ANEXĂ din 28 octombrie 2022 privind modificarea şi completarea anexelor nr. 1 şi 2 la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, şi a normelor metodologice privind implementarea acestora
EMITENT
  • MINISTERUL SĂNĂTĂŢII
  • CASA NAŢIONALĂ DE ASIGURĂRI DE SĂNĂTATE
  • Publicată în  MONITORUL OFICIAL nr. 1.070 bis din 4 noiembrie 2022



    Notă
    Conţinută de ORDINUL nr. 3.322/909/2022, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 1.070 din 4 noiembrie 2022.

    ANEXA MODIFICĂRI ŞI COMPLETĂRI

    la anexele nr. 1 și nr. 2 la Ordinul ministrului sănătății și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021


    1. La anexa nr. 1, după poziţia 323 se introduce o nouă poziție, poziția 324, cu următorul cuprins:


      NR.

      Cod Protocol

      DENUMIRE

      324

      B02BD14

      SUSOCTOCOG ALFA


    2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 23 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:


      ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 23 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC


      1. Indicaţii

        Tratamentul diabetului zaharat la adulţi , adolescenţi şi copii de la vârsta de 1 an.


      2. Criterii de includere în tratamentul specific:

        Pacienţi,cu orice formă de diabet zaharat, care necesită tratament cu insulină.


      3. Doze şi mod de administrare

        Doze: Degludec este o insulină bazală pentru administrare subcutanată o dată pe zi în orice moment al zilei, de preferinţă în acelaşi moment al zilei. Potenţa analogilor de insulină, inclusiv a insulinei degludec, este exprimată în unităţi (U). O (1) unitate (U) de insulină degludec corespunde la 1 unitate internaţională (UI) de insulină umană, 1 unitate de insulină glargin sau 1 unitate de insulină detemir.


        La pacienţii cu diabet de tip 2, Degludec poate fi administrat în monoterapie sau în oricare asociere cu medicamente antidiabetice orale, agonişti de receptor GLP-1 sau insulină de tip bolus.


        La pacienţii cu diabet de tip 1, Degludec trebuie asociat cu insuline cu acţiune scurtă/rapidă pentru a acoperi necesarul de insulină în timpul meselor. Degludec trebuie administrat în doze conform nevoilor individuale ale pacienţilor. Se recomandă ca ajustările de doze să se bazeze în primul rând pe măsurătorile glicemiei efectuate în condiţii de repaus alimentar.

        Similar tuturor insulinelor, poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacienţii depun efort fizic crescut, îşi schimbă dieta uzuală sau în timpul bolilor concomitente.

        • Pentru Degludec 100 unităţi/ml, pot fi administrate doze cuprinse între 1 şi 80 unităţi per injecţie, în trepte de 1 unitate.

          Flexibilitatea în alegerea momentului de administrare a dozei.

          Pentru situaţiile în care administrarea în acelaşi moment al zilei nu este posibilă, Degludec permite flexibilitate în alegerea momentului administrării de insulină. Întotdeauna, trebuie asigurat un interval de minimum 8 ore între injecţii. Pacienţii care omit o doză sunt sfătuiţi să şi-o administreze atunci când constată acest lucru şi apoi să revină la orarul obişnuit al dozei zilnice.


          Iniţierea tratamentului.

        • La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, doza zilnică recomandată pentru iniţierea tratamentului este de 10 unităţi urmată de ajustări individuale ale dozei.

        • La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 Degludec este recomandat o dată pe zi, în asociere cu insulina prandială şi necesită ajustări ulterioare individuale ale dozei.

        • Conversia de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Se recomandă supravegherea atentă a glicemiei în timpul trecerii şi în săptămânile următoare. Este posibil să fie nevoie de ajustarea dozelor sau a momentului administrării insulinelor cu acţiune rapidă sau cu durată scurtă de acţiune asociate sau altor tratamente antidiabetice concomitente.


      1. Pacienţi cu diabet zaharat de tip 2. Pentru pacienţii cu diabet de tip 2 în tratament cu insulină în regim bazal, bazal-bolus, premixat sau auto-mixat, schimbarea insulinei bazale cu Degludec se poate face unitate la unitate, pe baza dozelor anterioare de insulină bazală, urmată de ajustări individuale ale dozei.


        Se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozei de insulină bazală anterioară, urmată de ajustări indiviuale de doză la:

        • schimbarea insulinei bazale administrate de două ori pe zi cu Tresiba

        • schimbarea insulinei glargin (300 unități/ml) cu Tresiba


      2. Pacienţi cu diabet zaharat de tip 1.

      Pentru pacienţii cu diabet tip 1, se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozelor anterioare de insulină bazală sau componentei bazale dintr-un tratament perfuzabil subcutanat cu insulină, cu ajustări individuale subsecvente ale dozei în funcție de răspunsul glicemic.


      Combinaţii terapeutice


      Utilizarea Degludec în asociere cu agonişti de receptor GLP-1 la pacienţi cu diabet zaharat tip 2.

      În cazul asocierii agoniştilor de receptor GLP-1 la Degludec se recomandă reducerea dozei de Degludec cu 20% pentru a micşora riscul de hipoglicemie. După aceea, doza se ajustează individual.


      Grupuri speciale de pacienţi


      Pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) Degludec poate fi utilizat la pacienţii vârstnici. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile individuale Insuficienţă renală şi hepatică Degludec poate fi utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile individuale.


      Mod de administrare

      Degludec se administrează subcutanat, prin injecţie în coapsă, braţ sau perete abdominal. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice pentru a reduce riscul

      lipodistrofiei. Degludec este disponibil sub formă de stilou injector (penfil). Stiloul injector preumplut de 100 unităţi/ml eliberează 1 - 80 unităţi în trepte de câte o unitate.

      • Degludec nu trebuie administrat intravenos, deoarece poate cauza hipoglicemie severă.

      • Degludec nu trebuie administrat intramuscular, deoarece se poate modifica absorbţia.

      • Degludec nu trebuie utilizat în pompe de perfuzare a insulinei.


      1. Contraindicaţii

        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi (Glicerol, metacrezol, fenol, acetat de zinc, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile).


      2. Precauţii, atenţionări Precauţii speciale pentru utilizare.


        1. Hipoglicemie. Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate să inducă hipoglicemie. Hipoglicemia poată să apară dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină. Pacienţii la care controlul glicemiei este net îmbunătăţit (de exemplu prin tratament intensiv cu insulină), pot prezenta o modificare a simptomelor obişnuite de avertizare ale hipoglicemiei şi trebuie sfătuiţi cu privire la acest lucru. La pacienţii cu diabet care a debutat cu mult timp în urmă, simptomele obişnuite de avertizare pot să dispară.


        2. Creşterea/Scăderea necesarului de insulină.

          Afecţiunile concomitente, în special infecţiile şi afecţiunile febrile, cresc de obicei necesarul de insulină al pacientului.

          Afecţiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină. Similar insulinelor bazale, efectul prelungit al Degludec poate întârzia recuperarea după hipoglicemie.


        3. Hiperglicemie. În situaţii de hiperglicemie severă se recomandă administrarea de insulină cu acţiune rapidă. Folosirea unor doze inadecvate sau întreruperea tratamentului la pacienţii care necesită administrarea de insulină pot duce la hiperglicemie şi, potenţial, la cetoacidoză diabetică. În plus, afecţiunile concomitente, în special infecţiile, pot cauza hiperglicemie şi, prin urmare, la un necesar crescut de insulină. De obicei, primele simptome ale hiperglicemiei apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greaţă, vărsături, somnolenţă, tegumente uscate şi eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului şi respiraţie cu miros de acetonă. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele din urmă la cetoacidoză diabetică, potenţial letală. Trecerea de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Schimbarea tipului, a mărcii sau a fabricantului de insulină trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală şi poate duce la necesitatea schimbării dozei.


        4. Asocierea dintre pioglitazonă şi medicamente pe bază de insulină. Au fost raportate cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în special la pacienţi cu factori de risc pentru insuficienţa cardiacă. Acest fapt trebuie reţinut atunci când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu Degludec. În cazul în care această asociere este utilizată, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de insuficienţă cardiacă, surplus ponderal şi edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor de insuficienţă cardiacă.

        5. Tulburări oculare. Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătăţirea bruscă a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătăţirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice.


        6. Evitarea erorilor de medicaţie. Pacienţii trebuie să verifice vizual numărul de unităţi selectate pe contorul stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienţilor de a citi contorul stiloului injector este o condiţie pentru ca pacienţii să îşi poată autoadministra insulina. Pacienţii nevăzători sau cu vedere afectată trebuie educaţi să ceară întotdeauna ajutor sau asistenţă de la o altă persoană cu vederea bună, care este instruită în utilizarea dispozitivului de administrare a insulinei.


        7. Anticorpi anti-insulină. Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor anti- insulină. În rare cazuri, prezenţa acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozelor de insulină pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie.


          Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune.

          Este cunoscut faptul că unele medicamente interacţionează cu metabolismul glucozei.


          Următoarele medicamente pot reduce necesarul de insulină:

          • Medicamente antidiabetice orale, agoniştii de receptor GLP-1, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), salicilaţi, steroizi anabolizanţi şi sulfonamide.


            Următoarele medicamente pot creşte necesarul de insulină:

          • Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de creştere şi danazol.

          Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele hipoglicemiei. Octreotida/lanreotida pot fie să crească, fie să reducă necesarul de insulină. Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul insulinei de scădere a glicemiei.


          Fertilitatea, sarcina şi alăptarea.


          1. Sarcina. Nu există experienţă clinică adecvată în ceea ce priveşte utilizarea Degludec la gravide. Studiile cu privire la reproducere efectuate la animale nu au arătat diferenţe între insulina degludec şi insulina umană în ceea ce priveşte efectul embriotoxic şi teratogen. În general, controlul intensificat al glicemiei şi monitorizarea gravidelor cu diabet sunt recomandate în timpul sarcinii şi în perioada de concepţie. De regulă, necesarul de insulină scade în timpul primului trimestru de sarcină şi creşte în al doilea şi al treilea trimestru. După naştere, necesarul de insulină revine de obicei rapid la valorile anterioare perioadei de sarcină.


          2. Alăptarea. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea de Degludec în perioada de alăptare. Nu se cunoaşte dacă insulina degludec se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariţia de efecte metabolice ale insulinei degludec asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi.


          3. Fertilitatea. Studiile efectuate cu insulină degludec privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii.

          Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

          Acest medicament nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosiutilaje.Capacitatea de concentrare şi capacitatea de reacţie a pacientului pot fi afectate ca urmare a hipoglicemiei. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi sunt de importanţă deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor). Pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de vehicule. Acest lucru este important mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a hipoglicemiei de intensitate mică sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanţe, recomandarea privind conducerea vehiculelor trebuie reconsiderată.


          Reacţii adverse


          Hipoglicemia este reacţia adversă cel mai frecvent raportată în timpul tratamentului (vezi tabel 1). Reacţiile adverse enumerate mai jos se bazează pe datele din studiile clinice şi sunt prezentate în funcţie de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).


          Hipoglicemia poate să apară dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină. Hipoglicemia severă poate determina pierderea conştienţei şi/sau convulsii şi poate avea ca rezultat afectarea temporară sau permanentă a funcţiei cerebrale, sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regulă, brusc. Acestea pot să includă transpiraţii reci, tegumente palide şi reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaţie de oboseală sau slăbiciune neobişnuită, confuzie, dificultăţi de concentrare, somnolenţă, senzaţie exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee, greaţă şi palpitaţii.


          Tabel 1 - Reacţii adverse la utilizarea insulinei Degludec


          Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

          Tip

          Frecvenţă

          Tulburări ale sistemului imunitar

          Hipersensibilitate, Urticarie

          Rare

          Tulburări metabolice şi de nutriţie

          Hipoglicemie

          Foarte frecvente

          Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

          Lipodistrofie

          Mai puţin frecvente

          Tulburări generale

          administrare

          şi

          la

          nivelul

          locului

          de

          Reacţii la

          administrare

          nivelul

          locului

          de

          Frecvente







          Edem periferic




          Mai puţin frecvente


          Tulburări ale sistemului imunitar. La preparatele de insulină pot să apară reacţii alergice. Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol. La Degludec au fost raportate rar hipersensibilitate (manifestată prin umflarea limbii şi a buzelor, diaree, greaţă, fatigabilitate şi prurit) şi urticarie.


          Lipodistrofie. Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofie, lipoatrofie) poate să apară la nivelul locului de administrare a injecţiei. Schimbarea continuă prin rotaţie a locurilor de injectare în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice, poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.


          Reacţii la nivelul locului de administrare. La pacienţii trataţi cu Degludec au apărut reacţii la nivelul locului de administrare (inclusiv hematom, durere, hemoragie, eritem, noduli, edem, decolorare, prurit, căldură locală şi tumefierea locului de administrare). De obicei, aceste reacţii sunt uşoare şi tranzitorii şi dispar în mod normal în timpul continuării tratamentului.

          Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.


          Supradozaj

          Un supradozaj specific cu insulină nu poate fi definit, totuşi, hipoglicemia se poate dezvolta pe parcursul unor etape succesive, dacă pacientul primeşte o doză mai mare de insulină decât cea necesară:

          • Episoadele hipoglicemice uşoare pot fi tratate prin administrarea orală de glucoză sau produse care conţin zahăr. De aceea, se recomandă ca pacienţii cu diabet să aibă întotdeauna asupra lor produse care conţin glucoză.

          • Episoadele hipoglicemice severe, când pacientul nu se poate trata singur, pot fi tratate fie prin administrarea intramusculară sau subcutanată de glucagon (0,5 până la 1 mg) de către o persoană instruită adecvat, fie prin administrarea intravenoasă de glucoză de către personal medical. Glucoza trebuie administrată intravenos dacă pacientul nu răspunde la glucagon în decurs de 10 până la 15 minute. După recăpătarea conştienţei, pentru a preveni recăderile, este recomandată administrarea orală de carbohidraţi.


      3. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.


      4. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet sau medici desemnaţi.”

    3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 35 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:


      ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 35 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUM


      1. Indicații și criterii de includere în tratamentul specific:


        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilă


        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilă este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat, dupa cum urmează:

        • semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + metforminum

        • semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + iSGLT2

        • semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + metforminum + sulfoniluree

        • semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + metforminum + iSGLT2

        • semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + insulinum

        • semaglutidum (schema terapeutica 1 și 2) + metforminum + insulinum

        • semaglutidum (schema terapeutica 1) + pioglitazonum + insulinum

        • semaglutidum (schema terapeutica 1) + sulfoniluree


          Schema terapeutică 1 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 saptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum ulterior


          Schema terapeutică 2 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 saptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum timp de 12 saptamani + 1mg/saptamanal semaglutidum ulterior


          DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate


          DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2, insuficient controlat pentru îmbunătățirea controlului glicemic, ca terapie adăugată la dietă și exerciții fizice:

        • sub formă de monoterapie atunci când administrarea de metformin este considerată inadecvată din cauza intoleranței sau contraindicațiilor

        • în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.


          Menţiuni de translatare a tratamentului între Semaglutidum oral şi Semaglutidum injectabil subcutanat.


          Administrarea orală de Semaglutidă 14 mg o dată pe zi este comparabilă cu administrarea injectabilă subcutanat de Semaglutidă 0,5 mg o dată pe săptămână.


          Nu a fost stabilită o doză echivalentă cu administrare orală pentru doza de Semaglutidă 1,0 mg administrată s.c.


          Nu se pot administra concomitent forma orală şi forma injectabilă.

          Pacienţii trataţi iniţial cu Semaglutidum oral 14 mg/zi pot fi translataţi pe Semaglutinum 0,5mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână; aceştia pot începe tratamentul injectabil după ultimă doză administata de Semaglutidum oral.


          Pacienţii trataţi iniţial cu Semaglutidum 0,5mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână, pot fi translataţi pe Semaglutidum oral concentraţie 7mg sau 14 mg/zi; aceştia pot începe tratamentul cu Semaglutidum oral, la 7 zile sau mai mult după ultimă doză de Semaglutidum injectabil.


          Doze şi mod de administrare

          DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilă Doze

          Doza inițială este de 0,25 mg semaglutidum, administrată o dată pe săptămână. După 4 săptămâni, doza trebuie crescută la 0,5 mg, administrată o dată pe săptămână.


          Doza de semaglutidum 0,25 mg nu reprezintă o doză de întreținere. Administrarea săptămânală de doze mai mari de 1 mg nu este recomandată.


          Când semaglutidum este adăugat la tratamentul existent cu metformin și/sau tiazolidindionă, dozele uzuale de metformin și/sau tiazolidindionă pot rămâne neschimbate.


          Când se adaugă semaglutidum la tratamentul existent cu sulfoniluree sau insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.


          Nu este necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge în vederea ajustării dozei de semaglutidum. Cu toate acestea, când se inițiază tratamentul cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau o insulină, este posibil să fie necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.


          Doză omisă

          Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil și în decurs de 5 zile după omitere. Dacă au trecut mai mult de 5 zile, trebuie să se renunțe la doza omisă, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienții își pot relua schema terapeutică obișnuită, cu administrare o dată pe săptămână.


          Mod de administrare

          Semaglutidum se administrează o dată pe săptămână, la orice oră, cu sau fără alimente. Semaglutidum se injectează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapselor sau în partea superioară a brațelor. Locul injectării poate fi modificat, fără a fi necesară ajustarea dozei. Semaglutidum nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.


          Ziua administrării săptămânale poate fi modificată dacă este necesar, atât timp cât perioada dintre administrarea a două doze este de cel puțin 3 zile (>72 ore). După selectarea unei noi zile de administrare, trebuie continuată administrarea o dată pe săptămână.

          DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate


          Doze

          Doza inițială este de 3 mg semaglutidă, administrată o dată pe zi, timp de o lună. După o lună, doza trebuie crescută la o doză de întreținere de 7 mg, administrată o dată pe zi. După cel puțin o lună de tratament cu o doză de 7 mg o dată pe zi, doza poate fi crescută la o doză de întreținere de 14 mg o dată pe zi, pentru a realiza un control glicemic mai bun.


          Doza maximă recomandată zilnic este de 14 mg semaglutidă. Administrarea a două comprimate de 7 mg pentru a obține efectul dozei de 14 mg nu a fost studiată și, prin urmare, nu este recomandată.


          Când semaglutida este utilizată în asociere cu metformin și/sau cu un inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) sau tiazolidindionă, tratamentul cu dozele uzuale de metformin și/sau SGLT2i sau tiazolidindionă se poate continua.


          Când semaglutida este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.


          Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei pentru a ajusta doza de semaglutidă. Auto- monitorizarea glicemiei este necesară în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu semaglutidă și se reduce doza de insulină. Se recomandă o abordare etapizată de reducere a dozei de insulin


          Doză omisă

          Dacă este omisă o doză, trebuie să se renunțe la aceasta, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua următoare


          Mod de administrare

          Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate se administreaza oral o dată pe zi. Acest medicament trebuie administrat pe stomacul gol, la orice oră din zi.

          Trebuie înghițit integral cu o cantitate mică de apă (până la o jumătate de pahar cu apă, echivalent cu 120 ml). Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se știe dacă acest lucru afectează absorbția semaglutidei.


          Pacienții trebuie să aștepte cel puțin 30 de minute înainte de a mânca sau a bea sau a lua alte medicamente administrate oral. Dacă timpul de așteptare este mai mic de 30 de minute, absorbția de semaglutidă scade


      2. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice


        1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, şi anume medicul diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte şi în baza parametrilor clinici şi paraclinici. Eficienţa terapiei trebuie probată clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.

        2. Ori de câte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).

        3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calitaţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţa cât mai bun.


      3. Contraindicaţi

        Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.


      4. Atenționări și precauții speciale pentru utilizar


        Semaglutidum nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Semaglutidum nu este un substitut pentru insulină. Cetoacidoza diabetică a fost raportată la pacienții insulino-dependenți la care s-a întrerupt sau s-a redus rapid doza de insulină atunci când s-a inițiat tratamentul cu un agonist de receptor GLP-1


        Nu există experiență privind utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa IV NYHA și, de aceea, semaglutidum nu este recomandat la acești pacienți.


        Nu există experiență terapeutică privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu intervenție chirurgicală bariatrică


        Efecte gastrointestinale

        Utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1 poate fi asociată cu reacții adverse gastrointestinale. Acest fapt trebuie avut în vedere atunci când sunt tratați pacienți cu disfuncție renală, deoarece greața, vărsăturile și diareea pot duce la deshidratare, ce ar putea deteriora funcția renală. Pacienții tratați cu semaglutidă trebuie avertizați asupra riscului potențial de deshidratare în legătură cu reacțiile adverse gastrointenstinale și cu privire la necesitatea măsurilor de precauție pentru evitarea pierderii de lichide.


        Pancreatită acută

        Pancreatită acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1. Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea semaglutidum trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidum nu trebuie reluată. La pacienții cu antecedente de pancreatită se recomandă prudență.


        Hipoglicemie

        Pacienții tratați cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină la inițierea tratamentului cu semaglutidum.


        Retinopatie diabetică

        La pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină și semaglutidum s-a observat un risc crescut de apariție a complicațiilor retinopatiei diabetice. Se recomandă prudență la utilizarea semaglutidum la pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și tratați în conformitate cu recomandările clinice. Îmbunătățirea rapidă a controlului glicemic a fost asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme.

        Conținutul de sodiu


        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilă

        Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.


        DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate

        Acest medicament conține sodiu 23 mg per comprimat, echivalent cu 1% din aportul zilnic maxim de 2 g de sodiu recomandat de OMS pentru un adult.


        Grupe speciale de pacienți


        Vârstnici

        Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică privind utilizarea la pacienții cu vârsta ≥75 de ani este limitată.


        Insuficiență renală

        La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidum la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată. Semaglutidum nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu boală renală în stadiu terminal.


        Insuficiență hepatică

        La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidum la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată. Se recomandă prudență la tratarea acestor pacienți cu semaglutidum.


        Copii și adolescenți

        Siguranța și eficacitatea semaglutidum la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.


      5. Întreruperea tratamentului:

        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte.


      6. Prescriptori: inițierea se face de către medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă/atestat în diabet, iar continuarea se poate face pentru formele farmaceutice cu administrare injectabilă și/sau orală și de către medici desemnaţi sau medicii de familie doar pentru pacienții cu schema stabilă, conform prevederilor legale în vigoare în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.”

    4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 37 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFLOZINUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:


      ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 37 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFLOZINUM


      1. Indicaţii:

        Dapagliflozina este indicată la pacienţii adulţi pentru tratamentul insuficient controlat al diabetului zaharat de tip 2, în asociere cu dieta şi programul de exerciţii fizice, în monoterapie, dacă utilizarea metformin nu este adecvată din cauza intoleranței și în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2.


      2. Criterii de includere în tratamentul specific:

        1. Monoterapie, dacă utilizarea metformin nu este adecvată din cauza intoleranței


        2. In terapie combinată cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, atunci cand acestea nu sunt suficiente pentru controlul diabetului după cum urmează:

          1. Dublă terapie:

            • Dapagliflozinum în asociere cu metformin la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.

            • Dapagliflozinum în asociere cu sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.

            • Dapagliflozinum în asociere cu insulina la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară.

          2. Triplă terapie:

            • Dapagliflozinum cu Metformin şi sulfoniluree la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară

            • Dapagliflozinum cu Metformin şi Insulină la pacienţii necontrolaţi sub terapia anterioară

            • Dapagliflozinum cu metformin si inhibitori ai DPP-4 la pacientii necontrolati sub terapia anterioara


      3. Doze şi mod de administrare.

        Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante menţionate anterior iar la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi insuficienţă cardiacă se recomandă aceeaşi doză, de 10 mg Dapagliflozinum.

        Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei.


      4. Monitorizarea tratamentului:

        • de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici.

        • clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.


      5. Contraindicaţii.

        Dapagliflozin este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.

      6. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare:

        • Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1.

        • Insuficienţa renală: Utilizarea Dapagliflozinum nu necesită ajustarea dozei în funcţie de raţă de filtrare glomerulară (RFG). Molecula Dapagliflozinum poate fi iniţiată la pacienţii cu RFG

          ≥ 25 ml/minut. Datorită experienţei limitate, iniţierea cu Dapagliflozinum nu este recomandată la pacienţii cu RFG< 25ml/minut. La pacienții cu diabet zaharat, eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este redusă la valori ale ratei filtrării glomerulare (RFG)

          <45 ml/minut și este probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă. Astfel, dacă RFG scade sub 45 ml/minut, la pacienții cu diabet zaharat trebuie luat în considerare un tratament hipoglicemiant suplimentar dacă este necesară îmbunătățirea controlului glicemic în continuare.

        • Inhibitorii co-transportorului de glucoză 2(SGLT2i) se utilizează cu prudenţă la pacienţii cu risc crescut de cetoacidoză diabetică (CAD) şi dacă există suspiciune a diagnosticului de CAD, tratamentul cu Dapagliflozinum se întrerupe imediat.

        • Insuficienţa hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată nu este necesară ajustarea dozei de Dapagliflozinum.La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă administrarea dozei iniţiale de 5 mg şi în funcţie de toleranţă, se poate ajusta la 10 mg.

        • Dacă există suspiciunea de gangrenă Fournier se va întrerupe administrarea de Dapagliflozinum şi se instituie tratamentul specific acesteia.


      7. Întreruperea tratamentului:

        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.


      8. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza protocolului terapeutic şi ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.”

    5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 111, cod (J01XB01): DCI COLISTIMETAT DE SODIU se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:


      ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 111, cod (J01XB01): DCI COLISTIMETAT DE SODIU


      1. INDICAȚIA TERAPEUTICÃ: abordarea terapeutică a infecţiilor pulmonare cronice cauzate de Pseudomonas aeruginosa, la pacienţii cu fibroză chistică/mucoviscidoză, cu vârsta de cel puţin 6 ani.


      2. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT :

        1. Criterii de includere:

          • infecție respiratorie cu Pseudomonas aeruginosa la un pacient cu fibroza chistica.

          • vârsta peste 6 ani


        2. Criterii de excludere:

          • refuzul pacientului sau familiei de a utiliza medicamentul

          • incapacitatea pacientului de a inhala corect

          • prezenta efectelor adverse importante sau alergie la medicament


      3. TRATAMENT

        Doze

        • Adulţi și copii cu vârsta de cel puţin 6 ani : 2 x 1 capsulă pe zi, administrată inhalator. Intervalul dintre administrările dozei trebuie să fie cat mai apropiat de 12 ore.

          Notă : Administrarea inhalatorie se face cu dispozitivul recomandat de producător


          Inițierea terapiei se face astfel:

        • în infecția acută/exacerbare sau primoinfecție cu Pseudomonas aeruginosa , în asociere cu antibioterapie orală, se administreaza timp de 6 luni consecutive

        • în infecția cronică se administrează 6 luni consecutive, dupa care se face control bacteriologic obligatoriu, în functie de care se ia decizia ulterioară.


          Mod de administrare:

          Colistimetatul de sodiu este indicat doar pentru administrare inhalatorie.

        • Capsulele cu colistimetatul de sodiu trebuie utilizate numai împreună cu inhalatorul de pulbere care apartine medicamentului respectiv.

        • Capsulele nu trebuie să fie ingerate

        • Pentru a se asigura administrarea adecvată a medicamentului, medicul prescriptor trebuie să îi arate pacientului si familiei (în cazul copiilor) cum să utilizeze corect inhalatorul, prima doză fiind administrată sub supraveghere medicală.

        • Dacă sunt urmate şi alte tratamente, acestea trebuie administrate în următoarea ordine:

          • Mucolitice inhalatorii

          • Bronhodilatatoare cu administrare inhalatorie

          • Fizioterapie toracică

          • Alte medicamente cu administrare inhalatorie

          • Colistimetat de sodiu

        Durata tratamentului: în primoinfecție/infectie acută se recomandă administrarea pe o perioadă de 6 luni de tratament inhalator, în infectia cronică 6 luni, cu posibilitatea prelungirii terapiei inca 3 luni daca nu s-a obtinut cultura negativa si starea clinica o impune. Tratamentul poate fi continuat atât timp cât medicul consideră că pacientul obţine beneficii clinice de pe urma administrării acestuia.


      4. PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI:

      • se recomandă precauție în administrarea la pacientii cu patologie renala, cu tulburari de auz, bronhospasm, antecedente de nefrite medicamentoase , sensibilizări cunoscute la aminoglicozide, miastenia gravis, Parkinson , porfirie

      • utilizarea concomitentă a colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie cu alte medicamente cu potențial nefrotoxic sau neurotoxic, ca aminoglicozidele sau cu medicamentele blocante neuromusculare, ca substanțele curariforme, trebuie evitată.

      • administrarea concomitentă de colistimetat de sodiu cu macrolide, cum sunt azitromicină și

      • claritromicină sau fluorochinolone, cum sunt norfloxacina și ciprofloxacina trebuie efectuată cu precauție la pacienții diagnosticați cu miastenia gravis


      Sarcina

      Datele provenite din utilizarea colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Colistimetatul de sodiu nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.


      Alăptarea

      Datele fizico-chimice sugerează excreția colistimetatului de sodiu în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu colistimetat de sodiu, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.


      EFECTE SECUNDARE POSIBILE

      Bronhospasm și tuse

      La inhalare pot apărea bronhospasm sau tuse. Daca este cazul, se recomanda administrarea de beta- 2-agoniști, anterior sau ulterior inhalării colistimetatului de sodiu pulbere uscată.


      Hemoptizie

      Hemoptizia este o complicație posibilă în fibroza chistică și este mai frecventă la adulți. Utilizarea colistimetatului de sodiu la pacienții cu hemoptizie semnificativă clinic trebuie începută sau continuată numai dacă beneficiile obținute în urma administrării tratamentului sunt considerate mai mari decât riscurile de inducere a unei noi hemoragii.


