dintre următoarele categorii:1. Pentru boala Crohn:– Remisiune clinică (dispariția simptomelor clinice) clinico-biologică (dispariția simptomelor și a alterărilor biologice existente) endoscopică (vindecarea mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii) - Fistulele se închid iar scorul CDAI < 150 puncte.– Răspuns parțial - ameliorare clinico-biologică (ameliorarea simptomelor, reducerea cu 50% a valorilor probelor biologice față de start) scăderea scorului CDAI cu > 100 puncte scăderea drenajului fistulelor cu > 50%.– Recădere - pierderea răspunsului: reapariția simptomelor, a modificărilor biologice, endoscopice. Valoare predictivă ridicată: creșterea calprotectinei fecale.2. Pentru colita ulcerativă:– Remisiune clinică - dispariția simptomelor, clinico-biologică (fără simptome și probe biologice normale), endoscopică (vindecare mucosală) histologică (fără elemente inflamatorii de tip acut):– Răspuns terapeutic: ameliorare clinico-biologică, eventual endoscopică cu persistența eritemului, granulației și ștergerea desenului vascular– Recădere - pierderea răspunsului terapeutic: reapariția simptomelor, modificărilor biologice (valoare predictivă calprotectina fecală), endoscopice și histologice.– Monitorizare după obținerea remisiunii Din 6 luni în 6 luni prin examinare clinică, biochimică, calprotectina fecală, eventual endoscopică/RMN dacă valoarea calprotectinei este crescută.– Recăderea sau pierderea secundară a răspunsului la tratament. Recomandări:– Verificarea complianței la tratament– Excluderea unei alte cauze a simptomatologiei (prezența unui abces, infecția cu CMV sau C. difficile, etc.) și reevaluarea răspunsului terapeutic după corectarea cauzei respective.– Optimizare a terapiei prin una dintre variantele: ● Creșterea empirică a dozelor și/sau scăderea intervalului de administrare pentru biologicul/biosimilarului antiTNF folosit anterior, urmată de reevaluarea răspunsului terapeutic la 12 săptămâni. ● Schimbarea agentului anti-TNF/Vedolizumab cu Vedolizumab/anti-TNF, sau anti- TNF/Ustekinumab cu Ustekinumab/anti-TNF sau anti-TNF/tofacitinib cu tofacitinib/anti-TNF, anti-TNF/Upadacitinib cu Upadacitinib/anti-TNF pentru situațiile în care pacientul nu a obținut remisiunea clinică după perioada de inducție sau după creșterea dozelor și sau scăderea intervalului de administrare, precum și pentru situațiile de recădere sau intoleranța inacceptabilă la tratament. Adăugarea unui imunomodulator (AZA) - poate ameliora răspunsul și prelungi remisiunea.– Verificarea nivelului seric al agentului antiTNF și anticorpilor antidrog specifici și ghidarea terapiei în funcție de rezultatul acestor determinări (opțiune ideală dar cu accesibilitate foarte limitată în prezent): oprirea tratamentului (nivel normal - fără anticorpi), creșterea dozelor (sau scurtarea intervalului) la nivel scăzut fără anticorpi, schimbarea agentului biologic la nivel scăzut și prezența anticorpilor - (ultimele două variante doar pentru infliximab).– Schimbarea (swich-ul) tratamentului de la originalul de antiTNF la biosimilar și invers sau între biosimilare fără avizul/recomandarea medicului prescriptor nu este acceptată.– La pacienții cu boala Crohn care au întrerupt tratamentul cu ustekinumb, reluarea tratamentului cu administrarea subcutanată la 8 săptămâni este sigură și eficientă.V. Prescriptori - tratamentul se prescrie și se monitorizează de către medicii în specialitățile gastroenterologie (toate terapiile), pediatrie (pentru terapiile accesibile copiilor), gastroenterologie pediatrică (pentru terapiile accesibile copiilor), medicina internă (pentru toate terapiile), chirurgie (pentru tratamentul standard) medicina de familie (pentru tratamentul standard la indicația medicului specialist) aflați în contract cu o casă de asigurări de sănătate.------
| EMITENT |
Notă
Conținută de ORDINUL nr. 4.396/1.355/2024, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 896 din 5 septembrie 2024.1. La anexa nr. 1, după poziția 373 se introduce o nouă poziție, poziția 374, cu următorul cuprins:
| NR. | Cod Protocol | DENUMIRE |
| 374 | L04AA03 | IMUNOGLOBULINĂ ANTI-LIMFOCITE |
| Test | Frecvență |
| Evaluarea forței musculare segmentare (scala MRC 0-5) | La 6 luni |
| Spirometrie (capacitate vitală forțată) | |
| Interval de timp pe ventilație/zi | |
| “six-minute walk” test | |
| Evaluarea calității de viață (formularul SF36) | |
| Teste de laborator | Frecvență |
| Creatinkinaza | La 3 luni în primul an după diagnostic, apoi la 6 luni |
| Transaminaze hepatice | |
| Titru de anticorpi | |
| Teste funcționale/imagistică | Frecvență |
| EMG | la debut |
| Electrocardiogramă | la debut, apoi periodic și la indicație clinică |
| Ecografie cardiacă | |
| Audiometrie | |
| DEXA (screening pentru osteoporoză/ostepenie) | Anual |
| Polisomnografie | Anual |
| Radiografie toracică | la debut, apoi la indicație clinică |
| Gazometrie | la debut, apoi la indicație clinică |
| RFG ml/minut | Metformin | Dapagliflozin |
| 60 – 89 | Doza maximă zilnică este de 3000 mg. Reducerea dozei poate fi luată în considerare în raport cu scăderea funcției renale. | Doza maximă zilnică totală este de 10 mg. |
| 45 – 59 | Doza maximă zilnică este de 2000 mg. Doza inițială este cel mult jumătate din doză maximă zilnică. | Doza maximă zilnică totală este de 10 mg. |
| 30 – 44 | Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza inițială este cel mult jumătate din doză maximă zilnică. | Doza maximă zilnică totală este de 10 mg. Eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este redusă . |
| < 30 | Metformin este contraindicat. | Doza maximă zilnică totală este de 10 mg. Datorită experienței limitate, inițierea dapagliflozin la RFG < 25 ml/min nu este recomandată. Eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este probabil absentă. |
| Reacția adversă mediată imun | Severitate | Ajustarea tratamentului |
| Pneumonită mediată imun | Pneumonită de grad 2 | Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor, până la îmbunătățirea modificărilor radiologice și până la încheierea corticoterapiei |
| Pneumonită de grad 3 sau 4 | Se întrerupe permanent tratamentul | |
| Colită mediată imun | Diaree sau colită de grad 2 și 3 | Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei, dacă aceasta a fost necesară |
| Diaree sau colită de grad 4 | Se întrerupe permanent tratamentul | |
| Hepatită mediată imun | Creștere de grad 2 a concentrației plasmatice a aspartat aminotransferazei (AST), alanin aminotransferazei (ALT) sau bilirubinei totale | Se întrerupe tratamentul până la revenirea la nivelul inițial al valorilor testelor de laborator și până la încheierea corticoterapiei, dacă a fost necesară |
| Creștere de grad 3 sau 4 a AST, ALT sau a bilirubinei totale | Se întrerupe permanent tratamentul. | |
| Nefrită și disfuncție renală mediată imun | Creștere de grad 2 sau 3 a creatininei | Se întrerupe tratamentul până la revenirea creatininei la nivelul inițial și până la încheierea corticoterapiei |
| Creștere de grad 4 a creatininei | Se întrerupe permanent tratamentul | |
| Endocrinopatii mediate imun | hipotiroidism, hipertiroidism, hipofizită, simptomatice, grad 2 sau 3 | Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei (dacă a fost necesară pentru ameliorarea simptomelor inflamației acute). Tratamentul trebuie continuat concomitent cu terapia de substituție hormonală în condițiile absenței simptomelor |
| insuficiență suprarenaliană grad 2 | ||
| Diabet zaharat grad 3 | ||
| Hipotiroidism grad 4 | Se întrerupe permanent tratamentul | |
| Hipertiroidism grad 4 | ||
| Hipofizită grad 4 | ||
| insuficiență suprarenaliană grad 3 sau 4 | ||
| Diabet zaharat grad 4 | ||
| Erupții cutanate mediate imun | Rash cutanat grad 3 | Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei |
| Rash cutanat grad 4 | ||
| Sindrom Stevens-Johnson (SJS) sau epidermoliză necrotică toxică (TEN) | Se întrerupe permanent tratamentul | |
| Alte reacții adverse mediate imun | Grad 3 (prima apariție) | Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor |
| Miocardita grad 3 | Se întrerupe permanent tratamentul | |
| Grad 4 sau grad 3 recurent; persistența grad 2 sau 3 în pofida ajustării tratamentului; imposibilitatea reducerii dozei de corticosteroid la 10 mg de prednison sau echivalent pe zi. | Se întrerupe permanent tratamentul |
