ANEXĂ din 30 iunie 2021privind modificarea și completarea anexelor nr. 1 și 2 la Ordinul ministrului sănătății și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021
EMITENT
  • MINISTERUL SĂNĂTĂȚII
  • CASA NAȚIONALĂ DE ASIGURĂRI DE SĂNĂTATE
    • Publicată în  MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021



     Notă
    Conținută de ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 697 din 14 iulie 2021.    1. La anexa nr. 1, după poziția 269 se introduc trei noi poziții, pozițiile 270-272, cu următorul cuprins:
    NR.Cod ProtocolDENUMIRE
    270A09AA02PANCREATINUM (concentrația 35.000 U FE)
    271B02BX06EMICIZUMAB
    272A16AA04MERCAPTAMINUM
    2. La anexa nr. 1, în tabel, poziția 192 se modifică și va avea următorul cuprins:
    NR.Cod ProtocolDENUMIRE
    192L01XX71TISAGENLECLEUCEL
    3. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 34 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  +  Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 34 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUMI. Indicație: Dulaglutid este indicată la adulți cu diabet zaharat tip 2 pentru îmbunătățirea controlului glicemic, sub formă de: terapie combinată cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree, pioglitazona, insulina, inclusiv iSGLT2 când acestea, împreună cu dieta și exercițiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat.II. Criterii de includere în tratamentul specific:1. Dublă terapie:Dulaglutid în asociere cu metformin sau sulfoniluree, sau pioglitazona, sau insulina sau iSGLT2, la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.2. Tripla terapie:a. Dulaglutida în asociere cu Metforminum și o sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioarăb. Dulaglutida în asociere cu Metforminum și pioglitazona la pacienții necontrolați sub terapia anterioarăc. Dulaglutida în asociere cu Metforminum și ISGLT2 la pacienții necontrolați sub terapia anterioarăd. Dulaglutid în asociere cu Metformin și Insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioarăIII. Doze și mod de administrare Terapie combinată - Doza recomandată este de 1,5 mg administrată o dată pe săptămână. În cazul în care sunt pacienți vulnerabili, cum sunt pacienți cu vârsta > 75 de ani, doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere că doză inițială. Pentru controlul suplimentar al profilului glicemic, doza de 1,5 mg poate fi crescută după minimum 4 săptămâni la o doză de 3 mg administrată o dată pe săptămână. Dacă profilul glicemic nu este satisfăcător, doza poate fi crescută după minimum 4 săptămâni de la 3 mg la 4,5 mg o dată pe săptămână. Doza maximă recomandată pentru tratamentul cu dulaglutid este de 4,5 mg săptămânal. Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin și/sau pioglitazona, poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin și/sau pioglitazona. Când este adăugat la terapia cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină în vederea reducerii riscului de hipoglicemie. Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin și/sau inhibitor al co-trasportorului 2 de sodiu-glucoza (SGLT2i) poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin și/sau inhibitor al co-trasportorului 2 de sodiu-glucoza (SGLT2i). Utilizarea dulaglutidei nu necesită auto-monitorizarea glicemiei. Auto-monitorizarea poate fi necesară pentru a permite ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină. Pacienți vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Cu toate acestea, experiența terapeutică provenită de la pacienți cu vârsta > 75 de ani este foarte limitată iar la aceștia doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză inițială. Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară estimată < 90 și > 15 ml/minut/l,73 mp). Experiența terapeutică provenită de la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (< 15 ml/minut/l,73 mp) este extrem de limitată, prin urmare nu se recomandă utilizarea dulaglutidei la această categorie de pacienți. Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.IV. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbAlc la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbAl c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.V. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.VI. Atenționări și precauții speciale Dulaglutid nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastrointestinale. Acest aspect trebuie avut în vedere în tratamentul pacienților cu insuficiență renală deoarece aceste evenimente (greață, vărsături, și/sau diaree), pot provoca deshidratare, care ar putea duce la rândul său la deteriorarea funcției renale. Nu a fost studiat tratamentul cu dulaglutid la pacienți cu afecțiuni gastrointestinale severe, inclusiv gastropareză severă, de aceea nu este recomandat la acești pacienți. Pancreatită acută Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariție a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezența pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. În cazul în care se confirmă pancreatita, nu se va relua administrarea dulaglutidei. În cazul în care alte semne și simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc, numai depistarea valorilor mari ale enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezența acesteia. Hipoglicemie Este posibil ca pacienții tratați cu dulaglutid în combinație cu sulfoniluree sau insulină să aibă risc crescut de apariție a lipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină.VII. Întreruperea tratamentului: Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.4. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 51 cod (B009I): DCI CLOPIDOGRELUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  +  Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 51 cod (B009I): DCI CLOPIDOGRELUMI. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): Pacienți cu vârsta > 18 ani, cu una din următoarele condiții patologice:– Pacienți cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST;– Pacienți cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q);– Pacienți cu SCA la care este necesară reducerea în intensitate a tratamentului cu inhibitori de P2Y12;– Pacienți cu arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare dovedită– Pacienți care fac o recidivă de AVC ischemic sau AIT, fiind deja sub tratament cu aspirină;– Pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemic (infarct cerebral, atac ischemic tranzitoriu) - asociat sau nu cu acid acetil-salicilic (în funcție de subtipul de accident vascular cerebral); ^– Pacienți cu AVC ischemic/AIT în antecedente care au avut și un sindrom coronarian acut în ultimul an;– Pacienți cu AVC ischemic/AIT care concomitent au cel puțin și boala coronariană documentată clinic și/sau boala arterială periferică documentată clinic - situație în care tratamentul cu Clopidogrel este indicat de prima intenție, indiferent dacă pacientul era sau nu sub tratament cu aspirină;– Pacienți cu proceduri intervenționale percutane cu angioplastie cu sau fără implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian, în arterele periferice sau cervico-cerebrale).– La pacienți cu fibrilație atriala fără proteze valvulare sau cu stenoza mitrală moderat-severa este de preferat administrarea DOAC față de VKA (din punct de vedere al siguranței referitoare la riscul de sângerare). Anticoagularea dublă (DAT) cu un DOAC și SAPT (de preferat clopidogrel) este recomandată ca strategie standard pentru o durată de până la 12 luni de tratament, după o scurtă durată (de până la 1 săptămână) de tratament antitrombotic triplu (TAT) (cu DOAC și DAPT). Ajustarea regimului therapeutic se va face ținând cont de riscul ischemic sau de sângerare al pacientului. Mențiune: la pacienții la care s-a făcut o intervenție de revascularizare pentru AVC ischemic/AIT:– în cazul endartcrectomiei - după prima lună de la procedură, neasociat cu aspirina (conform 2011 ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SA1P/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS Guidelines on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery disease, nivel de evidență B, clasa de recomandare 1);– în cazul angioplastiei percutane cu implantare de stent pe arterele cervico-cerebrale (carotidă internă, subclavie, vertebrală) - pentru un minimum de 30 de zile, se va face o terapie antiagregantă plachetară dublă cu aspirină și clopidogrel (nivel de evidență C, clasa de recomandare 1)– Pacienții cu alergie/intoleranță la aspirinăII. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg zilnic, în priză unică, cu sau fără alimente. La pacienții cu sindrom coronarian acut sau cronic: (Ghidurile ESC actuale)– Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q simplu), tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat cu o doză de încărcare astfel: ● în cazul tratamentului conservator 300 mg ● în cazul tratamentului intervențional (angioplastie coronariană cu sau fără stent) inițial o doza de 300 - 600 mg, ● după care continuat cu doza de clopidogrel de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75-100 mg/zi) timp de minim 12 luni, apoi pe termen îndelungat cu SAPT ales în funcție de riscul ischemic sau de sângerare al pacientului;– Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: ● în cazul tratamentului conservator fără strategie de reperfuzie clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg/zi timp de minim 12 luni. ● în cazul opțiunii pentru tratamentul fibrinolitic pentru început se administrează clopidogrel sub formă de doză de încărcare 300 mg (la pacienții cu vârsta sub 75 de ani) în asociere cu AAS și trombolitice; ● iar în cazul tratamentului endovascular prin angioplastie percutană se începe cu o doză de încărcare de 600 mg în asociere cu AAS 150 - 300 mg urmată de doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg pe zi) timp de minim 12 luni după care se continuă tratamentul pe termen îndelungat cu aspirină 75-100 mg/zi în terapie unică;– În angina pectorală stabilă dacă se face tratament endovascular cu angioplastie cu sau fără implantare de stent: o primă doză de încărcare 600 mg de clopidogrel în asociere cu AAS 150 - 300 mg urmată de doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75-100 mg pe zi) pentru o durata de timp ajustata în funcție de riscul ischemic sau de sângerare al pacientului; La pacienții cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat fără doză de încărcare. La pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemic La pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemic cu risc vascular înalt sau cu recurențe vasculare cerebrale ischemice, fiind deja tratați cu acid acetil-salicilic, sau cu intoleranță la aspirină, Clopidogrelum va fi prescris în doză unică zilnică de 75 mg pe termen îndelungat, de regulă asociat cu alt antiagregant plachetar. în situația în care acești pacienți au comorbidități care impun asocierea de aspirină (boală coronariană cu această indicație) sau au stenoze de artere carotide/artere vertebrale sau subclavie cu sau fără indicație de revascularizare intervențională, se poate prescrie combinația între Clopidogrelum 75 mg și acid acetil-salicilic 75-100 mg/zi. Pacienții cu stenoze semnificative hemodinamic de artere cervico-cerebrale trebuie să primească asociere de acid acetilsalicilic și clopidogrel 75 mg/zi și imediat înainte de angioplastie sau de endarterectomie. La pacienții la care s-a făcut o intervenție de revascularizare de tip endarterectomie, după prima lună, clopidogrelul se prescrie în doză de 75 mg. La pacienții la care s-a făcut o intervenție de revascularizare de tip angioplastie percutană pe arterele cervico-cerebrale, se prescrie dubla terapie antiplachetară cu aspirină (81 - 325 mg zilnic) și clopidogrel (75 mg zilnic), minim 4 săptămâni. Pacienți adulți cu AIT cu risc moderat până la crescut sau cu AVC ischemic minor:– La pacienții adulți cu AIT cu risc moderat până la crescut (scor ABCD2 ≥ 4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS≤3), trebuie administrate o doza de încărcare de 300 mg clopidogrel urmata de o doza de 75 mg clopidogrel administrate o data pe zi și AAS (75 mg-100 mg o data pe zi).– Tratamentul cu clopidogrel și AAS trebuie inițiat în decurs de 24 ore de la eveniment și continuat timp de 21 zile, urmat de monoterapie antiagreganta plachetara. La pacienții cu boala arteriala periferica dovedita doza zilnica de clopidogrel în prevenție secundara este 75 mg.III. Monitorizarea tratamentului Tratamentul cu clopidogrel nu necesită monitorizare.IV. Criterii de excludere din tratament– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții medicamentului.– Insuficiență hepatică severă.– Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.– Alăptare.V. PrescriptoriMedicamentele vor fi prescrise inițial de către medicul specialist (cardiologie, medicină internă, neurologie, chirurgie cardiovasculară, chirurgie vasculară), ulterior prescrierea va putea fi continuată pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie.5. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 56 cod (B015D): DCI EPTACOG ALFA ACTIVATUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 56 cod (B015D): DCI EPTACOG ALFA ACTIVATUMI. Definiția afecțiunii: Hemofilia congenitală este o afecțiune hematologică, caracterizată prin absența unuia dintre factorii coagulării: FVIII (hemofilie A) sau FIX (hemofilie B). Afectează aproape în exclusivitate numai sexul masculin și este întâlnită în toate clasele socio-economice, demografice sau etnice. În aproape o treime din cazurile de hemofilie nu există un istoric familial al bolii și se presupune că este datorată unei mutații genetice spontane. Incidența hemofiliei congenitale este de 1:5,000 băieți nou-născuți și se estimează că în lume sunt aproximativ 350.000 persoane cu hemofilie severă sau moderată, de tip A sau B. Apariția anticorpilor este una dintre cele mai serioase complicații ale terapiei de substituție la pacienții cu hemofilie congenitală. Inhibitorii sunt anticorpi anti FVIII sau FIX, care reduc dramatic efectul hemostatic al concentratelor de FVIII sau FIX, astfel încât tratamentul devine ineficient. Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienții cu forme severe de boală și duc la creșterea mortalității și morbidității. Deficiența factorului VII sau proconvertină este considerată cea mai frecventă dintre tulburările rare de sângerare, incidența sa este estimată la 1 la 300.000-500.000. Este moștenită într-un mod autosomal recesiv, ceea ce înseamnă că ambii părinți trebuie să poarte gena pentru a o transmite copiilor lor; afectează în mod egal bărbații și femeile. Deficiența congenitală a factorului VII se caracterizează printr-un spectru larg de fenotipuri clinice, variind de la starea asimptomatică până la sângerări severe care pun viața în pericol, inclusiv sângerări ale sistemului nervos central și gastrointestinale. Trombastenia Glanzmann este o tulburare genetică a receptorilor de suprafață a trombocitelor, GPIIb/IIIa (ITG αIIbβ3), fie calitativă, fie cantitativă, care are ca rezultat o agregare defectuoasă a trombocitelor și o retracție redusă a cheagului. Sângerarea mucocutanată spontană este frecventă și poate duce la episoade de sângerare letală.II. Stadializarea afecțiunii: Incidența inhibitorilor este de aproximativ 15-30% la pacienții cu hemofilie A, iar în hemofilia B incidența inhibitorilor este mai scăzută (aproximativ 5%). Într-un studiu danez, mortalitatea pacienților cu hemofilie și inhibitori a fost de 5,3 ori mai mare decât cea a pacienților fără inhibitori. Fără acces la tratament, hemofilia este o afecțiune letală.III. Criterii de includere: (vârstă, sex, parametrii clinico-biologici etc.) NovoSeven(R) este indicat pentru tratamentul episoadelor de sângerare și pentru prevenirea sângerării legată de proceduri invazive sau intervenții chirurgicale la următoarele grupuri de pacienți: ● pacienți cu hemofilie ereditară și valori ale inhibitorilor factorilor de coagulare VIII sau IX într-un titru > 5 UB ● pacienți cu hemofilie ereditară la care se așteaptă un răspuns anamnestic intens la administrarea de factor VIII sau IX ● pacienți cu hemofilie dobândită, indiferent de vârstă sau sex ● pacienți cu deficit