      Exacerbare respiratorie acută

      Dacă se dezvoltă exacerbări respiratorii acute, trebuie luată în considerare o terapie antibacteriană suplimentară, cu medicamente administrate intravenos sau oral.


      Suprainfecție micotică orală

      După fiecare inhalare a colistimetatului de sodiu, gura trebuie clătită cu apă, pentru reducerea riscului dezvoltării unei suprainfecții micotice orale pe durata tratamentului .

      Nefrotoxicitate/neurotoxicitate

      Există o absorbție transpulmonară foarte scăzută a colistimetatului după inhalare, dar se impune prudență când se administrează colistimetat de sodiu la pacienți cunoscuți ca fiind predispuși la reacții adverse nefrotoxice sau neurotoxice.


      1. CONTRAINDICAŢII

        Alergie/hipersensibilizare la substanța activă, sulfat de colistină sau polimixină B sau la oricare dintre excipienţi.


      2. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI/ CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE


        Monitorizarea eficienței terapeutice se face la sfîrșitul celor 6 luni de la inițierea medicaţiei , prin cultura bacteriologică a sputei. În caz de persistența a infecției, se poate continua administrarea inhalatorie a colistimetatului de sodiu încă 3 luni sau se poate alterna cu alta medicatie antibiotică inhalatorie . Tratamentul se administrează pe o perioada de 6-9 luni pe an. Pe toată perioada de administrare se vor monitoriza efectele secundare posibile , iar în prezența acestora , se va lua în considerare întreruperea tratamentului.


      3. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI

        Întreruperea tratamentului se va face în următoarele cazuri:

        • Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranţei, alergiilor, ineficienței sau a apariției reacţiilor adverse severe

        • Decizia de a întrerupe medicația în cazul sarcinii si alaptarii, dacă acest lucru se impune

        • Decizia pacientului și a părintilor de a întrerupe tratamentul


      4. MEDICI PRESCRIPTORI:

      Tratamentul se iniţiază de către medicii în specialitatea pneumologie pediatrică, pediatrie, pneumologie, cu experiență în diagnosticarea, monitorizarea și tratamentul fibrozei chisitice, și poate fi continuat de către medicul de familie în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală de la medicul specialist.”


    6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 134, cod (L01BC59): DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:


      ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 134, cod (L01BC59): DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM)


      1. INDICAŢIE:


        1. Neoplasm colorectal metastatic (CCR - cancer colorectal) tratat anterior

          DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm colorectal metastatic (CCR - cancer colorectal), cărora li s-au administrat anterior tratamentele disponibile sau care nu sunt consideraţi candidaţi pentru tratamentele disponibile. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină şi irinotecan, tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) şi anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor).


        2. Neoplasm gastric metastatic inclusiv adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică tratate anterior

          DCI COMBINATII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM) este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm gastric metastatic, inclusiv adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică, cărora li s-au administrat anterior cel puțin două regimuri de tratament sistemic pentru boală avansată/ metastatica

          Regimurile de tratament anterioare includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină, taxani sau irinotecan cat si tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) sau anti HER 2


      2. CRITERII DE INCLUDERE:


      1. Pentru indicatia prevazută la pct. A

        • Diagnostic de neoplasm colorectal în stadiu evolutiv metastatic (mCCR)

        • Tratament anterior cu următoarele produse/clase de medicamente sau contraindicaţie pentru unele dintre acestea:

          • chimioterapice antineoplazice*): oxaliplatin, irinotecan, fluoropirimidine;

          • terapie ţintită molecular: inhibitori EGFR şi terapie antiangiogenică.

        • Vârsta > 18 ani

        • Indice al statusului de performanţă ECOG 0, 1 sau 2


          image

          *) Vor fi luate în calcul inclusiv terapiile utilizate pentru indicaţia de adjuvanţă, dacă progresia bolii, după tratamentul respectiv, a apărut în mai puţin de 12 luni de finalizarea acestuia.


      2. Pentru indicația prevăzută la pct. B

        • Diagnostic de neoplasm gastric in stadiu metastatic (mGC)

        • Tratament anterior cu următoarele produse / clase de medicamente(*) incluzand chimioterapie pe baza de fluoropirimidina, saruri de platina, taxani sau irinotecan si terapia țintită asupra (HER2 ) daca pacientul este HER2 pozitiv si /sau terapiile anti VEGF, imunoterapie anti PD1

          sau anti PDL 1 daca terapiile sunt disponibile si pacientii eligibili (daca nu exista contraindicatii pentru oricare dintre terapiile enumerate mai sus).


          image

          (*) Pot fi luate in calcul inclusiv terapiile utilizate pentru indicația de adjuvanta, (chimioterapie sau chimioradioterapie) daca progresia bolii, după tratamentul respectiv, a apărut in mai puțin de 6 luni de finalizarea acestuia.

        • Vârsta > 18 ani

        • Indice al statusului de performanță ECOG 0, 1

        • Progresie dupa cel putin 2 linii de tratament standard anterioare sau pacientii care nu pot tolera oricare dintre terapiile anterioare

        • Pacienti care au inregistrat progresie intr-un interval de 3 luni de la administrarea ultimei doze a terapiei anterioare


      1. CRITERII DE EXCLUDERE:

        • Insuficienţa renală severă

        • Insuficienţa hepatică moderată sau severă

        • Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.


      2. TRATAMENT ŞI MOD DE ADMINISTRARE


        Doze

        Doza recomandată de DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM ) pentru adulţi, atât pentru indicația prevăzută la pct A cât și pentru indicația prevăzută la pct. B este de 35 mg/m2/doză, administrată oral de două ori pe zi, în zilele 1 - 5 şi în zilele 8 - 12 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, atât timp cât există un beneficiu sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

        Doza se calculează în funcţie de suprafaţa corporală (SC) (vezi Tabelul 1). Doza nu trebuie să depăşească 80 mg/administrare (maxim 160 mg/zi).

        Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să compenseze doza uitată.


        Tabelul 1 - Calculul dozei în funcţie de suprafaţa corporală (SC)

        Doza de iniţiere

        SC (m2)

        Doza în mg

        (administrată de 2 ori pe zi)

        Comprimate pe doză

        (administrate de 2 ori pe zi)

        Doza zilnică totală (mg)

        15 mg/6,14 mg

        20 mg/8,19 mg

        35 mg/m2

        1,07 - 1,22

        40

        0

        2

        80

        1,23 - 1,37

        45

        3

        0

        90

        1,38 - 1,52

        50

        2

        1

        100

        1,53 - 1,68

        55

        1

        2

        110

        1,69 - 1,83

        60

        0

        3

        120

        1,84 - 1,98

        65

        3

        1

        130

        1,99 - 2,14

        70

        2

        2

        140

        2,15 - 2,29

        75

        1

        3

        150

        ≥ 2,30

        80

        0

        4

        160


        Mod de administrare

        DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghiţite cu un pahar cu apă, în decurs de 1 oră de la încheierea mesei de dimineaţă şi de seară.


        Ajustări ale dozelor recomandate

        Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor pe baza siguranţei şi tolerabilităţii individuale. Sunt permise maximum 3 scăderi ale dozei până la doza minimă de 20 mg/m2 de două ori pe zi. După

        scădere, creşterea dozei nu mai este permisă. În cazul apariţiei toxicităţii hematologice şi/sau non- hematologice, pacienţii trebuie să respecte criteriile de întrerupere, reluare şi scădere a dozelor prezentate în Tabelele 2, 3 şi 4.


        Tabelul 2: Criterii de întrerupere şi reluare a dozelor în caz de toxicitate hematologică asociată cu mielosupresie


        Parametru

        Criterii de întrerupere

        Criterii de reluarea)

        Neutrofile

        < 0,5 × 109/l

        ≥ 1,5 × 109/l

        Trombocite

        < 50 × 109/l

        ≥ 75 × 109/l

        a) Criterii de reluare aplicate la începutul următorului ciclu de tratament pentru toţi pacienţii, indiferent dacă au fost îndeplinite sau nu criteriile de întrerupere.


        Tabelul 3 - Recomandări privind ajustarea dozei în caz de apariţie a reacţiilor adverse hematologice şi non-hematologice


        Reacţie adversă

        Recomandări privind ajustarea dozei

        (< 25 x 109/l), care au ca rezultat mai mult de 1 săptămână întârziere în începerea următorului ciclu de tratament

        sensibile la tratamentul cu medicamente antidiareice

        • Neutropenie febrilă

        • CTCAE*) Neutropenie de Gradul 4 (< 0,5 x 109/l) sau trombocitopenie

        • CTCAE*) Reacţii adverse non-hematologice de Gradul 3 sau Gradul 4; cu excepţia greţurilor şi/sau vărsăturilor de Gradul 3 controlate cu tratament antiemetic sau a diareei

        • Se întrerup dozele până când toxicitatea revine la Gradul 1 sau la valoarea de referinţă.

        • La reluarea dozelor, se reduce valoarea dozei cu 5 mg/m2/doză din valoarea dozei anterioare (Tabelul 4).

        • Reducerea dozelor este permisă până la o doză minimă de 20 mg/m2/doză, administrată de două ori pe zi.

        • Nu creşteţi doza după ce aceasta a fost redusă.

        *) Criterii utilizate pentru terminologia reacţiilor adverse.


        Tabelul 4 - Reducerea dozei în funcţie de suprafaţa corporală (SC)

        Doza redusă

        SC (m2)

        Doza în mg (administrată

        de 2 ori pe zi)

        Comprimate pe doză

        (administrate de 2 ori pe zi)

        Doza zilnică totală (mg)

        15 mg/6,14 mg

        20 mg/8,19 mg

        Nivelul 1 de reducere a dozei: de la 35 mg/m2 la 30 mg/m2

        30 mg/m2

        < 1,09

        30

        2

        0

        60

        1,09 - 1,24

        35

        1

        1

        70

        1,25 - 1,39

        40

        0

        2

        80

        1,40 - 1,54

        45

        3

        0

        90

        1,55 - 1,69

        50

        2

        1

        100

        1,70 - 1,94

        55

        1

        2

        110

        1,95 - 2,09

        60

        0

        3

        120

        2,10 - 2,28

        65

        3

        1

        130

        ≥ 2,29

        70

        2

        2

        140

        Nivelul 2 de reducere a dozei: de la 30 mg/m2 la 25 mg/m2

        25 mg/m2

        < 1,10

        25a)

        2a)

        1a)

        50a)

        1,10 - 1,29

        30

        2

        0

        60

        1,30 - 1,49

        35

        1

        1

        70

        1,50 - 1,69

        40

        0

        2

        80

        1,70 - 1,89

        45

        3

        0

        90

        1,90 - 2,09

        50

        2

        1

        100

        2,10 - 2,29

        55

        1

        2

        110

        ≥ 2,30

        60

        0

        3

        120

        Nivelul 3 de reducere a dozei: de la 25 mg/m2 la 20 mg/m2

        20 mg/m2

        < 1,14

        20

        0

        1

        40

        1,14 - 1,34

        25a)

        2a)

        1a)

        50a)



        1,35 - 1,59

        30

        2

        0

        60

        1,60 - 1,94

        35

        1

        1

        70

        1,95 - 2,09

        40

        0

        2

        80

        2,10 - 2,34

        45

        3

        0

        90

        ≥ 2,35

        50

        2

        1

        100

        a) Pentru o doză zilnică totală de 50 mg, pacienţii trebuie să utilizeze 1 comprimat de 20 mg/8,19 mg dimineaţa şi 2 comprimate de 15 mg/6,14 mg seara.


        Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală

        Insuficienţă renală uşoară (CrCl între 60 şi 89 ml/min) sau insuficienţă renală moderată (CrCl între 30 şi 59 ml/min) - nu se recomandă ajustarea dozei de iniţiere la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.


        Pacienții cu insuficiență renală moderată (CrCl = 30-59 ml/min) au avut o incidență mai mare (definită ca o diferență de cel puțin 5%) a evenimentelor adverse (EA) de Gradul 3 sau mai mare, a EA grave și a întârzierii administrării și reducerii dozelor, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (CrCl ≥ 90 ml/min) sau cu insuficiență renală ușoară (CrCl = 60-89 ml/min). În plus, la pacienții cu insuficiență renală moderată a fost observată o expunere mai mare la trifluridină și tipiracil, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală sau cu pacienții cu insuficiență renală ușoară. Pacienții cu insuficiență renală moderată trebuie monitorizați frecvent din punct de vedere al toxicității hematologice

        Insuficienţă renală severă (CrCl sub 30 ml/min) sau boală renală în stadiu terminal

        Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal deoarece nu există date disponibile pentru aceşti pacienţi.


        Insuficienţă hepatică Insuficienţă hepatică uşoară

        Nu se recomandă ajustarea dozei de iniţiere la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Insuficienţă hepatică moderată sau severă

        Nu se recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică iniţială moderată sau severă (Grupele C şi D conform criteriilor National Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubină totală

        > 1,5 x LSN), deoarece o incidenţă mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observată la pacienţii cu insuficienţă hepatică iniţială moderată, cu toate că acest lucru se bazează pe date foarte limitate.


        Proteinurie. Se recomandă monitorizarea proteinuriei cu ajutorul bandeletelor reactive, înaintea și în timpul tratamentului

        Toxicitate gastro-intestinală

        DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) a produs o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale, incluzând greaţă, vărsături şi diaree.

        Pacienţii care prezintă greaţă, vărsături, diaree şi alte tipuri de toxicitate gastro-intestinală trebuie monitorizaţi atent şi, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente antiemetice, antidiareice, precum şi alte măsuri cum este tratamentul de substituţie hidroelectrolitic. Dacă este necesar, trebuie aplicată ajustarea dozelor (amânarea şi/sau reducerea).


        Vârstnici

        Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani. Datele privind eficacitatea şi siguranţa la pacienţi cu vârsta peste 75 ani sunt limitate.


        Femei aflate la vârsta fertilă

        Trebuie evitată sarcina pe parcursul tratamentului şi până la 6 luni după tratament. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timp ce utilizează DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM )şi până la 6 luni după tratament. Bărbaţii care au partenere aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 6 luni tratament.


        Sarcina

        Datele provenite din utilizarea DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) la femeile gravide sunt inexistente. DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu acest medicament.


        Alăptarea

        Nu se cunoaşte dacă DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.

        Fertilitatea

        Nu sunt disponibile date privind efectul DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) asupra fertilităţii la om. Rezultatele studiilor la animale nu au indicat un efect al medicamentului asupra fertilităţii feminine sau masculine.


        Intoleranța la lactoză. DCI COMBINATII (TRIFLURIDINUM+TIPIRACILUM ) conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficiență de Lapp-lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.


      3. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI

        Statusul hematologic complet trebuie obţinut anterior iniţierii terapiei, precum şi un nivel minim al acestuia înaintea fiecărui ciclu de tratament, deoarece este necesar pentru monitorizarea toxicităţii. Tratamentul nu trebuie început dacă:

        • numărul absolut al neutrofilelor (NAN) este < 1.5 ×109/l,

        • valoarea trombocitelor este < 75×109/,

        • pacientul are toxicitate non-hematologică de Gradul 3 sau 4 netratată, relevantă clinic, dobândită în urma terapiilor anterioare.

        În urma tratamentului cu DCI COMBINAŢII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) au fost raportate infecţii grave. Deoarece majoritatea au fost raportate în contextul supresiei măduvei osoase, starea pacientului trebuie monitorizată atent şi, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente adecvate, cum sunt medicamentele antibiotice şi G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor).


      4. PRESCRIPTORI: medici în specialitatea Oncologie Medicală.”

    7. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 148 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:


      ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 148 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM


      1. CANCERUL PULMONAR


        1. Indicaţii

          1. In monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporțional (STP) ≥ 50%, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este necesară testarea EGFR si ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).

          2. In asociere cu pemetrexed si chimioterapie pe baza de săruri de platina, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), non-epidermoid, metastatic, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive.

          3. In asociere cu carboplatină și paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastatic scuamos, la adulţi.


            Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.


        2. Criterii de includere:

          • in monoterapie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), confirmat histopatologic, metastatic si PD-L1 pozitiv cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50% confirmat , efectuat printr-o testare validată

          • In asociere cu Pemetrexed si chimioterapie pe baza de săruri de platina (Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non- small cell lung carcinoma), non epidermoid metastatic, in absenta mutațiilor EGFR sau ALK si independent de scorul PD-L1 .

            • Pacienții aflați in prima linie de tratament pentru un carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, (NSCLC, non-small cell lung carcinoma) non epidermoid, metastatic, cu expresia PDL 1 ≥ 50%, sunt eligibili, in egala măsura, atât pentru Pembrolizumab in monoterapie, cât și pentru Pembrolizumab in asociere cu chimioterapia (lipsesc date de comparație directa intre cele doua strategii; datele individuale prezentate nu arata diferențe semnificative intre cele doua protocoale, din punct de vedere al eficacității).

            • Alegerea tratamentului la acești pacienți trebuie sa fie ghidata de profilul de siguranță, favorabil pentru monoterapie comparativ cu asocierea cu chimioterapia

          • In asociere cu carboplatină și paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non- small cell lung carcinoma), tip epidermoid, metastatic, independent de scorul PD-L1

          • Vârsta peste 18 ani

          • Indice al statusului de performanță ECOG 0-2

          • Pacienți la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva in urma tratamentului cu pembrolizumab)


        3. Criterii de excludere

          • Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienții

          • sarcina si alăptare

          • mutații prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK (nu este necesară testarea EGFR si ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).

          • In cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, daca medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale iar pacientul a fost informat in detaliu.

        4. Tratament


          Evaluare pre-terapeutică:

          • Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului IV

          • Confirmarea histologica a diagnosticului

          • Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant


            Doza:

          • Doza recomandată de pembrolizumab la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, atat in monoterapie, cat si in asociere cu alte medicamente pentru tratamentul de prima linie al carcinomului pulmonar.

          • Protocoalele de chimioterapie asociate (pemetrexed + sare de platina sau paclitaxel / nab- paclitaxel + carboplatin) sunt cele standard (ca doze si ritm de administrare)


            Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioara, a progresiei bolii. In aceste situații, repetarea examenelor imagistice va fi efectuata cat mai devreme posibil (intre 1-3 luni), pentru confirmarea / infirmarea progresiei bolii.


            Modificarea dozei:

          • Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.

          • În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.

          • Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.

          • Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.

            Grupe speciale de pacienţi:

            • Insuficienţă renală

              Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficienţă renală ușoară sau moderată și cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă renală severă.

            • Insuficienţă hepatica

            Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu insuficienţă hepatică ușoară și cei cu cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.


        5. Monitorizarea tratamentului

          • Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) si / sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).

          • Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze,

            trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar.

          • Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant

        6. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun


          • Considerații generale

            Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacții adverse mediate imun. Cele mai multe dintre acestea, inclusiv reacțiile adverse severe, s-au remis după inițierea tratamentului medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab. Majoritatea reacțiilor adverse raportate au fost de grad 1 sau 2 ca severitate.

            Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.

            În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie întreruptă şi trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei și continuată timp de cel puţin o lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare.

            Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată, dacă reacția adversă revine la gradul ≤ 1 iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.

            Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacţii adverse mediată imun de grad 3 și în cazul oricărei reacții adverse mediată imun cu toxicitate de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală.


          • Pneumonită mediată imun

            Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg/zi metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab

            trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.

          • Colită mediată imun

            Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg/zi metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de grad 2 sau 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în considerație riscul potențial de perforație gastro-intestinală.

          • Hepatită mediată imun

            Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a simptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi: doză iniţială de 0,5-1 mg/kg/zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg/ zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) metilprednisolon sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor, iar în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab.

          • Nefrită mediată imun

            Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg/zi metilprednisolon sau echivalent, urmat de scăderea treptată a acesteia) iar în funcție de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau 4.

          • Endocrinopatii mediate imun

            La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită (inclusiv hipopituitarism și insuficiență secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienței corticosuprarenaliene secundare trebuie administrați corticosteroizi iar în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală. In cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei. Valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura un tratament hormonal de substituție corespunzător. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1, trebuie administrată insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie grad 3, până la obţinerea controlului metabolic. Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a semnelor clinice şi a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție, fără întreruperea tratamentului cu pembrolizumab și fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de grad ≥ 3, administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la revenirea de grad ≤ 1. Dacă este necesar, la pacienții cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. Valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura un tratament de substituție hormonală corespunzător.

          • Alte reacţii adverse mediate imun

            Următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic (inclusiv cazurile severe și letale), au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienţei după punerea pe piață:

            uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică și crize convulsive parțiale apărute la pacienții cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral. În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.

          • Reacții asociate administrării intravenoase

          În cazul reacțiilor adverse severe asociate perfuziei intravenoase (iv), trebuie întreruptă administrarea acesteia și trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate asociate administrării perfuziei iv pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice, ca premedicație. Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 și în cazul oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.


        7. Criterii de întrerupere a tratamentului:

          • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 4 - 12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica, se va avea in vedere întreruperea tratamentului.

          • Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3) cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) – pot exista excepții de la aceasta regula, in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.

          • Decizia medicului sau a pacientului


        8. Prescriptori

        Medicii din specialitatea oncologie medicală.


      2. ​MELANOM MALIGN


        1. Indicații:

          Pembrolizumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienţi adulţi, în două situaţii:


          Indicația 1- monoterapie pentru tratamentul melanomului avansat (nerezecabil sau metastatic) la pacienții adulți.

          Indicația 2 - monoterapie pentru tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu melanom stadiul III și extindere la nivelul ganglionilor limfatici, la care s-a efectuat rezecție completă.


          Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

        2. Criterii de includere:


          Pentru indicația 1:

          • Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani

          • Melanom avansat local si/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic

          • Evaluarea extensiei bolii locale, regionale si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile avansate de boala

          • Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observația de mai jos)

          • Este permisa prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)* (*vezi observația de mai jos)

          • Pacienți la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva in urma tratamentului cu pembrolizumab)

            Pentru indicația 2 – (pacienți cu indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă):

          • Vârsta mai mare de 18 ani

          • Melanom malign stadiul III, confirmat histologic, operat cu intenţie de radicalitate (inclusiv îndepărtarea chirurgicală a adenopatiilor regionale)

          • Absenţa semnelor de boală (clinic şi imagistic), după intervenţia chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu pembrolizumab

          • Status de performanţă ECOG 0-2


        3. Criterii de excludere

          • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți

          • Sarcina si alăptare

          • Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1).

          • In cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, daca medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale iar pacientul a fost informat in detaliu.


        4. Tratament

          Evaluare pre-terapeutică (valabilă pentru ambele indicații):

          • Confirmarea histologică a diagnosticului

          • Evaluare clinică și imagistică (evaluare completa pentru certificarea stadiului afecțiunii si încadrarea intr-una dintre indicații)

          • Evaluare biologica – care va conține analizele recomandate de către medicul curant (in funcție de starea pacientului si de posibilele co-morbidități existente)

            Doza si mod de administrare:

            Doza recomandata este de 200 mg, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni SAU in doza de 400 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 6 săptămâni.

            Pentru indicația 1, pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii

            sau până la apariția toxicității inacceptabile.

            S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici, în primele luni de tratament, urmate de reducerea volumului tumoral – „falsă progresie”). La pacienţii stabili clinic, cu semne de posibilă progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea/infirmarea acesteia (prin repetarea

            evaluării imagistice, la un interval cât mai scurt – 4-12 săptămâni, in funcție de posibilitățile tehnice locale si de evoluția clinică a pacientului).

            Pentru indicația 2 (tratament adjuvant), pembrolizumab trebuie administrat până la recurența bolii

            sau până la apariţia toxicității inacceptabile sau pentru o durată de până la un an.

            Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea inițierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. După inițierea administrării pembrolizumab, pot fi utilizați corticoizi sistemici (sau alte imunosupresoare) pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun.


            Modificarea dozei:

          • Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.

          • În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.

          • Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.

          • Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.


            Grupe speciale de pacienți:

            Insuficienţă renală

            Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic, referitor la clearance-ul pembrolizumab, între pacienții cu insuficienţă renală ușoară sau moderată și cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă renală severă.

            Insuficienţă hepatică

            Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic, în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab la pacienții cu insuficienţă hepatică ușoară și, respectiv, la cei cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.


        5. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicaţii):

          • Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-16 săptămâni) si/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului curant (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).

          • Consult interdisciplinar – ori de cate ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacții adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze.

          • Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant


        6. Criterii de întrerupere a tratamentului:

          • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 4 - 12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica, se va avea in vedere întreruperea tratamentului.

          • Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3) cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun

            ce pune viața în pericol (grad 4) – pot exista excepții de la aceasta regula, in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.

          • Tratamentul cu intenţie de adjuvanţă (indicația 2) se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile (motive pentru care tratamentul va fi întrerupt înainte de finalizarea celor 12 luni de tratament).

          • Decizia medicului sau a pacientului


        7. Prescriptori

        Medicii din specialitatea oncologie medicală.


      3. ​CARCINOAME UROTELIALE


        1. Indicaţie

          Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau metastatic, la adulţi cărora li s-a administrat anterior chimioterapie care conţine săruri de platină.


          Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). Observatie: se va utiliza acest cod inclusiv pentru localizarile la nivelul bazinetului renal sau ureterului (nu numai pentru cele de la nivelul vezicii urinare).

        2. Criterii de includere:

          • Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani

          • Carcinom urotelial avansat local si/sau regional, inoperabil sau metastazat, confirmat histologic si tratat anterior pentru aceasta indicație, cu un regim pe baza de săruri de platina

          • Sunt eligibili pacienţi care beneficiază / au beneficiat de chimioterapie adjuvantă / neoadjuvantă cu un regim pe baza de săruri de platina si care prezinta progresia bolii in timpul acestui tratament sau in primele 12 luni de la finalizarea acestuia.

          • Evaluarea extensiei reale a bolii la nivel local, regional si la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea in stadiile avansate de boala

          • Status de performanta ECOG 0-2

          • Este permisă prezenta metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea sa fie tratate si stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)

          • Pacienți la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva in urma tratamentului cu pembrolizumab)

        3. Criterii de excludere

          • Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți

          • Sarcina si alăptare

          • In cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG

            > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, daca medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale iar pacientul a fost informat in detaliu.

        4. Tratament

          Evaluare pre-terapeutică:

          • Confirmarea histologică a diagnosticului

          • Evaluare clinică și imagistică (evaluare completa pentru certificarea stadiului afecțiunii)

          • Evaluare biologica – care va conține analizele recomandate de către medicul curant (in funcție de starea pacientului si de posibilele co-morbidități existente)


            Doza si mod de administrare:

            Doza recomandată de pembrolizumab la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.


            Durata tratamentului:

            Pacienților trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii. Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun


            Modificarea dozei:

          • Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.

          • În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.

          • Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.

          • Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.


            Grupe speciale de pacienți:

            Insuficiența renală

            Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficienţă renală ușoară/moderată și cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă renală severă.

            Insuficiența hepatică

            Nu au fost diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu insuficienţă hepatică ușoară și cei cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficienţă hepatică moderată/severă.


        5. Monitorizarea tratamentului:

          • Examen imagistic – examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-16 săptămâni) si/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului curant (RMN, scintigrafie osoasa, PET-CT).

          • Consult interdisciplinar – ori de cate ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacții adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze.

          • Evaluare biologica: in funcție de decizia medicului curant


        6. Criterii de întrerupere a tratamentului:

          • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 4 - 12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica, se va avea in vedere întreruperea tratamentului.

          • Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3) cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) – pot exista excepții de la aceasta regula, in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.

          • Decizia medicului sau a pacientului


        7. Prescriptori

        Medicii din specialitatea oncologie medicală.


      4. ​LIMFOMUL HODGKIN CLASIC (LHC)


        1. Indicaţii:

          Tratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 3 ani și peste, cu limfom Hodgkin clasic recidivat sau refractar, care au prezentat eșec la transplantul autolog de celule stem (TACS) sau în urma a cel puţin două tratamente anterioare, atunci când TACS nu reprezintă o opțiune de tratament-monoterapie.


          Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

        2. Criterii de includere în tratament:

          • vârsta peste 3 ani

          • pacienți cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar:

            • la care transplantul autolog de celule stem (TACS) a eșuat sau

            • care nu sunt eligibili pentru transplant în condițiile eșecului tratamentului la puţin două linii de tratament anterioare

        3. Criterii de excludere:

          • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.


        4. Tratament:

          Tratamentul cu pembrolizumab trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

          Doza recomandată

          1. Pacienti adulti

            • 200 mg la interval de 3 săptămâni sau

            • 400 mg la interval de 6 săptămâni

              administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.

          2. Copii și adolescenți cu vârsta de 3 ani și peste

            • 2 mg/kg greutate corporală (GC) (până la un maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute

          3. Manipularea medicamentului înainte de administrare, precum şi administrarea se vor face conform instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).

          4. NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.

          Durata tratamentului

          Pacienților trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

          Modificarea dozei

          • NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.

          • poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranța și tolerabilitatea individuală; recomandări în Tabelul 1:


          Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului cu pembrolizumab

          Reacţii adverse mediate imun

          Severitate

          Modificarea tratamentului


          Pneumonită

          Gradul 2

          Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*

          Gradele 3 sau 4 sau recurență de gradul 2

          Se întrerupe definitiv tratamentul


          Colită

          Gradele 2 sau 3

          Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*

          Gradul 4 sau recurență de gradul 3

          Se întrerupe definitiv tratamentul


          Nefrită

          Gradul 2 cu valori creatinina > 1,5 până la ≤ 3 ori limita superioară a valorilor normale

          (LSVN)

          Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*

          Gradul ≥ 3 cu valori creatinina > 3 ori LSVN

          Se întrerupe definitiv tratamentul


          Endocrinopatii

          Insuficienţă suprarenală grad 2 Hipofizită

          Se amână tratamentul până când este controlat prin substituție hormonală

          Insuficienţă suprarenală grad 3 sau 4

          Hipofizită simptomatică Diabet zaharat de tip 1 asociat cu

          hiperglicemie de gradul ≥ 3 (glucoză > 250 mg/dl

          sau > 13,9 mmol/l) sau asociată cu cetoacidoză Hipertiroidism de grad ≥ 3

          Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*

          Pentru pacienții cu endocrinopatie de gradul 3 sau gradul 4 care s-a ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care este controlată cu tratament de substituție hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a

          corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, taratamentul trebuie întrerupt definitiv.