b) Simptome extrarenale ● Pacientul cu cistinoză, tipic, are părul blond deschis și ochii albaștri, deși boala poate să apară și la bruneți. ● Retardul de creștere este cea mai comună trăsătură, pacienții atingând la vârsta adultă o talie cuprinsă între 124 și 136 de cm. ● Ochii sunt afectați timpuriu prin depunerea cistinei în cornee și conjunctivă, ceea ce duce la apariția fotofobiei, lăcrimării excesive și uneori a blefarospasmului. Pot să apară depigmentări retiniene neregulate și periferice și poate fi necesară corectarea vederii la copiii de peste 10 ani. ● Alte complicații extrarenale sunt: hepatomegalia, splenomegalia, hipotiroidismul, miopatia, diabetul zaharat insulino-dependent (secundar uneori dializei peritoneale folosind soluții glucozate sau transplantului renal, după corticoterapie și în unele cazuri, tranzitor), niveluri plasmatice scăzute ale testosteronului la băieți și pubertatea întârziată, afectări ale sistemului nervos central (după vârsta de 20 de ani) incluzând calcificări sau atrofie cerebrală, dificultăți de mers, înghițire, pierderea progresivă a vorbirii și diminuarea funcțiilor intelectuale, chiar orbirea. ● În mod particular copiii pot prezenta apetit capricios, cu preferințe pentru mâncare sărată, condimentată și fierbinte și pentru anumite alimente încă de la vârsta de 2 ani. ● În forma intermediară, din adolescență, evoluția clinică este mai blândă, primele simptome apar în jurul vârstei de 8 ani, manifestările sindromului Fanconi fiind mai puțin severe, iar insuficiența renală terminală apare după vârsta de 15 ani.2. Criterii de confirmare a diagnosticului CN: ● Genetic: Gena CTNS, care codifică cistinozina, este localizată pe brațul scurt al cromozomului 17 (p13). Cea mai frecventă mutație din Europa de Nord este o ștergere de 57 de kb care reprezintă aproximativ 75% din toate cazurile de cistinoză nefropatică. Diagnosticul trebuie confirmat cât mai curând posibil, deoarece inițierea timpurie a tratamentului cu cisteamină are un impact considerabil asupra prognosticului pe termen lung. Diagnosticul se poate stabili și prenatal prin analiza mostrelor de ADN izolate din vilozitățile corionice sau din celulele prezente în lichidul amniotic. ● Serologic: diagnosticul poate fi confirmat prin dozarea cistinei leucocitare (CL) cu valori crescute. Determinarea CL necesită laboratoare specializate și trebuie utilizate valorile de referință locale. Dozarea CL în PMN (nmol cistina/mg proteina): ● Subiecți sănătoși 0.04-0.16 ● Heterozygoți 0.14-0.57 ● Pacienți cu diagnostic pozitiv > 1 Dozarea CL în fibroblaști (nmol cistina/mg proteina): ● Subiecți sănătoși 0-0.23 ● Pacienți cu diagnostic pozitiv > 2.5 Oftalmologic: confirmarea cristalelor de cistină corneene, prin examenul lămpii cu fantă. Cristalele de cistină din cornee pot să nu fie evidente în primele luni de viață, dar sunt întotdeauna prezente spre vârsta de 16 luni la pacienții netratați. Analize complementare: Sumarul de urină prezintă, de obicei, o importanță specifică scăzută, remarcându-se glucozurie excesivă și albuminurie ușoară. Creatinina serică este în general normală la copiii mici, cu excepția cazului în care pacienții sunt deshidratați.3. Indicațiile terapiei cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat în CN: Tratamentul specific al CN implică terapie de lungă durată de eliminare a cistinei (CDT) cu cisteamină - un aminotiol care intră în lizozom unde se leagă de cistină eliminând-o din lizozom și astfel reducând dăunătoarea acumulare a cistinei. Transplantul renal și terapia CDT de lungă durată au crescut speranța de viață a pacienților cu CN. Tratamentul de succes al CN necesită un diagnostic cât mai precoce deoarece cu cât începe mai repede terapia CDT, cu atât rezultatele clinice sunt mai bune; obiectivarea eficienței tratamentului se face prin măsurarea valorilor cistinei leucocitare. Tratamentul cu cisteamină a ajutat în particular la îmbunătățirea funcției renale, întârziind progresia către boală cronică de rinichi. Totuși, aderența strictă la tratament și terapia de lungă durată cu cisteamină sunt absolut necesare pentru a menține valorile cistinei cât mai aproape de normal; se întârzie astfel și alte complicații ale bolii, cum ar fi diabetul zaharat și tulburările neuromusculare. Stricta aderență la posologia de cisteamină este extrem de importantă, regularitatea tratamentului stând la baza eficacității în reducerea acumulării de cistină.4. Obiectivele terapiei cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat în CN: Este indicat pentru tratamentul CN confirmate. Cisteamina reduce acumularea de cistină în unele celule (de exemplu leucocite, celule musculare și hepatice) la pacienții cu cistinoză nefropatică și întârzie dezvoltarea insuficienței renale și progresia către boală renală în stadiu final, în cazul în care tratamentul este inițiat în primele faze ale bolii.II. Stabilirea schemei de tratament cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat în CN: Obiectivul terapeutic: tratamentul cu cisteamină sub forma de mercaptamină bitartrat trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul cistinozei. ● Trecerea pacienților de la capsule de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată Pacienții cu cistinoză care utilizează cisteamină bitartrat cu eliberare imediată pot fi trecuți la o doză zilnică totală de cisteamină sub formă de mercaptamină bitrartrat egală cu doza zilnică totală anterioară de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată. Doza totală zilnică trebuie divizată în două și administrată o dată la 12 ore. Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/mp/zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/mp/zi. Pacienților care sunt trecuți de la cisteamină bitartrat cu eliberare imediată la cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat trebuie să li se măsoare concentrațiile de cistină leucocitară la 2 săptămâni, iar apoi la fiecare 3 luni, pentru evaluarea dozei optime, astfel cum a fost descris mai sus. ● Pacienți adulți diagnosticați recent trebuie să înceapă cu administrarea cu 1/6 până la 1/4 din doza de întreținere țintă pentru cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat. Doza de întreținere țintă este de 1,3 g/mp/zi, împărțită în două doze administrate la fiecare 12 ore. Doza trebuie crescută dacă există un grad adecvat de toleranță și dacă concentrația de cistină leucocitară rămâne > 1 nmol de hemicistină/mg de proteină (măsurată prin analiza leucocitară mixtă). Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/mp/zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/mp/zi. ● Copii și adolescenți diagnosticați recent: doza de întreținere țintă de 1,3 g/mp/zi poate fi aproximată în conformitate cu tabelul următor care ține cont de suprafață și de greutate.| Greutate în kilograme | Doza recomandată în mg la fiecare 12 ore* |
| 0 - 5 | 200 |
| 5 - 10 | 300 |
| 11 - 15 | 400 |
| 16 - 20 | 500 |
| 21 - 25 | 600 |
| 26 - 30 | 700 |
| 31 - 40 | 800 |
| 41 - 50 | 900 |
| > 50 | 1000 |
| COPIL | De 4 ori pe an |
| Creștere și nutriție | |
| Analize de biochimie din sânge și evaluarea funcției renale | |
| Evaluarea funcției tiroidiene, a toleranței la glucoză și a dezvoltării pubertare (dacă pacientul are peste 10 ani) | |
| De 2 ori/an | |
| Măsurarea valorilor cistinei leucocitare și ajustarea dozelor de tratament | |
| Cel puțin o dată pe an | |
| Examinare oftalmologică | |
| Status neurocognitiv | |
| ADULT | Cel puțin o dată pe an |
| Examinare oftalmologică | |
| Măsurarea valorilor cistinei leucocitare și ajustarea dozelor de tratament | |
| Analize de biochimie din sânge și evaluarea funcției renale | |
| Evaluare endocrinologică (tiroida, pancreas, gonade) | |
| Examinare neurologică/musculară | |
| Evaluarea funcției pulmonare (spirometrie) | |
| Pacienții cu transplant renal urmăriți de către nefrologi | |
| Consiliere cu privire la problemele sociale și ocupaționale |
| Evaluare | Obiective, criterii și mijloace | Periodicitatea evaluării, Recomandări |
| Generală | Genotip | Inițial |
| Anamneză | Inițial | |
| Examen clinic obiectiv (greutate, înălțime) | Inițial, la fiecare 3/6/12 luni | |
| Nefrologică | Cistina leucocitarăAlterarea funcției renale. | Inițial, la fiecare 6/12 luni/* |
| Examen de urină, Urocultură, | Inițial, la fiecare 3/6/12 luni | |
| Creatinină | Inițial, la fiecare 3/6/12 luni | |
| Evaluare post-transplant | În funcție de caz/* | |
| Digestivă | Hepato-splenomegalie, | |
| Transaminaze (ALAT, ASAT) | Inițial, la fiecare 6/12 luni | |
| Ecografie hepato-splenică (volum hepatosplenic) | Inițial/* | |
| Afectarea funcției pulmonare | Spirometrie | Cel puțin o dată/an/* |
| Afectarea funcției cognitive | Evaluare psihologică | Inițial, la fiecare 6/12 luni |
| Neurologică | Examen clinicRMN cerebral | Inițial, la fiecare 6/12 luni* |
| Oftalmologică | Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic, examenul lămpii cu fantă | Inițial/12 luni/* |
| Endocrinologică | Evaluarea funcției tiroidiene, a toleranței la glucoză și a dezvoltării pubertare (dacă pacientul are peste 10 ani) | Inițial/3/12 luni/* |
| Efecte adverse ale terapiei | Raportare la Agenția Națională a medicamentului | Monitorizare continuă |
| Tabel 1. Clasificarea sindroamelor lipodistrofice | ||
| A. Sindroame lipodistrofice congenitale | Generalizate (CGL) = Sindrom Berardinelli-SeipVârstă debut = 0,3 ani (0-12 ani)(Anexa 1) | Minim 5 forme etiologice (CGL1-5)CGL1 (mutație APGAT2)+CGL 2 (mutație BSCL2) = 95% din cazuri |
| Parțiale (FPLD)(Anexa 2)Vârsta de debut 9,9 ani (0-16 ani) | 8 forme etiologice:1-6. FPLD 1-78. lipodistrofia AKT2-linkată | |
| B. Sindroame lipodistrofice dobândite | Lipodistrofia dobândită generalizată (AGL) = Sindrom LawrenceVârsta de debut 5 ani (0-15 ani) | Determinate de distrucția autoimună a adipocitelor, deci asociate cu afecțiuni autoimune |