congenital de factor VII ● pacienți cu trombastenie Glanzmann refractari la transfuzia de trombocite, în prezent sau în antecedente, sau în cazul în care concentratul trombocitar nu este disponibil cu ușurințăIV. Tratament: (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)a. Hemofilia A sau B cu inhibitori sau cu răspuns anamnestic crescut Episoade de sângerări ușoare sau moderate (inclusiv tratamentul la domiciliu) Inițierea precoce a tratamentului s-a dovedit eficace în tratarea sângerărilor articulare ușoare sau moderate, musculare și cutaneo-mucoase. Se pot recomanda două regimuri de dozaj:– două până la trei injecții a câte 90 μg/kg administrate la intervale de trei ore; dacă este necesară continuarea tratamentului, poate fi administrată o doză suplimentară de 90 μg/kg;– o singură injecție cu 270 μg/kg. Durata tratamentului la domiciliu nu trebuie să depășească 24 de ore. Episoade de sângerări severe Doza inițială recomandată este de 90 μg/kg și poate fi administrată în drum spre spital în cazul pacienților tratați în mod uzual. Dozele următoare variază în funcție de tipul și severitatea hemoragiei. Un episod hemoragie major poate fi tratat timp de 2-3 săptămâni sau mai mult, dacă se justifică din punct de vedere clinic. Proceduri invazive/intervenții chirurgicale Imediat înainte de intervenție trebuie administrată o doză inițială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore și apoi la intervale de 2-3 ore în primele 24-48 ore, în funcție de tipul intervenției efectuate și de starea clinică a pacientului. Pacienții supuși unor intervenții chirurgicale majore pot fi tratați timp de 2-3 săptămâni până la obținerea vindecării. Dozajul la copii: Copiii au clearance-ul mai rapid decât adulții, de aceea pot fi necesare doze mai mari de rFVIIa pentru a se obține concentrații plasmatice similare celor de la adulți.b. Hemofilia dobândită Doze și intervalul dintre doze NovoSeven trebuie administrat cât mai curând posibil după debutul sângerării. Doza inițială recomandată, administrată injectabil intravenos în bolus, este de 90 μg/kg. Intervalul inițial dintre doze trebuie să fie de 2-3 ore. Odată obținută hemostaza, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv, la fiecare 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.c. Deficit de factor VII Doze, intervalul de dozaj și intervalul dintre doze Intervalul de dozaj recomandat pentru adulți și copii în tratamentul episoadelor de sângerare și pentru prevenirea sângerărilor la pacienții care au suferit intervenții chirurgicale sau proceduri invazive este de 15-30 μg/kg corp la fiecare 4-6 ore, până la obținerea hemostazei. Doza și frecvența administrării trebuie adaptate individual.d. Trombastenia Glanzmann Doze, intervalul de dozaj și intervalul dintre doze Doza recomandată pentru tratamentul episoadelor de sângerare și pentru prevenirea sângerărilor la pacienții care au suferit intervenții chirurgicale sau proceduri invazive este de 90 μg (interval 80 - 120 μg)/kg corp la intervale de două ore (1,5-2,5 ore). Pentru a se asigura obținerea hemostazei eficace trebuie să se administreze cel puțin trei doze. Calea de administrare recomandată este injectabilă în bolus, deoarece administrarea în perfuzie continuă se poate asocia cu lipsă de eficacitate. Pentru pacienții care nu sunt refractari la masă trombocitară, administrarea acesteia reprezintă prima linie de tratament în trombastenia Glanzmann.V. Monitorizarea tratamentului: (parametrii clinico-paraclinici, periodicitate) Nu este necesară monitorizarea tratamentului cu NovoSeven. Severitatea sângerării și răspunsul clinic la administrarea de NovoSeven trebuie să orienteze dozele necesare. S-a dovedit că după administrarea de rFVIIa timpul de protrombină (TP) și timpul de tromboplastină parțial activată (aPTT) se scurtează, însă nu s-a demonstrat o corelație între TP, aPTT și eficacitatea clinică a rFVIIa.VI. Criterii de excludere din tratament: Pacienții cu afecțiuni ereditare rare, cum sunt intoleranța la fructoză, sindromul de malabsorbție a glucozei sau insuficiența zaharazei-izomaltazei, nu trebuie să utilizeze acest medicament. Hipersensibilitatea cunoscută la substanța activă, la excipienți, sau la proteine de șoarece, hamster sau bovine poate fi o contraindicație la utilizarea NovoSeven.– reacții adverse: Din experiența acumulată după punerea pe piață a medicamentului, reacțiile adverse sunt rare (< 1/1000 doze standard). După analiza pe clase de organe, aparate și sisteme, frecvența raportărilor reacțiilor adverse după punerea pe piață a medicamentului, incluzând reacțiile grave și mai puțin grave au inclus: reacții alergice, evenimente trombotice arteriale, evenimente trombotice venoase, (la pacienții predispuși la asemenea afecțiuni) etc.– comorbidități În stări patologice în care factorul tisular poate fi exprimat mai mult decât se consideră a fi normal, tratamentul cu NovoSeven ar putea asocia un risc potențial de dezvoltare a evenimentelor trombotice sau de inducere a coagulării intravasculare diseminate (CID). Astfel de situații pot include pacienți cu boală aterosclerotică avansată, sindrom de zdrobire, septicemie sau CID.– Nonresponderi NovoSeven este tratamentul de elecție pentru persoanele cu hemofilie congenitală cu inhibitori datorită eficacității sale crescute, debutului rapid de acțiune și siguranței virale. Studiile au demonstrat o eficacitate de 92% în primele 9 ore de la administrare pentru doza de 90 μg/kg și de 90,5% pentru doza unică de 270 μg/kg. Inițierea precoce a tratamentului crește eficacitatea NovoSeven.– noncompliant - nu este cazul Doza unică de NovoSeven(R) de 270 mcg/kg crește complianța la tratament, scade necesitatea administrărilor intravenoase multiple, duce la conservarea patului venos. Reducerea numărului de injecții duce și la îmbunătățirea calității vieții pacienților.VII. Reluare tratament: (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatită cronică virală)– nu este cazulVIII. PRESCRIPTORI– medici hematologi– medici de specialitate cu competență în hematologie– medici de specialitate anestezie și terapie intensivă– medici pediatric6. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 60 cod (B01AF01): DCI RIVAROXABANUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  +  Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 60 cod (B01AF01): DCI RIVAROXABANUMI. Indicații1. Prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta ≥ 75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficiență cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II). Această indicație se codifică la prescriere prin codul 486 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) -indicație ce face obiectul unui contract cost-volum;2. Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), al emboliei pulmonare (EP), precum și prevenirea TVP recurente și a EP recurente. Această indicație, indiferent de localizare, se codifică la prescriere prin codul 490 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) - indicație ce face obiectul unui contract cost-volum;3. Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului. Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienții adulți care sunt supuși artroplastiei de genunchi se codifică la prescriere prin codul 638 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală); Prevenirea trombemboliei venoase (TVP) la pacienții adulți care sunt supuși artroplastiei de șold se codifică la prescriere prin codul 633 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).II. Criterii de includere Indicația 1 - DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta ≥ 75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficiență cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II). Pacienți adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, având un scor CHA2DS2-VASC ≥ 2 la bărbați sau ≥ 3 la femei, calculat în modul următor:– insuficiența cardiacă congestivă (semne/simptome de insuficiență cardiacă sau evidențierea unei fracții de ejecție VS reduse) - 1 punct– hipertensiune arterială (valori tensionale în repaus de peste 140/90 mm Hg la cel puțin două ocazii sau sub tratament antihipertensiv) - 1 punct– vârsta peste 75 de ani - 2 puncte– diabet zaharat (glicemie a jeun peste 125 mg/dl sau peste 7 mmol/1, sau tratament cu hipoglicemiante orale și/sau insulină) - 1 punct– antecedente de accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor sau tromboembolism - 2 puncte– istoric de boală vasculară (antecedente de infarct miocardic, boală arterială periferică sau placă aortică) - 1 punct– vârsta între 65-74 ani - 1 punct– sex feminin - 1 punct Indicația 2 - DCI Rivaroxabanum pentru tratamentul trombozei venoase profunde și al emboliei pulmonare și în prevenirea recurenței trombozei venoase profunde și a emboliei pulmonare la pacienții adulți. Pacienți cu:– tromboză venoasă profundă, pentru tratamentul în faza acută;– embolie pulmonară, pentru tratamentul în faza acută;– tromboză venoasă profundă, pentru prevenirea recurențelor;– embolie pulmonară, pentru prevenirea recurențelor. Indicația 3 - DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului.– Pacienți supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau a genunchiului.III. Criterii de excludere/întrerupere, oprire sau modificare a tratamentului– Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienții cu insuficiență hepatică severă sau la cei cu afecțiune hepatică asociată cu risc de sângerare;– Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienții cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienții dializați;– La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance de creatinină 30-49 ml/min) sau severă (clearance de creatinină 15-29 ml/min), doza recomandată pentru prevenirea AVC la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară este de 15 mg o dată pe zi;– Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum în caz de sângerare activă sau în caz de afecțiuni care reprezintă factori de risc major pentru sângerare majoră (ulcer gastroduodenal prezent sau recent, neoplasme cu risc crescut de sângerare, traumatisme recente cerebrale sau medulare, intervenții chirurgicale recente la nivelul creierului, măduvei spinării sau oftalmologice, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene, malformații arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intramedulare sau intracerebrale);– Nu se recomandă administrarea concomitentă cu anticoagulante parenterale sau cu antivitamine K, cu excepția protocoalelor de comutare de la un anticoagulant la altul (switch terapeutic) sau în cazul administrării concomitente de heparină nefracționată în cursul procedurilor intervenționale;– Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienții cu sindrom antifosfolipidic;– Nu se recomandă administrarea rivaroxabanum la pacienții purtători de proteze valvulare;– Nu se recomandă administrarea de rivaroxabanum la pacienții cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară;– Administrarea de rivaroxabanum trebuie întreruptă cu cel puțin 24 de ore înainte de o intervenție chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc scăzut de sângerare, și cu cel puțin 48 de ore înainte de o intervenție chirurgicală electivă sau de o procedură invazivă cu risc moderat sau crescut de sângerare. În aceste cazuri, tratamentul trebuie reluat cât mai curând posibil după intervenție/procedură;– Nu se recomandă întreruperea tratamentului cu rivaroxabanum la pacienții supuși ablației prin cateter pentru fibrilație atrială.IV. Modificarea schemei de tratament anticoagulant– De la anticoagulante parenterale la rivaroxabanum: aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent. Switch-ul terapeutic trebuie efectuat la momentul următoarei doze de anticoagulant parenteral;– De la antagoniști ai vitaminei K la rivaroxabanum la pacienții tratați pentru prevenirea accidentului vascular cerebral: inițierea tratamentului cu rivaroxabanum trebuie efectuată după sistarea administrării de antivitamine K, atunci când valoarea INR este ≤ 3.0;– De la antagoniști ai vitaminei K la rivaroxabanum la pacienții tratați pentru TVP, EP și prevenirea recurenței TVP, EP: inițierea tratamentului cu rivaroxabanum trebuie efectuată după sistarea administrării de antivitamine K, atunci când valoarea INR este ≤ 2.5;– De la rivaroxabanum la antivitamine K - administrarea rivaroxabanum trebuie continuată cel puțin 2 zile după inițierea tratamentului cu antivitamine K, după care se determină INR iar administrarea concomitentă de rivaroxabanum și antivitamine K se continuă până la atingerea unui INR de ≥ 2.V. Administrare Indicația 1 - DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții adulți cu fibrilație atrială non-valvulară și cu unul sau mai mulți factori de risc, cum sunt: accidentul vascular cerebral sau accidentul ischemic tranzitor în antecedente; vârsta ≥ 75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficiență cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II).– Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienții adulți cu fibrilație atrială non- valvulară, doza recomandată de rivaroxabanum este de 20 mg (1 comprimat de 20 mg) administrată oral o dată pe zi;– La pacienții adulți cu insuficiență renală moderată (clearence-ul creatininei 30 - 49 ml/min) sau severă, cu clearance la creatinină 15 ml/min - 49 ml/min se administrează 15 mg (1 comprimat de 15 mg) o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50 - 80 ml/min);– La pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară care necesită angioplastie coronariană percutanată cu implantare de stent și fără insuficiență renală moderată sau severă, cu un clearance mai mare de 49 ml/min se poate administra doza redusă de Xarelto 15 mg o dată pe zi în asociere cu un inhibitor P2Y12, pentru o perioadă de maxim 12 luni. Indicația 2 - DCI Rivaroxabanum pentru tratamentul trombozei venoase profunde și al emboliei pulmonare și în prevenirea recurenței trombozei venoase profunde și a emboliei pulmonare la pacienții adulți.– Pentru tratamentul trombozei venoase profunde sau al emboliei pulmonare acute, doza recomandată de rivaroxabanum este de 15 mg (1 comprimat de 15 mg) administrată oral de două ori pe zi în primele 3 săptămâni, urmată de 20 mg o dată pe zi începând cu ziua 22, timp de minim 3 luni. Tratamentul de scurtă durată (de cel puțin 3 luni) este recomandat la pacienții cu TVP sau EP provocată de factori de risc tranzitori majori (intervenție chirurgicală majoră sau traumă recentă);– La pacienții cu TVP sau EP provocată fără legătură cu factorii de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocat sau TVP sau EP recurentă în antecedente, trebuie luată în considerare o durată mai lungă a tratamentului, iar doza de rivaroxaban este de 20 mg (1 comprimat de 20 mg) o dată pe zi.– La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 49 ml/min) sau severă (clearance-ul creatininei 15-29 ml/min) se aplică următoarele recomandări privind dozele pentru tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea recurenței TVP și a EP: pacienții trebuie tratați cu 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. Dupa aceea, dacă doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi și riscul de sângerare evaluat la pacienți depășește riscul recurenței TVP și a EP, trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi. Recomandarea de utilizare a 15 mg se bazează pe modelul FC și nu a fost evaluată în studiu clinic. Indicația 3 - DCI Rivaroxabanum pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului.– Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului, doza recomandată de rivaroxabanum este de 10 mg (1 comprimat de 10 mg) administrată oral o dată pe zi, inițiată în primele 6 până la 10 ore de la intervenția chirurgicală și continuată timp de 5 săptămâni.– Pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a genunchiului, doza recomandată de rivaroxabanum este de 10 mg (1 comprimat de 10 mg) administrată oral o dată pe zi, inițiată în primele 6 până la 10 ore de la intervenția chirurgicală și continuată timp de 2 săptămâni.VI. Monitorizarea tratamentului– În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea pacienților pentru apariția semnelor de sângerare, și întreruperea administrării în cazul apariției de hemoragii severe.