          Hipotiroidism

          Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție hormonală, fără a fi necesară

          întreruperea tratamentului.


          Hepatită

          Gradul 2 cu valori ale aspartat aminotransferazei (AST) sau alanin aminotransferazei (ALT) > 3 până la de 5 ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 1,5 până la

          de 3 ori LSVN


          Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*

          Gradul ≥ 3 cu valori ale AST sau ALT > 5 ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 3 ori LSVN

          Se întrerupe definitiv tratamentul

          În cazul metastazelor hepatice cu creșteri de gradul 2 ale valorilor

          inițiale ale AST sau ALT, hepatită cu creșteri ale AST sau ALT ≥ 50% și durata ≥ 1 săptămână


          Se întrerupe definitiv tratamentul



          Reacții cutanate

          Gradul 3, sau sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET)

          suspectate

          Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*

          Gradul 4, sau SSJ sau NET confirmate

          Se întrerupe definitiv tratamentul


          Alte reacţii adverse mediate imun

          În funcţie de severitatea şi tipul reacţiei (gradul 2 sau gradul 3)

          Miocardită gradele 3 sau 4

          Encefalită gradele 3 sau 4 Sindrom Guillain-Barré gradele 3

          sau 4

          Gradul 4 sau recurență de gradul 3

          Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*

          Se întrerupe definitiv tratamentul


          Se întrerupe definitiv tratamentul

          Reacţii adverse asociate administrării

          în perfuzie


          Gradele 3 sau 4


          Se întrerupe definitiv tratamentul

          Notă: gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Terminologia Criteriilor pentru Evenimente Adverse Versiunea 4.0, formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTCAE v.4).


          • Dacă toxicitatea asociată tratamentului nu se remite până la gradele 0-1 în interval de 12 săptămâni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab, sau dacă doza zilnică de corticosteroid nu poate fi redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent în interval de 12 săptămâni, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv.

            Siguranța reluării tratamentului cu pembrolizumab la pacienții care au prezentat miocardită mediată imun în antecedente nu este cunoscută.

            Cu excepția cazului în care se specifică altfel în tabelul 1, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun de gradul 4 sau recurente de gradul 3.

            La pacienții cu LHc, în cazul toxicităţii hematologice de gradul 4, administrarea pembrolizumab trebuie amânată până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1.

        5. Monitorizarea tratamentului:

          • Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului:

            • Examen clinic

            • Hemoleucograma

            • Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni

            • Examene imagistice

          • În timpul şi după terminarea tratamentului:

            • Tratamentul cu pembrolizumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun. Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu deoarece o reacţie adversă la tratament poate apărea în orice moment atât în timpul cât şi după ultima doză de pembrolizumab.

            • Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată.


        6. Reacţii adverse:

          Reacţii adverse mediate imun:

          • majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab sunt reversibile și gestionabile prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susținere

          • pot apărea simultan reacţii adverse mediate imun ce afectează mai mult de un aparat sau sistem

          • în cazul suspicionării unor reacţii adverse mediate imun, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze.

          • în funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie amânată şi trebuie administrați corticosteroizi.

          • după ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei în decurs de 1 lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacţiei adverse.

          • la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.

          • administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.

          • administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacţii adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală.


            • Pneumonită mediată imun.

              Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin imagistică radiografică și trebuie exclusă prezența altor cauze.

              Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia). Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.

            • Colită mediată imun.

              Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze.

              Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia).

              Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de gradul 2 sau gradul 3 şi întreruptă definitiv în cazul colitei de gradul 4 sau recurenței de gradul 3.

              Trebuie luat în considerare riscul potențial de perforație gastro-intestinală.


            • Hepatită mediată imun.

              Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice şi a simptomelor de hepatită (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în orice moment în funcţie de evoluţia clinică)

              Trebuie excluse alte cauze.

              Trebuie administrați corticosteroizi: doză iniţială de 0,5-1 mg/kg/zi ( pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitive administrarea pembrolizumab.

            • Nefrită mediată imun.

              Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală.

              Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau gradul 4.

            • Endocrinopatii mediate imun.

            La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv insuficienţă suprarenală, hipofizită, diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism.

            În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung.

            • insuficienţă suprarenală (primară și secundară); hipofizită.

              Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor

              de insuficienţă suprarenală și hipofizită (inclusiv hipopituitarism) şi trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienței suprarenale trebuie administrați corticosteroizi şi, în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală.

              În cazul insuficienței suprarenale de gradul 2 sau hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală.

              Administrarea pembrolizumab trebuie amânată sau întreruptă în cazul insuficienței suprarenale de gradele 3 sau 4 sau în cazul hipofizitei.

              Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei.

              Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzător.

            • diabet zaharat tip 1, inclusiv cetoacidoză diabetică.

              Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi simptome de diabet zaharat.

              Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulina.

              Trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 sau cu cetoacidoză, până la obţinerea controlului metabolic.

            • tulburări tiroidiene: hipotiroidism, hipertiroidism și tiroidită. Pot surveni în orice moment pe durata tratamentului.

              Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene şi a semnelor şi

              simptomelor clinice de tulburări tiroidiene (la momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în orice moment în funcţie de evoluţia clinică).

              Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și fără utilizarea corticosteroizilor.

              Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic.

              În cazurile de hipertiroidism de gradul ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la ameliorarea la grad ≤ 1.

              Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător.

              Dacă este necesar, la pacienții cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală, în cazul în care este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei.

              În caz contrar, tratamentul trebuie intrerupt.

              • Reacţii adverse cutanate mediate imun.

                Pacienții trebuie monitorizaţi pentru depistarea reacţiilor cutanate severe și trebuie excluse alte cauze. În funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul reacțiilor cutanate de gradul 3 până la ameliorarea la gradul ≤ 1 sau întreruptă definitiv în cazul reacțiilor cutanate de gradul 4 şi trebuie administrați corticosteroizi.

                În cazul suspiciunii de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET), administrarea pembrolizumab trebuie amânată și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament.

                În cazul în care se confirmă apariția SSJ sau NET, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv.

                Se recomandă precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea pembrolizumab la un pacient care a prezentat anterior o reacţie adversă cutanată severă sau ameninţătoare de viaţă cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.

              • Alte reacţii adverse mediate imun: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barré, sindrom miastenic, anemie hemolitică, sarcoidoză și encefalită.

                În funcție de gradul de severitate și tipul reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul evenimentelor de gradul 2 sau gradul 3 și trebuie administrați corticosteroizi.

                Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacția adversă se ameliorează la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.

                Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun.

                În cazul miocarditei, encefalitei sau Sindromului Guillain-Barré de gradele 3 sau 4, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv.

              • Reacții adverse legate de transplant

            Complicații ale transplantului alogen de celule stem hematopoietice (TCSH alogen)


            1. TCSH alogen după tratamentul cu pembrolizumab

              Cazuri de boală grefă contra gazdă (BGcG) și boală veno-ocluzivă (BVO) hepatică au fost observate la pacienții cu LHc la care s-a efectuat TCSH alogen, după expunerea anterioară la pembrolizumab. Până când devin disponibile date suplimentare, o analiză atentă a beneficiilor potențiale ale TCSH și a riscului posibil crescut de complicații asociate transplantului trebuie efectuată pentru fiecare caz în parte.

            2. TCSH alogen înaintea tratamentului cu pembrolizumab

              La pacienții cu TCSH alogen în antecedente, a fost raportată apariția BGcG acută, inclusiv a cazurilor letale de BGcG, după tratamentul cu pembrolizumab.

              Pacienții care au prezentat BGcG după procedura de transplant pot prezenta un risc crescut de apariție a BGcG după tratamentul cu pembrolizumab.

              La pacienții cu TCSH alogen în antecedente, trebuie luat în considerare beneficiul tratamentului cu pembrolizumab comparativ cu riscul posibil de apariție a BGcG.

              • Pentru subiecții cu LHc recidivat sau refractar, datele clinice privind utilizarea pembrolizumab la pacienții care nu sunt eligibili pentru TACS din alte motive decât eșecul la chimioterapia de salvare sunt limitate.

            După o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți în condițiile unei conduite medicale adecvate.

            • Reacţii legate de administrarea perfuziei.

            La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat reacții adverse severe asociate administrării în perfuzie, inclusiv hipersensibilitate şi anafilaxie.

            În cazul reacțiilor adverse de gradele 3 sau 4 asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab.

            Pacienții cu reacții adverse de gradele 1 sau 2 asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație.

        7. Atenţionări şi precauţii:

          • Trebuie evitată utilizarea de corticosteroizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab.

            Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticosteroizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun.

            De asemenea, corticosteroizii pot fi utilizați ca premedicație, atunci când pembrolizumab este utilizat în asociere cu chimioterapia, ca profilaxie antiemetică și/sau pentru a atenua reacțiile adverse legate de administrarea chimioterapiei.

          • Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pembrolizumab şi timp de cel puţin 4 luni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab.

          • Sarcina. Nu există date privind utilizarea pembrolizumab la femei gravide; fiind o IgG4, pembrolizumab are potențialul de a fi transferat de la mamă la fătul aflat în dezvoltare. Pembrolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu pembrolizumab.

          • Alăptarea. Nu se cunoaşte dacă pembrolizumab se excretă în laptele uman. Întrucât este cunoscut faptul că anticorpii pot fi secretați în laptele uman, riscul pentru nou-născuți/sugari nu poate fi exclus.

            Decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă.

          • Capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

          Pembrolizumab are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

          La unii pacienţi, s-a raportat apariţia amețelii și fatigabilității după administrarea Pembrolizumab.

        8. Prescriptori:

        Medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală.


      5. ​CARCINOM CU CELULE SCUAMOASE AL CAPULUI SI GATULUI

      1. Indicaţie

        Pembrolizumab este indicat în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia pe bază de săruri de platină și 5-fluorouracil (5-FU) pentru tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule scuamoase al capului şi gâtului, metastatic sau recurent nerezecabil, la adulţi ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, Combined positive score) ≥ 1.

        Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această indicaţie, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, etc) se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

      2. Criterii de includere

        • Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani

        • Diagnostic histopatologic de carcinom scuamos, cu localizare in sfera ORL (cap şi gât), recurent/metastazat, netratat anterior pentru aceasta indicație (linia 1 pentru boala metastazată sau pentru boala recurenta după terapie multi-modala inițială – chimio-radioterapie cu sau fără tratament chirurgical).

        • Expresie tumorala PD-L1 cu un CPS ≥ 1.

        • Pacienți la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva in urma tratamentului cu pembrolizumab)

      3. Criterii de excludere

        • Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți

        • Sarcina si alăptare

        • In cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG

          > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, daca medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale iar pacientul a fost informat in detaliu.

      4. Tratament

        Evaluare pre-terapeutică:

        • Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor metastatic sau recurent nerezecabil - este obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de inițierea imunoterapiei. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei (sunt permise excepții justificate).

        • Confirmarea histologică a diagnosticului

        • Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant


          Doza

          Doza recomandată de pembrolizumab la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.

          Protocoalele de chimioterapie asociate - chimioterapia pe bază de săruri de platină și 5-fluorouracil (5-FU) sunt cele standard (ca doze şi ritm de administrare).

          Pembrolizumab va fi administrat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situaţii, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1 - 3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii.

          Modificarea dozei:

        • Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.

        • În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.

        • Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.

        • Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.

          Grupe speciale de pacienţi:

          Insuficienţă renală

          Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă renală ușoară sau moderată și cei cu funcţie renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

          Insuficienţă hepatică

          Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară și cei cu funcţie hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.

      5. Monitorizarea tratamentului

        • Evaluarea evoluției bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la intervale considerate optime de către medicul

          curant (recomandat la 8-12 luni), care va aprecia necesitatea efectuării şi a altor investigații imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc.

        • Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament.

        • Consult interdisciplinar – ori de cate ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacții adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze.

        • Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant

      6. Criterii de întrerupere a tratamentului:

        • Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) in absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având in vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 4 - 12 săptămâni si numai daca exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica, se va avea in vedere întreruperea tratamentului.

        • Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3) cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) – pot exista excepții de la aceasta regula, in funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.

        • Decizia medicului sau a pacientului


      7. Prescriptori

      Medicii din specialitatea oncologie medicală.”

    8. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 169 cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:


      ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 169 cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM


      1. Indicaţie:


        • Mielofibroza primară (mielofibroză idiopatică cronică)

          Această indicație se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).


        • Mielofibroza secundară post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esenţială (TE) Această indicație se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).


        • Policitemia vera (PV)

          Această indicație se codifică la prescriere prin codul 200 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).


      2. Criterii de includere:


        Mielofibroza

        • tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienţi adulţi cu:

          • mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică),

          • mielofibroza post-policitemie vera sau post-trombocitemie esenţială.

            Policitemia Vera

        • tratamentul pacienţilor adulţi cu policitemia vera care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la hidroxiuree

          • Rezistenta la hidroxiuree:

            1. Tromboze sau hemoragii

              sau

            2. Simptome persistente legate de boala

              sau

              Dupa 3 luni de tratament cu HU la o doza ≥2 g/zi:

              1. Necesar de flebotomii pentru a mentine nivelul hematocrit <45%

                sau

              2. Numarul de leucocite >10 x 109 /l si numarul de trombocite >400 x 109 /l

                sau

              3. Reducerea splenomegaliei ≤50% sau esec in obtinerea disparitiei simptomatologiei determinate de splenomegalie

          • Intoleranta la hidroxiuree

            1. Toxicitate hematologica la cea mai mică doză de HU necesară pentru a obține un răspuns complet sau parțial:

              1. Numar absolut de neutrofile <1,0 x 109/l sau

              2. Număr de trombocite <100 x 109/l sau

              3. Hemoglobină <10 g / dl

                sau

            2. Toxicitate non-hematologica la orice doza de HU:

              1. Ulcere la nivelul membrelor inferioare sau

              2. Manifestări mucocutanate sau

              3. Simptome gastro-intestinale sau

              4. Pneumonită sau

              5. Febră


      3. Criterii de excludere de la tratament:

        1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

        2. Sarcina

        3. Alăptare


      4. Criterii de diagnostic:


        1. Mielofibroza primară (Criterii de diagnostic conform clasificării OMS 2008):

            • Criterii majore (obligatorii):

              • Proliferare megacariocitară şi atipie acompaniată fie de fibroză colagenică fie de fibroză reticulinică

              • Excluderea diagnosticului de LGC, SMD, PV şi alte neoplazii mieloide

              • Evaluarea JAK2V617 sau a altor markeri clonali sau lipsa evidenţierii fibrozei reactive la nivelul măduvei osoase.

            • Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4):

              • Leucoeritroblastoza

              • Creşterea nivelului seric al LDH

              • Anemie

              • Splenomegalie palpabilă

        2. Mielofibroza secundară post Policitemia Vera (PV) şi post Trombocitemie Esenţială (TE) (Conform IWG-MRT (Internaţional Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment))

            • Post PV:

              • Criterii necesare (obligatorii):

                • Diagnostic anterior de PV conform criteriilor OMS

                • Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4)

              • Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4):

                • Anemia sau lipsa necesităţii flebotomiei în absenţa terapiei citoreductive

                • Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic

                • Splenomegalie evolutivă

                • Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate > 10% în 6 luni, transpiraţii nocturne, febra > 37.5º de origine necunoscută


            • Post TE:

              • Criterii necesare (obligatorii):

                • Diagnostic anterior de TE conform criteriilor OMS

                • Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4)

              • Criterii adiţionale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 5):

                • Anemia şi scăderea hemoglobinei faţă de nivelul bazal

                • Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic

                • Splenomegalie evolutivă

                • Prezenţa a minim unul din trei simptome constituţionale: pierdere în greutate, transpiraţii nocturne, febra de origine necunoscută

                • Valori crescute ale LDH

        3. Policitemia vera (Criteriile de diagnostic pentru PV conform OMS 2016)

          • Criterii majore

            • Valori ale hemoglobinei > 16,5 g/dl la bărbați sau > 16 g/dl la femei SAU o valoare a hematocritului > 49% la bărbați și > 48% la femei SAU o masă eritrocitară crescută.

            • Biopsie a măduvei osoase care să evidențieze o hipercelularitate la nivelul celor 3 linii celulare sanguine, însoțită de megacariocite mature, pleomorfe (de mărimi variabile).

            • Prezența mutației la nivelul genei JAK2V617F sau la nivelul exonului 12 al genei JAK2.

          • Criteriu minor (pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii majore sau primele 2 criterii majore si criteriul minor)

            • Nivele de eritropoietină serică sub valorile normale.

      5. Tratament:

        Tratamentul cu Ruxolitinib trebuie iniţiat numai de către un medic cu experienţă în administrarea medicamentelor antineoplazice.


        Doze:

          • Mielofibroza primară / secundară:

            Doza iniţială recomandată de Ruxolitinib este:

            • 15 mg de două ori pe zi pentru pacienţii cu un număr de trombocite între 100 000/mmc şi 200 000/mmc, şi

            • 20 mg de două ori pe zi pentru pacienţii cu un număr de trombocite de peste 200 000/mmc.

            • există informaţii limitate pentru a recomanda o doză iniţială pentru pacienţi care prezintă un număr de trombocite între 50 000/mmc şi < 100 000/mmc. Doza iniţială maximă recomandată pentru aceşti pacienţi este de 5 mg de două ori pe zi fiind necesară precauţie la creşterea treptată a dozei la aceşti pacienţi.

            • doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi

              Ajustările dozei:

            • Dozele trebuiesc crescute treptat pe baza profilului de siguranţă şi eficacitate.

            • Tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50 000/mmc sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mmc. După revenirea numărului de trombocite şi neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.

            • Reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade sub 100 000/mmc, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei.

            • - Dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite şi neutrofile a decvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi.

            • Doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni.

            • Doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi


              Insuficienta renala:

            • La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza iniţială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienţii cu MF va fi redusă cu aproximativ 50% şi administrată de două ori pe zi.

              • Doza iniţială la pacienţii cu MF şi boală renală în stadiu terminal (BRST), care efectuează hemodializă, este de o doză unică de 15- 20 mg sau două doze a câte 10 mg administrate la interval de 12 ore, care vor fi administrate postdializă şi numai în ziua efectuării acesteia.

                • doza unică de 15 mg este recomandată pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite între 100000/mm3 şi 200000/mm3 .

                • doză unică de 20 mg sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore se recomandă pentru pacienţii cu MF şi număr de trombocite >200000/mm3 .

                • dozele următoare (doză unică sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore) trebuie să fie administrate numai în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare şedinţă de dializă.


                  Insuficienta hepatica:

                  - La pacienţii cu orice grad de insuficienţă hepatică, doza iniţială recomandată în funcţie de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% şi va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii.

          • Policitemia vera (PV)


            Doza iniţială recomandată de ruxolitinib în tratarea PV este de 10 mg administrată oral, de două ori pe zi.


            Ajustările dozei:

            • scăderea dozei trebuie avută în vedere dacă valoarea hemoglobinei scade sub valoarea de 12 g/dl şi este recomandată dacă aceasta scade sub valoarea de 10 g/dl.

            • tratamentul trebuie oprit în cazul în care valoarea hemoglobinei este sub 8 g/dl; după revenirea parametrilor sanguini la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi şi, treptat, se poate creşte doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.

            • dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite şi neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi.

            • doza iniţială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni.

            • doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi


              Insuficienta renala:

            • Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi insuficienţă renală severă este de 5 mg de două ori pe zi.

            • Doza iniţială recomandată pentru pacienţii cu PV şi boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează hemodializă constă într-o doză unică de 10 mg sau două doze


              Insuficienta hepatica:

            • La pacienţii cu orice insuficienţă hepatică, doza iniţială de Ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50%. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranţei şi eficacităţii medicamentului


              Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv.

              Mod de administrare.

              Ruxolitinib se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente, atât timp cât există beneficiu clinic care poate fi obținut (inclusiv) prin ajustarea dozei până la doza maximă tolerată (25 mg de două ori pe zi). Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci să-şi administreze doza următoare aşa cum este prescrisă.


              Monitorizarea tratamentului:

              • înainte de iniţierea tratamentului cu Ruxolitinib, trebuie efectuată o hemogramă completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor).

              • hemograma completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor) trebuie efectuată la fiecare 2 - 4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib, apoi conform indicaţiilor clinice.

              • monitorizarea lipidelor (tratamentul a fost asociat cu creșteri ale valorilor lipidelor, inclusiv colesterol total, colesterol lipoproteină cu densitate înaltă (HDL), colesterol lipoproteină cu densitate mică (LDL) și trigliceride).

              • examinarea cutanată periodică la pacienţii care prezintă un risc crescut de neoplazie cutanată (au fost raportate neoplazii cutanate non-melanice (NCNM), inclusiv carcinom cu celule bazale, carcinom cu celule scuamoase și carcinom cu celule Merkel, la pacienţii trataţi cu ruxolitinib; celor mai mulţi dintre aceşti pacienţi li s-a administrat tratament prelungit cu hidroxiuree şi au avut antecedente de NCNM sau leziuni cutanate premaligne fara a putea fi stabilită o relaţie cauzală cu administrarea ruxolitinib.

              • monitorizare neuro-psihiatrica (semne cognitive, neurologice sau psihiatrice sugestive de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP))

              • dacă reducerea lungimii palpabile a splinei după cel puțin 3 luni de tratament cu ruxolitinib în doză optimă este < 25%, se recomandă creșterea dozei în funcție de numărul de trombocite și nivelul de hemoglobină

              • dacă există o creștere cu cel puțin 50% a lungimii splinei față de cel mai bun răspuns obținut, se recomandă creșterea dozei in functie de numărul de trombocite și nivelul de hemoglobină

              • dacă apare anemie dependentă de transfuzii: cel puțin 4 unități de masă eritrocitară în 8 săptămâni, care apar la cel puțin 6 luni de la inițierea tratamentului cu ruxolitinib, se recomandă scăderea dozei de ruxolitinib


                Criterii de întrerupere a tratamentului:

              • tratamentul trebuie întrerupt după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătăţire a simptomelor de la începerea tratamentului, în condițiile administrării dozei maxime tolerate

              • tratamentul cu ruxolitinib va fi întrerupt definitiv la pacienţii care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinică dacă menţin o creştere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea iniţială (echivalentul, în mare, al unei creşteri de 25% a volumului splinei) şi nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii.


      6. Prescriptori:

        1. iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie (sau oncologie medicală, după caz)

        2. continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi.”

    9. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 180 cod (L01XE39): DCI MIDOSTAURINUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:


      ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 180 cod (L01XE39): DCI MIDOSTAURINUM


      1. Leucemie Acută Mieloida (LAM) cu mutație FLT3

        1. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:


              • Leucemie acută mieloida (LAM) cu mutație FLT3

                Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 162 (conform clasificăriiinternaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).


        2. CRITERII DE INCLUDERE:

          Pacienții adulți nou diagnosticați cu leucemie acută mieloida (LAM), cu mutație FLT3 în asociere cu chimioterapia standard de inducție cu daunorubicină/ antracicline și citarabină și de consolidare cu doză mare de citarabină, iar la pacienții cu răspuns complet, ca tratament de întreținere cu midostaurin în monoterapie; Înainte de administrarea midostaurin, pentru pacienții cu LAM trebuie să se obțină o confirmare a mutației FLT3 (duplicare tandem internă [ITD] sau în domeniul tirozin kinazei [TKD]).


        3. CONTRAINDICATII:

              • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți

              • Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu

              • inhibă puternic activitatea CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice

              • satisfăcătoare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a se depista apariția

              • toxicităților legate de midostaurin

              • Sarcina și alăptarea

        4. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):

          Tratamentul cu midostaurin trebuie inițiat de către un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.


          Doze

          Midostaurin trebuie administrat, pe cale orală, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore. Capsulele trebuie administrate împreună cu alimente, înghițite întregi, cu un pahar cu apă; nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate pentru a se asigura administrarea dozei adecvate și a se evita gustul neplăcut al conținutului capsulei.

          Trebuie administrate antiemetice în scop profilactic, în conformitate cu practica medicală locală și în funcție de tolerabilitatea pacientului.


          LAM

          Doza recomandată este 50 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală.

          Midostaurin se administrează în zilele 8-21 ale ciclurilor de chimioterapie de inducție și consolidare, iar ulterior, la pacienții cu răspuns complet, în fiecare zi, ca monoterapie în tratamentul de întreținere, timp de până la 12 cicluri a câte 28 zile . La pacienții cu transplant de celule stem hematopoietice (TCS), administrarea de Midostaurin trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de schema de condiționare pentru TCS.


          Modificările dozei în LAM

          Recomandările privind modificarea dozelor la pacienții cu LAM sunt prezentate în Tabelul 1.

          Tabelul 1

          Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienți cu LAM


          Fază

          Criterii

          Administrarea dozelor de Midostaurin

          Inducţie, consolidare şi întreţinere

          Infiltrate pulmonare de grad 3/4

          Se întrerupe administrarea pentru restul ciclului de tratament. Se reia administrarea la aceeași doză când infiltratul ajunge la grad

          ≤1.

          Alte toxicități nonhematologice de grad 3/4

          Se întrerupe administrarea până când toxicitățile considerate a fi cel puțin posibil asociate cu Midostaurin au ajuns la grad ≤2, apoi

          se reia administrarea.


          Interval QTc > 470 msec şi

          ≤500 msec

          Se reduce doza la 50 mg o dată pe zi pentru restul ciclului. Se reia administrarea la doza iniţială în ciclul următor, cu condiţia ca intervalul QTc să

          ajungă la ≤470 msec la începutul ciclului respectiv.

          Altfel, se continuă administrarea de Midostaurin 50 mg o dată pe zi.

          Interval QTc > 500 msec

          Se întrerupe definitiv sau temporar administrarea pentru restul ciclului. Dacă intervalul QTc ajunge la

          ≤470 msec înaintea ciclului următor, se reia administrarea de Midostaurin la doza iniţială. Dacă modificările intervalulului QTc nu se ameliorează la

          timp pentru a începe ciclul următor, nu se administrează Midostaurin în timpul ciclului

          respectiv. Administrarea Midostaurin poate fi întreruptă oricâte

          cicluri este necesar, până când modificările intervalulului QTc se ameliorează.

          Numai întreţinere

          Neutropenie de grad 4 (NAN

          <0,5 x 10΅/l)

          Se întrerupe administrarea până când NAN are valori ≥1,0 x 10΅/l, apoi se reîncepe administrarea la o doză de 50 mg de două ori pe zi.

          Dacă neutropenia (NAN <1,0 x 10΅/l) persistă >2 săptămâni și se suspectează că ar fi asociată cu Midostaurin, se oprește definitiv administrarea

          acestuia.

          Toxicitate persistentă de grad 1/2

          Toxicitatea persistentă de grad 1 sau 2 pe care pacienţii o consideră inacceptabilă poate determina o întrerupere de 28 zile.

          NAN: Număr absolut de neutrofile


        5. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUTII:


              • Numărul de leucocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la inițierea tratamentului.

              • Orice infecție gravă activă trebuie să fie controlată înainte de inițierea tratamentului cu Midostaurin în monoterapie. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor, inclusiv orice infecții asociate dispozitivelor și, dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării Midostaurin.

              • În cazul pacienților cu risc cardiac, Midostaurin trebuie utilizat cu precauție iar aceștia trebuie monitorizați îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul inițial și în timpul tratamentului).

              • Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă Midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT.

              • Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică boala pulmonara interstitiala (BPI) sau pneumonită și tratamentul cu Midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad ≥3 (NCI CTCAE).

              • Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului cu midostaurin și să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului.

              • Din cauza posibilelor reacții adverse grave la sugarii alăptați, cauzate de midostaurin, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului

              • Precautii si monitorizare atenta la pacienții cu insuficiență hepatică severă, insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal.

        6. PRESCRIPTORI:

          Iniţierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.


      2. Mastocitoza sistemică


        1. Indicaţia terapeutică: Mastocitoza Sistemica (MS)


          Exclusiv in scopul identificarii si raportarii pacientilor efectiv tratati pe aceasta indicatie, indiferent de criteriile de includere in tratament, se codifică la prescriere prin codul 166 (conform clasificării internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).


          Diagnosticul mastocitozei sistemice


          Criteriul major de diagnostic pentru mastocitoza sistemică:

          Infiltrate multifocale dense de mastocite în măduva osoasă și/sau în alte organe extracutanate (> 15 mastocite în agregat).


          Criteriile minore de diagnostic pentru mastocitoza sistemică:

              • Peste 25% dintre mastocite în măduva osoasă au anomalii morfologice de tip I sau II sau sunt fuziforme în alte organe extracutanate ;

              • Mutaţii activatoare ale c-kit (D816 sau altele) la nivelul mastocitelor din măduva osoasă sau din alte ţesuturi;

              • Mastocite în sânge, măduva osoasă sau în alte organe extracutanate ce exprimă aberant CD25 și/sau CD2;*

              • Cantitate totală de triptază din ser > 20 ng/ml persistentă (fără aplicabilitate la pacienţii cu o boală hematologică mieloidă asociată).

              • Se consideră mastocitoza ca sistemică dacă se îndeplineste 1 criteriu major şi 1 criteriu minor, sau 3 criterii minore.