| Lipodistrofia dobândită parțială (APL) = Sindromul Barraquer-SimonsVârsta de debut 8,2 ani (0,5-16 ani) | ||
| Lipodistrofia asociată infecției HIV | ||
| Lipodistrofii regionale | Ex – post injectări | |
| Alte tipuri de lipodistrofii dobândite | Asociate cu:- iradierea întregului organism;- după transplant de celule hematopetice;- după anumite tipuri de inhibitori de check-point;- tumorile diencefalice la copii (eg: astocitom pilocitic) se pot asocia cu sindroame lipodistrofice generalizată în perioada de nou-născut/sugar, lipodistrofia poate preceda celelalte semne tumorale | |
| C. Sindroame Progeroide | cu lipodistrofie parțialăcu lipodistrofie generalizată(Anexa 3) | |
| Caracteristici Clinice majore | Caracteristici Clinice minore | Caracteristici suportive |
| 1. Facies și aspect fenotipic specific:- Cushingoid- Acromegaloid- Progeroid | Cardiomiopatie hipertroficăPoate fi prezentă din perioada de sugar sau poate apărea și ulterior în dezvoltare | Falimentul creșterii la sugari și copii mici |
| 2. Acanthosis nigricans/elemente clinice de virilizare la sexul feminin (fenotip de PCOS la sexul feminin) | Dizabilitate intelectualăUșoară (IQ: 50-70) și moderată (IQ: 35-50) - la cca 80 % din cazurile cu mutații BSCL2, respectiv 10 % din cazurile cu mutații AGPAT2 | Hipogonadism secundar la sexul masculin/amenoree primară/secundară la sexul feminin |
| 3. Xantoame cutanate | Pubertate precoce la fetițe | |
| 4. Musculatură proeminentă și flebomegalie la nivelul membrelor | Hiperfagie disproporționată, uneori cu nervozitate și agresivitate la copii | |
| 5. Chisturi osoase | - Localizate la nivelul regiunii epifizare și metafizare a oaselor lungi- Apar de obicei în a doua decadă de viață- Aspect polichistic la evaluarea radiologică- Îndeosebi în mutațiile AGPAT2 | |
| 6. Flebomegalie | - proeminența venelor membrelor superioare/inferioare datorită absenței țesutului subcutanat | |
| Aspect clinic similar la membrii familiei sau istoric familial de pierdere masă adipoasă/complicații metabolice cu pattern de tip autozomal recesiv sau autozomal dominant |
| Criteriu metabolic obligatoriu (unul din cele de mai jos) | Criterii de severitate (unul din ele însoțind criteriul metabolic obligatoriu) |
| DIABET ZAHARAT PLUS minim una din următoarele | Cerințe mari de insulină (> 200 U/zi; ≥ 2 U/kg/zi) |
| Sau Hb A1C > de 7,5% sub terapie antidabetică non-insulinică | |
| Sau asociind Hepatomegalie și/sau creșterea transaminazelor în absența altor afecțiuni cunoscute a se asocia cu afectare hepaticăDescrierea imagistică a steatozei hepatice | |
| HIPERTRIGLICERIDEMIE CU UNUL DIN URMĂTOARELE CRITERII DE SEVERITATE | TG preprandial > 5,65 mmol/l (500 mg/dl) |
| Sau TG bazale > 250 mg/dl în pofida terapiei hipolipemiante administrate corect pentru minim 6 luni | |
| sau istoric de pancreatită prin hipertrigliceridemie | |
| Sau asociind Hepatomegalie și/sau creșterea transaminazelor în absența altor afecțiuni cunoscute a se asocia cu afectare hepaticăDescrierea imagistică a steatozei hepatice | |
| Sau după minim 6 luni de dietoterapie specifică asociată cu efort fizic la copii | |
| HIPERINSULINEMIE (Insulină în condiții de repaus alimentar > 30 µU/ml) PLUS minim una din următoarele | Tg crescute > 200 mg/dl |
| Sau asociind steatoza hepatică (imagistic sau hepatomegalie + citoliză) |
| AFECȚIUNI CU SCĂDERE PONDERALĂ/ redistribuție țesut adipos | AFECȚIUNI CU TULBURĂRI METABOLICE | LIPODISTROFII DOBÂNDITE REGIONALE/PARȚIALE |
| Anorexia nervosa | Lipodistrofia HIV | |
| Cașexia neoplazică | DZ tip II dezechilibrat | - după iradierea întregului organism; |
| Hipertiroidism | Obezitatea truncală cu sindrom metabolic | - după transplant de celule hematopetice; |
| Insuficiență adrenocorticală | Mutațiile receptorului leptinic | - după anumite tipuri de inhibitori de check-point; |
| Sindrom Cushing | - tumorile diencefalice la copii (eg: astrocitom pilocitic) se pot asocia lipodistrofie generalizată în perioada de nou-născut/sugar, lipodistrofia poate preceda celelalte semne tumorale | |
| Sindrom de malabsorbție | Lipodistrofii regionale | |
| Infecții severe | Lipomatoza multiplă sistemică |
| Afecțiune | Testare | Ritmicitate | Observații |
| Investigații generale | Hemogramă, VSH, fibrinogenCalciu, fosfor, fosfatază alcalină, albuminaSodiu, potasiu, clor seric | La inițierea terapiei, ulterior la 6 luni | |
| Diabetul zaharat | Glicemie a jeunOGTTHbA1c | La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni | Pot dezvolta si DZ tip 1 - se vor măsura Ac specifici în cazuri selecționate |
| Rezistența la insulină (în absența criteriilor de DZ) | Insulinemie bazală, peptid C*Scor HOMA | La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni | |
| Dislipidemia | Trigliceride | La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni; oricând la apariția durerilor abdominale/ la apariția xantoamelor | |
| Colesterol totalLDL și HDL colesterol | La dg. și anual după vârsta cronologică 10 ani | ||
| Afecțiunea hepatică | TGO, TGP, GGT, Bil T, D | La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni; oricând la apariția durerilor abdominale/la apariția xantoamelor | |
| Steatoză/fibroză | Ecografie hepatică | Anual și la nevoie în funcție de clinică | Se vor evalua:- dimensiuni ficat, splină- existența si severitatea steatozei/fibrozei- existența hipertensiunii portaleÎn cazul AGL se vor face teste specifice pentru hepatite autoimune |
| FIBROSCAN/FIBROMAX | La inițierea terapiei, anual și oricând în funcție de contextul clinic | ||
| Afectarea cardiacă | EKG, ecografie | La inițierea terapiei, apoi anual | |
| Afectarea renală | Uree ,creatinină, ac uricMăsurare proteinurie- În urina pe 24 ore- În spotul urinar, raport proteine/creatininăGlicozurie în urina spontană | La inițierea terapiei, apoi anualLa 3 luni la pacienții cu afectare renală preexistentă |
| Afecțiune | Motivație | Investigații |
| Diabetul zaharat/alte autoimunopatii | Suspiciunea DZ Tip IEvaluarea altor autoimunopatii(în formele dobândite)Evaluarea etiopatogenică în formele dobândite | - anticorpi anti-decarboxilaza acidului glutamic;- anticorpi anti cellule insulare;- anticorpii anti-insulină (CN 5430)- anticorpi anti-celule parietale gastrice- anticorpilor anti-transglutaminază IgA- anticorpii anti-peroxidază și anti-tiroglobulină tiroidieni; TSH, freeT4- anticorpii antisuprarenali și antinucleari± Complement C3 si C4± prezența factorului nefritic C3 |
| Evaluarea complicațiilor DZ | - Examen oftalmologic complet, inclusiv examinarea cu lampă cu fantă (hiperlipemie)- Biopsie renală | |
| Afecțiunea hepatică | Dg diferențial cu hepatitele autoimune, în formele dobândite | Ac specifici hepatitelor autoimune |
| Afecțiuni digestive | Evaluare risc de pancreatită | Lipaza, amilază serică |
| Afectarea cardiacă | Forme LD cu afectare cardiacă extinsă, cu risc de aritmii maligne/ishcemie miocardică (în general formele asociate cu sindroame progeroide, CGL4, FPLD2 prin mutații LMNA) | - Creatinkinază- Monitorizare HOLTER EKG- Evaluare ischemie cardiacă (ex: teste de efort) |
| Afectarea renală | Evaluarea dimensiunilor renale (forme de LD asociate afectărilor renale) | Ecografie/RMN abdominal |
| Biopsie renală | În funcție de contextul clinic, se pot descrie- Nefropatie diabetică- Glomeruloscleroză focală segmentară (CGL)- Glomerulonefrita proliferativă mezangială (MPGN) (APL) | |
| Afectarea scheletică | Estimarea VO în tulburările pubertare asociate/statură mică | Radiografie mână nondominantă |
| LD cu risc de subluxație atlanto- axoidiană (CGL tip 4) | RMN coloană cervicală | |
| Evaluarea chisturilor osoase (CGL tip 1 sau 2) | Studiu scheletic (radiografie convențională/ RMN) oase lungi/coloană | |
| Afectarea neurologică/micro/macro cefalie | Evaluarea capacității cognitive | Scale adecvate vârstei (IQ); |
| Excluderea altor leziuni malformative | RMN CEREBRAL | |
| Excluderea LD dienfecalice din tumori cerebrale mari (eg astrocitom) | RMN CEREBRAL | |
| Evaluarea statusului pubertar | Adrenarha precoce | DHEAS, 17 OHP, +/- androstendionFSH, LH, estradiol/testosteron, PRL ecografie pelvis |
| Pubertate precoce | ||
| Pubertate întârziată/hipogonadism primar sau secundar | ||
| Evaluarea statusului reproducător | Evaluarea SOPCEvaluarea hipogonadismului | Testosteron total, liber, ecografie utero-ovariană FSH, LH, estradiol/testosteron, PRLInhibina B, AMHspermogramă |
| Malignități | NU EXISTĂ CONSENS DE MONITORIZARE MALIGNITĂȚI | |
| Limfoame, în special cu celule T | Evaluare clinică tegumente, grupe ganglionare | anual |
| Pentru susținerea dg | Pentru susținerea dg în forme parțiale Asociere incertă cu un răspuns mai bun la metreleptină | Dozare leptină serică (ELISA)# |
| În special în formele parțiale/progeroide | Determinări genetice moleculare cu identificarea mutației##Secvențiere genă candidatNGS pentru panel de geneTestare WES | |
| Aprecierea obiectivă a cuantumului de țesut adiposAprecierea distribuției țestului adipos | Evaluare DXA###Evaluare RMN a țestului gras | |
| În suspiciunea de LD dobândite | Complement C3 si C4Dozarea Factorului Nefritic C3 factor antinuclear, factor anti ADN dublu catenar |