          CRITERII DE SEVERITATE ÎN MASTOCITOZE, clasificate ca semne “B” şi “C”.


          Semne "B": apreciază nivelul crescut de încarcătură cu mastocite și expansiunea neoplazică în linii multiple hematopoietice fără evidențierea leziunilor de organ.


          1. biopsie de măduvă osoasă cu > 30% infiltrare de mastocite (focal, agregate dense) prin histologie (și / sau > 1% prin citometrie în flux) și nivelul seric al triptazei > 200 μg /l

          2. semne discrete de dismielopoieză în celule de linie non-mastocitară fără citopenie semnificativă, și criterii OMS insuficiente pentru diagnostic de sindrom mielodisplazic (SMD) sau neoplazie mieloproliferativă (NMP)

          3. organomegalie (hepatomegalie, splenomegalie și / sau limfadenopatie > 2 cm pe CT sau ecografie) fără insuficiență de organe.

            Semne "C":

            Apreciează insuficiența de organe din cauza infiltrării cu mastocite (confirmată prin biopsie dacă este posibil).

            1. citopenie (neutrofile <1,0 · 10΅ / l, hemoglobină <10 g/dl și / sau trombocite <100 ·

            2. 10΅/l), datorită disfuncției medulare, fără alte celule hematopoietice non-mastocitare

            3. cu semne de malignitate

            4. hepatomegalie cu insuficiență hepatică și/sau ascită și/sau hipertensiune portală

            5. splenomegalie – splină palpabilă cu hipersplenism

            6. malabsorbţie cu hipoalbuminemie și pierdere în greutate

            7. leziuni osteolitice semnificative și/sau fracturi patologice asociate cu infiltrare locală

            8. cu mastocite


        2. Criterii de includere în tratament

          Midostaurin se administreaza in monoterapie la pacientii adulti cu:

          • Mastocitoza sistemica agresiva (MSA),

          • mastocitoza sistemica cu neoplazie hematologica asociata(MS-NHA)

          • leucemie cu mastocite (LCM)

            MS-NHA= MS cu semne displazice sau proliferative in tesutul hematopoietic MSA= MS cu cel putin 1 semn C

            LCM= peste 20% mastocite maligne in maduva osoasa


        3. Contraindicatii

      • Hipersensibilitate la medicament sau oricare dintre excipienti

      • Administrarea concomitentă a inductorilor potenți ai CYP3A4, de exemplu, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), carbamazepină, enzalutamid, fenitoină


        lV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):

        Tratamentul cu midostaurin trebuie initiat de către un medic cu experiență în gestionarea pacienților cu afecțiuni hematologice.


        Doze

        Administrare orala, doza este de 100 mg la 12 ore, odata cu ingestia de alimente. Se pot administra antiemetice in conformitate cu recomandarile medicului curant.

        Tratamentul se continua atata timp cat exista beneficiu clinic, sau pana la aparitia toxicitatii inacceptabile.


        Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienți cu MSA, MS-NHA sau LCM


        Criterii

        Administarea dozelor de Midostaurin

        NAN<1,0 x 10΅/l atribuit Midostaurin la pacienții fără LCM sau NAN sub 0,5 x 10΅/l atribuit Midostaurin la pacienții cu valoare NAN inițială de 0,5-1,5 x 10΅/l

        Se întrerupe administrarea Midostaurin până când NAN ajunge la ≥ 1,0 x 10΅/l, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de

        două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă NAN redus persistă timp de >21 zile și se

        suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin.

        Număr de trombocite sub 50 x 10΅/l atribuit Midostaurin la pacienții fără LCM sau număr de trombocite sub 25 x 10΅/l atribuit Midostaurin la pacienții cu număr inițial de trombocite de 25-75 x 10΅/l

        Se întrerupe administrarea Midostaurin până când

        numărul de trombocite este mai mare sau egal cu 50 x 10΅/l, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă numărul de trombocite redus persistă timp de

        >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin.

        Valoarea hemoglobinei sub 8 g/dl atribuită Midostaurin la pacienții fără LCM sau anemie cu potențial letal, atribuită Midostaurin la pacienții cu valoare inițială a hemoglobinei de 8-10 g/dl

        Se întrerupe administrarea Midostaurin până când

        valoarea hemoglobinei este mai mare sau egală cu 8g/dl, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă valoarea redusă a hemoglobinei persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu

        administrarea Midostaurin.


        Greață și/sau vărsături de grad 3/4 în ciuda terapiei anti-emetice optime

        Se întrerupe administrarea Midostaurin timp de 3 zile (6 doze), apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește treptat

        doza la 100mg de două ori pe zi.

        Alte toxicități non-hematologice de grad 3/4

        Se întrerupe administrarea Midostaurin până când evenimentul ajunge la grad ≤2, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de

        două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe administrarea Midostaurin dacă toxicitatea nu revine la gradul ≤2 în maximum 21 zile sau când toxicitatea severă reapare la o doză

        redusă de Midostaurin.

        NAN: Număr absolut de neutrofile

        Severitate CTCAE: Gradul 1 = simptome ușoare; 2 = simptome moderate; 3 = simptome severe;

        4 = simptome cu potențial fatal.


        1. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare


            • Numarul de limfocite trebuie monitorizat in mod regulat, mai ales la initierea tratamentului.

            • Orice infecție gravă activă trebuie să fie controlată înainte de inițierea tratamentului. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor, inclusiv orice infecții asociate dispozitivelor și, dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituitprompt tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării midostaurinului.

            • În cazul pacienților cu risc cardiac, midostaurin trebuie utilizat cu precauție, iar aceștia trebuie monitorizați îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul inițial și în timpul tratamentului).

            • La pacienții care prezintă risc de prelungire a intervalului QTc (de exemplu, din cauza administrării concomitente a altor medicamente și/sau tulburări electrolitice) trebuie luate măsuri de precauţie.

            • Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT.

            • Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică BPI sau pneumonită și tratamentul cu midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad ≥3 (NCI CTCAE).

            • Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru făt; femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului și să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului

            • Din cauza posibilelor reacții adverse grave la sugarii alăptați, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului.

            • Precautii si monitorizare atenta la pacientii cu insuficienta renala severa sau boala renala in stadiu terminal.

            • Nu exista date suficiente la pacientii cu insuficienta hepatica severa pentru a sugera necesitatea ajustarii dozei.

        2. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Midostaurin: lipsa de răspuns, apariția unor toxicități inacceptabile sau intoleranță.


          Pentru lipsa de răspuns recomandăm criteriile de răspuns IWG-MRT-ECNM:

      • pierderea răspunsului – pierderea răspunsului complet (RC), răspuns parțial

      • (RP), îmbunătățire clinică (ÎC) timp de peste 8 săptămâni.

      • RC toate cele 4 criterii cel puțin 12 săptămâni:

        • lipsa agregatelor de mastocite maligne în măduva osoasă sau alt organ extracutanat

        • triptaza serică < 20 ng/ml

        • remisiune hematologică periferică cu neutrofile > 1 x 10΅/l, cu formula leucocitară normală,

          Hb > 11 g/dl, trombocite > 100 x 10΅/l

        • hepatosplenomegalie sau alte leziuni de organ complet remise demonstrate prin biopsie

      • RP toate cele 3 criterii cel puțin 12 săptămâni în absența RC și progresiei de boală (PB):

        • Reducerea cu > 50% a infiltrării neoplazice cu mastocite în maduva osoasă si/sau alt organ extracutanat demonstrată prin biopsie

        • Reducerea nivelului triptazei serice cu > 50% (dacă înainte de tratament depășește 40 ng/ml)

        • Rezoluția a cel puțin unei leziuni de organ demonstrate bioptic (semn C)

      • ÎC cu durata de răspuns cel puțin 12 săptămâni:

        • Necesită cel puțin un criteriu de răspuns nonhematologic sau/și hematologic în absența RC/RP sau PB.


      1. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.”

    10. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 192 cod (L01XX71): DCI TISAGENLECLEUCEL se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:


      ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 192 cod (L01XX71): DCI TISAGENLECLEUCEL


        1. ​Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B


          1. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:

            • Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractara, în recădere post transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare.


          2. CRITERII DE INCLUDERE:

            • Pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri, cu vârsta cuprinsă până la 25 aniinclusiv, cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractara, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare;

              Nota. La pacientii cu varsta sub 3 ani includerea in tratament se va realiza numai dupa o atenta analiza beneficiu-risc

          3. CONTRAINDICATII:

            • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;

            • Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia de limfodepleție.

          4. TRATAMENT

            • Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament;

            • Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice și instruit pentru administrarea medicamentului și monitorizarea pacienților tratați cu tisagenlecleucel;

            • Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab și echipament de urgență pentru fiecare pacient pentru eventualitatea apariției sindromului de eliberare de citokine (CRS). Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore; În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab.

            • Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;

            • De regulă, fabricarea și eliberarea tisagenlecleucel durează 3-4 săptămâni.

            • Tisagenlecleucel se administreaza o singura data.

            • Tratamentul va fi initiat dupa obtinerea consimtamantului informat al pacientului

              /apartinatorilor acestuia.

              Doze

              Doze la pacienții copii și adolescenți și la pacienții adulți tineri, cu LAL cu celulă de tip B

              • Pentru pacienții cu o greutate corporală de 50 kg și sub: 0,2 până la 5,0 x 106 celule T CAR viabile/kg corp;

              • Pentru pacienții cu o greutate corporală de peste 50 kg: 0,1 până la 2,5 x 108 celule T CAR viabile (fără a fi în funcție de greutatea corporală).

                Condiții premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleție)

                Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleție înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤1000 celule/μl.

                Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleție. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleție. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleție și perfuzare și dacă numărul de leucocite este >1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleție înainte de a i se administra tisagenlecleucel.

                LAL cu celulă de tip B

                Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleție este:

              • Fludarabină (30 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 4 zile) și ciclofosfamidă (500 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 2 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină).

                În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conținut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleție, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:

              • Citarabină (500 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 2 zile) și etoposid (150 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de citarabină).


              Chimioterapia de limfodepleție poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel.

              Tratament premergător

              Pentru a reduce la minimum posibilele reacții acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienților să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol și difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizați corticosteroizi decât în caz de urgență cu potențial letal.

              Monitorizare după perfuzare

              • Pacienții trebuie monitorizați zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne și simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice și alte toxicități. Trebuie avuta în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare și la apariția primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine și/sau ale evenimentelor neurologice;

              • După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului

              • Pacienții trebuie sfătuiți să rămână în proximitatea (la o distanță de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare.

              Mod de administrare

              Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.


              Măsuri de precauție de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

              Acest medicament conține celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauție (să poarte mănuși și ochelari de protecție) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecțioase, asemănător oricărui material de origine umană.

              Pregătirea pentru administrarea perfuziei

              Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informațiilor unice, esențiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare.

              Decongelarea tisagenlecleucel și administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans și ajustat în funcție de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat și ajuns la temperatura ambientală (20°C-25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menține nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării.

              Administrare

              Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleție leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitațională. Trebuie perfuzat conținutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluție de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei și pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient.

              Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare.

          5. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUTII:

            • Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului și numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani.

            • Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecțiunile de mai jos:

              • Reacții adverse grave nerezolvate (mai ales reacții pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare;

              • Infecție activă necontrolată;

              • Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD);

              • Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleție.

            • Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic și terapeutic împotriva infecțiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecții existente.

            • În cazul neutropeniei febrile, infecția trebuie evaluată și tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte măsuri de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical.

            • Pacienții tratați cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule.

            • La 3 luni de la perfuzare se va evalua raspunsul la tratament definit ca remisie completa (CR) sau, remisie completa cu hemograma incompleta (CRi)

              • Remisia completa (CR) este definita ca <5% blasti in maduva osoasa, fara dovezi de boala extramedulara si recuperare completa a valorilor hematologice din sangele periferic (trombocite>100000/μl si numar absolut de neutrofile > 1000/μl) fara transfuzie sanguina

              • Remisie completa cu recuperare hematologica incompleta (CRi) este definita ca <5% blasti in maduva osoasa, fara dovezi de boala extramedulara si fara recuperare completa a valorilor hematologice din sangele periferic, cu sau fara transfuzie sanguina ( trombocite<100 000/μl si numar absolut de neutrofile <1000/μl)

            • Monitorizarea raspunsului la tratament al pacientilor dupa administrarea tisagenlecleucel (prin examenul sangelui periferic si al maduvei osoase, examen SNC, examen fizic si si al lichidului cefalorahidian) se va efectua lunar in primele 6 luni dupa administrare, ulterior la fiecare 3 luni timp de pana la 2 ani si apoi la fiecare 6 luni timp de pana la 5 ani

            • Sindromul de eliberare de citokine

              • Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greață, vărsături, diaree, diaforeză, erupții cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficiență cardiacă și aritmie, insuficiență renală și insuficiență hepatică, însoțită de valori crescute ale aspartataminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) și limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine.

              • Factorii de risc sunt: încărcătură tumorală accentuată pre-perfuzare, încărcătură tumorală necontrolată sau accelerată după chimioterapia de limfodepleție, infecție activă și debut prematur al febrei sau sindromului de eliberare de citokine după perfuzarea tisagenlecleucel.

              • În aproape toate cazurile, apariția sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile.


                Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine

                • Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcție de tabloul clinic al pacientului și conform algoritmului de management al sindromului de eliberare decitokine furnizat în tabelul de mai jos.

                • Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână și disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore. În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab.

                • În situații de urgență cu potențial letal, se pot administra corticosteroizi.

                • Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniștilor factorului de necrozătumorală (TNF).”


                  - Severitatea sindromului de eliberare de citokine

                  - Tratament

                  - Se observă pacientul; se exclude diagnosticul de infecție; se administrează antibiotice conform

                  recomandărilor locale dacă pacientul este neutropenic; se asigură susținere simptomatică.

                  - Se administrează antipiretice, oxigen, fluide intravenos și/sauvasopresoare în doză mică, după cum este necesar.

                  • Sindrom prodromal:

                  • Febră de grad scăzut, fatigabilitate, anorexie

                  • Sindromul de eliberare de citokine care necesită intervenție ușoară – unul sau mai multe dintre următoarele simptome:

                  • Febră mare

                  • Hipoxie

                  • Hipotensiune arterială ușoară



                  - mare nu mai sunt necesare, apoi doza se reduce treptat.

                  • Sindromului de eliberare de citokine care necesită intervenție moderată până la agresivă - unul sau mai multe dintre următoarele simptome:

                  • Instabilitate hemodinamică în ciuda administrării intravenoase de fluide și susținere vasopresoare

                  • Agravarea detresei respiratorii, inclusiv infiltrate pulmonare, creșterea necesarului de oxigen, inclusiv oxigen în flux crescut și/sau necesitatea ventilației mecanice

                  • Deteriorare rapidă a stării clinice

                  • Se administrează vasopresoare în doză mare sau multiple, oxigen, ventilație mecanică și/sau alte măsuri de susținere, dupăcum este necesar.

                  • Se administrează tocilizumab.

                  • Pacient cu masă corporală sub 30 kg: 12 mg/kg intravenos îndecurs de 1 oră

                  • Pacient cu masă corporală ≥30 kg: 8 mg/kg intravenos îndecurs de 1 oră (doză maximă 800 mg)

                  • Se repetă administrarea tocilizumab după cum este necesar, la un interval minim de 8 ore, dacă nu există nicio ameliorare clinică.

                  • Dacă nu există nicio reacție de răspuns la a doua doză de tocilizumab, se are în vedere o a treia doză de tocilizumab sau se implementează măsuri alternative pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine.

                  • Se limitează la un total maxim de 4 doze de tocilizumab.

                  • Dacă nu are loc o îmbunătățire clinică în 12-18 ore de la prima doză de tocilizumab sau situația se agravează în orice moment, se administrează metilprednisolon 2 mg/kg ca doză inițilă, apoi 2 mg/kg pe zi până când vasopresoarele și oxigenul în doză


            • Reacții adverse de natură neurologică

              • Pacienții trebuie monitorizați cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conștiență, convulsii, afazie și tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienții trebuie diagnosticați și tratați în funcție de fiziopatologia existentă și în conformitate cu protocoalele locale.

              • Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel și au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 8 zile în LAL cu celulă B. Timpul median până la rezolvare a fost de 7 zile pentru LAL cu celulă B.

            • Pacienții pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleție și perfuzarea tisagenlecleucel și trebuie tratați conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creștere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine.

            • Pacienții tratați cu tisagenlecleucel trebuie monitorizați pe toată durata vieții pentru a se identifica apariția neoplaziilor secundare.

            • Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienții cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauție, cum sunt măsuri de precauție împotriva infecțiilor, profilaxie cu antibiotic și înlocuirea imunoglobulinei în funcție de vârstă și în conformitate cu recomandările standard.

            • Pentru a reduce la minimum riscul apariției sindromului lizei tumorale (TLS), pacienții cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele și simptomele TLS trebuie monitorizate și evenimentele trebuie tratate în funcție de recomandările standard.

            • Pacienții cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficiență renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenție specială.

            • Nu se recomandă ca pacienților să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potențial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen.

            • Screening-ul pentru HBV, HCV și HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandărileclinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienții tratați cu medicamentele direcționate împotriva celulelor B și pot determina apariția hepatitei fulminante, insuficienței hepatice și decesului.

            • Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD19- negativă după tratament anterior anti-CD19.

            • Datorită porțiunilor limitate și scurte de informații genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel și HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive.

            • Pacienții care nu au fost expuși anterior la dextran și dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observați cu atenție în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei.

            • Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.


          6. PRESCRIPTORI:

            Tratamentului se prescrie si se administreaza de către medicii din specialitatile hematologie și onco hematologie pediatrica din centrele calificate pentru administrarea tisagenlecleucel dupa obtinerea avizului Comisiei de terapii celuare a Ministerului Sanatatii.Pentru evaluarea indicatiei de tisagenlecleucel si aviz se va completa de catre medicul curant Anexa 1 si se va trimite catre Comisia De Terapii Celulare a MS.


        2. ​Limfom difuz cu celulă mare de tip B (DLBCL)


          1. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:

            • Limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL)


          2. CRITERII DE INCLUDERE:

            • Pacienții adulți cu limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL), după două sau mai multe linii de terapie sistemică.


          3. CONTRAINDICATII:

            • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;

            • Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia de limfodepleție.


          4. TRATAMENT

            • Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament;

            • Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice și instruit pentru administrarea medicamentului și monitorizarea pacienților tratați cu tisagenlecleucel;

            • Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab și echipament de urgență per fiecare pacient pentru eventualitatea apariției sindromului de eliberare de citokine (CRS). Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore; În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab.

            • Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;

            • De regulă, fabricarea și eliberarea tisagenlecleucel durează 3-4 săptămâni.

            • Tisagenlecleucel se administreaza o singura data.

            • Tratamentul va fi initiat dupa obtinerea consimtamantului informat al pacientului. Doze

              Doze la pacienții adulți cu DLBCL

              - 0,6 până la 6 x 108 celule T CAR viabile (fără a fi în funcție de greutatea corporală).

              Condiții premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleție)

              Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleție înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤1000 celule/μl.

              Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleție. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleție. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleție și perfuzare și dacă numărul de leucocite este >1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleție înainte de a i se administra tisagenlecleucel.


              DLBCL

              Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleție este:

              • Fludarabină (25 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 3 zile) și ciclofosfamidă (250 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină).


                În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conținut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleție, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:

              • Bendamustină (90 mg/m2 intravenos, zilnic, timp de 2 zile).

              Chimioterapia de limfodepleție poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel.

              Tratament premergător

              Pentru a reduce la minimum posibilele reacții acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienților să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol și difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizați corticosteroizi decât în caz de urgență cu potențial letal.


              Monitorizare după perfuzare

              • Pacienții trebuie monitorizați zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne și simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice și alte toxicități. Trebuie avuta în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare și la apariția primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine și/sau ale evenimentelor neurologice.

              • După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului

              • Pacienții trebuie sfătuiți să rămână în proximitatea (la o distanță de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare.


              Mod de administrare

              Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.


              Măsuri de precauție de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

              Acest medicament conține celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauție (să poarte mănuși și ochelari de protecție) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecțioase, asemănător oricărui material de origine umană.

              Pregătirea pentru administrarea perfuziei

              Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informațiilor unice, esențiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare.

              Decongelarea tisagenlecleucel și administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans și ajustat în funcție de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat și ajuns la temperatura ambientală (20°C-25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menține nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării.

              Administrare

              Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleție leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitațională. Trebuie perfuzat conținutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluție de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei și pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient.

              Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare.


          5. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUTII:

            • Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului și numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani.

            • Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecțiunile de mai jos.

              • Reacții adverse grave nerezolvate (mai ales reacții pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare;

              • Infecție activă necontrolată;

              • Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD);

              • Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleție.

            • Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic și terapeutic împotriva infecțiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecții existente.

            • În cazul neutropeniei febrile, infecția trebuie evaluată și tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte măsuri de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical.

            • Pacienții tratați cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule.

            • La 3 luni de la perfuzare se va evalua raspunsul la tratament definit ca raspuns complet sau raspuns partial; pacientii cu raspuns partial se reevalueaza la 6 luni de la perfuzare in vederea confirmarii/infirmarii obtinerii raspunsului complet

            • Monitorizarea raspunsului la tratament al pacientilor dupa administrarea tisagenlecleucel (prin metode imagistice, examen fizic, biopsie de maduva osoasa, evaluarea simptomelor de tip B) se va efectua in ziua 28 apoi in lunile 3, 6, 9,12, 18 si 24 iar ulterior la fiecare 12 luni timp de pana

              la 5 ani

            • Sindromul de eliberare de citokine

              • Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie,greață, vărsături, diaree, diaforeză, erupții cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficiență cardiacă și aritmie, insuficiență renală și insuficiență hepatică, însoțită de valori crescute ale aspartataminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) și limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine.


              • Încărcătura tumorală accentuată anterior perfuzării tisagenlecleucel a fost identificată ca factor de risc pentru dezvoltarea sindromului de eliberare de citokine sever la pacienți adulți cu DLBCL.

              • În aproape toate cazurile, apariția sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul medianpână la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile.


                Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine

                • Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcție de tabloul clinic alpacientului și conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos.

                • Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână și disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore. În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab.

                • În situații de urgență cu potențial letal, se pot administra corticosteroizi.

                • Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniștilor factorului de necroză tumorală (TNF).


                  - Severitatea sindromului de eliberare de citokine

                  - Tratament

                  - Se observă pacientul; se exclude diagnosticul de infecție; se administrează antibiotice conform recomandărilor locale dacă pacientul este neutropenic; se asigură susținere simptomatică.

                  • Sindrom prodromal:

                  • Febră de grad scăzut, fatigabilitate, anorexie


                  - Se administrează antipiretice, oxigen, fluide intravenos și/sau vasopresoare în doză mică, după cum este necesar.



                  - mare nu mai sunt necesare, apoi doza se reduce treptat.

                  • Sindromul de eliberare de citokine care necesită intervenție ușoară – unul sau mai multe dintre următoarele simptome:

                  • Febră mare

                  • Hipoxie

                  • Hipotensiune arterială ușoară

                  • Sindromului de eliberare de citokine care necesită intervenție moderată până la agresivă - unul sau mai multe dintre următoarele simptome:

                  • Instabilitate hemodinamică în ciuda administrării intravenoase de fluide și susținere vasopresoare

                  • Agravarea detresei respiratorii, inclusiv infiltrate pulmonare, creșterea necesarului de oxigen, inclusiv oxigen în flux crescut și/sau necesitatea ventilației mecanice

                  • Deteriorare rapidă a stării clinice

                  • Se administrează vasopresoare în doză mare sau multiple, oxigen, ventilație mecanică și/sau alte măsuri de susținere, după cum este necesar.

                  • Se administrează tocilizumab.

                  • Pacient cu masă corporală sub 30 kg: 12 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră

                  • Pacient cu masă corporală ≥30 kg: 8 mg/kg intravenos îndecurs de 1 oră (doză maximă 800 mg)

                  • Se repetă administrarea tocilizumab după cum este necesar, la un interval minim de 8 ore, dacă nu există nicio ameliorare clinică.

                  • Dacă nu există nicio reacție de răspuns la a doua doză de tocilizumab, se are în vedere o a treia doză de tocilizumab sau se implementează măsuri alternative pentru tratarea sindromului deeliberare de citokine.

                  • Se limitează la un total maxim de 4 doze de tocilizumab.

                  • Dacă nu are loc o îmbunătățire clinică în 12-18 ore de la prima doză de tocilizumab sau situația se agravează în orice moment, se administrează metilprednisolon 2 mg/kg ca doză inițilă, apoi 2 mg/kg pe zi până când vasopresoarele și oxigenul în doză

                  • Reacții adverse de natură neurologică

                • Pacienții trebuie monitorizați cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conștiență, convulsii, afazie și tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienții trebuie diagnosticați și tratați în funcție de fiziopatologia existentă și în conformitate cu protocoalele locale.

                • Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel și au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 6 zile în DLBCL. Timpul median pânăla rezolvare a fost de 13 zile pentru DLBCL.

                  • Pacienții pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleție și perfuzarea tisagenlecleucel și trebuie tratați conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creștere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine.

                  • Pacienții tratați cu tisagenlecleucel trebuie monitorizați pe toată durata vieții pentru a se identifica apariția neoplaziilor secundare.

                  • Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienții cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauție, cum sunt măsuri de precauție împotriva infecțiilor, profilaxie cu antibiotic și înlocuirea imunoglobulinei în funcție de vârstă și în conformitate cu recomandările standard.

                  • Pentru a reduce la minimum riscul apariției sindromului lizei tumorale (TLS), pacienții cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele și simptomele TLS trebuie monitorizate și evenimentele trebuie tratate în funcție de recomandările standard.

                  • Pacienții cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficiență renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenție specială.

                  • Nu se recomandă ca pacienților să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potențial ca tisagenlecleucel săagraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen.

                  • Screening-ul pentru HBV, HCV și HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandărileclinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienții tratați cu medicamentele direcționate împotriva celulelor B și pot determina apariția hepatitei fulminante, insuficienței hepatice și decesului.

                  • Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD19-negativă după tratament anterior anti-CD19.

                  • Datorită porțiunilor limitate și scurte de informații genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel și HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive.

                  • Pacienții care nu au fost expuși anterior la dextran și dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observați cu atenție în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei.

                  • Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.


          6. PRESCRIPTORI:

            Tratamentul se prescrie si se administreaza de către medicii din specialitatea hematologie dincentrele calificate pentru administrare dupa obtinerea avizului Comisiei de terapii celuare a Ministerului Sănătății. Pentru evaluarea indicatiei de tisagenlecleucel si aviz se va completa de cătremedicul curant Anexa 1 si se va trimite catre Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sănătății.

            image

            Denumirea Spital/ Clinică Hematologie

    Anexa 1


    CERERE DE EVALUARE A INDICATIEI DE TRATAMENT CU TISAGENLECLEUCEL

    Către: Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sanatatii

    (se va completa în trei exemplare, unul care rămâne la Comisia de Terapii Celulare, unul care va fi trimis Centrului de Transplant desemnat, în cazul avizului favorabil si unul care va fi trimis medicului curant)


    - Nume:

    - Prenume:

    - CNP:

    - CI/Certificat de naștere:

    • Varsta:

    • Aresă:

    - Tel:

    - E-mail:

    - Reprezentant legal/Persoana de contact (se va completa în cazul pacienților minori):

    - Nume:

    - Prenume:

    - CNP:

    - CI:

    - Adresă:

    - Grad de rudenie:

    - Tel:

    - E-mail:


    - Diagnostic extins (forma celulară, forma imunologică):

    Greutate (kg)

    Stadiu la diagnostic:

    - Ex HP nr/data

    ECOG PS:

    -

    -

    - Stadiu actual:

    - Diagnostice secundare:

    -

    -

    1


    -

    -

    2


    -

    -

    3


    -

    -

    4


    -

    • Centrul de Transplant din România unde se va administra terapia cu TISAGENLECLEUCEL image

    • 1 ......................................................................................................

    • 2 ......................................................................................................

    • 3 ......................................................................................................

    Comisia de Terapii Celulare va propune Centrul de Transplant unde se va efectua procedura, respectând ordineapreferintelor pacientului.

    1. ELEMENTE DE SUSȚINERE A DIAGNOSTICULUI


      - Data Diagnostic:

      - Diagnostic antecedent de Limfom folicular


      Da / NU

      ................................................................................

      rezultat ................................................................................

      rezultat ................................................................................



      - Data exacta a ultimului tratament:

      - Prindere SNC in antecedente : Da/ NU:

      - Ultima punctie lombara care documenteaza remisiunea (data)

      - Ultimul PET ..................(data). Boala activa : DA/ NU

      - Ultima analiza a maduvei osoase: ..................(data). Boala activa: DA/ NU

      - Numarul total de limfocite nr x 10^9/L

      • Daca DA:

      • Data ...........................................

      • Linii de tratament anterioare:

      • 1. ...................... oprita in luna.................../anul. rezultat

      • 2. ...................... oprita in luna.................../anul.................

      • 3. ...................... oprita in luna.................../anul.................

      1. Examen HP de Limfom cu celula mare B – GCB / NonGCB

      2. Examen hematologic/IF/citogenetic LAL B

        • Data ...........................................

        • Linii de tratament anterioare:

      1. ...................... oprita in luna.................../anul................. rezultat ................................................................................

      2. ...................... oprita in luna.................../anul................. rezultat ................................................................................

      3. ...................... oprita in luna.................../anul................. rezultat ................................................................................

      • Data ...........................................

      • Linii de tratament anterioare:

      • 1. ...................... oprita in luna.................../anul................. rezultat ..............................................................................

      • 2. ...................... oprita in luna.................../anul................. rezultat ..............................................................................

      • 3. ...................... oprita in luna.................../anul................. rezultat ..............................................................................

    2. BILANȚUL ACTUAL


      - Situația bolii la momentul formulării cererii de TISAGENLECLEUCEL:

      - Funcția cardiacă: EKG și FEVS (ecocardiograma)

      - FEV >40%

      - evaluare ecografica pentru pericardita

      - Funcția hepatică:

      - AST, ALT, LDH, bilirubină, GT (AST/ALT <5xULN; bilirubina<2 mgl/dL; limita crescuta acceptatapentru Sindromul Gilbert)

      - Funcția renală: uree, creatinină, acid uric Clearence la creatinina >30 mL/min

      - Hemoleucograma:

      - ANC > 1 x 10^9/L

      - Tratament sistemic imunosupresiv actual:

      - Existenta sau suspiciunea unei infectii fungice, bacteriene, virale sau alt tip:

      - Funcția pulmonară (teste funcționale ventilatorii - opțional):

      - Evaluare psihiatrică:

      - Alte boli asociate:

      - Elemente de fundamentare a cererii de terapii cu TISAGENLECLEUCEL:

      - Alte observații (probleme sociale etc).

      • Imagistica SNC (RMN cap):

      • IRM nu este solicitat exceptie facand cei care au istoric de boala SNC sau cei care au simptome neurologice prezente

      • Punctie lombara:

      • Punctia lombara nu este ceruta exceptie facand cei care au istoric de boala SNC sau cei care au simptome neurologice prezente

      • Fertilitate:

      • Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa aiba un test de sarcina din ser sau urina negativ

      • Istoric de malignitate:

      • (Este obligatorie absenta istoricului de malignitate altul decat carcinomul in situ :cervix, vezica, san, cu exceptia cazului in care este liber de boala si in afara tratamentului de mai mult de 3 ani)

      • Istoric de boli autoimune:

      • (Nu este recomandata in boala autoimuna activa avand ca rezultat leziuni de organe sau care necesita imunosupresie sau terapie sistemica in ultimii 2 ani)

      • Markeri infectioși: (cu 30 zile inainte de afereza)

      • Ac anti HIV 1 şi HIV 2HIV p24 antigen

      • HIV 1/2 PCR

      • Ag HBs Anti HBs Anti HBc HBV PCR

      • Anti HCVHCV PCR

      • THPA

      • Anti HTLV 1 și 2CMV Anti IgG CMV Anti IgM EBV Anti IgG EBV Anti IgM

      • Toxoplasma Anti IgG

      • Toxoplasm Anti IgM

      • Altele:


      Ținând cont de tipul de boală și de evoluția acesteia, este de apreciat că la nivelul cunoștințelor medicale actuale, acest pacient are șanse mai mari de supraviețuire prin efectuarea unui tratament cu TISAGENLECLEUCEL:


      - Data:

      - Semnatura și parafa medicului curant:

      - Unitatea medicală:



    3. DECIZIA COMISIEI DE TERAPII CELULARE A MINISTERULUI SANATATII


      Data primirii cererii:


      Data analizării cererii:


      Rezultatul Cererii (Indicație De Terapie Cu

      TISAGENLECLEUCEL):

      -

      DA

      -

      NU

      Motivarea formulată de comisie:

      Nivel de urgență:

      -

      Ridicat

      -

      Medi u

      Centrul de Transplant desemnat: .................................................................................................

      Centrul de transplant are obligația să confirme preluarea pacientului și includerea în programul său de transplant, în termen de 7 zile lucrătoare.

      Alte observații ale comisiei:


      Avizul Comisiei de Terapii Celulare:


      image DA

      image NU

      Data:



      Presedinte:

      Nume:

      Prof. Univ. Dr. Alina Tanase

      Semnatura și parafa:

      Membrii

      2.

      Nume:

      Prof. Univ. Dr. Anca Colita

      Semnatura și parafa:


      3.

      Nume:

      Conf. Univ. Dr. Smaranda Arghirescu

      Semnatura și parafa:


      4

      Nume:

      Conf. Univ. Dr. Andrei Colita

      Semnatura și parafa:


      5

      6


      7

      Nume:

      Conf. Univ. Dr. Horia Bumbea

      Semnatura și parafa: Semnatura și parafa: Semnatura și parafa:

      Nume:

      Conf. Univ. Dr. Erzsebet Lazar

      Nume:

      Dr. Angela Dascalescu


      8

      Nume:

      Dr. Ciprian Tomuleasa

      Semnatura și parafa:

      1. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 197 cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:


        ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 197 cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUM


        1. Indicaţia terapeutică

          1. este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon în tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic hormone sensitive prostate cancer), cu risc crescut, diagnosticat recent la bărbații adulți, în asociere cu o terapie de deprivare androgenică (ADT)

          2. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, labărbaţi adulţi cu simptomatologie absentă sau uşoară, după eşecul hormonoterapiei de prima linie (blocada androgenică completă, analog GnRH +/- antiandrogeni), la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.

          3. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, labărbaţi adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.

        2. Criterii de includere în tratament

          • adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic;

          • boala in stadiu metastatic – confirmat imagistic

          • Pentru indicația nr. 1 de mai sus - pacienți recent diagnosticați, cu risc ridicat, definit ca prezența a cel puțin 2 dintre următorii 3 factori de risc:

            • scor Gleason ≥ 8

            • prezența a 3 sau mai multe leziuni pe scintigrafia osoasă

            • prezența unei metastaze viscerale cuantificabile excluzând modificări la nivelul ganglionilor limfatici

          • boală progresivă în timpul sau după finalizarea tratamentului hormonal (indicaţia prechimioterapie, nr 2 de mai sus), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (indicaţia postchimioterapie), definită astfel:

            1. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creşteri consecutive ale valorii PSA şi/sau

            2. boală progresivă evidenţiată imagistic la nivelul ţesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creştere a PSA;

          • deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puţin (

          • funcţii: medulară hematogenă, hepatică şi renală adecvate

          1. la pacienţii la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanţă ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1

          2. pacienţi asimptomatici sau paucisimptomatici (durerea asociată cu carcinomul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - Brief Pain Inventory, adică durere mai intens resimţită în ultimele 24 de ore).

        3. Criterii de excludere

          • afecţiuni cardiovasculare semnificative: infarctul miocardic sau evenimentele trombotice, arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţa cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA) sau cu valori ale fracţiei de ejecţie cardiacă scăzută semnificativ.

          • hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

          • valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienţii care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale);

          • pacienţii cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicaţie de abirateron înaintea chimioterapiei

          • metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă

          • tratament cu antagonişti ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5α reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu abirateronă

          • insuficienţă hepatică severă;

          • hepatită virală activă sau simptomatică;

          • hipertensiune arterială necontrolabilă;

          • istoric de disfuncţie adrenală sau hipofizară

          • administrare concomitenta a Ra-223


        4. Posologie – forma farmaceutica – comprimate de 250mg (se utilizeaza pentru indicatiile 2 si 3, in cadrul contractului cost volum) sau comprimate filmate de 500 mg (se utilizeaza pentru indicatiile 1, 2 si 3).

          Doza recomandată este de 1.000 mg ca doză unică zilnică (2 comprimate filmate de 500 mg pentru indicatia 1; 4 comprimate de 250 mg sau 2 comprimate filmate de 500 mg pentru

          indicatia 2, respectiv 4 comprimate de 250 mg sau 2 comprimate filmate de 500 mg pentru indicatia 3). Se asociază doze mici de prednison sau prednisolon - 10 mg pe zi.

          • Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu abirateronum.

          • NU se administrează cu alimente (prezenţa acestora creşte expunerea sistemică la abirateron).

          • Se administrează la cel puţin două ore după masă şi nu trebuie consumate alimente cel puţin o oră după administrarea tratamentului.

          • Comprimatele se înghit întregi, cu apă.

          • doză omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.

          • Întreruperea corticoterapiei trebuie efectuată lent, scăzând doza progresiv: dacă tratamentul cu abirateronum este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de exces de mineralocorticoizi

          • În cazul unor situaţii de stres neobişnuit, poate fi indicată creşterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul şi după situaţia stresantă.


        5. Monitorizarea tratamentului:


          Înainte de iniţierea tratamentului:

          • hemoleucogramă cu formulă leucocitară;

          • analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; transaminaze; ionogramă serică - potasiu, sodiu, clor, calciu, magneziu; proteine serice; fosfatază alcalină etc.);

          • PSA

          • examen sumar de urină;

          • evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie);

          • evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă

            - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni)

            Periodic:

          • transaminazele serice, ionograma serică, glicemie

          • tensiunea arterială,

          • evaluarea retenţiei hidrosaline (efect secundar de tip mineralocorticoid)

          • testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castraţi chirurgical);

          • PSA;

          • evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis, RMN)

          • scintigrafie osoasă

          • evaluare clinică a funcţiei cardiace.

        6. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Abirateronum


    1. cel puţin 2 din cele 3 criterii de progresie:

      Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase

      • apariţia a minimum 2 leziuni noi, osoase;

      • progresia la nivelul ganglionilor limfatici/alte leziuni de părţi moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST modificate pentru adenopatii - care trebuia să aibă minimum 15 mm în axul scurt pentru a putea fi considerată leziune-ţintă (măsurabilă); trebuie dovedită o creştere cu minimum 20% a sumei diametrelor scurte (dar nu în primele 12 săptămâni de la iniţierea tratamentului) sau apariţia unor leziuni noi;


        Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os patologic, creşterea intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, necesitatea creşterii dozei de corticoterapie pentru combaterea efectelor toxice etc.


        Progresia valorii PSA: creştere confirmată cu 25% faţă de valoarea iniţială a pacientului

    2. efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant):

      • reducerea funcţiei cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic

      • creşterea transaminazelor GPT sau GOT de > 5 ori valoarea superioară a normalului

      • dezvoltarea toxicităţii de Grad > 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme şi alte toxicităţi de tip non-mineralocorticoid

    3. decizia medicului;

    4. dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentul.


        1. Prescriptori:

    Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale şi de către medicii de familie desemnaţi.”

    1. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 218 cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:

      ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 218 cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM INTRODUCERE

      Rahitismul este o afecțiune specifică perioadei de creștere, fiind caracterizat prin afectarea mineralizării la nivelul cartilajului de creștere, ceea ce conduce la deformări osoase, scăderea rezistenței osului, statură mică. Diagnosticul se pune clinic și radiologic, pe baza modificărilor specifice.

      Rahitismele hipofosfatemice sunt forme etiologice rare și în această categorie intră rahitismele dobândite prin pierderile urinare de fosfor din cadrul tubulopatiilor complexe (ex. Sindromul Fanconi), precum și formele genetice de rahitism hipofosfatemic (RHF), dintre care cea mai frecventă este prin mutația genei PHEX, situată pe cromozomul X (RHF X-linkat).

      RHF X-linkat se caracterizează prin creșterea nivelelor de FGF-23 (factorul 23 de creștere a fibroblaștilor sintetizat la nivelul osteoblastelor și osteocitelor) datorită scăderii inactivării sale, ceea ce conduce la creșterea eliminărilor urinare de fosfor (hiperfosfaturie), hipofosfatemie, scăderea hidroxilării în poziția 1 α a 25 OH vitaminei D (cu scăderea absorbției fosforului seric și accentuarea consecutivă a hipofosfatemiei), hiperparatiroidism secundar.

      Terapia convențională a RHF presupune utilizarea analogilor activi (1 α hidroxilați sau 1,25 dihidroxilați) ai vitaminei D administrați în 1 - 2 prize zilnice, respectiv administrarea sărurilor de fosfor în 3 - 6 prize zilnice; formele severe de rahitism, necontrolate terapeutic, necesită corecții chirurgicale ale deformărilor membrelor inferioare prin tehnici de osteotomie sau prin ghidarea creșterii prin hemiepifiziodeză.

      Burosumab este un anticorp monoclonal (IgG1) uman recombinant, care se leagă de FGF23 și inhibă activitatea acestuia. Prin inhibarea FGF23, burosumabul crește reabsorbția tubulară renală a fosfatului și crește concentrația serică de 1,25-(OH)2 vitamina D.

      Indicație terapeutică (face obiectul unui contract cost -volum): Burosumab este indicat pentru tratamentul hipofosfatemiei X-linkate (HXL) la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani cu evidențe radiografice de boală osoasă, și la adulți.


      1. ​TRATAMENTUL CU BUROSUMAB LA PACIENȚII ÎNTRE 1-17 ANI

          1. Scopul tratamentului la pacienți cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în etapa de creștere

            Scopul tratamentului este de a îmbunătăți creșterea, de a preveni diformitățile scheletale și de a reduce durerea, de a îmbunătăți mineralizarea dinților și de a scădea complicațiile asociate bolii (deformările și durerile articulare, abcesele dentare, tulburările de auz).

          2. Scopul tratamentului la pacienții cu vârsta de maxim 17 ani al căror schelet și-a încheiat etapa de creștere

        Scopul tratamentului este de a corecta hipofosfatemia, reducerea remodelării osoase, a frecvenței fracturilor și de a ameliora durerile osoase, promovarea sănătății orale.

        CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB


          1. Tratamentul la pacienți cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în etapa de creștere

            Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent:

            1. Copiii cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în etapa de creștere (definită ca viteza de creștere de minim 2 cm/an și/sau vârsta osoasă de maxim 14 ani la sexul feminin și respectiv 16 ani la sexul masculin), care îndeplinesc criteriile clinice, biologice și radiologice de rahitism hipofosfatemic, definite conform anexelor 1–3.


            2. Istoricul familial de RHF X-linkat și/sau confirmare genetică (identificarea mutațiilor genei PHEX).

              Dacă analiza moleculară nu este disponibilă, în judecata indicației terapeutice trebuie luate în considerare următoarele aserțiuni:

              1. valoare crescută a FGF23 este sugestivă pentru diagnostic în condițiile în care sunt excluse alte cauze dobândite de hipofosfatemie (necesită evaluarea prezenței în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică);

              2. transmiterea tată-fiu, hipercalciuria sau debutul simptomatologiei după vârsta de doi ani sugerează forma autozomal dominantă de rahitism hipofosfatemic sau osteomalacie indusă tumoral;

              3. coexistența osteosclerozei severe, a craniosinostozei, a metacarpienelor mâini scurte și late, a calcificărilor arteriale, a calcificărilor ligamentului longitudinal posterior (spinal) sau a pseudoxantoma elasticum sugerează forma autozomal recesivă de rahitism hipofosfatemic;

              4. coexistența petelor cafe au lait sau istoricul sindromic sugestiv pune diagnosticul de rahitism hipofosfatemic din sdr. Mc Cune Albright sau neurofibromatoză și nu se încadrează în indicațiile.

            3. Răspunsul nesatisfăcător la terapia convențională (analogi activi de vitamina D și suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca (alternativ sau concomitent):

              1. Viteză de creștere staturală sub -2 DS/an pentru vârstă și sex sau viteză de creștere sub 4 cm/an la copiii cu vârste între 4 - 8 ani după un an de terapie convențională menținerea unei viteze de creștere similare cu cea pretratament după un an de terapie convențională,

                și/sau

              2. Persistența modificărilor radiologice de rahitism - definită ca persistența unui RSS de minim 2 după un an de terapie convențională (anexa 3),

                și/sau

              3. Necesitatea corecției chirurgicale a deformărilor membrelor inferioare după consultarea cu medicul chirurg ortoped pediatru cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea și terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare și/sau rahitismului hipofosfatemic,

                și/sau

              4. Hiperparatiroidismul secundar persistent concomitent cu valori persistent crescute ale fosfatazei alcaline (la minim două evaluări biologice succesive la interval de 6 luni).

            Sau:

            3’) Intoleranța/reacțiile adverse ale terapiei convenționale:

            1. Simptomatologie digestivă (dureri abdominale, greață, vărsături), și/sau

            2. Apariția nefro-calcinozei.

              Sau:

              3’’)Lipsa de aderență la terapia convențională, în condițiile asigurării unei monitorizări adecvate.

              Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu burosumab

              (* evaluări nu mai vechi de 1 săptămână, ** evaluări nu mai vechi de 3 luni)

              1. **criterii antropometrice (greutate, înălțime, talie șezândă sau raport vertex-pube/pube-sol, perimetru cranian, formă particulară a capului) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanței intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială). Standardele antropometrice recomandate pentru înălțime sunt curbele sintetice pentru România (Pascanu I și colab).

              2. ** radiografie pumn comparativ și radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) pe baza cărora se va calcula scorul de severitate a rahitismului(RSS), conform anexei 3.

              3. *calcemie, albuminemie, fosfatemie, fosfatază alcalină (investigații efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumab.

              4. *calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore la copii mai mari de 3 ani, respectiv calciu, fosfor, creatinină în spotul de urină la copii sub 3 ani.

              5. dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecționate.

              6. dozare FGF23 - în cazuri selecționate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutației PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienți de novo fără istoric familial de HXL.


          2. Tratamentul la pacienții cu vârsta de maxim 17 ani, al căror schelet și-a încheiat etapa de creștere

            1. Continuarea tratamentului la pacienții cu hipofosfatemie X linkată diagnosticată în copilărie/perioda de crestere și al căror tratament a fost inițiat conform protocolului prezent.

        Sau

        1.B.2. Pacienți cu hipofosfatemie X linkată nou diagnosticată, care îndeplinesc următoarele criterii:

        1. Statură mică, istoric de deformări ale membrelor și /sau semne clinice sau radiologice de osteomalacie (pseudofracturi, artroza precoce la nivelul coloanei vertebrale, șoldului sau genunchilor și entezopatii).

        2. Criterii biologice:

          1. Hipofosfatemie,

          2. Calcemie normală/low normal,

          3. Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%*),

          4. Valori crescute ale fosfatazei alcaline specific osoase ,

          5. Valori normale/ușor crescute ale PTH,

          6. Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D,

          7. Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D,

          8. Valoare crescută/la limita superioară a FGF2.


        3. ±Istoricul familial de RHF X-linkat și/sau confirmare genetică (identificarea mutațiilor genei PHEX).

        4. Răspunsul nesatisfăcător după 1 an de terapie convențională (analogi activi de vitamina D și suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca persistența simptomelor și semnelor de osteomalacie (dureri musculoscheletale, pseudofracturi, abcese dentare), necesar de intervenții chirurgicale ortopedice sau stomatologice, evidență biochimică de osteomalacie cu creșterea fosfatazei alcaline specific osoase sau intoleranță la terapia convențională,

        Sau

        (4’) Intoleranța/reacțiile adverse ale terapiei convenționale,

        Sau

        (4’’) Lipsa de aderență la terapia convențională în condițiile asigurării unei monitorizări adecvate.

        Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu burosumab (evaluări nu mai vechi de 3 luni)

        1. criterii antropometrice (greutate, înălțime) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanței intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială)

        2. radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă)

        3. ecografie renală

        4. calcemie, albuminemie, fosfatemie, creatinină serică, fosfatază alcalină/fosfatază alcalină osoasă (investigații efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumab

        5. calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore

        6. dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecționate

        7. dozare FGF23 - în cazuri selecționate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutației PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienți de novo fără istoric familial de HXL,

        8. ortopantomogramă la adolescentii cu abcese dentare recente.


          SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE)

          Considerații generale

          Tratamentul trebuie inițiat de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experiență în tratamentul pacienților cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară numit evaluator.

          Administrarea pe cale orală a fosfatului și analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de inițierea tratamentului. La momentul inițierii, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă.

          Doze

          Doza inițială recomandată este de 0,8 mg/kg de greutate corporală, administrată la interval de două săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 90 mg.

          Ajustarea dozelor de terapie se va face astfel:

          După inițierea tratamentului cu burosumab și la fiecare modificare a dozei se va doza fosfatemia serică la 4 săptămâni de la administrarea dozei. În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar se încadrează în intervalul valorilor de referință*) pentru vârsta respectivă, trebuie menținută aceeași doză.

          În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat, cu cel mult 0,4 mg/kg, la 4 săptămâni, până la o doză maximă de 2,0 mg/kg (doză maximă de 90 mg).

          În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este peste intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie reevaluată în decurs de 4 săptămâni.

          Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului în condiții de repaus alimentar sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă pentru a reîncepe administrarea burosumabului, la aproximativ jumătate din doza anterioară (rotunjire la cel mai apropiat multiplu de 10 mg).

          Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvență mai mare decât la interval de 4 săptămâni.

                                                                                                         _

          *) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului.


          PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB

          Clinic

          Aceeași parametri cu cei de la inițiere - la interval de 6 luni Paraclinic și explorări complementare


          3 luni

          6 luni

          Anual

          Fosfatemia

          la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei;

          la 4 săptămâni în lunile 2 - 3 de tratament;

          la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni

          succesive)



          Calcemie

          +



          Calciurie, fosfaturie, creatinină urinară, pe baza cărora se va calcula RFG, respectiv raport calciu/ creatinină în spotul de

          urină

          +



          Fosfatază alcalină

          +



          PTH

          +



          1,25 (OH)2 D


          +


          25OHD



          +

          Radiografie pumn comparativ și radiografie membre inferioare (ortoleg sau radiografie

          genunchi)



          + sau la nevoie (dureri articulare, recomandare

          ortoped)

          Ecografie renală


          în primul an de tratament

          după primul an de terapie

          Consult stomatologic


          +


          Consult ortopedic



          + sau la nevoie (dureri articulare/accentuarea deformărilor la evaluări clinice

          periodice

          • Ecografie cardiacă dacă valorile TA sunt > percentila 95 pentru vârstă, talie, sex

          • Examen FO și RMN cerebral - în caz de formă anormală a extremității cefalice (craniosinostoză), cefalee persistentă/alte semne de HTIC, scăderea performanțelor școlare

          • Examen ORL și audiogramă la nevoie


          CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU VÂRSTA ÎNTRE 1-17 ANI DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB

          1. Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experiență în tratamentul pacienților cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (inițiere și monitorizare) cu un medic ortoped pediatru de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea și terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare și/sau rahitismului hipofosfatemic.

          2. Criterii de apreciere a eficienței terapiei:

            1. La pacienții cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în creștere

              În cursul primului an de terapie

              • îmbunătățirea vitezei de creștere staturală (cu minim 2 cm/an)

              • Normalizare valori fosfor

              • Normalizare valori fosfatază alcalină

              • Îmbunătățire scor radiologic rahitism la 52 săptămâni

            2. La pacienții de maxim 17 ani al căror schelet si-a încheiat etapa de creștere

              • Normalizare valori fosfor

              • Normalizare valori fosfatază alcalină


          3. Situații de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creșterii

        • Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau

        • Complianță inadecvată sau

        • Apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului - pe parcursul terapiei


        PRESCRIPTORI:

        După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la inițierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menționate, medici endocrinologi sau pediatrii cu atestat de endocrino-pediatrie din teritoriu pot continua prescripția. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări.

      2. ​TRATAMENTUL CU BUROSUMAB LA ADULȚI


      SCOPUL TRATAMENTULUI

      La adulți, scopul tratamentului este de a corecta hipofosfatemia, reducerea remodelării osoase, a frecvenței fracturilor și de a ameliora durerile osoase, promovarea sănătății orale.


      CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB

      1. Continuarea tratamentului la adulți cu hipofosfatemie X linkată diagnosticată până la vârsta de 17 ani al căror tratament a fost inițiat conform protocolului.

        Sau

      2. Adulți cu hipofosfatemie X linkată nou diagnosticată, care îndeplinesc următoarele criterii:

        1. Statură mică, istoric de deformări ale membrelor și /sau semne clinice sau radiologice de osteomalacie (pseudofracturi, artroza precoce la nivelul coloanei vertebrale, șoldului sau genunchilor și entezopatii)


        2. Criterii biologice

          • Hipofosfatemie

          • Calcemie normală/low normal

          • Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%*)

          • Valori crescute ale fosfatazei alcaline specific osoase

          • Valori normale/ușor crescute ale PTH

          • Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D

          • Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D

          • Valoare crescută/la limita superioară a FGF23


        3. ±Istoricul familial de RHF X-linkat și/sau confirmare genetică (identificarea mutațiilor genei PHEX)


        4. Răspunsul nesatisfăcător după 1 an de terapie convențională (analogi activi de vitamina D și suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca persistența simptomelor și semnelor de osteomalacie (dureri musculoscheletale, pseudofracturi, abcese dentare), necesar de intervenții chirurgicale ortopedice sau stomatologice, evidență biochimică de osteomalacie cu creșterea fosfatazei alcaline specific osoase

      sau

      d’) Intoleranță la terapia convențională sau

      d’’) Lipsa de aderență la terapia convențională în condițiile asigurării unei monitorizări adecvate.


      Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu burosumab (evaluări nu mai vechi de 3 luni)

      1. criterii antropometrice (greutate, înălțime) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanței intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială)

      2. radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă)

      3. ecografie renală

      4. calcemie, albuminemie, fosfatemie, creatinină serică, fosfatază alcalină/fosfatază alcalină osoasă (investigații efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumab

      5. calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore

      6. dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecționate

      7. dozare FGF23 - în cazuri selecționate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutației PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienți de novo fără istoric familial de HXL,

      8. ortopantomogramă la adulții cu abcese dentare recente


      SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE)

      Considerații generale

      Tratamentul trebuie inițiat de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit

      evaluator.

      Administrarea pe cale orală a fosfatului și analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de inițierea tratamentului. La momentul inițierii, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă.

      Doze

      Doza inițială recomandată la adulți este de 1,0 mg/kg de greutate corporală, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 10 mg, până la doza maximă de 90 mg, administrată la interval de 4 săptămâni.

      După inițierea tratamentului cu burosumab, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la interval de 2 săptămâni în prima lună de tratament, la interval de 4 săptămâni în următoarele 2 luni și ulterior după caz. Concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la 2 săptămâni după administrarea dozei anterioare de burosumab. În cazul în care concentrația serică a fosfatului se încadrează în intervalul normal, trebuie menținută aceeași doză *


      image

      *) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului.


      Reducerea dozei

      În cazul în care concentrația serică a fosfatului depășește limita superioară a intervalului normal, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată în decurs de 2 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului sub intervalul normal înainte de a reîncepe administrarea burosumabului. Atunci când concentrația serică a fosfatului este sub intervalul normal, tratamentul poate fi reluat la jumătate din doza inițială, până la o doză maximă de 40 mg la interval de 4 săptămâni. Concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată la 2 săptămâni după orice modificare a dozei. Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvență mai mare decât la interval de 4 săptămâni.

      PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB

      Clinic

      - Aceeași parametri cu cei de la inițiere – la 6-12 luni


      Paraclinic și explorări complementare



      3 luni

      6 luni

      Anual

      Fosfatemia

      la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei;

      la 4 săptămâni în lunile 2 - 3 de tratament;

      la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni

      succesive)



      Calcemie

      +



      Calciurie, fosfaturie, creatinină urinară, pe baza cărora se va calcula RFG, respectiv raport

      calciu/ creatinină

      +



      Fosfatază alcalină

      +



      PTH

      +




      1,25 (OH)2 D


      +


      25OHD



      +

      Ecografie renală



      +

      Consult stomatologic



      La nevoie

      Consult ortopedic



      + sau la nevoie (dureri articulare/accentuarea deformărilor la evaluări clinice

      periodice

      • Ecografie cardiacă dacă apare HTA

      • Examen ORL și audiogramă la nevoie


      CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA ADULȚILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB

      1. Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (inițiere și monitorizare) cu un medic ortoped de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea și terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare și/sau rahitismului hipofosfatemic.


      2. Criterii de apreciere a eficienței terapiei:

        • Normalizare valori fosfor

        • Normalizare valori fosfatază alcalină

        • Ameliorarea simptomatologiei reprezentată de dureri osoase, abcese dentare, apariția de noi psedofracturi

      3. Situații de oprire definitivă a tratamentului:

        • Complianță inadecvată sau

        • Apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului - pe parcursul terapiei


      PRESCRIPTORI: 


      După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la inițierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menționate, medici endocrinologi din teritoriu pot continua prescripția. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări.


      Anexa 1

      CRITERII CLINICE DE DIAGNOSTIC RHF

      • Semne clinice de rahitism afectând îndeosebi membrele inferioare (deformare în var/valg), mai ales când au apărut în pofida terapiei profilactice cu vitamina D și calciu.

      • Statură mică

      • Mers cu baza de susținere largă

      • Abcesele dentare recurente, mai ales cele apărute în perioada micii copilării


        Anexa 2

        CRITERII BIOLOGICE DE RHF

      • Calcemie normală/low normal

      • Hipofosfatemie

      • Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%*)

      • Valori crescute ale fosfatazei alcaline

      • Valori normale/ușor crescute ale PTH

      • Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D

      • Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D


      image

      *) Se vor exclude cazurile dobândite de fosfaturie prin evaluarea prezenței în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică

      Rata de reabsorbție a fosfatului = 1 - (Ur Ph x PlCr)/(UrCr x PlPh)) X 100 Anexa 3

      CRITERII RADIOLOGICE DE RAHITISM - scor Thacher (RSS) - apreciază severitatea rahitismului la nivelul articulației pumnului și a genunchiului (total maxim posibil - 10, maxim pumn = 4, maxim genunchi = 6).