| Greutatea la momentul inițial | Doza inițială zilnică(volum injectabil) | Ajustări ale dozei(volumul injecției) | Doza zilnică maximă(volumul injecției) |
| Pacienți de sex masculin și feminin ≤ 40 kg | 0,06 mg/kg (0,012 ml/kg) | 0,02 mg/kg (0,004 ml/kg) | 0,13 mg/kg (0,026 ml/kg) |
| Pacienți de sex masculin > 40 kg | 2,5 mg (0,5 ml) | 1,25 mg (0,25 ml) până la 2,5 mg (0,5 ml) | 10 mg (2 ml) |
| Pacienți de sex feminin > 40 kg | 5 mg (1 ml) | 1,25 mg (0,25 ml) până la 2,5 mg (0,5 ml) | 10 mg (2 ml) |
| Afecțiune | Testare | Ritmicitate |
| Investigații generale | Hemogramă, VSH, fibrinogenCalciu, fosfor, fosfatază alcalină, albuminaSodiu, potasiu, clor seric | La inițierea terapiei, ulterior la 6 luni |
| Diabetul zaharat | Glicemie a jeunOGTTHbA1c | La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni |
| Rezistența la insulină (în absența criteriilor de DZ) | Insulinemie bazalăScor HOMA | La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni |
| Dislipidemia | Trigliceride | La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni; oricând la apariția durerilor abdominale/la apariția xantoamelor |
| Colesterol totalLDL și HDL colesterol | La inițierea terapiei și ulterior la 6 luni; | |
| Afecțiunea hepatică | TGO, TGP, GGT, Bil T, D | La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni; oricând la apariția durerilor abdominale |
| Steatoză/fibroză | Ecografie hepatică | Anual și la nevoie în funcție de clinică |
| FIBROSCAN/FIBROMAX | La inițierea terapiei, anual și oricând în funcție de contextul clinic | |
| Afectarea cardiacă | Consult cardiologic (EKG, ecografie Eventual Holter EKG) | La inițierea terapiei, apoi anual și intermediar la nevoie |
| Afectarea renală | Uree , creatinină, ac uricMăsurare proteinurie- În urina pe 24 ore- În spotul urinar, raport proteine/creatininăGlicozurie în urina spontană | La inițierea terapiei, apoi anualLa 3 luni la pacienții cu afectare renală preexistentă |
| Ecografie renală | La 6 luni la pacienții cu afectare renală preexistentă sau cu modificări biologice | |
| Afectarea gonadică | În funcție de context- Evaluări specifice conform protocoalelor de pubertate precoce/întârziată | La 6 luni |
| - Evaluări conform protocoalelor de terapie si monitorizarea SOPC | La 6 luni | |
| - Evaluări specifice protocoalelor de hipogonadism | La 6 luni | |
| Evaluare funcție tiroidiană | TSH, freeT4, ATPOLa nevoie (context clinic, autoimunitate pozitivă) - ecografie tiroidiană | Anual |
| Afectare oftalmologică | Examen oftalmologic complet, inclusiv examinarea cu lampă cu fantă (hiperlipemie) | Anual |
| În cazul infecțiilor recurente | Dozare anticorpi antileptină neutralizanți | La nevoie |
LIPODISTROFII CONGENITALE GENERALIZATE - FORME CLINICO-PATOGENE
| Tip | CGL tip 1 | CGL tip 2 | CGL tip 3 | CGL tip 4 | CGL PPARG |
| transmitere | AR, OMIM #608594 | AR, OMIM #269700 | AR, OMIM #612526 | AR, OMIM #613327 | AR |
| Substrat genetic | Mutații AGPAT2, 9q34.22,23 | Mutații BSCL2, 11q13 | Mutații CAV1, 7q31 | Mutații CAVIN1 | Mutații PPARG |
| Fiziopatologie | AGPAT2 = 1- acylglycerol-3- phosphateO acyltransferaza 2, care catalizează acilarea acidului lisofosfatidic în acidul fosfatidic, compus intermediar în sinteza triacilgliceridelor și glicerofosfolipidelor | BSCL2 codifică seipina, o proteină cu funcții incomplet cunoscute, dar care intervine în diferențierea adipocitelor și este concomitent exprimată în mai multe țesuturi, inclusiv testicule și creier | CAV 1 codifică caveolina 1 - exprimată în caveole, structuri aflate la suprafața celulelor, cu rol în transportul lipidelor și fosfolipidelor intracellular, cu formarea picăturilor lipidice, structuri cu funcții specifice- depozitarea lipidelor. | CAVIN1 codifică cavina 1, un factor proteic esențial în biogeneza caveolelor | (PPARy) – receptor γnuclear activat de proliferator peroxisomPrincipalul reglator al diferențierii și funcției adipocitare, reglator al metabolismului lipidic sistemic și al sensibilității la insulină |
| Epidemiologie | Mai frecventă la pacienții de origine africană | Mai frecventă la pacienții de origine europeană, Orientul mijlociu, japoneză | |||
| Vârsta de debut | Imediat după naștere | Imediat după naștere | La cca 3 luni postpartum | În perioada de sugar | |
| Țesut adipos facial | ↓↓↓↓ | ↓↓↓↓ | ↓↓↓↓ | ↓↓↓↓ | ↓↓ |
| Țesut adipos de importanță mecanică (periorbital, de la nivel palmoplantar și articular) | ↔ | ↓↓↓↓ | ↔ | ↔ | |
| Țesut adipos trunchi | ↓↓↓↓ | ↓↓↓↓ | ↓↓↓↓ | ↓↓↓↓ | ↓↓↓↓ |
| Țesut adipos fesier | ↓↓↓↓ | ↓↓↓↓ | ↓↓↓↓ | ↓↓↓↓ | ↓↓↓↓ |
| Țesut adipos măduvă osoasă | ↓↓↓↓ | ↓↓↓↓ | ↔ | ↔ | ↔ |
| Distribuție/anomalii de țesut adipos | Este afectat doar țesutul adipos cu importanță metabolică (intraabdominal, intermuscular, subcutanat, de la nivelul măduvei osoase), nu și cel cu importanță mecanică | Afectare extinsă, severă și precoce comparativ cu tipul I: este afectat țesutul adipos cu importanță metabolică, dar și cel cu importanță mecanică (periorbital, de la nivel palmoplantar și articular) | Este afectat doar țesutul adipos intraabdominal, intermuscular, subcutanat, nu și cel de la nivelul măduvei osoase sau cu importanță mecanică | Este afectat doar țesutul adipos intraabdominal, intermuscular, subcutanat, nu și cel de la nivelul măduvei osoase sau cu importanță mecanică | Posibilă conservarea țesutului adipos facial |
| Diabet zaharat | Comun | Comun | Prezent | Comun | Prezent |
| Debutul DZ | Adolescență | 8-10 ani | 8 ani | Adolescență | |
| insulinemie | ↑↑↑↑ | ↑↑↑ | ↑↑↑↑ | ↑↑↑↑ | ↑↑↑ |
| trigliceride | ↑↑↑↑ | ↑↑↑ | ↑↑↑↑ | ↑↑↑↑ | ↑↑↑ |
| HDL colesterol | ↓↓ sau ↔ | ↓↓ sau ↔ | - | ||
| Leptina | ↓↓↓ | ↓↓↓↓ | ↓↓↓↓ | ||
| Acanthosis | Prezentă | Prezentă | Prezentă | Prezentă | Prezentă |
| Afectare osoasă/musculară/articulară | Dezvoltă chisturi osoase la nivelul oaselor lungi membre postpubertar | Mers spastic | Statură mică | Osteopenie, deformări metafizare, rigiditate articularăMiopatie congenitală cu nivele serice crescute de CK Instabilitate atlanto-axială | |
| Afectare cardiacă | NA | cardiomiopatie hipertrofică, risc de deces precoce | NA | Alungire interval QT, risc crescut de aritmii maligne cu moarte subită | per |
| Hipertensiune | rară | rară | Nu este prezentă | ||
| Afectare GI | NA | NA | Megaesofag congenital Steatoză hepatică | Stenoză pilorică | Episoade recurente de pancreatită |
| Afectare intelectuală/neurologică | Inteligență normală | Poate asocia dizabilitate intelectuală (de obicei ușoară/moderată)Sdr de neuron motor superiorSdr neurodegenerativ progresiv, cu prognostic fatalNeuropatie motorie distală | |||
| Alte caracteristici | Aspect acromegaloid | teratozoospernie | Poate asocia falimentul creșterii cu statură micăHipocalcemie prin rezistență la vitamina D | Lipodistrofie cu debut tardiv în perioada de sugarAfectare nefrotică cu deficit de IgA |
| Tip | FPLD1Sdr.Koebberling | FPLD2Sdr. Dunnigan | FPLD3 | FPLD4 | FPLD5 | FPLD6 | FPLD7 | FPLD AKT2 linkată |
| Transmitere | Gena necunoscut, AD sau poligenic OMIM #608600 | LMNA, AD sau codominant OMIM #151660 | PPARG, AD OMIM #604367 | PLIN1, AD OMIM #170290 | CIDEC, AR OMIM #615238 | LIPE, AR OMIM #615980 | CAV 1, AD OMIM #606721 | AKT2, AD OMIM - |
| Substrat genetic | 1q21-22, LMNA – lamina nucleară tip A | 3p25.2, PPARG | 15q26.1 - PLIN1, Peripilina 1 | 3p25.3, CIDEC | 19q13.2LIPE – Lipaza E, hormon- sensitivă | 7q31.2 CAV1 - caveolina1 | 19q13.2AKT2 - protein kinase B | |
| Fiziopatologie | Incomplet cunoscută, modificări ale laminei nucleare, cu efect citotoxic | (PPARγ) – receptor γ nuclear activat de proliferator peroxisomPrincipalul reglator al diferențierii și funcției adipocitare, reglator al metabolismului lipidic sistemic și al sensibilității la insulinăMutațiile PPARG determină inhibiția diferențierii adipocitelor în cursul diviziunii | Principala fosfoproteină din jurul picăturilor lipidice din adipocit, reglează metabolizarea TG din depozite adipoase | CIDEC este necesară pentru formarea picăturilor lipidice uniloculare și pentru depozitarea optimă a țesutului gras | Rol principal în hidroliza esterilor de cholesterol și a acilglicerolului din țesutul adipos | Caveolina 1 - exprimată în caveole, structuri aflate la suprafața celulelor, cu rol în transportul lipidelor și fosfolipidelor intracellular, cu formarea picăturilor lipidice, structuri cu funcții specifice - depozitarea lipidelor | Proteinkinaza B este implicată in transmiterea semnalului insulinei, mediază diferențierea adipocitelor | |
| Epidemiologie | Mai frecvent la sexul feminin | >500 pacienți Mai frecvent la descendenții din Europa de nord, fenotip clinic și metabolic mai evident la sex feminin | 20 familii | 4 familii | O singură pacientă | 2 familii | 3 pacienți | O singură familie descrisă |
| Vârsta de debut | Copilărie | Pubertate, progresiv | Variabilă, predominent adultă | Copilărie/adolescență | 19 ani | Debut după 30 ani | Debut după vârsta de 30 ani | |
| Țesut adipos facial/regiune cervicală | ↔ sau ↑↑ | ↑↑↑ | ↔ sau ↑↑ | ↔ sau ↑ | ↑↑↑ + axilar, visceral | ↑↑ | ↓↓ | |