      Definiție grad rahitism radius și ulnă

      0

      Platou de creștere normal, fără semne de rahitism

      0,5

      Hiperlucența marginii metafizei, fără neregularități sau deformări

      1

      Platou de creștere lățit, margine metafizară neregulată, dar fără deformare concavă

      1,5

      Concavitate metafizară parțială sau neregularități parțiale ale marginilor metafizare

      2

      Deformarea concavă a metafizei, cu margini neregulate

      Se însumează punctaj ulnă și punctaj radius (total maxim = 4 puncte)

      Definiție grad rahitism femur și tibie

      0

      Platou de creștere normal, fără semne de rahitism

      1

      Hiperlucența parțială, marginea netă a metafizei vizibilă

      2

      Hiperlucența parțială, dispariția marginii nete a metafizei

      3

      Hipertransparență completă, epifizele apar larg depărtate de metafiza distală

      Scorul se multiplică cu 0,5 dacă este afectat doar un condil sau mai puțin de ½ din suprafața platoului

      Scor genunchi = grad femur X factor de multiplicare + grad tibie X factor de multiplicare (total maxim = 10 puncte)

      image

    2. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 263, cod (R07AX02): DCI IVACAFTORUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:


      ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 263, cod (R07AX02): DCI IVACAFTORUM


      1. INDICAȚII TERAPEUTICE

        1. in monoterapie pentru tratamentul copiilor cu vârsta mai mare de 12 luni si având greutate mai mare de 7 kg cat si adolescenților și adulților cu fibroză chistică (FC)/ mucoviscidoză, care prezintă una dintre următoarele mutații de sincronizare (mutații de clasa III) la nivelul genei CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R .

        2. in monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu vârsta de peste 18 ani, cu fibroză chistică (FC), care prezintă o mutație R117H a genei CFTR (vezi specificații în tabel 1).

        3. in asociere cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 6 ani și peste cu fibroză chistică (FC), care prezintă cel puțin o mutație F508del la nivelul genei CFTR.


      2. CRITERII DE INCLUDERE

        • Pacienții diagnosticați cu fibroză chistică având una din mutațiile mai sus menționate

        • Vârsta peste 12 luni și greutatea ≥7 kg dar < 25 kg pentru preparatul sub formă de granule

        • Vârsta peste 6 ani si greutate de cel puțin 25 kg, adolescenți și adulți, pentru preparatul sub formă de comprimate

        • Toți pacienții trebuie să efectueze testul sudorii cu maxim 6 luni anterior începerii tratamentului

        • Test genetic care să confirme prezența uneia din mutațiile menționate anterior

        • Consimțământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienții sau părinții respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimțământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere și de oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.


      3. CRITERII DE EXCLUDERE

        • Pacienții cu fibroză chistică care nu prezintă una din mutațiile menționate anterior

        • Refuzul semnării consimțământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.

        • Pacienții cu intoleranță la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză


      4. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI

        Testul sudorii trebuie efectuat, la 6-8 săptămâni după începerea tratamentului, pentru a determina reducerea valorii clorului sudoral ca indicator de eficiență și pentru verificarea complianței la tratament. Testul sudorii se repetă la 6 luni de la începerea tratamentului și ulterior anual la acei pacienți ce rămân in tratamentul cu Ivacaftor, pentru a documenta respectarea acelorași cerințe de eficiență si complianță.

        1. Absența eficienței tratamentului

          Se consideră că tratamentul este eficient dacă :

          • Valoarea obținută la Testul sudorii scade sub 60 mmol/l sau

          • Valoarea obținută la Testul sudorii scade cu cel puțin 30% din valoarea inițială


            Notă: în cazul în care testul sudorii inițial a fost borderline (valori peste limita normalului dar sub 60 mmol/l) eficiența va fi demonstrată prin creșterea FEV1 cu cel puțin 5% din valoarea preexistentă (la 1 lună anterior inițierii tratamentului) după 3 luni de la începerea acestuia, la copilul care poate efectua spirometria.


            Notă: în cazul în care scăderea valorii testului sudorii nu se evidențiază, se vor verifica inițial complianța la tratament și corectitudinea recomandărilor (doze, mod de administrare, interval timp, medicație concomitentă) si apoi se va repeta testul sudorii la 1 săptămână interval după aceasta analiza, in vederea aprecierii eficientei.


        2. Pacient necompliant la evaluările periodice

        3. Renunțarea la tratament din partea pacientului

        4. Întreruperea din cauza reacțiilor adverse

        5. Creșteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN si sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN). In aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate și riscurile posibile ale reluării tratamentului si se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu.


      5. DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE

      Ivacaftor se poate iniția doar de către medicii cu experiență în diagnosticarea, evaluarea si tratamentului fibrozei chistice și doar la pacienții cu mutațiile descrise anterior. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma prezența uneia din mutațiile indicate in criteriile de includere.


      • Pentru cazurile ce prezinta varianta poli-T (5T sau 7T dar si nu 9T) identificate in asociere cu mutația R117H la adolescenții aflați la vârstă postpubertală va fi inițiată terapia doar daca aceștia prezintă manifestări clinice fenotipice de fibroza chistică sau daca este evidențiata anomalia de funcție a CFTR.


      Ivacaftor în monoterapie:

      Pacienții cu vârsta de cel puțin 6 luni - forma granule

      Greutate

      Doza

      Doza zilnică totala

      ≥5 kg si <7 kg

      25 mg pe cale orală o dată la 12 ore,

      50 mg

      7 kg si <14 kg

      50 mg pe cale orală o dată la 12 ore

      100 mg

      ≥14 kg si <25 kg

      75 mg pe cale orală o dată la 12 ore

      150 mg


      Pacienții cu vârsta de >6 ani și cu greutate ≥25 kg, un comprimat de 150 mg pe cale orală la interval de 12 ore (doza zilnică totală este de 300 mg).

      Ivacaftor în asociere: a se vedea protocolul R07AX32


      Administrare:

      Ivacaftor trebuie administrat sincron cu alimente având un conținut lipidic, la o masă sau gustare la care se asociază enzime pancreatice .

      Comprimate: Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare.

      Granule in plic: Fiecare plic este numai pentru folosință unică și trebuie amestecat cu 5 ml de alimente sau lichide adecvate vârstei (piure de fructe, iaurt, lapte). Trebuie consumat integral, preferabil imediat amestecării cu produsul alimentar utilizat ca vehicul pentru medicație. În cazul în care nu se consumă imediat, amestecul este stabil timp de o oră. Alimentele sau lichidul utilizate ca vehicul trebuie să fie la o temperatura având valori cel mult egale cu temperatura camerei; nu este permisa amestecarea cu lichide foarte fierbinți.

      Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roșii.


      Contraindicații: Ivacaftor nu se administrează la pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, la pacienți cu unele afecțiuni ereditare rare (de tipul intoleranței la galactoză, deficit total de lactază, sau la aceia care prezinta sindrom de malabsorbție de glucoză sau galactoză).


      Administrarea Ivacaftor- tabel 1




      <25kg: 75mg granule x 2/zi


      Prezintă manifestări clinice fenotipice de fibroza chistică sau evidența anomaliei de funcție a CFTR






      • Ivacaftor

      • Oral

      • 12 luni

      • Greutate 7 kg si <14kg: 50mg granule x2 /zi

      • Greutate ≥14kg si

      • Copiii având minim 12 luni si minim 7 kg care prezinta una din următoarele mutații (gating mutations) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R.

      • R117H 5T sau 7T (dar nu si cei cu 9T) – la acei adolescenți cu vârstă postpubertală daca :

      • Greutate ≥ 25 kg : 150mg (sub forma de tablete) x 2/zi

      • Ca asociere, tripla terapie cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste conform protocol R07AX32

      • Nu se recomanda celor cu screening pozitiv dar cu diagnostic incert de fibroză chistică

      • Monitorizare

      • Funcția hepatică la fiecare 3 luni, în primul an de tratament, apoi anual.

      • Examen oftalmologic înaintea începerii tratamentului și ulterior anual la copiii cu vârstă sub 12 ani.

      • Testul sudorii înaintea începerii tratamentului și la 6-8 săptămâni de la începerea tratamentului, la 6 luni apoi anual.

      • Elastaza în materii fecale înaintea începerii tratamentului și ulterior după 6 luni, la copiii cu vârsta între 2 si 6 ani.

      • Administrarea se face la o masă ce conține grăsimi.

      • Plicurile (granule) se amestecă cu o linguriță (5 ml) de alimente – piure fructe, iaurt, lapte sau suc aflate la





      temperatura camerei. După amestecare se pot administra in maximum 1 oră.

      • Tabletele se înghit întregi, nu se mestecă , nu se pisează.

      • Dozele se administrează la circa 12 ore interval.

      • Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roșii.

      • Se verifică întotdeauna posibilele interacțiuni medicamentoase cu tratamentul preexistent sau cu cel recomandat la un moment dat (vezi tabel interacțiuni).

      Atenționări și precauții speciale:

      Dacă pacientul uită să ia o doză, o poate primi în interval de 6 ore de la momentul uzual în care primea respectiva doză și ar putea sa primească doza următoare conform orei prescrise anterior. Dacă pacientul pierde o doză în interval mai mare de 6 ore va primi doar doza următoare.


      Dozele de Ivacaftor pot fi modificate în cazul asocierii cu medicamente inhibitoare CYP3A și la pacienții cu afectare hepatica sau renală semnificativă.

      În eventualitatea unei creșteri semnificative a transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN si sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN), administrarea dozelor trebuie întreruptă și trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După rezolvarea creșterilor transaminazelor, trebuie să fie evaluat raportul risc/beneficiu al reluării tratamentului.


      Afectare hepatica

      Doză

      Ușoară (Child-Pugh Class A)

      Nu necesită ajustarea dozei!

      Moderată (Child-Pugh Class B)

      • Greutate 7 kg si <14kg : 50mg (granule) x1 /zi

      • Greutate ≥14kg si <25kg: 75mg (granule) x1 /zi

      • Greutate ≥25kg: 150mg (tablete) x1 /zi


      Administrarea nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă, decât dacă se anticipează că beneficiile vor depăși riscurile.

      Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance creatinină < 30 mL/min) sau cu boală renală în stadiul terminal.


      Interacțiuni medicamentoase

      Medicament

      Efect asupra Ivacaftor

      Recomandare

      Rifampicina, Fenobarbital, Carbamazepina, Fenitoina, Sunătoarea (Hypericum

      perforatum)

      Reduc semnificativ nivelul plasmatic

      Nu se asociază

      Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telitromicină,

      Eritromicina

      Cresc nivelul plasmatic

      Scăderea dozei de Ivacaftor

      Se administrează de 2 ori pe săptămână

      7 kg pana la < 14 kg = 50 mg

      14 kg pana la < 25 kg = 75 mg peste 25 kg = 150 mg

      Fluconazol

      Creste nivelul plasmatic

      Reducerea dozei la 1 tb pe zi


      Claritromicină

      Creste nivelul plasmatic

      Reducerea dozei la 2 zile pe săptămână sau înlocuirea ei cu

      azitromicină

      Digoxină, Ciclosporină, Everolimus, Sirolimus,

      Tacrolimus

      Ivacaftor crește nivelul plasmatic al acestor medicamente

      Se recomandă prudență, asocierea determină accentuarea efectelor secundare ale acestor medicamente

      Corticoizi doze mari

      Reduc semnificativ nivelul

      plasmatic


      Warfarină și derivați

      Ivacaftor crește nivelul

      plasmatic al acestora

      Monitorizare INR pentru evaluarea efectului și urmărirea

      reacțiilor adverse ale warfarinei

      Midazolam,

      Alprazolam, Diazepam, Triazolam

      Fără efect

      fără modificarea dozelor

      Contraceptive orale

      Fără efect

      Fără modificarea dozelor

      Notă: studiile despre interacțiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienții adulți. Cat privesc sarcina și alăptarea nu există date suficiente.

      Poate produce amețeală, deci este necesara prudența în timpul condusului.


      VI. MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT

      CU IVACAFTOR (monoterapie)


      La includerea în Programul de tratament cu IVACAFTOR se documentează în dosarul pacientului:

      • Rezultatul analizei genetice care confirmă prezența a cel puțin una din mutațiile pentru care este indicat medicamentul

      • Evaluare clinică conform Fișei de evaluare clinică inițială (anexa 1)


        Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu Ivacaftor:

      • Evaluarea eficienței tratamentului:

      1. Efectuarea testului sudorii la 6-8 săptămâni de tratament sau

      2. Efectuarea probelor funcționale respiratorii la pacientul cu vârstă peste 6 ani și testul sudorii inițial sub 60 mmol/l

        • Luna a 3-a de la inițierea tratamentului ( anexa 2) plus:

      1. Spirometria la pacientul cu vârstă peste 6 ani și testul sudorii inițial sub 60 mmol/l

      2. Evaluarea complianței la tratament, verificarea modului de administrare a tratamentului si al medicației concomitente ce poate interfera cu acțiunea Ivacaftor.

        • Luna a 6-a și a 12-a din primul an de la inițierea tratamentului – reevaluare într-unul din Centrele de Fibroză chistică/mucoviscidoză - anexa 2.


      Monitorizarea tratamentului cu Ivacaftor după primul an de la inițierea acestuia se va face anual conform fisei de monitorizare.

      Monitorizarea pacientului în tratament cu Ivacaftor va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcție de gradul de afectare hepatică/renală si de complicațiile bolii de fond.

      Nota. Pentru tratamentul de asociere a Ivacaftor cu tripla terapie ivacaftor/ tezacaftor/elexacaftor a se vedea protocolul R07AX32.


      VII. PRESCRIPTORI:


      Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experiență în diagnosticul și tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de inițiere al tratamentului si

      vor emite prima prescripție medicala pentru o perioada de maxim 28 zile de tratament. Este recomandat ca medicii prescriptori să facă parte dintr-o unitate sanitară unde se pot asigura condițiile necesare monitorizării adecvate pentru acești pacienți. După inițierea tratamentului, continuarea acestuia se poate face de medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale sau a biletului de ieșire de la medicul coordonator.

      Recomandarea pentru inițierea tratamentului se face după evaluarea pacientului și a dosarului acestuia și după confirmarea diagnosticului. Se menționează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament si 12 luni ulterior, cu reevaluare în vederea continuării).


      DOSARUL DE INIȚIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente:


      1. Datele de identificare (copii după certificat de naștere, carte de identitate);

      2. Referat de justificare, parafat și semnat de medicul specialist/primar pediatru / pneumolog / pneumolog pediatru.

      3. Consimțământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al

        bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 3 a prezentului protocol); A fost completat consimțământul de la părinți și/sau pacient pentru acord privind administrarea:

        □DA□NU

      4. Bilet de externare sau scrisoare medicală din unitatea sanitara care să ateste diagnosticul de fibroză chistică / mucoviscidoză.

      5. Buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de fibroză chistică cu minim o mutație specificată în indicațiile terapeutice ale preparatului, semnat și parafat de un medic specialist / primar genetician;

      6. Evaluarea inițială – clinică și paraclinică (anexa 1 a prezentului protocol);

      7. Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice).

      Anexa 1 Unitatea sanitara

      ……………………………………………………………………….


      Fișa de evaluare inițială în vederea includerii în tratament cu Ivacaftor a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză


      Nume


      Prenume


      Data nașterii

      ZZ/LL/AAAA


      Data evaluării

      ZZ/LL/AAAA


      Adresa


      Asigurat la CAS


      Telefon, email


      Nume, prenume mama/ tata/ tutore

      legal


      Diagnostic complet


      Diagnostic genetic- mutația


      Testul sudorii

      (valoare / tip de aparat)


      Antecedente personale fiziologice


      Antecedente personale patologice semnificative

      ( afectare pulmonară, digestivă, complicații)


      Date clinice Greutate, Lungime, examen clinic general - elemente patologice


      Date paraclinice

      obligatorii la inițierea tratamentului

      Testul sudorii ( cu maxim 6 luni

      anterior) valoare/tip aparat


      Test genetic


      TGO



      TGP


      Bilirubină


      Uree serică


      Creatinină serică


      Ecografie hepatică


      Spirometrie

      La pacientul peste 6 ani

      Data efectuării


      FVC


      FEV1


      Elastaza în materii fecale (pacient

      cu vârsta 2-6 ani)


      Examen oftalmologic



      SE RECOMANDĂ:


      Ivacaftor – forma farmaceutică............... doza:……………………. Perioada………………….. Medic :

      Semnătura, parafă:

      Data completării Fișei de inițiere:

      Anexa 2

      Fișa de monitorizare a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză în tratament cu Ivacaftor


      Unitatea Sanitara

      ……………………………………………………………………….


      Tip evaluare

      [ ] 6 luni; [ ]12 luni;

      Anul inițierii tratamentului cu Ivacaftor


      Nume


      Prenume


      Data nașterii

      ZZ/LL/AAAA


      Data evaluării

      ZZ/LL/AAAA


      Adresa


      Asigurat la CAS


      Telefon, email


      Nume, prenume mama/tata/tutore

      legal


      Diagnostic complet


      Date clinice Greutate, Lungime, examen clinic general -elemente patologice


      Date paraclinice


      Testul sudorii * (valoare/tip

      aparat)


      TGO


      TGP


      Bilirubină


      Uree serică


      Creatinină serică


      Ecografie hepatică#


      Spirometrie

      La pacientul peste 6 ani

      Data efectuării


      FVC


      FEV1


      Elastaza în materii fecale (pacient

      cu vârsta 2-6 ani) **


      Examen oftalmologic ***


      *la 6 luni de la inițiere și ulterior anual

      **la 6 luni de la inițiere până la 6 ani

      ***la inițiere și apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani

      # la 6 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual. La pacientul care are afectare hepatică – la 3 luni

      SE RECOMANDĂ:


      □ □ Continuarea tratamentului cu Ivacaftor – forma farmaceutică................................ doza: ………………. perioada……………….

      □ □ Întreruperea tratamentului cu Ivacaftor Medic curant :

      Semnătură, parafă:

      Data completării Fișei de monitorizare:

      Anexa 3


      FORMULAR PENTRU CONSIMȚĂMÂNTUL PACIENTULUI CU FIBROZA CHISTICĂ ELIGIBIL PENTRU TRATAMENT CU IVACAFTOR-monoterapie


      Subsemnatul(a) , cu CI/BI

      …………………………..……………….. pacient /părinte/tutore legal al copilului

      …………………………………………….................................……. cu CNP ……………………… diagnosticat cu fibroză chistică și cu minim o mutație (G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R sau R117H - pacient adult care îndeplinește criteriile de includere) am fost informat de către ………………………………………… privind tratamentul medical al bolii cu Ivacaftor (Kaydeco).


      Kalydeco este un medicament care conține substanța activă Ivacaftor. Ivacaftor este disponibil sub formă comprimate filmate de 150 mg, 75 mg și plicuri de 25 mg, 50 mg sau 75 mg Ivacaftor.


      Ivacaftor in monoterapie se utilizează în tratamentul pacienților cu fibroză chistică cu vârste de peste 12 luni și adulți care au una din mutațiile descrise anterior și care modifică transportul normal al clorului și respectiv al sodiului la nivelul canalelor specifice (potențiator).


      Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Ivacaftor de către Agenția Europeană a Medicamentului pentru fibroza chistică / mucoviscidoză.


      • Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse. Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecții căi respiratorii superioare, rinofaringită, cefalee, amețeală, odinofagie, congestie nazală, dureri abdominale, diaree, creșterea transaminazelor, erupție cutanata, suprainfecții bacteriene.

      • Reacții adverse frecvente (pot afecta mai puțin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinnitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare , congestie sinuzală, hiperemie faringiană, greață, formațiuni la nivelul sânilor.

      • Reacții adverse mai rar întâlnite: hiperemia timpanului, inflamație de glandă mamară (mastita), durere sau inflamație la nivelul mamelonului.

      • Tratamentul cu Ivacaftor (Kalydeco) nu este indicat la copii cu vârsta sub 12 luni , dacă pacientul este alergic la Ivacaftor sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primește tratament cu rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina.

      • Ivacaftor poate afecta modul de acțiune al altor medicamente.

      • Spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteți părinte de pacient) primiți sau s-ar putea să primiți alte medicamente concomitent cu Ivacaftor.

      • Spuneți medicului dacă primiți dvs sau copilul dvs (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente:


      Medicament

      Indicație

      Da

      Rifampicina

      Tratamentul tuberculozei


      Fenobarbital, Carbamazepina,

      Fenitoina

      inducerea somnului, prevenirea convulsiilor


      Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Fluconazol

      Voriconazol,

      Tratamentul infecțiilor fungice


      Claritromicină

      Eritromicină

      Tratamentul infecțiilor bacteriene


      Digoxină

      Tratamentul sau prevenția insuficienței cardiace


      Ciclosporină, Everolimus, Sirolimus,

      Tacrolimus

      Tratament imunosupresiv specific post transplant de organ, anti tumorale


      Corticoizi doze mari

      Tratamentul afecțiunilor inflamatorii asociate,


      Parafină și derivați

      Profilaxia embolismului, tulburări de ritm cardiac



      Aceste medicamente influențează eficiența Ivacaftor și necesită modificarea dozelor și respectiv monitorizare specială.

      Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Ivacaftor și periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecțiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcțiile hepatice și renale, funcția pulmonară și afectarea oftalmologică (la 3 luni, 6 luni, la 12 luni și ulterior la 12 luni sau atunci când consideră necesar).


      Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienței și a posibilelor reacții adverse ale terapiei cu Ivacaftor, am obligația de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 6-8 săptămâni, apoi la 3, 6, 12 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual și să respect protocolul de tratament și supraveghere, așa cum a fost publicat și explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluția stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant.


      În situația în care în mod nejustificat nu voi respecta obligațiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, care mi- au fost comunicate de către medicul curant acesta are dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament, așa cum este stipulat în protocolul terapeutic.

      În cazul în care evoluția clinică este nefavorabilă sau nu se îndeplinesc criteriile de eficiență, medicul curant poate opta pentru întreruperea tratamentului cu Ivacaftor.


      Sunt de acord să respect condițiile de includere în programul de tratament cu Ivacaftor.

      Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic și de către asistenta medicală privind modul de administrare.


      După inițierea tratamentului, in termen de maxim 14 zile mă oblig sa mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea tratamentului (medicii din

      specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie).


      Pacient Semnătura:

      Părinte/ Tutore legal:


      Semnătura:

      Medic curant:

      Semnătură:”

    3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 284, cod (J06BB16): DCI PALIVIZUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:


      ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 284, cod (J06BB16): DCI PALIVIZUMABUM


      Infecțiile cu virus respirator sincițial (VRS) reprezintă o cauză importantă de morbiditate în copilărie, fiind principala cauză de spitalizare a copiilor cu vârsta sub 5 ani, categoria de copii cu risc major de infecţii severe fiind a celor cu vârste între 2 şi 6 luni. De asemenea, infecţiile cu VRS - bronşiolita, traheobronşita, pneumonia, otita, sinuzita, rinita şi crupul - reprezintă o cauză importantă de morbiditate şi prin complicaţiile pe termen scurt (insuficienţă cardiacă, respiratorie, apnee, SIDS) şi lung (wheezing recurent, astm bronşic, anomalii ale funcţiei pulmonare, hiperreactivitate bronşică).

      Există câteva categorii de copii cu risc crescut de a prezenta forme severe ale infecţiilor cu VRS, cu incidenţă crescută a complicaţiilor, frecvenţă şi durată prelungită de spitalizare: foştii prematuri (datorită transferului matern redus de *anticorpi şi dezvoltării bronhopulmonare insuficiente), copiii cu boală pulmonară cronică (BPC - displazie bronhopulmonară), fibroză chistică, cu anomalii congenitale ale tractului respirator, cei cu anomalii cardiace congenitale semnificative hemodinamic (cu impact asupra funcţionalităţii miocardice şi asupra circulaţiei pulmonare) - şi cei cu sindroame congenitale sau dobândite de imunodeficienţă. Rata mortalităţii asociate infecţiilor cu VRS poate atinge 10% în cazul grupelor de copii cu risc. De asemenea, virusul respirator sinciţial determină frecvent infecţii nosocomiale virale în secţiile de neonatologie și pediatrie.

      Palivizumab este un produs farmaceutic umanizat de origine murină, obţinut prin tehnici de recombinare, care conţine anticorpi monoclonali de tip imunoglobulină G1, indicat pentru imunizarea pasivă împotriva VRS pentru prevenirea infecțiilor severe ale tractului respirator inferior care necesită spitalizare, determinate VRS la copii cu risc crescut de îmbolnăvire cu VRS.


      1. Indicații și criterii de includere

        Infecția cu VRS este o infecție sezonieră, cu incidență maximă a îmbolnăvirilor în perioada octombrie-martie iar calendarul de imunizare trebuie să țină cont de această sezonalitate precum si de recomandarea de administrare a primei doze inaintea inceperii sezonului VRS. Ca atare, administrarea palivizumab trebuie să se facă in perioada septembrie-martie (un numar maxim de 5 administrari la interval de 4 saptamani/sezon) exceptând situațiile în care este raportată si comunicata de catre Ministerul Sanatatii, la nivel național, o schimbare de sezonalitate a infecțiilor cu VRS.

        Categoriile de copii cu risc crescut pentru infecțiile cu VRS eligibili pentru administrarea de palivizumab:

        1. prematuri născuţi la 35 săptămâni de gestaţie sau mai puţin şi cu vârstă mai mică de 6 luni la începutul sezonului de îmbolnăvire cu VRS

        2. copii cu vârsta mai mica de 2 ani la debutul sezonului de infecţii cu VRS si care au necesita tratament pentru displazie bronhopulmonara in ultimele 6 luni

        3. copii cu vârsta mai mica de 2 ani la debutul sezonului de infecţii cu VRS cu MCC semnificative hemodinamic:

          • boli cardiace congenitale cu flux sangvin pulmonar crescut care necesită terapie pentru controlul hipertensiunii pulmonare: intervenție chirurgicală, terapie intensivă sau terapie farmacologică

          • boli cardiace congenitale cianogene

          • boli cardiace congenitale cu congestie venoasă pulmonară (valvulopatii aortice sau mitrale, disfuncții ventriculare stângi, cord triatriatum, obstrucții ale venelor pulmonare)

          • boli cardiace cu hipertensiune pulmonară

          • boli cardiace congenitale asociate cu patologie pulmonară congenitală

          • malformații cardiace complexe cu prognostic vital bun (cu soluție terapeutică farmacologică, chirurgicală sau/și intervențională).


        4. copiii cu vârsta sub 1 an la debutul sezonului de infecţii cu VRS cu:

          • sindroame de imunodeficienţă congenitală sau dobândită

          • boli neuromusculare congenitale

          • anomalii congenitale ale căilor respiratorii superioare şi/sau inferioare

          • fibroză chistică.


            1. Contraindicații

              • reacție anafilactică confirmată la o doză anterioară de palivizumab

              • reacție anafilactică anterioară confirmată la orice componentă a palivizumab: histidină, glicină, manitol (E412), apă pentru preparate injectabile

              • reacție anafilactică anterioară confirmată la alt tip de anticorpi monoclonali umanizați.


            2. Precauții

              • Palivizumab se va administra cu prudență pacienților cu trombocitopenie sau cu tulburări de coagulare.

              • Afecțiunile febrile ușoare precum infecțiile de tract respirator superior nu sunt, de obicei, motiv de amânare a imunizării cu palivizumab.

              • Se recomandă amânarea administrării de palivizumab la copiii cu infecții acute moderate sau severe sau afecţiuni febrile în afara situaţiilor în care, după opinia medicului, întreruperea imunizării cu palivizumab presupune un risc mai mare

              • Palivizumab poate interfera cu testele imune de diagnostic ale infecției cu VRS precum unele din testele antigenice


            3. Administrarea palivizumab

              • administrarea de palivizumab se face după informarea corectă a părinților privind rolul acestei imunizări, schema de imunizare, posibilele reacții adverse dar și măsurile de precauție care trebuie respectate în continuare pentru prevenirea infecțiilor cu VRS

              • înainte de administrarea palivizumab medicul trebuie să verifice respectarea regulilor privind stocarea și transportul medicamentului (la 2-8°C, fără congelare)

              • doza recomandată este de 15 mg/kgc, doza in mg si respectiv ml se calculează astfel:

                • Doza de administrat in mg = Greutatea în kg X 15 mg

                • Doza de administrat in ml = Greutatea în kg X 0,15 (concentrația flacoanelor fiind de 100 mg / ml)

              • se administrează maxim 5 astfel de doze la interval de 4 săptămâni (25-30 de zile) pe durata sezonului VRS

              • prima doză ar trebui administrată înainte începerii sezonului VRS

              • administrarea se face strict intramuscular

              • dacă doza totală de administrat depășește 1 ml aceasta trebuie divizată și administrată în 2 injecții

              • administrarea palivizumab trebuie efectuată în siguranță, în cabinete medicale unde există posibilitatea tratării de urgență a reacțiilor anafilactice

              • în cazul prematurilor eligibili, administrarea se face astfel:

                • Pentru prematurii nascuti in timpul sezonului de infecții VRS (lunile octombrie – martie) se recomandă administrarea primei doze de palivizumab cu 3-5 zile înainte de externare si in functie de disponibilitatea medicamentului in spital aceasta permitand obţinerea unui titru de anticorpi eficace pentru protecţia împotriva infecţiei cu VRS; In absenta administrării primei doze in spital, acesta se va prescrie in ambulator, imediat după externare, in baza scrisorii medicale emise la externarea pacientului din spital si se va administra cat mai rapid posibil;

                • Pentru prematurii născuți in afara sezonului de infecții VRS (lunile aprilie – septembrie) tratamentul se va prescrie in ambulator, in baza scrisorii medicale emise la externarea pacientului din spital, iar prima doza, in functie de luna nasterii copilului, se va administra fie inaintea inceperii sezonului VRS (luna septembrie) fie la debutul sezonului VRS (luna octombrie)

              • pentru a reduce riscul de re-internare în cazul copiilor eligibili pentru imunizarea cu palivizumab și care sunt spitalizați pentru infecții cu VRS se recomandă continuarea administrării la interval de 4 saptamani a dozelor de palivizumab pe durata sezonului VRS, dar fara a depasi numarul maxim de 5 administrari/sezon

                în cazul copiilor cu malformații caradice care suferă intervenții chirugicale cardio-vasculare sau by- pass cardiac se recomandă ca o doză de palivizumab de 15 mg/kg să fie administrată post operator, imediat după ce copiii sunt stabilizați, pentru a asigura concentrații plasmatice adecvate de palivizumab; pe parcursul perioadei rămase din sezonul VRS dozele ulterioare trebuie administrate la interval de 4 saptamani copiilor care continuă să aibă un risc crescut de infecții cu VSR conform punctului 3 din cap. I, dar fara a depasi numarul maxim de 5 administrari/sezon.

            4. Monitorizare

              • Tratamentul cu palivizumab nu necesită monitorizare prin investigații de laborator.

              • În caz de supradozaj se recomandă monitorizarea pacientului pentru observarea oricăror semne sau simptome ale unor reacții sau efecte adverse și instituirea imediată a tratamentului simptomatic adecvat.


            5. Reacții adverse

              Orice reacție adversă sesizată la administrarea de palivizumab trebuie raportată conform legislației în vigoare.

              Reacțiile adverse apar în circa 10% din cazuri, cu circa 1% mai mult față de loturile control cu placebo din studii; cele mai frecvent raportate reacții adverse sunt febra, durerea la locul injecției și erupții cutanate. Au fost însă raportate și reacții alergice precum și reacții de tip anafilactic. Au mai fost raportate, rar, și creșteri tranzitorii ale AST, ALT, teste funcționale hepatice anormale, leucopenie, wheezing, rinită, diaree, vărsături, agitație, somnolență, eczemă.

            6. Prescriptori

            1. Recomandarea imunoprofilaxiei cu palivizumab se face de catre medicii din specialitatile neonatologie, pediatrie, cardiologie pediatrică, pneumologie pediatrică, chirurgie cardio- vasculară pediatrică, boli infecțioase pediatrie, neurologie pediatrica, în funcție de patologia asociata (conform pct 1-4 de la cap I)

            2. Tratamentul se initiaza, prin emiterea primei prescriptii medicale:

              1. la externarea din spital, de catre medicul de specialitate din sectia care externeaza pacientul, in baza recomandarii prevazuta la pct.a) si mentionata in foaia de observatie

                Sau

              2. in ambulator, de medicii din specialitatile mentionate la pct. a) , urmare a consultatiei proprii sau a scrisorii medicale emisa la externarea pacientului din spital, in care este specificata in clar recomandarea de imunoprofilaxie cu Palivizumab,

                Sau

              3. de catre medicul de familie in baza scrisorii medicale emisa la externarea pacientului din spital, in care se este specificata in clar recomandarea de imunoprofilaxie cu Palivizumab,

            3. Tratamentul se continua in ambulator, pe durata sezonului VRS, dar nu mai mult de 5 administrari/sezon de catre medicii din specialitatile mentionate la pct.a) sau de catre medicul de familie in dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.”

    4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 298 cod (R07AX30): DCI LUMACAFTORUM+IVACAFTORUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:


      ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 298 cod (R07AX30): DCI LUMACAFTORUM+IVACAFTORUM


      1. INDICAȚII TERAPEUTICE

        Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi) comprimate este indicat pentru tratamentul pacienților cu fibroză chistică (FC), cu vârsta de 6 ani și peste, cu genotip homozigot pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR.


      2. CRITERII DE INCLUDERE

        • Pacienții diagnosticați cu fibroză chistică având genotip homozigot pentru mutația F508 prin test genetic

        • Testul sudorii la începerea tratamentului (nu este obligatoriu)

        • Vârsta de 6 ani și peste

        • Consimțământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienții sau părinții, respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimțământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere și de oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.


      3. CRITERII DE EXCLUDERE

        • Vârsta sub 6 ani

        • Pacienții cu fibroză chistică și genotip heterozigot F508

        • Refuzul semnării consimțământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.

        • Pacienții cu intoleranță la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză (pentru componenta de ivacaftor)


      4. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI

        1. Efecte adverse respiratorii severe (bronhospasm, dispnee, scăderea marcată a FEV1 față de valoarea inițială)

        2. Pacient necompliant la evaluările periodice

        3. Renunțarea la tratament din partea pacientului

        4. Întreruperea din cauza reacțiilor adverse (altele decât cele respiratorii)

        5. Creșteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN și sunt asociate cu bilirubină ce crește de mai mult de 2 ori peste LSN). In aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate și riscurile posibile ale reluării tratamentului și se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu.


      5. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE

        Lumacaftor/ivacaftor se poate iniția doar de către medicii cu experiență în diagnosticarea si tratamentului fibrozei chistice și doar la pacienții cu genotip homozigot DF508. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma prezența acestui genotip.


        Vârstă

        Doza

        Doza zilnică totală

        Între 6 și 11 ani

        2 comprimate de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg la interval de 12 ore

        lumacaftor 400 mg/

        ivacaftor 500 mg

        12 ani și peste

        2 comprimate de lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg la interval de 12 ore

        lumacaftor 800 mg/ ivacaftor 500 mg


        Administrare:

        Medicația trebuie administrată sincron cu alimente având un conținut lipidic, la o masă sau o gustare la care se asociază enzime pancreatice.

        Comprimate: Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare.

        Nu se administrează cu suc de grepfruit sau de portocale roșii, ceai de sunătoare. Atenționări și precauții speciale:

        Dacă pacientul uită să ia o doză, o poate primi în interval de 6 ore de la momentul uzual în care primea respectiva doză și ar putea sa primească doza următoare conform orei prescrise anterior. Dacă pacientul pierde o doză în interval mai mare de 6 ore va primi doar doza următoare.


        Dozele de Lumacaftor/Ivacaftor pot fi modificate în cazul asocierii cu medicamente inhibitoare CYP3A și la pacienții cu afectare hepatică sau renală semnificativă.


        În eventualitatea unei creșteri semnificative a transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN si sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN), administrarea dozelor trebuie întreruptă și trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După rezolvarea creșterilor transaminazelor, trebuie să fie evaluat raportul risc/beneficiu al reluării tratamentului.


        Tabel 1. Recomandări privind ajustarea dozei la pacienții cu afectare hepatică


        Afectare hepatică

        Ajustare doză

        Doza zilnică totală

        Afectare ușoară (Child- Pugh Class A)

        Nu necesită ajustarea dozei!

        Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani

        400 mg lumacaftor + 500 mg ivacaftor Pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste 800 mg lumacaftor + 500 mg ivacaftor

        Afectare moderată (Child- Pugh Class B)

        Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani

        2 comprimate de 100 mg/125 mg

        dimineața + 1 comprimat de 100 mg/125 mg seara (12 ore mai târziu)


        Pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste

        2 comprimate de 200 mg/125 mg

        dimineața + 1 comprimat de 200 mg/125 mg seara (12 ore mai

        târziu)

        Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani

        300 mg lumacaftor + 375 mg ivacaftor


        Pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste

        600 mg lumacaftor + 375 mg ivacaftor

        Afectară hepatică severă (Child-Pugh clasa C)

        Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani

        1 comprimat de 100 mg/125 mg

        dimineața + 1 comprimat de 100 mg/125 mg seara (12 ore mai târziu) sau o doză zilnică redusă

        Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani

        200 mg lumacaftor + 250 mg ivacaftor sau o doză zilnică redusă



        Pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste

        1 comprimat de 200 mg/125 mg

        dimineața + 1 comprimat de 200 mg/125 mg seara (12 ore mai

        târziu) sau o doză zilnică redusă

        Pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste 400 mg lumacaftor + 250 mg ivacaftor sau o doză zilnică redusă


        Administrarea nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă, decât dacă se anticipează că beneficiile vor depăși riscurile.


        Reacții adverse respiratorii

        Reacțiile adverse respiratorii (disconfortul la nivelul toracelui, dispneea, bronhospasmul și respirația anormală) au fost mai frecvente în timpul inițierii terapiei cu lumacaftor/ivacaftor. Evenimentele respiratorii grave au fost observate mai frecvent la pacienții cu afectare respiratorie severă. Experiența clinică la pacienții cu FEV1 < 40 % este limitată și se recomandă monitorizarea suplimentară a acestor pacienți în timpul inițierii terapiei. Nu există experiență privind inițierea tratamentului cu lumacaftor/ivacaftor la pacienții care manifestă o exacerbare pulmonară și, ca atare, inițierea tratamentului la pacienții care manifestă o exacerbare pulmonară, la acel moment, nu este recomandabilă.


        Efect asupra tensiunii arteriale

        S-a observat creșterea tensiunii arteriale la unii pacienți tratați cu lumacaftor/ivacaftor. Tensiunea arterială trebuie monitorizată periodic, la toți pacienții, pe durata tratamentului.


        Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance creatinină < 30 mL/min) sau cu boală renală în stadiul terminal.


        Tabel 2. Interacțiuni medicamentoase


        Medicament

        Efect asupra LUM/IVA si

        respectiv a medicamentului

        Recomandare

        montelukast

        ↔ LUM, IVA

        ↓ montelukast

        Nu se recomandă ajustarea dozei de montelukast, monitorizarea clinică la administrarea concomitentă

        lumacaftor/ivacaftor poate reduce eficacitatea montelukast.

        fexofenadină

        ↔ LUM, IVA

        ↑ sau ↓ fexofenadină

        Poate fi necesară ajustarea dozei de fexofenadină pentru a obține efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate modifica expunerea la fexofenadină.

        eritromicină

        ↔ LUM

        ↑ IVA

        ↓ eritromicină

        Alternativă la eritromicină = azitromicina. Lumacaftor/ivacaftor poate reduce eficacitatea eritromicinei

        claritromicină,

        ↔ LUM

        Nu se recomandă ajustarea dozei de LUM/IVA atunci când este

        telitromicină

        ↑ IVA

        telitromicină ↓

        inițiat tratamentul cu claritromicină sau telitromicină la pacienții la care se administrează în momentul respectiv


        claritromicină ↓

        lumacaftor/ivacaftor.

        Doza de LUM/IVA trebuie redusă la un comprimat pe zi în



        prima săptămână de tratament atunci când tratamentul cu



        LUM/IVA este inițiat la pacienții la care se administrează în



        momentul respectiv aceste antibiotice.



        Alternativă = azitromicină.



        LUM/IVA poate reduce eficacitatea acestor antibiotice

        carbamazepină,

        ↔ LUM

        Utilizarea concomitentă de LUM/IVA cu aceste

        fenobarbital, fenitoină

        ↓ IVA

        ↓ carbamazepină, fenobarbital, fenitoină

        anticonvulsivante nu este recomandată.

        itraconazol, ketoconazol,

        ↔ LUM

        ↑ IVA

        Nu se recomandă ajustarea dozei de LUM/IVA atunci când este inițiat tratamentul cu aceste antifungice la pacienții la care se administrează în momentul respectiv LUM/IVA.


        posaconazol, voriconazol

        ↓ itraconazol, ketoconazol ↓ posaconazol

        Doza de LUM/IVA trebuie redusă la un comprimat pe zi în prima săptămână de tratament atunci când tratamentul este inițiat la pacienții la care se administrează în momentul respectiv aceste antifungice.

        Utilizarea concomitentă de LUM/IVA cu aceste antifungice nu este recomandată. Pacienții trebuie monitorizați atent pentru depistarea eventualelor infecții fungice invazive.

        LUM/IVA poate reduce eficacitatea acestor antifungice

        fluconazol

        ↔ LUM

        ↑ IVA

        ↓ fluconazol

        Nu se recomandă ajustarea dozei de LUM/IVA atunci când se administrează concomitent cu fluconazol.

        Poate fi necesară o doză mai mare de fluconazol pentru a obține efectul clinic dorit, LUM/IVA poate reduce eficacitatea fluconazol

        ibuprofen

        ↔ LUM, IVA

        ↓ ibuprofen

        Poate fi necesară o doză mai mare de ibuprofen pentru a obține efectul clinic dorit, LUM/IVA poate reduce eficiența ibuprofen

        rifabutină, rifampicină, rifapentină

        ↔ LUM

        ↓ IVA

        ↓ rifabutină

        ↔ rifampicină, rifapentină

        Utilizarea concomitentă nu este recomandată.

        Expunerea la ivacaftor va fi scăzută, ceea ce poate reduce eficacitatea LUM/IVA.

        Poate fi necesară o doză mai mare de rifabutină pentru a obține efectul clinic dorit, LUM/IVA poate reduce eficacitatea

        rifabutinei.

        midazolam, triazolam

        ↔ LUM, IVA

        ↓ midazolam, triazolam

        Utilizarea concomitentă LUM/IVA nu este recomandată, reduce eficacitatea acestora

        Contraceptive hormonale: etinil estradiol, noretindronă și alți progestogeni

        ↓ etinil estradiol, noretindronă și alți progestogeni

        Contraceptivele hormonale nu trebuie luate în considerare ca metodă de contracepție eficace atunci când sunt administrate concomitent cu LUM/IVA, deoarece le poate reduce eficacitatea.

        ciclosporină, everolimus, sirolimus, tacrolimus (utilizate după

        transplantul de organe)

        ↔ LUM, IVA

        ↓ ciclosporină, everolimus, sirolimus, tacrolimus

        Utilizarea concomitentă nu este recomandată. LUM/IVA reduce eficacitatea acestora.

        Utilizarea de lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu transplant de organe nu a fost studiată

        Inhibitori ai pompei de protoni: esomeprazol, lansoprazol, omeprazol

        ↔ LUM, IVA

        ↓ esomeprazol, lansoprazol, omeprazol

        Poate fi necesară o doză mai mare de inhibitori ai pompei de protoni pentru a obține efectul clinic dorit. LUM/IVA

        poate reduce eficacitatea acestora.

        Remedii din plante: sunătoare

        (Hypericum perforatum)

        ↔ LUM ↓ IVA

        Utilizarea concomitentă nu este recomandată.

        digoxină

        ↔ LUM, IVA

        ↑ sau ↓ digoxină

        Concentrația serică a digoxinei trebuie monitorizată și doza trebuie stabilită treptat pentru a obține efectul clinic dorit.

        dabigatran

        ↔ LUM, IVA

        ↑ sau ↓ dabigatran

        Monitorizarea clinică adecvată în cazul administrării concomitente, poate fi necesară ajustarea dozei de dabigatran

        Warfarină și derivați

        ↔ LUM, IVA

        ↑ sau ↓ warfarină

        Monitorizare INR pentru evaluarea efectului warfarinei

        Antidepresive: citalopram,

        escitalopram, sertralină

        ↔ LUM, IVA

        ↓ citalopram, escitalopram, sertralină

        Poate fi necesară o doză mai mare de antidepresive pentru a obține efectul clinic dorit. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acestora.

        bupropionă

        ↔ LUM, IVA

        ↓ bupropionă

        Poate fi necesară o doză mai mare de bupropionă pentru a

        obține efectul clinic dorit. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acesteia.


        Corticosteroizi sistemici: metilprednisolon,

        prednison

        ↔ LUM, IVA

        ↓ metilprednisolon, prednison

        Poate fi necesară o doză mai mare de corticosteroizi sistemici pentru a obține efectul clinic dorit. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acestora.

        Blocante ale receptorilor H2:

        ranitidină

        ↔ LUM, IVA

        ↑ sau ↓ ranitidină

        Poate fi necesară ajustarea dozei de ranitidină pentru a obține efectul clinic dorit.

        Hipoglicemiante orale: repaglinidă

        ↔ LUM, IVA

        ↓ repaglinidă

        Poate fi necesară o doză mai mare de repaglinidă pentru a obține

        efectul clinic dorit. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acesteia.

        Notă: ↑ = creștere, ↓ = scădere, ↔ = nicio modificare; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor. Notă : studiile despre interacțiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienții adulți.

        Cât privește sarcina și alăptarea nu există date suficiente.

        Poate produce amețeală, deci este necesară prudență în timpul condusului la acești pacienți.


      6. MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU LUMACAFTOR/ IVACAFTOR


        La includerea în tratamentul cu LUMACAFTOR/IVACAFTOR se documentează în dosarul pacientului:

        • Rezultatul analizei genetice care confirmă prezența genotipului homozigot DF508

        • Evaluarea clinică conform Fișei de evaluare clinică inițială (anexa 1)

        • Consimțământul informat al pacientului (reprezentant legal) (anexa 4)


          Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor:

        • Evaluarea la inițierea tratamentului (anexa 1)

        • Monitorizarea inițierii tratamentului (anexa 2)

        • Evaluarea la fiecare 3 luni de la inițierea tratamentului in primul an si apoi anual (anexa 3)


          Monitorizarea tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor după primul an de la inițierea acestuia se va face anual conform fișei de monitorizare- (anexa 3).

          Monitorizarea pacientului în tratament cu Lumacaftor/Ivacaftor va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcție de gradul de afectare hepatică/renală și de complicațiile bolii de fond.


      7. PRESCRIPTORI:

      Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experiență în diagnosticul și tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de inițiere al tratamentului și vor emite prima prescripție medicală pentru o perioadă de 28 zile de tratament (menționăm că deoarece cutia asigură tratamentul pentru 28 de zile, rețeta va fi eliberată separat de celelalte medicamente cuprinse în Programul curativ 6.4 Mucoviscidoză care sunt recomandate pe o durata diferită de timp).


      Este recomandat ca medicii care initiaza tratamentul să facă parte dintr-o unitate sanitară unde se pot asigura condițiile necesare monitorizării adecvate pentru acești pacienți.


      După inițierea tratamentului, continuarea prescrierii acestuia se poate face de către medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale emisă de medicul care inițiază tratamentul.


      Recomandarea pentru inițierea tratamentului se face după evaluarea pacientului și a dosarului acestuia și după confirmarea diagnosticului. Se menționează perioada pentru care va fi prescris tratamentul

      (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament și 12 luni ulterior, cu reevaluare în vederea continuării).


      DOSARUL DE INIȚIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente:


      1. Datele de identificare (copii după certificat de naștere, carte de identitate)

      2. Consimțământul informat al părintelui (tutorelui legal), al copilului, sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 4)

      3. Bilet de externare sau scrisoare medicală din unitatea sanitară care să ateste diagnosticul de fibroză chistică/mucoviscidoză

      4. Buletin de testare genetică care să ateste genotip homozigot F508

      5. Evaluarea inițială – clinică și paraclinică (anexa 1)

      6. Monitorizarea inițierii tratamentului (anexa 2)

      7. Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice)

      Anexa 1 Unitatea Sanitară

      ……………………………………………………………………….


      Fișa de evaluare inițială în vederea includerii în tratament cu Lumacaftor/Ivacaftor


      Nume


      Prenume


      Data nașterii ZZ/ LL/ AAAA


      Data evaluării ZZ/ LL/ AAAA


      Adresa


      Asigurat la CAS


      Telefon, email


      Nume, prenume mama/ tata/ tutore legal


      Diagnostic complet


      Diagnostic genetic


      Testul sudorii

      (valoare / tip de aparat) - opțional


      Antecedente personale fiziologice


      Antecedente personale patologice semnificative

      (afectare pulmonară, digestivă, complicații)


      Date clinice: Greutate, talie, examen clinic general - elemente patologice


      Date paraclinice

      obligatorii la inițierea tratamentului

      Test genetic


      TGO


      TGP


      Bilirubină


      Uree serică


      Creatinină serică



      Ecografie hepatică


      Spirometrie


      Data efectuării


      FVC


      FEV1


      Tensiune arterială


      Examen oftalmologic


      Test de sarcină (daca e cazul)



      SE RECOMANDĂ:

      Lumacaftor/Ivacaftor – doza:……………………. Perioada…………………..

      Medic :

      Semnătura, parafă:

      Data completării Fișei de inițiere:

      Anexa 2 Unitatea sanitară

      ……………………………………………………………………….


      Fișa de monitorizarea a inițierii tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor


      EVALUARE INIȚIALĂ

      Workup

      Bifați

      Observații

      TGO, TGP, bilirubină



      Examen oftalmologic



      TRATAMENT

      ZIUA 1 ( INIȚIERE)



      Spirometrie



      Evaluare clinică



      Salbutamol (nebulizare) cu 15 min anterior administrării



      Fizioterapie (dacă este necesară)



      Administrare LUM/IVA 1 tb ( 200mg/125 mg)*

      * jumătate din doza recomandată



      Jumătate de oră - observare

      (puls, frecvență respiratorie, saturație oxigen, tensiune arterială)



      Spirometrie la 4 ore de la administrare Administrare salbutamol * în prezența declinului

      semnificativ a FEV1 și evaluarea reversibilității- la decizia medicului curant

      * 5 mg în nebulizare la vârstă peste 12 ani și 2,5 mg între 6 și 11 ani



      Recomandări ulterioare:



      Programare pentru spirometrie la 3 luni



      ZIUA 2 (dacă este necesară)

      Bifați

      Comentarii

      Spirometrie



      Istoricul manifestărilor respiratorii în ultimele 24 ore



      Decizia clinică de a continua tratamentul cu LUM/IVA



      ZIUA 7



      Telefon pentru a verifica dacă pacientul a prezentat reacții adverse



      Creșteți doza la 2 tb x2/zi (doza recomandată) dacă tratamentul este bine tolerat



      ZIUA 14



      Telefon pentru a verifica dacă pacientul a prezentat reacții adverse



      Continuați cu doza recomandată ( întreagă) dacă este bine tolerată



      • Continuă tratamentul cu 1 tb x2/zi 7 zile

      • Oprire tratament până în ziua 2 pentru a repeta spirometria și reevaluare


      Anexa 3

      Fișa de monitorizare a pacientului cu Fibroză în tratament cu Lumicaftor/Ivacaftor Unitatea sanitară

      ……………………………………………………………………….

      Tip evaluare

      [ ] 3 luni; [ ] 6 luni; [ ] 9 luni; [ ]12 luni; Anul inițierii tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor:…….

      Nume


      Prenume


      Data nașterii

      ZZ/ LL/ AAAA


      Data evaluării

      ZZ/ LL/ AAAA


      Adresă


      Asigurat la CAS


      Telefon, email


      Nume, prenume mamă/tată/tutore

      legal


      Diagnostic complet


      Date clinice: Greutate, Talie, Examen clinic general -elemente patologice


      Date paraclinice


      TGO


      TGP


      Bilirubină


      Uree serică


      Creatinină serică


      Ecografie hepatică#


      Spirometrie


      Data efectuării


      FVC


      FEV1


      Examen oftalmologic *


      *la 12 luni

      # la 6 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual. La pacientul care are afectare hepatică – la 3 luni


      SE RECOMANDĂ:

      • Continuarea tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor

        • forma farmaceutică................................

        • doza: ………………. perioada……………….

      □ Întreruperea tratamentului cu Lumicaftor/Ivacaftor Motivele care au dus la întreruperea tratamentului :


      Medic curant :

      Semnătură, parafă:

      Data completării Fișei de monitorizare:

      Anexa 4

      FORMULAR PENTRU CONSIMȚĂMÂNTUL PACIENTULUI CU FIBROZĂ CHISTICĂ ELIGIBIL PENTRU TRATAMENT CU LUMACAFTOR/ IVACAFTOR


      Subsemnatul(a) …..................................……........................……, cu CI/BI ............................

      pacient/părinte/tutore legal al copilului ..................................................................................................

      cu CNP ………………………… diagnosticat cu fibroză chistică, homozigot F508del (pacient adult/copil care îndeplinește criteriile de includere) am fost informat de către

      … privind tratamentul medical al bolii

      cu Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi).


      Orkambi este un medicament care conține următoarele subtanțe active: lumacaftor și ivacaftor. Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi) comprimate este indicat pentru tratamentul pacienților cu fibroză chistică (FC), cu vârsta de 6 ani și peste, cu genotip homozigot pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR.


      Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse.


      Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecții de căi respiratorii superioare, rinofaringită, cefalee, amețeală, congestie nazală, dispnee, tuse productivă, creșterea producției de spută, dureri abdominale, diaree, greață, suprainfecții bacteriene.


      Reacții adverse frecvente (pot afecta mai puțin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare, odinofagie, congestie sinusală, hiperemie faringiană, bronhospasm, flatulență, vărsături, creșteri ale valorilor transaminazelor, erupție cutanată tranzitorie, formațiuni la nivelul sânilor, menstruație neregulată, dismenoree, metroragie.


      Reacții adverse mai rar întâlnite: hipertensiune arterială, hepatită colestatică, encefalopatie hepatică, congestie auriculară, menoragie, amenoree, polimenoree, oligomenoree, durere sau inflamație la nivel mamelonar.


      Tratamentul cu Orkambi nu este indicat la copii cu vârsta sub 6 ani, sau dacă pacientul este alergic la Orkambi, sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament, sau dacă pacientul primește tratament cu rifampicină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină.


      Orkambi poate afecta modul de acțiune al altor medicamente!


      Spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (în cazul că sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteți părinte de pacient) primiți sau s-ar putea să primiți alte medicamente concomitent cu Orkambi.


      Spuneți medicului dacă primiți dvs. sau copilul dvs. (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente:


      Medicament

      Indicație

      Da

      Rifampicină

      tratamentul tuberculozei


      Fenobarbital, Carbamazepină, Fenitoină

      inducerea somnului, prevenirea convulsiilor


      Ketoconazol, Itraconazol,

      Posaconazol, Fluconazol

      tratamentul infecțiilor fungice



      Voriconazol,



      Claritromicină Eritromicină

      tratamentul infecțiilor bacteriene


      Digoxină

      tratamentul sau prevenția insuficienței cardiace


      Ciclosporină, Everolimus,

      Sirolimus, Tacrolimus

      tratament imunosupresiv specific post transplant de organ, anti- tumorale


      Corticoizi doze mari

      tratamentul afecțiunilor inflamatorii asociate


      Warfarină și derivați

      profilaxia embolismului, tulburări de ritm cardiac



      Aceste medicamente influențează eficiența Orkambi și necesită modificarea dozelor și respectiv monitorizare specială.


      Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Orkambi și periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecțiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcțiile hepatice și renale, funcția pulmonară și afectarea oftalmologică conform recomandarilor de monitorizare la 3, 6, 9 și 12 luni sau de câte ori consideră necesar în funcție de evoluția pacientului.


      Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienței și a posibilelor reacții adverse ale terapiei cu Orkambi, am obligația de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 3, 6, 9, 12 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual, în unitatea sanitară unde a fost inițiat tratamentul și să respect protocolul de tratament și supraveghere, așa cum a fost publicat și mi-a fost explicat de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluția stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant

      În situația în care în mod nejustificat nu voi respecta obligațiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, obligații care mi-au fost comunicate de către medicul curant, acesta are dreptul de a mă exclcude (sau a exclude copilul meu) din acest program de tratament, așa cum este stipulat în protocolul terapeutic.


      În cazul în care evoluția clinică este nefavorabilă sau riscurile prin efecte adverse depășesc beneficiile, medicul curant poate opta pentru întreruperea tratamentului cu Orkambi.


      Sunt de acord să respect condițiile de includere în programul de tratament cu Orkambi.


      Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de către medic și de către asistenta medicală privind modul de administrare.


      După inițierea tratamentului, în termen de maxim 14 zile mă oblig să mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie).

      image

      Semnătura:

      Părinte/ Tutore legal: Semnătura:

      Medic curant: Semnătură: Data:”

      Pacient:

    5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 299, cod (A05AA04): DCI ACID OBETICHOLICUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:


      ”Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 299, cod (A05AA04): DCI ACID OBETICHOLICUM


      1. Indicaţie (face obiectul unui contract cost-volum)

        Acidul obeticolic (Ocaliva) este indicat pentru tratamentul colangitei biliare primitive (cunoscută și sub denumirea de ciroză biliară primitiva (CBP) în combinație cu acidul ursodeoxicolic (UDCA) la adulți cu răspuns inadecvat la UDCA sau ca monoterapie la adulți care nu pot tolera UDCA.


      2. Criterii de includere

        Pacienţi adulţi cu colangită biliară primitivă (ciroză biliară primitiva) cu răspuns inadecvat la UDCA sau care nu tolerează UDCA (conform definitiilor de mai jos).


        Diagnosticul CBP stabilit pe existenta a cel putin 2 din 3 criterii:

        1. Cresterea cronica si persistenta (>6luni) a fosfatazei alcaline (ALP) la pacienti cu examinare ecografica normala a cailor biliare

        2. AMA pozitiv la imunofluorescenta cu un titru >1/40 sau AMA-M2 pozitiv sau ANA specifici CBP (gp-210, sp-100) pozitivi

        3. Histologie hepatica ce deceleaza colangita obstructivă nonsupurativă si distugerea căilor biliare interlobulare

          Definitia raspunsului inadecvat la UDCA:

          • Pacientul a primit UDCA in doza 13-15mg/kg/zi timp de 12 luni in doza constanta si stabila si prezinta una din urmatoarele caracteristici:

            • ALP > 1,5 * valoarea normala

            • Bilirubina totala > valoarea normala

              Definitia intolerantei la UDCA: existenta reactiilor adverse ce nu permit continuarea UDCA - de exemplu diaree incoercibila sau neexplicata; prurit sever

      3. Criterii de excludere/contraindicații

        1. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții medicamentului.

        2. Obstrucție biliară documentata imagistic

        3. Ciroza decompensată (Scor Child-Pugh B sau C) sau un eveniment de decompensare în antecedente înainte de inițierea tratamentului.


      4. Evaluarea preterapeutica

        Înainte de inițierea tratamentului cu acid obeticolic, trebuie evaluat și cunoscut stadiul bolii hepatice.