| Țesut adipos trunchi | ↑↑ | ↓↓ | ↑↑ | ↔ sau ↑ | ↔ | ↔ | ↓↓ | |
| Țesut adipos abdomen | ↑↑ | ↓↓ sau ↑↑ | ↔ sau ↑↑ | ↔ sau ↑ | ↔ | ↑↑ | ↓↓ | ↑↑ |
| Țesut adipos membre | ↓↓↓ | ↓↓↓ | ↓↓ (mb inferioare) | ↓↓ (mb inferioare) | ↓↓↓ | ↓↓ (mb inferioare) | ↑↑ (șolduri, coapse) | ↓↓ (mb inferioare) |
| Țesut adipos regiune fesieră | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | ↔ | ↑↑ | ↓↓ |
| Țesut adipos în regiunea pubiană (semn Dunningan) | ↑↑↑ | ↑↑↑ | ||||||
| Țesut adipos în alte regiuni | ↑↑ visceral | ↑↑ submentonier, supraclavicular | ↑↑ axilar, visceral | ↑↑ axilar, torace dorsal, visceral | ||||
| Particularități | Caracteristica clinică patognomică = existența unei delimitări clare între țesuturile normale și cele lipoatrofice, concomitent cu raportul crescut pliu cutanat triceps/antebraț și respectiv abdomen/coapsă | Aspect Cushingoid | Similar FPLD2, fără afectarea facială | Lipodistrofie parțială limitată la extremități | Lipodistrofie parțială limitată la extremități, hipertrofie adipoasă viscerală | Lipodostrofie membre inferioare cu hipertrofie adipoasă 1/2 superioară corp | Lipodistrofie parțială limitată la 1/2 superioară corp, cu acumulare țesut adipos fesier, șolduri, coapse | |
| Țesut muscular/osteo articular | Creșterea masei musculare | Creșterea masei musculare | Aspect "musculos" | Creșterea masei musculare | Distrofie musculară cu creșterea creatinkinazei | Micrognație, hipoplazie de mandibulă | ||
| Diabet Zaharat | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↔ | |
| Debutul DZ | adult | Variabil, de la copilărie până la maturitate | Peste 40 ani | |||||
| Insulinemie | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑↑ | ↑↑↑ | ↑↑↑ | ↑↑↑ | ↔ sau ↑↑ | ↑↑↑ |
| Trigliceride | ↑↑↑ | ↑↑↑ | ↑↑↑ | ↑↑↑ | ↑↑↑ | ↑↑↑ | ↔ sau ↑↑ | ↑↑ |
| Leptină | ↓↓ | |||||||
| Afectare cardiovasculară | Risc de boli cardiovascular e (BCI) HTA | Cardiomiopatie cu debut brusc și progresie rapidăRisc de moarte subită la vârste tinere Cardiomiopatie diltatativă | HTA cu debut precoce, instalarea sa ajută la dg diferențial cu FPLD2 | Cardiomiopatie hipertrofică,BCI HTA | NA | Hipotensiune ortostatică simptomaticăHipertensiune pulmonară | ||
| Steatoză | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | ||
| Afectare tract digestiv | Risc de pancreatită | NU | NU | NU | NU | PancreatităCreșterea motilității tractului digestivVărsături ciclice | ||
| Afectare intelectuală/neurologică | NU | NU | NU | NU | NU | NU | Sindrom neurodegenerat ivSpasticitate membre inferioare cu debut tardiv, ataxie | |
| Funcție reproductivă | Nu s-a descries fenotip de SOPC | Risc de SOPC si infertilitateRisc de avorturi spontane, diabet gestațional | InfertilitateAmenoree primară/secundarăSOPC | SOPC | Tulburări menstruale | Tulburări menstruale | Absența telarhăi | SOPC |
| Altele | Rată metabolică bazală crescută | Sdr nefroticAcanthosis, xantoame | MicroalbuminurieGlomeruloscleroză focală segmentară | Cataractă congenitalăRetinopatie pigmentară |
LIPODOSTROFII ASOCIATE SDR. PROGEROIDE + TABEL 1 - SDR PROGEROIDE CU LIPODISTROFII GENERALIZATE
| Tip | FPLD asociata cu displazie mandibulo- acrală | Sdr. Hutchinso n-Gilford | Sdr Werner atipic și sdr progeroid atipic | Sdr. MDPL | Sdr. Keppen- Lubinsky | Sdr. Progeroid Nestor- Guillermo | Sdr Progeroid Fontaine | Sdr. Ruijs- Aalfs | Sdr. Cockayne | Sdr. Wiedeman n-Rautens trauch | Sdr. Penttinen |
| Susbtrat genetic | LMNA, AR LMNA+ ZMPSTE24 Heterozigot compus MTX2 | LMNA, AD, OMIM #176670 | LMNA, AD | Generalizată sau parțială POLD1, AD, OMIM #615381 | KCNJ6, AD, OMIM #614098 | BANF1, AR, OMIM #614008 | SLC25A24 OMIM #612289 | SPRTN, AR, OMIM #616200 | ERCC6, ERCC8, AR, OMIM #133540, #216400 | POLR3A, AR OMIM #264090 | PDGFRB, AR OMIM #601812 |
| Vârsta de debut | de la naștere, caracter evolutiv- tabloul complet până la vârsta școlară | Falimentul sever al creșterii postnatale din primul an de viață, | debut în copilăria tardivă concomitent cu acumulare a țesutului adipos visceral | Prenatal | Prenatal | Perioada de sugar | |||||
| Caracteristici generale | Falimentul creșterii postnatale | Întârziere severă de dezvoltare | Retard de creștere | Tulb de dezvoltare globală pre și postnatală, statură mică | Întârziere globală de dezvoltare | Deficit sever de creștere pre și postnatal | Creștere normală sau acceleratăSemne de senescență din perioada de sugar | ||||
| Facies | Hipoplazie de mandibulă (aspect de ”facies de pasăre”) claviculară închiderea tardivă a suturilor anomalii dentare alopecie | Macrocefalie relativă la dimensiunile feței, baza și vârful nasului înguste, micrognație, retrognați, buze subțiri | Facies efilat, hipoplazie mandibulă Par subțire, friabil | Facies subțire, efilat hipoplazie de mandibula | Microcefalie cu ochi proeminenți, baza nasului îngustă, tendința de asta cu gura deschisă. Hipertrofie gingivală | suturi craniene largi, păr rar, ochi proeminenți, baza nasului convexă, retrognațuie cu micrognație(prin osteoliză mandibulară) dinți înghesuiți | păr scalp rar, tegumente ridate, vene proeminente hipertricoză, fontanelă anterioară largă Craniosinostoză, frunte lată, triunghiulară, hipoplaei de etaj facial mijlociu, baza nasului convexă, micrognatie, microoftalmoe, urechi displazice jos inserate, microdonție cu oligodonție | bose frontale, față tringhiulară, ochi jos amplasați, cataractă, nas bulbos, micrognați e, calviție prematură | Microcefalie cu deficit cognitiv, retinopatie pirgmentară, cataractă, | păr rar, proeminen țavenelor frunții, Macrocefal ie relativă, fontanela largă, bose frontale , facies triunghiular cu hipoplazie mandibulară, hiperteloris m Fante palpebrale mici, baza nasului lățită, Cu nări anteversat e, urechi jos inserate, gură mica, bărbia rotundă. | anomalii craniene variate (craniosino stoză/ fontanele largi). Păr subțire piele foarte subțire, uscată, translucidă , cu leziuni nodulare cheloide Retracție tegumentară premaxilară și maxilară, cu aspect de pseudopro gnatismOpacități corneene prin neovascularizație |
| Lipodistrofie | generalizată | generalizat | generalizat | generalizat ă și progresivă | generalizat ă/ dispariția îndeosebi a țesutului adipos la nivelul feței | generalizat | generalizat | generalizată ușoară, atrofie musculară | generalizat | generalizat | generalizat |
| DZ | ↔/↑↑ | ↑↑ | ↑ | NU | NU | NU | NU | ||||
| Insulină | ↔/↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | NU | NU | NU | NU | ||||
| Rezistență la insulină | ↔/↑↑ | ↑↑ | ↑↑ (copilărie) | NU | NU | NU | NU | ||||
| hipertrigliceridemie | ↔/↑↑ | ↑↑ | ↑↑ | NU | NU | NU | NU | ||||
| Steatoză | Hepatomegalie, abdomen protruzionat | Hepatomegalie, citoliză hepatică, steatoză hepatică | |||||||||
| Leptină | ↔ sau ușor ↓ | ||||||||||
| Afectare cardiovasculară | Ateroscleroză severă.Afectare ischemică cardiacă sau AVC precoce, la vârste de 6-20 ani (medie 14,5 ani) | Insuficiență tricuspidiană moderat- severă, hipertensiune pulmonară, fără semne de ischemie cardiacă | Afectare cardiacă rară | Fără ateroscleroză | |||||||
| Afectarea osteoarticulară, musculară, dermatologică | Hipoplazie de calviculă acroosteoliză, contractură a articulațiilor, , dermatopatie restrictivă cu atrofie cutanată pigmentări cutanate | AlopecieÎntârzierea erupției dentare, l pliuri tegumentare, distrofie unghială, coxa valga, contracture articulare progresive dinți înghesuiți, cu erupție întârziată | Degete efilate, tendință la flexie interfalangiană și la flexie a coatelor | acroosteoliză absența claviculelor, osteoporoză severă, scolioză severă, contracturi articulare, distrogfie unghială, tegumente subțiri, uscate, cu pete maculare brune | hipoplazie unghială și de falange distale | vârstă osoasă întârziată, cifoscolioză toracică, contracturi articulare | acroosteoliză, contractură progresivă a articulațiilor cifoscoliozăAtrofie musculară, dar fără deficit muscular | ||||
| Afectare neurologică/intelectuală | Inteligență normală | Dezvoltare mentală și motorie normaleAfectarea auzului de tip neurosenzorial | Dezvoltare intelectuală normalăSurditate neurosenzorială | dizabilitate intelectuală, hipertonie cu hiperreactivitate | Dezvoltare cognitivă normală | întârziere de achiziție limbaj, întârziere de achiziții motorii prin hipotonie musculară tulburări de conducereauz | surditate neurosenzorială, tulburări de alimentație și de dezvoltare NPI severe, | Dezvoltare cognitivă normală | |||
| Alte manifestări | Tipul B asociată cu glomeruloscleroză focală segmentară. | NU par să asocieze predispoziție crescută pentru neoplaziiInsuficiență testiculară primară | Carcinom hepatocelular până la finalizarea pubertății | ||||||||
| Prognostic | Supraviețuire necunoscută, cazuri cu deces la vârstă tânără | Speranța de viață peste medie | Deces sub VC 8 luni, supraviețuire maximă = 15 ani | deces până la VC 12 ani | Prognostic vital variabil, de la câteva luni la viața adultă, medie 6 ani | Supraviețuire incomplet cunoscută, posibil deces în decada 2 de viață |
| Tip | SHORT syndrome | Marfan syndrome with neonatal progeroid syndrome-like lipodystrophy | Lipodistroife neonatală asociată cu mutație CAV1 | Werner syndrome | Sdr Progeroide cu Cutix laxa | PCYT1A lipodystrophy (CGL tip 5) | Bloom syndrome | Warburg-Cinotti syndrome |
| Susbtrat genetic | PIK3R1, AD, OMIM #269880 | FBN1, AD, OMIM #616914 fibrilina | CAV1, AD, OMIM #601047 | WRN/RECQL 2, AR, OMIM #277700 | AD, ADCL3 OMIM#6166 03AR tip IIB (ARCL2B) OMIM#6129 40 | AR OMIM #123695 | RECQL3, AR, OMIM #210900) | DDR2, AD, OMIM#618175 |
| Vârsta de debut | Retard de creștere intrauterină | Debut la naștere | Debut de la naștere | Debut în decada 2 | Prenatal | |||
| Caracteristici generale | Statură mică, Hiperextensibilitate, Depresie oculară, anomalie Rieger (disgenezie cameră anterioară ochi), erupție dentară întârziată | Creștere accelerată, | refuzul alimentației falimentul creșterii | Hipostatură relativă la TTG | Restricție de creștere pre și postnatalăHipotonie | Statură mică | Retard de creștere intrauterină și postnatal | Statură normală |
| Facies | Facies triunghiular, cu frunte proeminentă, ochi înfundați, aripi nazale subțiri, comisuri buzale deprimate, bărbie deprimată, urechi proeminente | facies progeroid, nas cârn proptosis, ochi înfundați, fante palpebrale antimongoloideArahnodactilie, hiperextensibilitate, miopie, ectopie cristalin, ectazie durală boltă palatină ogivală, | Cataractă, Voce subțire, pițigăiatăÎntre 20 și 30 ani: atrofie tegumentară, calviție | Facies triunghiular cu bose frontale, urechi proeminent jos inserate, piele laxă și subțire, desen venos superficial, cataractă sau matitate corneană, hiperlaxitate articulară | Facies prelung și îngustUrechi proeminente, retro și micrognație, aplatizarea oaselor malarePot dezvolta eritem facial, mâini, antebrațe, exacerbat de expunerea la soare | Fante palpebrale înguste, scăderea acuității vizuale, facies prelung, urechi rotate posteriorVascularizație corneană crescută cu apariția panus, nas subțier cu hipoplazie de aripi nazale | ||
| Lipodistrofie | progresivă (față, torace, membre superioare) cu conservarea feselor și a membrelor inferioare. | Lipodistrofie generalizată, de la naștere | Lipodistrofie parțială, predominent membre | Absența țesutului adipos la nivelul fețeiAspect ”emaciat” în copilărieObezitate centrală în viața adultă | Lipoatrofie față, mâini și picioare, | |||
| DZ | ↑↑ (adult tânăr) | Fără afectare metabolică | ↑↑ | ↑↑↑ | ↑↑ | |||
| Insulină | ↑↑ | Fără afectare metabolică | ↑↑↑ | ↑↑ | ||||
| Rezistență la insulină | ↑↑ (copilărie și adolescență) | Fără afectare metabolică | ||||||
| hipertrigliceridemie | Fără afectare metabolică | ↑↑ | ↑↑↑ | ↑↑ | ||||
| Steatoză | Fără afectare metabolică | Steatoză hepatica precoce și severă | ||||||
| Afectare cardiovasculară | Dilatare rădăcină aortaPVMFără aterocleroză, fără complicații cardiace ischemice | hipertensiune pulmonară, | Ateroscleroză , BCI | |||||
| Afectarea osteoarticulară, musculară, dermatologică | Scolioză/cifoză, pectus excavatum, tendință la cicatrici, hipotonie musculară, pete lentiginoase | cutis marmorată | Pierdere masa musculară, osteroporoză | Hipetrpfia generalizată a articulațiilor mâinilor, contracturi și hipertrofii articulareAnomalii dentare, hiperkeratoză foliculară fibroze palmare, acroosoteoliză cu pierederea unghiilor/degete lor picioare | ||||
| Afectare neurologică/intelectuală | Afectarea auzului de tip neurosenzorial | Dezvoltare cognitivă normală | Deficit intelectual moderatHipotonie generalizată | Dezvoltare cognitivă normală | ||||
| Alte manifestări | Devoltare pubertară normală | Hipogonadism | HipotiroidismLa sexul feminin pubertate întârziată și menopauză precoceLa sexul masculine progresie pubertară normal, dar uneori evoluție spre atrofie; criptorhidism infertilitate masculină în toate cazurile | |||||
| Prognostic | Durata de supraviețuire necunoscută, unii pot atinge viața adultă | Risc de mailgnitățiNeoplazii tiroidiene, melanom meningiom sarcoame de țesuturi moi leucemii neoplazii osoase deces - 50 ani | Risc crescut de neoplazii, tipuri ca în populația generală cele mai frecvente - leucemii, limfoameSupraviețuire maxim 30 ani ’ | Durată de viață medie, câtiva dintre pacienți au depășit 50 ani |
Adaptat după "Practice guideline for lipodystrophy syndromes-clinically important diseases of the Japan Endocrine Society (JES)"(12)1) se suspectează sindroame lipodistrofice la pacienți cu rezistență severă la insulină, diabet zaharat, hipertrigliceridemie și tulburări metabolice, cum ar fi ficatul gras nonalcoolic (NAFLD),2) Este util RMN ponderat T1 whole-body pentru a evalua lipodistrofia. Când lipodistrofia prezintă o simetrie bilaterală, trebuie suspectat sindromul de lipodistrofie parțială. Când lipodistrofia este asimetrică, trebuie suspectat sindromul de lipodistrofie regională. (LD=lipodistrofie; Sdr.=sindrom)11. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 365, cod (A16AB25): DCI OLIPUDASE ALFA se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 365, cod (A16AB25): DCI OLIPUDASE ALFAI. Indicație: ca terapie de substituție enzimatică pentru tratamentul manifestărilor deficitului de sfingomielinază acidă (DSMA) localizate în afara Sistemului Nervos Central (SNC) la pacienții copii, adolescenți și adulți cu tip A/B sau tip B Boala Niemann-Pick este o boala genetica de metabolism în care deficitul unei enzime lizozomale- sfingomielinaza acida- determina acumularea patologică a lipidelor( în principal a sfingomielinei) la nivelul tuturor celulelor corpului dar preponderent la nivelul splinei, ficatului, plămânilor, măduvei osoase și creierului. Boala Niemann-Pick are 4 forme:1. tip A; debutul este la vârsta de sugar (aprox. în jurul vârstei de 6 luni). Pacienții prezintă: neurodegenerescență severă, hepatosplenomegalie și infecții respiratorii.2. tip A/B; debutul este în copilărie (în jurul vârstei de 5-7 ani). Pacienții prezintă: afectare neurologică (neuropatie periferică, semne extrapiramidale, ataxie și deficiențe în procesul de învățare), pneumopatie interstițală decelabilă prin investigații imagistice (RX, RMN sau CT), probele funcționale respiratorii pun în evidență o disfuncție de tip restrictiv, hepatosplenomegalie, trombocitopenie, dislipidemia (valori scăzute ale HDL- Colesterolului), valori crescute ale transaminazelor (ASAT/TGO, ALAT/TGP).3. tip B; debutul poate fi atât în copilărie, cât și la vârsta adultă. Pacienții prezintă aceleași semne și simptome ca și în cazul formei A/B, mai puțin afectarea de tip neurologic.4. tip C; debutul poate fi în copilărie sau adolescență. Pacienții prezintă o deteriorare psihică și cognitivă progresivă pe parcursul a câțiva ani, similară din punct de vedere clinic procesului de degradare din boala Alzheimer. Mutațiile în acest caz sunt localizate la nivelul genelor NPC1 sau NPC2. Mutațiile acestor gene duc la o lipsă de proteine funcționale, care conduce la acumularea colesterolului și a altor lipide în celule. Diagnosticul specific se stabilește pe baza următoarelor criterii:– valoare scăzută a sfingomielinazei acide < 50% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)– prezența unor mutații specifice bolii, la nivelul genei specifice SMPD1 (sfingomielin fosfodieterază 1) care codifică sinteza sfingomielinazei acide, situată la nivelul brațului scurt al cromozomului 11p15.4. (diagnostic molecular/genetic). Tratamentul specific bolii Niemann-Pick tip A/B și B este tratamentul de substituție enzimatică (TSE), iar tratamentul specific bolii Niemann-Pick tip C este tratamentul de reducere al substratului (TRS). Olipudază alfa este tratamentul specific de substituție enzimatică (TSE) indicat în boala Niemann-Pick, formele A/B și B.II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament1. Criterii de includere în tratament cu Olipudază alfaa) pentru pacienții sub 18 ani:– Pacienți cu vârsta ≥1 an și <18 ani care au diagnostic cert molecular/genetic de boala Niemann-Pick tip A/B și B.b) Criterii de includere în tratament cu Olipudază alfa pentru adulți:– Pacienți cu vârsta ≥18 ani– Diagnostic cert molecular/genetic de boală Niemann-Pick tip A/B și B– Pacientul trebuie să îndeplinească unul sau mai multe dintre următoarele criterii:a. Capacitatea de difuziune a monoxidului de carbon DLCo trebuie să fie cuprinsă între 40% și 70% din valoarea estimatăb. Volumul splinei ≥2,5 MN (multiplu de normal) determinat de standardul local (de preferință utilizându-se RMN)c. Trombocite ≤65 x 10^9/L2. Criterii de excludere din tratament– Prezența Hepatitei B sau C– Orice tip de malignitate cu pronostic rezervat– Pacientă însărcinată– Pacientă care alăptează– Pacienți pediatrici boală Niemann-Pick tip AIII. Stabilirea schemei terapeutice cu Olipudază alfa a pacienților cu boală Niemann-Pick tip A/B și tip B: Tratamentul cu Olipudaza alfa trebuie monitorizat de un profesionist din domeniul sănătății cu experiență în gestionarea DSMA sau a altor tulburări metabolice ereditare. Perfuzia cu Olipudaza alfa trebuie administrată de către un profesionist din domeniul sănătății cu acces la asistență medicală adecvată pentru gestionarea potențialelor reacții adverse severe, cum sunt reacțiile de hipersensibilitate sistemice grave.