        În acest sens pacientii trebuie sa efectueze:

        1. Teste de evaluare a fibrozei hepatice (una din metodele):

          • Punctie biopsie hepatica

          • Elastografie hepatica (evaluata prin orice tip de elastografie: tranzitorie, pSWE, 2D-SWE)

        2. Ecografie abdominala (pentru diagnosticul diferential colestaza intra vs extrahepatica)

        3. Testarea serologica

          • AMA sau ANA specific CBP (margini perinucleare, puncta nucleare, centromere) (prin imunofluorescenta >1/40)

          • AMA-M2 pozitiv prin testare ELISA

          • Ac anti gp210 sau anti-sp100 sau anti-centromer pozitivi prin teste ELISA

        4. Determinarea serica a IgM, fosfatazei alcaline, GGT, AST, ALT, bilirubina totala si directa, albumina, INR, creatinina, hemograma, calculul scorului Child-Pugh in cazul diagnosticului de ciroza hepatica

        5. Colangio-IRM pentru a exclude colangita sclerozanta primitiva sau alte cauze de colestaza

          Medicul prescriptor trebuie sa evalueze si eventuala co-existenta unor afectiuni hepatice asociate care ar putea influenta raspunsul terapeutic - overlap cu hepatita autoimuna sau colangita sclerozanta primitiva, infectii virale B/C, boala Wilson, hemocromatoza, boala alcoolica hepatica, deficit de alpha 1 antitripsina.


          Tratamentul cu acid obeticolic nu trebuie inițiat dacă pacientul are ciroză decompensată sau un eveniment de decompensare în antecedente înainte de începerea tratamentului.

      5. Doze și mod de administrare


      Doze

      Doza inițială de acid obeticolic este de 5 mg o dată pe zi pentru primele 6 luni. După primele 6 luni, la pacienții care nu au obținut o reducere adecvată a fosfatazei alcaline (ALP) și/sau bilirubinei totale și care tolerează acidul obeticolic se efectuează creșterea la o doză maximă de 10 mg o dată pe zi.

      Nu este necesară nicio ajustare a dozei concomitente de UDCA la pacienții cărora li se administrează acid obeticolic.


      Gestionarea și ajustarea dozei în caz de prurit sever

      Strategiile de management includ adăugarea de rășini care leagă acidul biliar sau de antihistaminice. Pentru pacienți care prezintă intoleranță severă din cauza pruritului, se vor lua în considerare una sau mai multe dintre următoarele:


      Doza de acid obeticolic poate fi redusă la:

      • 5 mg o dată la două zile, pentru pacienți care nu tolerează 5 mg o dată pe zi

      • 5 mg o dată pe zi, pentru pacienți care nu tolerează 10 mg o dată pe zi

      • Doza de acid obeticolic poate fi întreruptă temporar timp de până la 2 săptămâni, urmată de reluarea cu doză redusă.

      • Doza poate fi crescută la 10 mg o dată pe zi, cum este tolerată, pentru a obține răspunsul optim.

      Co-administrarea de rășini care leagă acizii biliari

      Pentru pacienții care iau rășini care leagă acizii biliari (de exemplu colestiramina), se va administra acid obeticolic cu cel puțin 4 până la 6 ore înainte de sau de la 4 până la 6 ore după luarea unei rășini care leagă acidul biliar sau la un interval cât mai mare posibil

      1. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

        Reacții adverse hepatotoxice

        S-au observat creșteri de alanin aminotransferază (ALT) și aspartat aminotransferază (AST) la pacienții care iau acid obeticolic. S-au observat, de asemenea, semne clinice și simptome de decompensare hepatică. Aceste evenimente s-au produs chiar și în prima lună de tratament. Reacțiile adverse hepatotoxice au fost observate în principal la doze mai mari decât doza maximă recomandată de 10 mg o dată pe zi. După punerea pe piață, au fost raportate cazuri de insuficienta hepatică gravă și deces în cazul unei frecvențe mai mari de administrare a acidului obeticolic decât cea recomandată in cazul pacienților cu scădere moderată sau severă a funcției hepatice.

        După inițierea tratamentului, toți pacienții trebuie monitorizați pentru a depista progresia CBP, prin teste de laborator și clinice și se oprește definitiv tratamentul cu acid obeticolic la pacienții care prezintă decompensare hepatică sau progresia la ciroză Child B sau C.


        Pruritul

        Cel mai frecvent si relevant clinic efect advers asociat cu administrarea OCA este pruritul, a carui frecventa si severitate depinde de doza de OCA.

        Strategiile de management includ adăugarea de rășini care leagă acizii biliary (colestiramina) sau de antihistaminice, reducerea dozelor, reducerea frecvenței dozelor și/sau întreruperea temporară a

        dozelor cu reluarea dozei de 5mg si ulterior cresterea la 10mg sugerand ca apare acomodarea pruritului cu titrarea progresiva a dozei.


      2. Perioada de administrare și monitorizarea tratamentului

        Tratament cronic.

        Tratamentul necesită monitorizare atentă pentru ajustarea dozelor - la 3 luni pacientii cu ciroza hepatica clasa Child Pugh A, la 6 luni pacientii cu F0-F3 si apoi anual.

        Pacienții cu risc crescut de decompensare hepatică, inclusiv cei cu rezultate ale testelor de laborator care evidențiază agravarea funcției hepatice și/sau progresia la ciroză sau cei cu ciroza hepatica clasa Child Pugh B/C trebuie monitorizați mai atent la o luna de la initierea terapiei cu OCA timp de 3 luni, apoi la fiecare 3 luni.


      3. Întreruperea tratamentului

      Se oprește tratamentul la pacienții cu CBP și cu ciroza decompensată cărora li se administrează în prezent acid obeticolic.

      Se oprește definitiv tratamentul la pacienții care, după inițierea tratamentului, prezintă decompensare hepatică sau progresia la ciroză Child B sau C .


      VII. Prescriptori

      1. Iniţierea se face de către medicii din specialităţile gastroenterologie.

      2. Continuarea tratamentului se face de către medicii din specialităţile gastroenterologie si medicina interna.”

    6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 300, cod (A10AE56): DCI COMBINAŢII INSULINUM DEGLUDEC + LIRAGLUTIDUM se modifică și se

      înlocuiește cu următorul protocol:


      ” Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 300, cod (A10AE56): DCI COMBINAŢII INSULINUM DEGLUDEC + LIRAGLUTIDUM


      1. Indicaţie terapeutică:

        Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum este indicată la adulţi, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăţi controlul glicemic, ca adjuvant dietei și exercițiului fizic, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.


      2. Criterii de includere în tratamentul specific

        • în asociere cu metformină cu sau fără inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), pioglitazone sau sulfonilureice, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulţi, necontrolaţi sub terapia anterioară pentru a îmbunătăţi controlul glicemic.

        • pacienți cărora li s-a administrat insulină bazală şi agonist de receptor de GLP1sub formă de injecţii separate sau în combinație fixă.


      3. Tratament

        Combinaţii Insulinum Degludec + Liraglutidum se administrează o dată pe zi prin injecţie subcutanată,în trepte de doză. O treaptă de doză conţine insulină degludec 1 unitate şi liraglutid 0,036 mg. Stiloulinjector (pen) preumplut poate administra între 1 şi 50 de trepte de doză, în paşi de o treaptă de doză.Doza maximă zilnică este de 50 de trepte de doză (insulină degludec 50 unităţi şi liraglutid 1,8 mg).


        Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului. Doza de liraglutida este crescută sau scăzută odată cu doza deinsulină degludec.Se administrează subcutanat, respectând acelaşi moment al zilei.


        1. ​Doza iniţială

          La pacienţii aflaţi pe terapie antidiabetică orală (Metformin, Pioglitazona, Sulfonilureice, Inhibitori de SGLT2) se iniţiază şi se titraza ţinând cont de valoarea glicemiei bazale. Doza zilnică recomandatăpentru inițierea tratamentului este de 10 unităţi (10 trepte de doză) urmată de ajustări individuale aledozei.

          • Se va titra doza de insulină degludec pentru atingerea obiectivelor glicemice.

          • Se va avea în vedere riscul de hipoglicemie la cei trataţi cu sulfonilureice. Se va întrerupe tratamentul cu inhibitori de DPP4 şi analog de GLP1 atunci când se iniţiază tratamentul cu Combinaţia Insulina Degludec +Liraglutidum

            Doza maximă zilnică de Xultophy este de 50 de trepte de doză (insulină degludec 50 unităţi şi liraglutid 1,8 mg). Contorul de dozare de pe stiloul injector (pen) indică numărul de trepte de doză.


        2. La pacienţii aflaţi pe terapie cu insulină

          Tratamentul cu insulină bazală sau cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1)) sau cu un medicament antidiabetic oral, altul decât metformina și inhibitorii SGLT-2, trebuie întrerupt înainte de iniţierea administrării de Combinaţia

          Insulinum Degludec + Liraglutidum.

          • Tratamentul cu o altă insulină trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu Combinaţii Insulinum Degludec + Liraglutidum. La transferul de la orice alt tratament cu insulină care include o insulină bazală, doza inițială de Combinaţii Insulinum Degludec+Liraglutidum recomandată este de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unităţi şi liraglutid 0,6 mg)

          • Doza iniţială de Combinaţie Insulinum Degludec + Liraglutidum se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior şi pe recomandarea de a nu depăşi doza iniţială recomandată pentru liraglutide de 0,6 mg.


        3. La pacienţii aflaţi pe terapie cu alte antidiabetice non-insulinice

          • Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum se poate asocia la tratamentul antidiabetic oral existent. Dacă se asociază Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum la tratamentul cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare scăderea dozei de sulfoniluree

          • Tratamentul cu agonişti de receptor GLP-1 trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentuluicu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum. În cazul schimbării de la agoniști de receptor GLP-1, doza inițială de Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum recomandatăeste de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unităţi şi liraglutid 0,6 mg). În cazul schimbăriide la un agonist de receptor GLP-1 cu durată lungă de acţiune (de exemplu o doză pe săptămână), acţiunea prelungită trebuie luată în considerare. Tratamentul cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie iniţiat atunci când următoarea doză de agonist de receptor GLP-1 ar t fi rebui să fie administrată.


      4. Contraindicaţii

        • Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.


      5. Atenţionări și precauții speciale pentru utilizare:

        Vârstnici (cu vârsta > 65 ani)

        Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum poate fi utilizată la pacienţii vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Experienţa terapeutică cu Combinaţii Insulinum Degludec + Liraglutidum la pacienţii cu vârsta > 75 ani este limitată.

        Insuficienţă renală

        Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum nu este recomandată la pacienţii cu afecţiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experienţă terapeutică privind utilizarea liraglutidei. La pacienţii cu insuficienţă renală, necesarul deinsulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, care utilizează Combinaţii Insulinum Degludec + Liraglutidum pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei.

        Insuficienţă hepatică

        La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacităţii diminuate de gluconeogeneză şi scăderii metabolizării insulinei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei şi ajustarea dozei de Combinaţie InsulinumDegludec + Liraglutidum. Nu se recomandă folosirea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scorChild Pugh >9).

        Copii şi adolescenţi

        La copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost efectuate studii cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum.

        Sarcina

        Atunci când pacienta intenționează să rămână gravidă, precum și în timpul sarcinii, nu se recomandăadministrarea Combinaţiei Insulinum Degludec + Liraglutidum.

        Alăptarea

        Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

        Hipoglicemie

        Hipoglicemia a fost reacţia adversă raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu Combinaţia

        Insulinum Degludec + Liraglutidum.

        Hipoglicemia poate apărea dacă doza de Combinaţie Insulinum Degludec + Liraglutidum este mai maredecât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebitde atentă şi pot necesita ajustarea dozei. Aceşti factori includ: - schimbarea zonei de injectare - îmbunătăţirea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres)

        - activitate fizică neobişnuită, crescută sau prelungită - afecţiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat de alimente - omiterea unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecţiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism şi în insuficienţa glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament concomitent cu anumite alte medicamente ca sulfonilureicele. Doza de Combinaţie Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie stabilită în mod individual, pe bazarăspunsului clinic, şi se ajustează treptat, în funcţie de necesarul de insulină al pacientului.

        Pancreatită acută

        Utilizarea agoniştilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariţie a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatită, trebuie întrerupt tratamentul cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită.

        Afecţiuni gastro-intestinale severe

        Utilizarea agoniştilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacţii adverse gastro-intestinale. Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum nu a fost studiat la pacienţii cu afecţiuni gastro- intestinale severe, inclusiv gastropareză severă şi, prin urmare, nu este recomandată utilizarea la această grupă de pacienţi.

        Medicamente administrate concomitent

        Întârzierea golirii gastrice, determinată de liraglutida, poate reduce viteza de absorbţie a medicamentelor administrate pe cale orală. Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii trataţi cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbţie gastro-intestinală rapidă.

        Deshidratare

        Pacienţii trataţi cu Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie sfătuiţi cu privire la riscul potenţial de deshidratare, ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale şi trebuie luate măsuri de precauţie pentru a se evita depleţia de lichide.

        Reacţii la nivelul locului de injectare

        Anumiţi pacienţi (1,7%) care urmează terapie care conţine insulină, inclusiv Combinaţia Insulinum Degludec + Liraglutidum, au prezentat eritem, edem local şi prurit la locul injectării. Este necesară evaluarea pentru decizia de schimbare a terapiei


        Pacientii cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei


      6. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice

        Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinicprin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c, la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic.


      7. Criterii pentru întreruperea tratamentului

        Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu Combinaţiei Insulinum Degludec

        + Liraglutidum va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.


      8. Prescriptori

      Iniţierea, continuarea şi monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă în diabet conform prevederilor legale în vigoare.”

    7. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 315 cod (R07AX32): DCI IVACAFTORUM + TEZACAFTORUM + ELEXACAFTORUM se modifică și se

      înlocuiește cu următorul protocol:


      ”Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 315 cod (R07AX32): DCI IVACAFTORUM + TEZACAFTORUM + ELEXACAFTORUM


        1. INDICAȚII TERAPEUTICE

          IVACAFTORUM+ TEZACAFTORUM+ELEXACAFTORUM (IVA/TEZ/ELX) este indicat, în

          cadrul unei scheme de administrare în asociere cu ivacaftor 75 mg sau 150 mg comprimate la pacienți cu vârsta de 6 ani și peste cu fibroză chistică care prezintă cel puțin o mutație F508del la nivelul genei CFTR.


        2. CRITERII DE INCLUDERE

          • Pacienții diagnosticați cu fibroză chistică având mutația mai sus menționată

          • Vârsta de 6 ani și peste

          • Test genetic care să confirme prezența mutației

          • Consimțământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienții sau părinții respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimțământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere și de oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.


        3. CRITERII DE EXCLUDERE

          • Vârsta sub 6 ani

          • Pacienții cu fibroză chistică care nu prezintă mutația menționatâ anterior

          • Refuzul semnării consimțământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.

          • Pacienții cu intoleranță la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză( componenta ivacaftor)


        4. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI


          • Pacient necompliant la evaluările periodice

          • Renunțarea la tratament din partea pacientului

          • Întreruperea din cauza reacțiilor adverse

          • Absența eficienței

            Se consideră că tratamentul este eficient dacă se constată :

            • Scăderea valorii obținute la testul sudorii cu 20 mmol/l sau cu cel puțin 20 % din valoarea inițială sau

            • creșterea FEV1 cu cel puțin 5% din valoarea preexistentă la spirometria de la 12 luni

            • Reducerea cu 20% a exacerbărilor pulmonare

            • Îmbunătățirea BMI

          • Creșteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN si sunt asociate cu bilirubină ce creste de mai mult de 2 ori peste LSN). In aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate și riscurile posibile ale reluării tratamentului si se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu.


        5. DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE


      Forma de prezentare

      Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimate filmate Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimate filmate

      IVA/TEZ/ELX se poate iniția doar de către medicii prescriptori. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma prezența mutației indicate in criteriile de includere.


      Tabel 1. Administrare IVA/TEZ/ELX în terapie combinată cu Ivacaftor


      Varsta

      Doza de dimineata

      Doza de seara

      6 ani și ൏ ͳʹ ƒ‹ cu

      G ൏ ͵Ͳ ‰

      Două comprimate, conținând fiecare ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mg

      Un comprimat conținând ivacaftor 75 mg

      6 ani și ൏ ͳʹ ƒ‹ cu G ൒ ͵Ͳ ‰

      Două comprimate, conținând fiecare ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg

      Un comprimat conținând ivacaftor 150 mg

      ≥12 ani

      Două comprimate, conținând fiecare ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg

      Un comprimat conținând ivacaftor 150 mg


      Administrare:

      IVA/TEZ/ELX trebuie administrat sincron cu alimente având un conținut lipidic, la o masă sau gustare la care se asociază enzime pancreatice. Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare.

      Doza de dimineață și cea de seară trebuie luate la interval de aproximativ 12 ore, cu alimente care conțin lipide

      Doză omisă

      Dacă au trecut 6 ore sau mai puțin de la doza de dimineață sau de seară omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil și să continue conform schemei inițiale.

      Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la:

      • doza de dimineață omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil și nu trebuie să ia doza de seară. Următoarea doză de dimineață programată trebuie luată la ora obișnuită.

      • doza de seară omisă, pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Următoarea doză de dimineață programată trebuie luată la ora obișnuită.

      Doza de dimineață și cea de seară nu trebuie administrate în același timp.

      IVA/TEZ/ELX nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roșii .

      Contraindicații: IVA/TEZ/ELX nu se administrează la pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți

      Atenționări și precauții speciale:

      La administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A (de exemplu, fluconazol, eritromicină, verapamil) sau inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină și claritromicină), doza trebuie redusă conform Tabelului 2 .


      Tabelul 2. Planul de administrare a dozelor pentru administrarea concomitentă cu inhibitori moderați și puternici ai CYP3A

      Inhibitori moderați ai CYP3A


      Ziua 1

      Ziua 2

      Ziua 3

      Ziua 4*

      Doza de dimineață

      Două comprimate de IVA/TEZ/ELX

      Un comprimat de IVA

      Două comprimate de IVA/TEZ/ELX

      Un comprimat de IVA

      Doza de seară ^

      Nici o doză

      * Se continuă administrarea dozelor cu două comprimate de IVA/TEZ/ELX și un comprimat de IVA în zile alternative.

      ^ Doza de seară de un comprimat de IVA nu trebuie administrată.


      Inhibitori puternici ai CYP3A


      Ziua 1

      Ziua2

      Ziua3

      Ziua 4#

      Doza de dimineată

      Două comprimate de IVA/TEZ/ELX

      Nici o doză

      Nici o doză

      Două comprimate de IVA/TEZ/ELX

      Doza de seară^

      Nici o doză

      # Se continuă administrarea dozelor cu două comprimate de IVA/TEZ/ELX de două ori pe săptămână, la interval de aproximativ 3 până la 4 zile.

      ^ Doza de seară de un comprimat de IVA nu trebuie administrată.


      Grupe speciale de pacienți


      Vârstnici

      Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții vârstnici

      Insuficiență hepatică

      Nu se recomandă tratamentul la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, utilizarea Kaftrio trebuie avută în vedere numai atunci când există o indicație medicală clară și se preconizează că beneficiile depășesc riscurile. Dacă este utilizat, trebuie să se administreze cu precauție, într-o doză redusă (vezi Tabelul 3). Nu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C), însă se preconizează ca expunerea să fie mai mare decât la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu trebuie tratați cu Kaftrio. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A).

      Tabelul 3: Recomandări de utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică



      Ușoară (Child-Pugh clasa A)

      Moderată (Child-Pugh clasa B)*

      Severă (Child-Pugh clasa C)

      Dimineața

      Nicio ajustare a dozei (două comprimate de IVA/TEZ/ELX)

      Nu se recomandă administrarea* Dacă este utilizat: alternați în fiecare zi între administrarea de două comprimate de IVA/TEZ/ELX și un comprimat de IVA/TEZ/ELX

      Nu trebuie utilizat

      Seara

      Nicio ajustare a dozei (un comprimat de IVA)

      Niciun comprimat de IVA

      Nu trebuie utilizat






      * La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, utilizarea IVA/TEZ/ELX trebuie avută în vedere numai atunci când există o nevoie medicală evidentă și se preconizează că beneficiile depășesc riscurile.

      Insuficiență renală

      Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată. Nu există experiență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal.

      Pacienți după un transplant de organ Nu s-a studiat administrarea IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la pacienții cu FC cărora li s-a efectuat un transplant de organ. Prin urmare, utilizarea la pacienți cu transplant nu este recomandată.

      Tabel 4. Interacțiuni medicamentoase


      Medicament

      Efect asupra IVA/TEZ/ELX

      Recomandare

      Rifampicina, Fenobarbital, Carbamazepina, Fenitoina,

      Sunătoarea (Hypericum perforatum)

      Reduc semnificativ nivelul plasmatic

      Nu se asociază

      Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol,

      Telitromicină, Claritromicină

      Cresc nivelul plasmatic

      Inhibitori puternici ai CYP3A- vezi recomandări tabel 2

      Fluconazol,eritromicină

      Creste nivelul plasmatic

      Inhibitori moderați ai CYP3A-vezi recomandări tabel 2

      Digoxină, Ciclosporină, Everolimus, Sirolimus,

      Tacrolimus

      crește nivelul plasmatic al acestor medicamente

      Se recomandă prudență, asocierea determină accentuarea efectelor secundare ale acestor

      medicamente

      Warfarină și derivați

      crește nivelul plasmatic al acestora

      Monitorizare INR pentru evaluarea efectului și urmărirea reacțiilor adverse ale warfarinei

      Contraceptive orale

      Fără efect

      Fără modificarea dozelor


      Notă : studiile despre interacțiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienții adulți.

      Cat privesc sarcina și alăptarea nu există date suficiente. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea IVA/TEZ/ELX în timpul sarcinii. In ceea ce priveste alăptarea nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu IVA/TEZ/ELX având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. obținute din sarcini).

      Poate produce amețeală, deci este necesara prudența în timpul condusului. Tabelul 5. Reacții adverse


      Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe

      Reacții adverse

      Frecvență


      Infecții și infestări

      Infecție a tractului respirator superior*, rinofaringită

      foarte frecvente

      Rinită*, gripă*

      frecvente

      Tulburări metabolice și de nutriție

      Hipoglicemie*

      frecvente

      Tulburări ale sistemului nervos

      Cefalee*, amețeală*

      foarte frecvente


      Tulburări acustice și vestibulare

      Durere auriculară, disconfort auricular, tinitus, hiperemia membranei timpanice, tulburare vestibulară


      frecvente

      Congestie auriculară

      mai puțin frecvente


      Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

      Durere orofariangiană, congestie nazală*

      foarte frecvente

      Rinoree*, congestie sinusală, eritem faringian, respirație anormală*

      frecvente



      Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe

      Reacții adverse

      Frecvență


      Respirație șuierătoare*

      mai puțin frecvente


      Tulburări gastro-intestinale

      Diaree*, durere abdominală*

      foarte frecvente

      Greață, durere abdominală în cadranul superior*, flatulență*

      frecvente


      Tulburări hepatobiliare

      Creșteri ale valorilor transaminazelor

      foarte frecvente

      Alanin aminotransferază crescută*, aspartat aminotransferază crescută*

      frecvente

      Leziune hepatică

      cu frecvență necunoscută

      Creșteri ale bilirubinei totale

      cu frecvență necunoscută

      Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

      Erupție cutanată tranzitorie*

      foarte frecvente

      Acnee*, prurit*

      frecvente

      Tulburări ale aparatului genital și sânului

      Formațiune mamară

      frecvente

      Inflamația sânului, ginecomastie, tulburări mamelonare, durere mamelonară

      mai puțin frecvente


      Investigații diagnostice

      Prezența de bacterii în spută

      foarte frecvente

      Creatinfosfokinază sanguină crescută*

      frecvente

      Tensiune arterială crescută*

      mai puțin frecvente

      *Reacții adverse observate în timpul studiilor clinice cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA.

      ‡Raportare de leziune hepatică (creșteri ale valorilor ALT și AST și ale bilirubinei totale) provenită din datele după punerea pe piață pentru IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Aceasta a inclus, de asemenea, insuficiență hepatică ce a

      dus la transplant la un pacient cu ciroză și hipertensiune portală preexistente. Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile.


      1. MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU IVACAFTORUM+ TEZACAFTORUM+ELEXACAFTORUM


        La includerea în Programul de tratament cu IVA/TEZ/ELX se va completa Fișa de evaluare clinică inițială (anexa 1) la care se vor anexa documentele medicale care confirmă diagnosticul pacientului ( test genetic, testul sudorii, scrisoare medicală).


        Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu IVA/TEZ/ELX:

        • Inițierea tratamentului (anexa 1)

        • Luna a 1/3/6/9/ a de la inițierea tratamentului ( anexa 2) , datele fiind completate conform planului de monitorizare

        • Luna a 12 -1 și ulterior anual ( anexa 3)

        • Evaluarea complianței la tratament, verificarea modului de administrare a tratamentului si al medicației concomitente ce poate interfera cu acțiunea IVA/TEZ/ELX, precum și prezența efectelor adverse, se vor efectua la fiecare vizită de monitorizare.


          Monitorizarea pacientului în tratament cu IVA/TEZ/ELX va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcție de gradul de afectare hepatică/renală si de complicațiile bolii de fond.


      2. PRESCRIPTORI

      Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experiență în diagnosticul și tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de inițiere al tratamentului si vor emite prima prescriptie medicală pentru o perioada de maxim 28 zile de tratament. După inițierea tratamentului, continuarea acestuia se poate face de medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale sau a biletului de ieșire.

      Recomandarea pentru inițierea tratamentului se face după evaluarea pacientului și a dosarului acestuia și după confirmarea diagnosticului. Se menționează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni in primul an de tratament si 12 luni ulterior , cu reevaluare în vederea continuării).

      DOSARUL DE INIȚIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente:

      1. Datele de identificare (copii după certificat de naștere, carte de identitate);

      2. Consimțământul informat al părintelui (tutorele legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 4 a prezentului protocol);

      3. A fost completat consimțământul de la părinți și/sau pacient pentru acord privind administrarea:

        □DA □NU

      4. Bilet de externare sau scrisoare medicală care să ateste diagnosticul de fibroză chistică / mucoviscidoză si indicatia de tratament.

      5. Buletin de testare genetică care să ateste mutația specificată în indicațiile terapeutice ale preparatului

      6. Evaluarea inițială – clinică și paraclinică (anexa 1 a prezentului protocol);

      7. Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice

      Anexa 1 Unitatea sanitară

      ……………………………………………………………………….

      Fișa de evaluare inițială în vederea includerii în tratament cu IVA/TEZ/ELX a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză


      Nume


      Prenume


      Data nașterii ZZ/LL/AAAA


      Data evaluării ZZ/LL/AAAA


      Adresa


      Asigurat la CAS


      Telefon, email


      Nume, prenume mama/ tata/ tutore legal


      Diagnostic complet


      Diagnostic genetic- mutații


      Antecedente personale patologice semnificative

      ( afectare pulmonară, digestivă, complicații),declin FEV1, frecvența exacerbărilor pulmonare în ultimii 2 ani


      Date clinice Greutate, Lungime, IMC, TA,examen clinic general - elemente patologice


      Date paraclinice

      obligatorii la inițierea tratamentului

      Testul sudorii valoare/tip aparat


      TGO


      TGP


      Bilirubină


      hemogramă


      CK


      Uree serică


      Creatinină serică


      Examen spută


      Ecografie hepatică


      Spirometrie /data


      FVC


      FEV1


      Examen oftalmologic *


      *la inițiere și apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani


      SE RECOMANDĂ:

      IVA/TEZ/ELX ( KAFTRIO)

      Doza:……………………. Perioada…………………..

      + IVACAFTOR

      Doza:

      image

      Perioada:

      Medic :

      Semnătura, parafă:

      Data completării Fișei de inițiere:

      Anexa 2

      Fișa de monitorizare a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză în tratament cu IVA/TEZ/ELX

      Unitatea sanitară

      ……………………………………………………………………….

      Tip evaluare

      [ ] 1 luni; [ ]3 luni; [ ] 6 luni; [ ]9 luni;


      Nume


      Prenume


      Data nașterii ZZ/LL/AAAA


      Data evaluării ZZ/LL/AAAA


      Adresa


      Asigurat la CAS


      Telefon, email


      Nume, prenume mama/ tata/ tutore legal


      Diagnostic complet


      Istoric -afectare pulmonară, digestivă, complicații,declin FEV1, frecvența exacerbărilor pulmonare – număr,interval între 2 evenimente,număr spitalizări


      Date clinice Greutate, Lungime, IMC,TA,examen clinic general -

      elemente patologice


      Date paraclinice


      Testul sudorii * (valoare/tip aparat)


      TGO


      TGP


      Bilirubină


      Uree serică


      Creatinină serică


      Examen spută


      Ecografie hepatică#


      Spirometrie a


      Data efectuării


      FVC


      FEV1


      Elastaza în materii fecale **


      Examen oftalmologic ***


      Evenimente adverse, efecte secundare , intrerupere tratament – motiv, perioadă


      image

      * anual

      **la 12 luni de la inițiere și ulterior anual

      ***la inițiere și apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani

      # la 3 luni la pacientul care are afectare hepatică , la 6 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual

      aDaca FEV1 < 40 % - test mers 6 minute la 6 luni ți la 12 luni


      image

      • Continuarea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX + Ivacaftor doza: ……………….

        perioada……………….

      • Întreruperea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX+Ivacaftor

      SE RECOMANDĂ:


      image

      Data completării fișei:

      Medic : Semnătură, parafă:

      Anexa 3

      Fișa de monitorizare a pacientului cu Fibroză chistică/mucoviscidoză în tratament cu IVA/TEZ/ELX

      Unitatea sanitară

      ……………………………………………………………………….


      Tip evaluare

      [ ]12 luni de la inițiere/ [ ]anual Anul inițierii tratamentului cu IVA/TEZ/ELX

      Nume


      Prenume


      Data nașterii ZZ/LL/AAAA


      Data evaluării ZZ/LL/AAAA


      Adresa


      Asigurat la CAS


      Telefon, email


      Nume, prenume mama/ tata/ tutore legal


      Diagnostic complet


      Istoric -afectare pulmonară, digestivă, complicații,declin FEV1, frecvența exacerbărilor pulmonare


      Date clinice Greutate, Lungime, TA,examen clinic general - elemente patologice


      Date paraclinice


      Testul sudorii (valoare/tip aparat)


      TGO