+
Doze Metabolizarea rapidă de către alfa olipudază a sfingomielinei (SM) acumulate generează produși de descompunere cu efect pro-inflamator, care pot induce reacții asociate perfuziei și/sau creșteri tranzitorii ale enzimelor hepatice. O schemă de creștere a dozei poate minimiza majoritatea acestor reacții adverse. Doza de Olipudaza alfa se bazează pe greutatea corporală reală pentru pacientul cu un indice de masă corporală (IMC) ≤ 30 sau o greutate corporală optimă pentru pacientul cu un IMC > 30. Adulți Faza de creștere a dozei Doza inițială recomandată este de 0,1 mg/kg* pentru adulți (vezi și pct. "Doze omise" pentru îndrumări suplimentare) și ulterior doza trebuie crescută conform schemei de creștere a dozei prezentate în Tabelul 1: Tabelul 1: Schema de creștere a dozei la adulți| Pacienți adulți (≥ 18 ani) | |
| Prima doză (Ziua 1/Săptămâna 0) | 0,1 mg/kg* |
| A doua doză (Săptămâna 2) | 0,3 mg/kg* |
| A treia doză (Săptămâna 4) | 0,3 mg/kg* |
| A patra doză (Săptămâna 6) | 0,6 mg/kg* |
| A cincea doză (Săptămâna 8) | 0,6 mg/kg* |
| A șasea doză (Săptămâna 10) | 1 mg/kg* |
| A șaptea doză (Săptămâna 12) | 2 mg/kg* |
| A opta doză (Săptămâna 14) | 3 mg/kg* (doza de întreținere recomandată) |
| Pacienți copii și adolescenți (0 până la 18 ani) | |
| Prima doză (Ziua 1/Săptămâna 0) | 0,03 mg/kg* |
| A doua doză (Săptămâna 2) | 0,1 mg/kg* |
| A treia doză (Săptămâna 4) | 0,3 mg/kg* |
| A patra doză (Săptămâna 6) | 0,3 mg/kg* |
| A cincea doză (Săptămâna 8) | 0,6 mg/kg* |
| A șasea doză (Săptămâna 10) | 0,6 mg/kg* |
| A șaptea doză (Săptămâna 12) | 1 mg/kg* |
| A opta doză (Săptămâna 14) | 2 mg/kg* |
| A noua doză (Săptămâna 16) | 3 mg/kg* (doza de întreținere recomandată) |
| Doză mg/kg | Viteza de perfuzareDurata perfuziei | Durata aproximativă a perfuziei | |||
| Treapta 1 | Treapta 2 | Treapta 3 | Treapta 4 | ||
| 0,1 | 20 ml/h pentru 20 min. | 60 ml/h pentru 15 min. | Nu se aplică | Nu se aplică | |
| 0,3 până la 3 | 3,33 ml/h pentru 20 min. | 10 ml/h pentru 20 min. | 20 ml/h pentru 20 min. | 33,33 ml/h pentru 160 min. | 220 n. |
| Doză mg/kg | Viteza de perfuzareDurata perfuziei | Durata aproximativă a perfuziei | |||
| Treapta 1 | Treapta 2 | Treapta 3 | Treapta 4 | ||
| 0,03 | 0,1 mg/kg/h pentru durata perfuziei | Nu se aplică | Nu se aplică | Nu se aplică | 18 min. |
| 0,1 | 0,1 mg/kg/h pentru 20 min. | 0,3 mg/kg/h în continuare | Nu se aplică | Nu se aplică | 35 min. |
| 0,3 | 0,1 mg/kg/h pentru 20 min. | 0,3 mg/kg/h pentru 20 min. | 0,6 mg/kg/h în continuare | Nu se aplică | 60 min. |
| 0,6 | 0,1 mg/kg/h pentru 20 min. | 0,3 mg/kg/h pentru 20 min. | 0,6 mg/kg/h pentru 20 min. | 1 mg/kg/h în continuare | 80 min. |
| 1 | 100 min. | ||||
| 2 | 160 min. | ||||
| 3 | 220 min. | ||||
| Eveniment advers | Recomandările privind monitorizarea și abordarea terapeutică |
| Anafilaxie, inclusiv afect respiratorie | Pentru a identifica persoanele cu cel mai mare risc de anafilaxie sistemică, mai ales dacă pacientul este atopic, testarea cutanată a posibililor beneficiari este ferm recomandată înainte de începe tratamentului. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în ceea ce privește anafilaxia, include afectarea respiratorie, iar tratamentul trebuie oprit în caz de apariție a anafilaxiei. |
| Sindromul de eliberare citokinelor (SEC) | Dacă apare SEC, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Există un posibil risc de sindrom de eliberare de citokine, care poate fi letal. |
| Trombocitopenie neutropenie | Dacă există dovezi de trombocitopenie sau neutropenie severe și fără remisii, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. |
| Tip HGMM | Indicații autorizate în trombo-profilaxie | Doze recomandate | Durata |
| Dalteparinum | Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală | 2500 UI/zi - risc moderat;5000 UI/zi - risc mare | Durata medie e de 5 - 7 zile; până când pacientul se poate mobiliza |
| Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedică | 5000 UI/zi | Durata medie e de 5 - 7 zile; | |
| Profilaxia trombozelor la pacienții constrânși la limitarea mobilizării datorită unor afecțiuni medicale acute | 5000 UI/zi | Durata medie e de 12 până la 14 zile în cazul pacienților cu mobilitate restricționată | |
| Enoxaparinum | Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală | 20 mg/zi - risc moderat;40 mg/zi - risc mare | Durata medie e de 7 - 10 zile; |
| Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedică | 40 mg/zi | Durata medie e de 7 - 10 zile; | |
| Profilaxia tromboembolismului venos la pacienții imobilizați la pat datorită unor afecțiuni medicale acute, inclusiv insuficiență cardiacă, insuficiență respiratorie, infecțiile severe și bolile reumatismale | 40 mg/zi | Minimum 6 zile și va fi continuat până la mobilizarea completă a pacientului | |
| Nadroparinum | Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală | 0,3 ml/zi | Durata medie e de 7 - 10 zile; |
| Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedică | 0,3 ml și/sau 0,4 ml și/sau 0,6 ml/zi în funcție de greutatea pacientului și de momentul operator | Durata medie e de 7 - 10 zile; | |
| Reviparinum | Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală | 0,25 ml/zi - risc moderat; | Durata medie e de 7 - 14 zile; |
| Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedică | 0,6 ml/zi | Durata medie e de 7 - 14 zile; | |
| Tinzaparinum | Profilaxia trombozei venoase postoperatorii la pacienții cu risc moderat de tromboză (chirurgie generală) | 3500 UI/zi | Durata medie 7 - 10 zile |
| Profilaxia trombozei venoase la pacienții cu risc mare de tromboză (ex. artroplastia de șold) | 4500 UI/zi | Durata 7-10 zile | |
| Fondaparinux | Profilaxia trombozei venoase la adulții supuși unei intervenții chirurgicale abdominale considerați a avea un risc crescut de complicații tromboembolice (ex. Intervenții chirurgicale pentru cancer abdominal) | 2.5 mg/zi | Durata 5-9 zile |
| Prevenția evenimentelor tromboembolice venoase la adulții supuși unei intervenții chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrului inferior. | 2.5 mg/zi | Durata 5-9 zile sau până la 24 zile la pacienții la care s-a practicat o intervenție chirurgicală pentru fractură de șold | |
| Prevenția evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți cu afecțiuni medicale considerați a avea risc crescut de ETV și care sunt imobilizați datorită unor boli acute. | 2.5 mg/zi | Durata 6-14 zile | |
| Rivaroxabanum | Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului | 10 mg (1 comprimat de 10 mg) administrat oral o dată pe zi | Tratament inițiat în primele 6 până la 10 ore de la intervenția chirurgicală și continuat:5 săptămâni pentru indicația în chirurgia șoldului;2 săptămâni pentru indicația în chirurgia genunchiului; |
| Apixabanum | prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului | 2,5 mg administrat oral de 2 ori/zi | Tratament inițiat în primele 12 până la 24 de ore de la intervenția chirurgicală și continuat:32 de zile pentru artroplastia de șold10 până la 14 zile pentru artoplatia de genunchi |
| Dabigatranum etexilatum | Prevenția primară a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care au suferit o intervenție chirurgicală de protezare completă a genunchiului | 110 mg administrat oral de 2 ori/zi | Tratament inițiat cu 110 mg în interval de 1 - 4 ore de la finalizarea intervenției chirurgicale și continuat cu 220 mg/zi timp de 10 zile |
Tabel 2. Definiția criteriilor de clasificare EULAR/ACR pentru LES (2019)| Criteriu | Definiție |
| Anticorpi antinucleari (ANA) | Pozitivi peste valoarea de referință a laboratorului |
| Febră | > 38,3° Celsius |
| Leucopenie | < 4 000/mmc |
| Trombocitopenie | < 100 000/mmc |
| Anemie hemolitică | Dovezi de hemoliză, cum ar fi reticulocitoză, haptoglobină scăzută, bilirubină indirectă crescută, LDH crescut și test Coombs pozitiv (antiglobulină directă) |
| Delir | Caracterizat prin (1) modificarea conștienței sau a nivelului de excitare cu capacitate redusă de concentrare, și (2) dezvoltarea simptomelor în câteva ore până la < 2 zile, și (3) fluctuația simptomelor pe parcursul zilei, și (4) fie (4a) alterare cognitivă acută/subacută (de exemplu deficit de memorie sau dezorientare), sau (4b) modificare a comportamentului, a dispoziției, sau a afectului (de exemplu neliniște, inversarea ciclului somn/ veghe) |
| Psihoză | Caracterizată prin (1) tulburări iluzionale și/ sau halucinații fără conștientizare și (2) absența delirului |
| Criză epileptică | Convulsii primare generalizate sau convulsii parțiale/ focale |
| Alopecia necicatrizantă | Observată de un medic*) |
| Ulcere orale | Observate de un medic*) |
| Lupus cutanat subacut SAU discoid | Lupus eritematos cutanat subacut observat de un medic*): erupție cutanată anulară sau papuloscuamoasă (psoriaziformă), de obicei fotodistribuită.Lupus eritematos discoid observat de un medic*): leziuni cutanate eritemato-violacee, cu modificări secundare de cicatrizare atrofică, depigmentare, adesea hiperkeratoză foliculară/ obturarea foliculilor (scalp), care duc la alopecie cicatrizantă a scalpului.Modificările sunt prezente la biopsie.Lupus cutanat subacut: dermatită de interfață vacuolară, constând într-un infiltrat limfohistiocitar perivascular, adesea cu mucină dermică.Lupus discoid: dermatită de interfață vacuolară, constând într-un infiltrat limfohistiocitar perivascular și/ sau perianexiale. La nivelul scalpului, pot fi prezente dopuri de keratină foliculare. În leziunile de lungă durată, pot fi observate depuneri de mucină și îngroșarea membranei bazale. |
| Lupus cutanat acut | Rash malar sau rash generalizat maculopapular observat de un medic*).Dacă se efectuează biopsie, trebuie să fie prezente modificări tipice.Lupus cutanat acut: dermatită de interfață vacuolară, constând într-un infiltrat limfohistiocitar perivascular, adesea cu mucină dermică. Infiltrat perivascular neutrofilic poate fi prezent la debut. |
| Efuziune pleurală sau pericardică | Documentată imagistic (ecografie, radiografie, CT, RMN) a efuziunii pleurale sau pericardice, sau ambele |
| Pericardită acută | Cel puțin 2 criterii din: (1) durere pericardică tipică (ascuțită, se agravează la inspirație, ameliorată în poziția aplecat spre înainte), (2) frecare pericardică, (3) EKG cu supradenivelare ST sau depresie PR, (4) efuziune pericardică nouă sau agravată observată imagistic (ecografie, radiografie, CT, RMN). |
| Afectare articulară | Oricare dintre (1) sinovită a cel puțin 2 articulații caracterizate clinic prin tumefacție sau lichid intra-articular SAU (2) artralgii în cel puțin 2 articulații cu redoare matinală de cel puțin 30 minute. |
| Proteinurie >0,5g/ 24h | Proteinurie >0,5g/ 24h sau raport proteine/creatinină în urină. |
| Nefrită lupică clasă II sau V conform biopsiei renale, clasificarea ISN/RPS 2003 | Clasă II: Nefrită lupică mezangială proliferativă: hipercelularitate mezangială, orice grad de afectare sau expansiunea matricei mezangiale, cu depozite imune mezangiale, vizibilă prin microscopie optică . Cu depozite subepiteliale sau subendoteliale izolate, care pot fi vizibile prin imunofluorescență sau microscopie electronică, dar nu prin microscopie optică.Clasă V: Nefrită lupică membranoasă: depozite imune subepiteliale globale sau segmentale, sau sechelele lor morfologice, cu sau fără alterări mezangiale, observabile prin microscopie optica și prin imunofluorescență sau microscopie electronică. |
| Nefrită lupică clasă III sau IV conform biopsiei renale, clasificarea ISN/RPS 2003 | Clasă III: Nefrită lupică focală: Glomerulonefrită activă sau inactivă, segmentală sau globală, endo- sau extracapilară, care afectează <50% din glomeruli, în mod uzual cu depozite imune subendoteliale focale, cu sau fără alterare mezangială. Clasă IV: Nefrită lupică difuză: Glomerulonefrită activă sau inactivă difuză, segmentală sau globală, endo- sau extracapilară, care afectează >50% din glomeruli, în mod uzual cu depozite imune subendoteliale difuze, cu sau fără alterare mezangială. Această clasă include cazuri cu depozite subendoteliale difuze cu aspect ‘anse de sârmă’, dar cu proliferare glomerulară minimă spre absentă. |
Tabel 3. Indexul de activitate SELENA-SLEDAI pentru LES| definiție | scor | |
| crize epileptice | debut recent (în ultimele 10 zile). Se exclud boli metabolice, infecții, medicamente, crize epileptice cauzate de leziuni nervoase ireversibile anterioare. | 8 |
| psihoză | afectarea capacității de a funcționa în activitatea normală din cauza tulburării severe în percepția realității. Include: halucinații, incoerență, asociații marcat imprecise, conținut sărăcit al gândirii, gândire marcat ilogică, comportament bizar, catatonic sau dezorganizat. Se exclud uremia și medicamentele. | 8 |
| sindrom organic cerebral | funcție mentală alterată cu afectarea orientării, memoriei și a altor funcții intelectuale, cu debut rapid și caracteristici clinice fluctuante. Include: tulburarea stării de conștiență cu reducerea capacității de concentrare și incapacitatea de susținere a atenției la mediu, plus cel puțin 2 din următoarele: tulburare a percepției, vorbire incoerentă, insomnia sau somnolență diurnă, creșterea sau descreșterea activității psihomotorii. Se exclud boli metabolice, infecții și medicamentele. | 8 |
| afectare vizuală | modificări oculare și retiniene de lupus. Include: corpi citoizi, hemoragii retiniene, exudat seros sau hemoragii în coroidă, nevrită optică. Se exclud hipertensiunea arterială, medicamentele și infecțiile. | 8 |
| Afectarea nervilor cranieni | neuropatie senzitivă sau motorie a unui nerv cranian, cu debut recent. Include vertijul din cadrul bolii. | 8 |
| cefalee lupică | cefalee severă persistentă: poate fi migrenoasă, dar trebuie să fie neresponsivă la analgezice opiacee. | 8 |
| cerebrovascular | accident cerebrovascular cu debut recent. Se exclude arterioscleroza și hipertensiunea arterială. | 8 |
| vasculită | ulcerație, gangrenă, noduli dureroși ai degetelor, infarct periunghial, hemoragie subunghială „în așchie” SAU vasculită confirmată prin biopsie sau prin angiogramă. | 8 |
| artrită | cel puțin 2 articulații cu durere și semne de inflamație (durere la examinare, tumefacție sau 4 lichid articular). | |
| miozită | durere sau slăbiciune a musculaturii proximale asociate cu nivele crescute de CK/aldolaza SAU modificări electromiografice de afectare musculară SAU miozită confirmată prin biopsie musculară. | 4 |
| cilindri urinari | cilindri hematici, granulari sau eritrocitari. | 4 |
| hematurie | > 5 eritrocite/câmp microscopic. Se exclud litiază, infecțiile, alte cauze. | 4 |
| proteinurie | > 0,5 g/24 de ore, debut nou sau creștere recentă cu 0,5/24 de ore. | 4 |
| piurie | > 5 leucocite/câmp microscopic. Se exclude infecția. | 4 |
| rash | rash lupic inflamator, nou apărut sau recurent. | 2 |
| alopecie | cădere curentă a părului, anormală, localizată sau difuză. | 2 |
| ulcere mucoase | ulcere nazale sau orale, nou apărute sau recurente | 2 |
| pleurezie | durere toracică pleuritică clasică și severă SAU frecătură pleurală SAU pleurezie SAU pahipleurită recentă cauzată de boală. | 2 |
| pericardită | durere pericardică clasică și severă SAU frecătură pericardică SAU lichid pericardic SAU confirmare electrocardiografică. | 2 |
| complement scăzut | scăderea nivelului de CH50, C3 sau C4 sub nivelul de referință al laboratorului | 2 |
| creșterea legării ADN | >25% legare a ADN-ului la testul Farr SAU peste nivelul de referință al laboratorului prin ELISA | 2 |
| febră | > 38° C în absența infecției. | 1 |
| trombocitopenie | < 100000/mmc | 1 |
| leucopenie | < 3000/mmc în absența unor cauze medicamentoase. | 1 |
| Puseu de boală ușor sau moderat (cel puțin 1 dintre domeniile de mai jos) | Puseu de boală sever (cel puțin 1 dintre domeniile de mai jos) |
| creșterea SLEDAI cu > 3 puncte, cu scor total < 12 puncte | creșterea SLEDAI la > 12 puncte |
| apariție nouă sau agravare:- lupus cutanat (lupus discoid, fotosensibilitate/ rash, lupus profund (paniculită lupică), vasculită cutanată, lupus bulos);- ulcere nazo-faringiene;- pleurezie;- pericardită;- artrită;- febră în cadrul bolii. | apariție nouă sau agravare:- neuro-lupus;- vasculită;- nefrită;- miozită;- trombocite < 60000/mmc;- anemia hemolitică (hemoglobină < 7 g/dL) sau scăderea hemoglobinei cu > 3 g/dL în decursul a 2 săptămâni;manifestări care să necesite dublarea dozelor de glucocorticoizi până la doze totale > 0,5 mg/kg corp/zi sau spitalizare. |
| creșterea dozei dar nu peste > 0,5 mg/kg corp/zi echivalent prednison | O creștere a dozei de glucocorticoizi > 0,5 mg/kg corp/zi, echivalent prednison |
| adăugarea antiinflamatoarelor nesteroidiene sau a antimalaricelor de sinteză | Adăugarea imunosupresoarelor (ciclofosfamidă, azatioprină, micofenolat mofetil sau metotrexat) sau spitalizare pentru LES |
| creșterea PGA cu ≥ 1, dar cu scor final ≤ 2,5 | creșterea PGA la o valoare > 2,5 |
| Greutatea pacientului | Doza recomandată |
| ≤ 55 kg | 260 mg - 2 flacoane |
| > 55 kg până la ≤ 85 kg | 390 mg - 3 flacoane |
| > 85 kg | 520 mg - 4 flacoane |
Google Chrome
Mozilla Firefox
Internet Explorer
Apple Safari