– Nu este necesară monitorizarea parametrilor de coagulare în timpul tratamentului cu rivaroxaban în practica clinică. în situații excepționale, în care cunoașterea expunerii la rivaroxaban poate influența deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului și al intervențiilor chirurgicale de urgență, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activității anti-factor Xa poate fi util.– Administrarea de rivaroxaban în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienți cu risc crescut cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea privește prevenirea evenimentelor aterotrombotice. în plus, acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție în vederea identificării semnelor și simptomelor de complicații hemoragice și anemie, care pot apărea după inițierea tratamentului. Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.VII. Prescriptori:– pentru indicația 1 : medici din specialitatea cardiologie, medicină internă, neurologie, geriatrie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară; continuarea tratamentului se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.– pentru indicația 2: medici din specialitatea cardiologie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară, medicină internă, pneumologie; continuarea tratamentului se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.– pentru indicația 3: medici din specialitatea ortopedie și traumatologie.7. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 76 cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  +  Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 76 cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUMI. Indicații și criterii de includere Adulți (vârsta ≥ 18 ani) cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă și non-familială) și dislipidemie mixtă primară Alirocumab este indicat la adulți cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă și non- familială) sau cu dislipidemie mixtă, ca adjuvant la dietă:– în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți la care nu a fost posibilă obținerea valorilor țintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrată în doză maximă tolerată, sau– în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți cu intoleranță la statine sau la care este contraindicată administrarea de statine. Diagnosticul de hipercolesterolemie și dislipidemie mixtă primară se confirmă după excluderea cauzelor secundare pe baza tabloului clinic și explorărilor paraclinice, după caz: diabet zaharat cu deficit sever de insulină (profilul lipidic va fi reevaluat după optimizarea controlului glicemic), consum de alcool, sindrom nefrotic, boală cronică de rinichi în stadii avansate, hipotiroidism, ciroză biliară primitivă sau alte boli hepatice colestatice, utilizarea de medicamente cu potențial de inducere a unor dislipidemii secundare care se vor opri pentru excluderea lor drept cauză doar în măsura în care este posibil și bilanțul lipidic va fi reevaluat.II. Doze și mod de administrare Doza inițială uzuală de alirocumab este de 75 mg, administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni. La pacienții care necesită scăderi mai ample ale valorii LDL-colesterolului (> 60%), tratamentul poate fi inițiat cu o doză de 150 mg administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni, sau 300 mg o dată la interval 4 săptămâni (lunar). Doza de alirocumab va fi stabilită individual de medicul cardiolog, internist sau diabetolog, în funcție de caracteristicile pacientului, cum sunt valoarea LDL-colesterolului la momentul inițierii tratamentului cu alirocumab, obiectivul de LDL-colesterol decis în funcție de riscul cardiovascular specific al pacientului și răspunsul acestuia la tratament. Valorile lipidelor pot fi evaluate după 4 până la 8 săptămâni de la inițierea sau ajustarea tratamentului, iar dozele pot fi ajustate corespunzător (crescute sau scăzute). Dacă este necesară scăderea suplimentară a valorilor LDL-colesterolului la pacienți tratați cu doze de 75 mg administrate o dată la interval de 2 săptămâni sau 300 mg o dată la interval de 4 săptămâni (lunar), doza poate fi ajustată până la doza maximă de 150 mg administrată o dată la interval de 2 săptămâni. Țintele recomandate pentru LDL-colesterol sunt:
    Clase de riscȚinta de LDL-colesterol
    RCV foarte crescutIndivizi cu cel puțin una din următoarele:• BCV atcrosclerotică documentată clinic sau imagistic inechivoc. BCV aterosclerotieă documentată clinic include SCA (IMA sau angină instabilă), angina stabilă, proceduri de revascularizare coronariană, AVC și AIT și BAP. BCV documentată imagistic include plăci semnificative (> 50% stenoză) la coronarografie sau CT cardiac sau ultrasonografia arterelor carotide.• DZ cu afectare de organ țintă sau ≥ 3 FR majori sau DZ tip 1 și durata > 20 de ani• BRC severă (RFGe < 30 mL/min/1,73 mp)• Hipercolesterolemie familială cu BCV sau alt FR major• SCORE ≥ 10%.< 55 mg/dl si reducerea cu ≥ 50% din valoarea pre-tratament
    RCVcrescutIndivizi cu:• Nivel marcat crescut al unui factor de risc, în mod particular valorile colesterolului >310 mg/dL sau LDL colesterol > 190 mg/dL sau TA ≥ 180/110 mmHg< 70 mg/dl si reducerea cu ≥ 50% din valoarea pre-tratament
    • Hipercolesterolemie familială fără alt FR major• Pacienții cu DZ cu durata ≥ 10 ani, fără afectare de organ-țintă și cu FR adiționali• BRC moderată (RFGe = 30- 59 mL/min/1,73 mp)• SCORE ≥ 5% și < 10%
    RCVmoderat• Pacienți cu DZ tineri (< 35 ani în DZ tip 1, < 50 ani în DZ tip 2), cu durata < 10 ani și fără FR adiționali• SCORE≥ 1% și < 5%< 100 mg/dl
    RCV scăzut• SCORE < 1%<115 mg/dl
     Durata tratamentului este pe termen nedefinit (pe toată durata vieții), cu excepția situațiilor în care apare intoleranță, contraindicații. Alirocumab se administrează sub formă de injecție subcutanată la nivelul coapsei, abdomenului sau regiunii superioare a brațului. Pentru a administra doza de 300 mg, se efectuează consecutiv două injecții a câte 150 mg, în două locuri diferite de administrare. Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecției la fiecare administrare. Alirocumab nu trebuie administrat injectabil în zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt arsuri solare, erupții cutanate, inflamații sau infecții cutanate. Nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente injectabile în același loc de administrare a injecției. Înainte de utilizare, Alirocumab trebuie lăsat să se încălzească de la sine până la temperatura camerei.    III. Monitorizarea tratamentului Până la stabilirea dozei optime (cea cu care se atinge ținta de LDL-colesterol), monitorizarea profilului lipidic (colesterol total, HDL-colesterol, trigliceride, LDL-colesterol calculat sau determinat direct) se va face la 4 - 8 săptămâni. După stabilirea dozei optime de alirocumab, monitorizarea valorilor LDL colesterol-ului se va face inițial la 6 luni de la ultima ajustare, apoi anual. Se va reajusta (scădea) doza de alirocumab dacă valorile LDL colesterol scad sub 25 mg/dl. Nu se recomandă monitorizarea de rutină a altor parametri biologici.IV. Contraindicații Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.V. Precauții de administrare Dacă apar semne sau simptome de reacții alergice grave, trebuie întrerupt tratamentul cu alirocumab și inițiat un tratament simptomatic adecvat. Alirocumab trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min/1,73 mp). Alirocumab trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă.VI. Întreruperea tratamentului Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist care a inițiat și monitorizat tratamentul.VII. PrescriptoriInițierea, monitorizarea și continuarea tratamentului se va face de către medicul diabetolog cardiolog sau internist precum și cu posibilitatea continuării de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.    8. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 83 cod (G001C): DCI CABERGOLINUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  +  Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 83 cod (G001C): DCI CABERGOLINUMI. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU CABERGOLINUM1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu cabergolinumA. Pacienți cu prolactinoame certificate prin următoarele două criterii: adenoame hipofizare documentate CT sau RMN, fără sindrom de compresiune optochiasmatică și valori ale prolactinei serice ≥ 100 ng/ml sau de > 4X valoarea sup. a normalului pentru sex.B. Pacienți cu prolactinoame rezistente la tratamentul cu bromocriptină - rezistența fiind definită ca lipsa normalizării valorilor prolactinei și/sau lipsa scăderii diametrului tumoral sub tratament cu bromocriptină în doze de maxim 20 mg/zi, administrate timp de 6 luni.C. Pacienți cu prolactinoame care au dovedit intoleranță (datorită reacțiilor adverse) la terapia cu bromocriptină.D. Pacienți cu prolactinoame operate, în condițiile persistenței unui rest tumoral funcțional.E. Adenoamele cu secreție mixtă de GH și prolactină, dovedită prin imunohistochimie sau prin valori crescute ale prolactinei serice preoperator.F. Pacienți cu acromegalie care nu răspund la dozele maxime de analogi de somatostatin, ca terapie adjuvantă la aceștia.G. Pacienți cu sindrom de tija hipofizară și hiperprolactinemie, determinate de procese expansive (tumorale, infiltrative, vasculare) în regiunea hipotalamo-hipofizară sau postchirurgical sau posttraumatic.H. Pacienți cu Boala Cushing, cu persistenta bolii post chirurgical și/sau radioterapie, sau pacienți cu Boala Cushing forma severa, în vederea pregătirii intervenției chirurgicale.I. Pacienți cu adenoame hipofizare nefuncționale, persistente și evolutive post chirurgie și/sau radioterapie.2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu cabergolină (evaluări nu mai vechi de 6 luni):A. Caracteristici clinice prolactinom (manifestări de hipogonadism, eventuale semne de compresie tumorală sau de insuficiență hipofizară), certificate obligatoriu de următoarele două criterii:a) Valori ale prolactinei serice bazale ≥ 100 ng/ml sau valori ale prolactinei serice mai mari decât limita superioară a laboratorului dar mai mici de 100 ng/ml, cu excluderea altor cauze de hiperprolactinemie funcțională:– excluderea unei sarcini în evoluție: anamneză, test de sarcină/dozarea hCG– medicamentoasă - prin anamneză completă; întreruperea administrării medicației timp de 72 ore ar trebui să se asocieze cu normalizarea valorilor PRL– insuficiența tiroidiană sau sindromul ovarelor polichistice (prin dozări hormonale specifice);– insuficiența hepatică sau renală severe;– excluderea prezenței macroprolactinei (dozare PRL după prealabila precipitare cu polietilenglicol);b) Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRI, pentru localizare, raporturi cu structurile învecinate, dimensiuni: diametre.B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicațiilor (susținute prin documente anexate), a terapiei urmate și a contraindicațiilor pentru alte terapii (susținute prin documente anexate).3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu cabergolinum:– Biochimie generală: glicemie, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină– Dozări hormonale: gonadotropi + Estradiol (sex feminin) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m. (sex masculin).– În cazul macroprolactinoamelor și: ● GH bazal sau IGF1, cortizol plasmatic bazai 8-9 a.m., fT4, TSH ● Ex. oftalmologie: ex. FO, câmp vizual - În cazul sd. de compresiune optochiasmatică tratamentul de primă intenție este cel chirurgical, cu excepția modificărilor minime de câmp vizual.– Ecografie cardiacă pentru excluderea valvulopatiei.4. Evaluări hormonale și imagistice (RMN) pentru pacienții cu Boala Cushing, respectiv adenom hipofizar nefuncțional– Istoricul tratamentelor anterioare– Dovada RMN a persistenței bolii și a caracterului sau evolutiv– Dozări hormonale (ciclu de cortizol, CLU, ACTH, test la Dexametazona 1 mg)II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de vârstă (având prioritate cei tineri) și de:a. dimensiunile adenomului și eventuală extensie extraselară, cu excepția sd. de compresiune optochiasmatică (apreciate prin CT sau RMN și examen oftalmologie).b. existența insuficienței hipofizare asociate;c. dorința de concepție în cazul pacientelor de vârstă reproductivă.III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI ÎN TRATAMENT CU CABERGOLINUM Tratamentul cu cabergolinum se va administra pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu cabergolinum (a se vedea punctul 1.1). Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Acest preparat se administrează pe cale orală în două prize pe săptămână, la interval de 3 zile, cu creșterea progresivă a dozelor până la obținerea unui răspuns terapeutic adecvat sau până la apariția reacțiilor de intoleranță. Doza inițială este de 0,25-0,5 mg /săptămână, administrate în două prize la interval de 3 zile, urmând să se crească progresiv în funcție de controlul simptomatologiei și al secreției tumorale până la o doză maximă de 3-4 mg/săptămână. Ocazional, la pacienți rezistenți dpdv al hiperprolactinemiei (lipsa normalizării prolactinemiei) și dimensiunilor tumorale (nu scad cu 50% în termen de 1 an), se poate crește progresiv doza până la 11 mg/săptămână. (conform Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011). Durata tratamentului va fi de minim 2 ani în cazul răspunsului terapeutic adecvat. În cazul prolactinomului, tratamentul cu cabergolinum poate fi întrerupt după minim 2 ani în care valorile prolactinei au fost în mod repetat normale cu condiția ca examenul RMN să constate dispariția prolactinomului sau persistența unui adenom hipofizar cu dimensiuni reduse cu > 50% față de cele inițiale, dar constante la cel puțin 3 examene RMN/CT efectuate la intervale de 6 luni. După întreruperea tratamentului se va determina valoarea prolactinei la 3 luni, reapariția valorilor patologice reprezentând indicație de reluare a tratamentului. Dacă valorile PRL se mențin în limite normale, se repetă peste alte 3 luni când se repetă și imagistica hipotalamo-hipofizară, pentru confirmarea aspectului staționar. Ulterior monitorizarea se va face anual sau la 2 ani.IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU CABERGOLINUM Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu cabergolină vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, numit mai jos medic evaluator.1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):A. În primul an de tratament la 3, 6 și 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie și monitorizarea reacțiilor adverse la tratament. Evaluările vor cuprinde evaluarea simptomatologiei, dozarea valorilor prolactinei și în funcție de caz a celorlalți tropi hipofizari, ecografia utero-ovariană la femei și dozarea testosteronului la bărbați, pentru aprecierea funcției reproductive. Evaluarea imagistică se va face în funcție de dimensiuni și de prezența complicațiilor neurooftalmice fie la interval de 6 luni, fie la interval de 1 an.B. După stabilirea dozei de cabergolină care mențin în limite normale valorile prolactinei serice evaluările hormonale se pot face la intervale de 6 luni, iar cele imagistice la interval de 1 an (cu excepția adenoamelor cu extensie extraselară care pot fi evaluate prin CT sau RMN la intervale de 6 luni).2. Criterii de eficacitate terapeutică pentru pacienții cu prolactinom:A. Criterii de control terapeutic optim: ● Simptomatologie controlată ● Valori normale ale prolactinei ● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu peste 50% din dimensiunile inițialeB. Criterii de control terapeutic satisfăcător: ● Simptomatologie controlată ● Valori normale ale prolactinei ● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu maxim 30% din dimensiunile inițialeC. Criterii de control terapeutic minim: ● Simptomatologie controlată ● Scăderea valorilor prolactinei dar fără normalizarea lor (cu menținerea lor ≤ 2 x normal) ● Dimensiuni constante sau în regresie ale adenomului hipofizar3. Criterii de ineficientă terapeutică: ● Menținerea insuficienței gonadice (clinic și hormonal) ● Valori ale PRL > 2 x normal ● Dimensiuni constante sau evolutive ale adenomului hipofizar ● Neinfluențarea parametrilor hormonali în Boala Cushing (CLU, ACTH) cu minim 10% la 3 luni de la inițierea tratamentuluiV. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM– Sarcina apărută în timpul tratamentului, cu excepția pacientelor cu macroprolactinoame la care tratamentul se va continua, putând fi opțional înlocuit cu Bromocriptina (conform Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011)– Apariția reacțiilor adverse la tratament;– Valvulopatiile moderate-severe constatate în timpul terapiei cu cabergolină;– Complianța scăzută la tratament și monitorizare.– Progresia tumorala după un an de tratament cu minim 2 mg/săpt în cazul adenoamelor nefuncționale.– Absența diminuării parametrilor hormonali (CLU, ACTH) în cazul bolii Cushing.VI. PRESCRIPTORIInițierea se face de către medicii endocrinologi, cu respectarea prevederilor prezentului protocol; continuarea se poate face și de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale, în dozele și pe durata recomandată în scrisoare.9. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 85 cod (G003N): DCI FOLLITROPINUM ALFA se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  +  Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 85 cod (G003N): DCI FOLLITROPINUM ALFAI. Definiția afecțiunii: Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate. Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15-20%, iar în decursul unui an se așteaptă că 86-94% dintre cupluri să obțină o sarcină. INDICAȚII ALE ADMINISTRĂRII DE GONADOTROPI ÎN FUNCȚIE DE CLASIFICAREA DISFUNCȚIILOR OVULATORII (OMS) OMS Grup I: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producție de estrogeni endogeni. Nivel de prolactină normal. Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop) Indicație terapeutică: administrarea de primă intenție de FSH și LH OMS Grup II: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, disfuncții ale ciclului menstrual, deficiențe ale fazei luteale. Producție endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut. Indicație terapeutică: Administrarea de FSH este indicată dacă nu răspund la maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat sau letrozol.II. Stadializarea afecțiunii: Afecțiune cronică Indicațiile tratamentului:1. Disfuncții ovulatorii:– Oligoovulația (ovulații rare, neregulate)– Anovulația (ovulație absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)– Deficiențe ale fazei luteale2. Infertilitate de cauză neexplicată3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH și LH. Administrarea concomitentă de FSH și LH, tratament de primă intenție.III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Vârsta: minimă 18 ani– Sex: feminin și masculin Parametri clinico-paraclinici:– Absența afecțiunilor care contraindică sarcina– Absența infecțiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului– Frotiu Papanicolau - normal– Culturi sterile din col și sperma partenerului– Uter și cel puțin o trompă permeabile– FSH bazai < 10 ml/ml– Minim 1 mil. de spermatozoizi mobiliIV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Femei care nu au ovulatie și au cicluri menstruale neregulate sau nu au menstruație deloc Follitropinum alfa se administrează zilnic. Dacă există ciclu menstrual, tratamentul trebuie să înceapă în primele 7 zile ale ciclului. Un protocol obișnuit începe cu 75-150 UI FSH în fiecare zi. Aceste doze pot fi crescute cu 37,5 - 75 UI la 7 sau, mai bine, la 14 zile, dacă este necesar, pentru a obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Doza maximă zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH. Dacă nu se va observa un răspuns după 4 săptămâni de tratament, acest ciclu trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se va prescrie un tratament cu doze inițiale mai mari decât în ciclul abandonat. Când a fost obținut un răspuns optim, se administrează o singură injecție cu alt medicament (hCG) la 24 - 48 ore după ultima injecție cu follitropinum alfa. Se recomandă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Dacă se obține un răspuns excesiv, se întrerupe tratamentul și nu se mai administrează hCG. Pentru ciclul următor se va prescrie o doză mai mică decât în ciclul anterior. Femei care nu au ovulatie, nu au menstruație deloc și au fost diagnosticate cu deficit de FSH/LH Follitropinum alfa se administrează zilnic simultan cu lutropina alfa injectabilă. Un protocol comun de administrare începe cu 75 - 150 UI lutropina alfa împreună cu 75 UI de lutropina alfa. În funcție de răspunsul individual, se poate crește doza de Follitropinum alfa cu 37,5-75 UI la un interval de 7-14 zile. Dacă nu se observă un răspuns ovarian, ciclul trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se poate prescrie un tratament care să înceapă cu o doză mai mare de follitropinum alfa decât în ciclul abandonat. Când răspunsul optim a fost obținut, trebuie administrată o singură injecție de hCG la 24 - 48 ore după ultima injecție de follitropinum alfa și lutropina alfa. Pacienta trebuie să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG. Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG nu se va mai administra. Tratamentul poate reîncepe în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât în cel precedent. Bărbați infertili cu deficite hormonale Hipogonadism hipogonadotrop - la minim 6 luni de la inițiere terapiei cu hCG cu lipsă de răspuns pe spermatogeneză SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA SEXUL MASCULIN: Follitropinum alfa se prescrie, de obicei, în doze de 150 UI de 3 ori pe săptămână în combinație cu hCG timp de minimum 6 luni. Dacă nu răspund la tratament după această perioadă, tratamentul poate continua cel puțin 18 luni. SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA FEMEI:1. Administrare de FSH 75 - 150 UI în zilele: 3, 4, 5, 6, 7 ale ciclului2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant aprox. 14 mm) În cazul unui răspuns prezent:1. Se menține doza de 75 - 150 UI FSH în zilele 8, 9 ale ciclului2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 9 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)3. Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 10 a ciclului În cazul unui răspuns absent: Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI în zilele 8, 9, 10 ale ciclului În cazul unui răspuns prezent: Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm) Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua alia ciclului În cazul unui răspuns absent: Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI în zilele 11, 12, 13 ale ciclului În cazul unui răspuns prezent: Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm) Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 15 a ciclului În cazul unui răspuns absent: Poate fi acceptată extinderea duratei de tratament în orice ciclu până la 4 săptămâni. Dacă nu s-a obținut un răspuns optim, tratamentul poate fi întrerupt. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză mai mare de FSH. În cazul obținerii unui răspuns excesiv: Tratamentul trebuie oprit, nu se mai administrează hCG. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât cel anteriorV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Parametrii clinici: Evaluarea cuplului:a. Anamneza ambilor parteneri:1. Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilității, metode de contracepție utilizate și durata de timp, stil de viață (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiție fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiații sau toxice, traume, stres.2. Antecedente medicale familiale: afecțiuni genetice, afecțiuni maligne3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare și evoluția lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecții pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieții sexuale (disfuncții sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreție de mucus, conizație, electrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecțioase și vaccinări.4. Anamneză specifică partenerului masculin: ocupația (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecții (orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcția sexuală (frecvența coitului, erecție/ejaculare)b. Depistarea factorilor de risc care reduc șansele de succes ale tratamentuluic. Depistarea apariției situațiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament Parametrii paraclinici:1. Investigații paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului: INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININA. Investigații generale:– Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului– Hemoleucograma– Grupa sanguină– Screening pentru Hepatita B și HIV– Frotiu cervico-vaginal– Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani– Testarea imunității la rubeolă, eventual varicelă– Profil hormonal bazai: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului– Monitorizarea ovulației– Ecografie genitalăB. Investigații suplimentare în funcție de patologia individuală:– Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B– Testări: Chlamydia, Mycoplasma/ Ureaplasma, Toxoplasma, Listeria– Histerosalpingografia– Laparascopie– Investigații imunologice– Investigații genetice– Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului– Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreție vaginală INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN Investigații generale– Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare abdomen, examenul genital - volum testicular, pilozitate– Hemoleucograma– Grupa sanguină– Screening pentru Hepatita B și HIV– Spermocultură– Profil hormonal bazai: FSH, LH, testosteron– Ecografic testiculară prostată– PSA– Funcție heaptică, glicemie, sideremie transaminaze– Spermogramă - înainte de inițiere Investigații suplimentare în funcție de patologia individuală:– Alte analize hormonale: funcție tiroidiană, prolactină,– Testări: Chlamydia, Mycoplasma/Ureaplasma, Toxoplasma, Listeria– Investigații genetice– feritină, transferină, CTLF– investigații imunologice MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI PACIENTELOR DE SEX FEMININ:A. Ecografie transvaginală Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului Se recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al foliculului > 14 mm. ● Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau r-hCG, pentru declanșarea ovulației ● Se recomandă raport sexual la 24 și 48 ore după administrarea de hCG *) Ecografia transvaginală este suficiență pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuri Se urmărește ecografic:a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulației)b. evaluarea numărului și mărimii foliculilor ovarieni2. Analize hormonale:– Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 și 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv– Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal > 1 ng/ml (1650 - 3300 pmol/1) Analize hormonale suplimentare:– Determinarea pick-ului LH de seric/urinar în ziua 8-9 (dacă LH > 10 UI/1 șansa de succes este redusă)– Temperatura bazală EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ: Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/1 (250 - 300 pg/ml) dacă > 3000 pmol/1 (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare Prezența mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru. SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:– reducerea dozei de FSH– amânarea administrării de hCG (coasting)– anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susținerea Luteală)– se poate face reducție foliculară EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ: Debut: imediat postovulator Forma ușoară:– disconfort abdominal– creștere în greutate– distensie abdominală ușoară– ovare de 5 - 8 cm diametru Conduită terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator– hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei– evitarea eforturilor și a raportului sexual– administrare de analgetice orale Forma medie:– greață, vomă, durere abdominală– dispnee– distensie abdominală, ascită moderată– ovare < 12 cm diametru Conduită terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator– hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei– evitarea eforturilor și a raportului sexual– administrare de analgetice orale Formă severă:– ascită, hidrotorax, distensie abdominală marcată– hemoconcentrație, hipovolemie, oligurie– insuficiență renală, tromboembolism, ruptură ovariană Conduită terapeutică:– spitalizare, monitorizare clinică și paraclinică– reechilibrare hidroelectrolitică– administrare de albumină și heparină– prudență deosebită în administrarea de diuretice– paracenteză, toracocenteză3. Criterii de eficiență a tratamentului (criterii de maturare foliculară): Foliculul dominant > 17 mm sau 2-3 foliculi > 15 mm Estradiol > 150 pg/ml/folicul4. Factori de risc PENTRU SINDROMUL DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:– vârsta tânără– masă corporală redusă– sindromul ovarelor polichistice– valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml– dezvoltarea a numeroși foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm– antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI SEX MASCULIN:– Spermogramă– ± Spermocultură– Testosteron Criterii de eficiență a tratamentului– Valori ale testosteronului în limite normale– Spermogramă - obținere spermatozoizi viabiliVI. Criterii de excludere din tratament:1. Reacții adverse: Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienți Sindrom de Hiperstimulare Ovariană2. Comorbidități:– carcinom ovarian, uterin sau mamar– tumori ale hipotalamusului și hipofizei– creșterea dimensiunilor ovarului sau apariția chisturilor nedatorată bolii ovariene polichistice– hemoragii în sfera genitală de etiologie necunoscută– malformații incompatibile cu sarcina ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu sarcina– insuficiența primară ovariană– pentru sexul masculin - tumori testiculare, creșteri PSA - suspiciune carcinom de prostată3. Sarcina și alăptarea4. MenopauzaVII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariției unei reacții adverse, tratamentul cu follitropinum alfa este reluat la următorul ciclu de tratament. Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcție de răspunsul individual al pacientei.VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie și endocrinologie.10. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 96 cod (H011Q): DCI SOMATROPINUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  +  Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 96 cod (H011Q): DCI SOMATROPINUMI. Definiția afecțiunii Sindromul Prader-Willi (SPW, OMIM #176270) este o afecțiune genetică rară caracterizată prin hipotonie și tulburări de alimentație neonatale, ulterior cu hiperfagie și obezitate progresivă, hipogonadism, talie finală adultă mică, și tulburări cognitive și de comportament. În 65 - 70% din cazuri, cauza e deleția parțială a regiunii 15q 11.2-q13 (DEL15) a cromozomului 15 paternal; în 25 - 30% din cazuri cauza e disomia cromozomului 15 de origine maternă (UPD15), iar în aproximativ 1% din cazuri cauza e reprezentată de defecte de amprentare (ID) sau de translocații la nivelul cromozomului 15. Repartiția pe sexe este 1:1. Incidență - 1:25.000 nou-născuți vii. Scopul tratamentului cu somatropinum la persoanele cu sindrom Prader-Willi este îmbunătățirea creșterii lineare în copilărie, atingerea taliei ținte finale și îmbunătățirea compoziției corporale. Dacă se inițiază terapie cu somatropinum, se recomandă continuarea ei cât timp beneficiile depășesc riscurile.II. Diagnostic Diagnosticul sindromului Prader-Willi este confirmat prin testare genetică citogenetică sau moleculară. Panelul de diagnostic genetic pentru SPW se poate realiza prin efectuarea cariotipului, a studiilor de metilare, tehnica FISH și respectiv a probelor ADN microsatelit, efectuate în mod secvențial. Pe baza anamnezei și examenului clinic se stabilește indicația de testare genetică; semnele și simptomele sunt dependente de vârstă. Trăsăturile specifice includ: buză superioară îngustă, ochi migdalați, acromicrie, criptorhidism, hipoplazie organe genitale.III. Evaluarea pacientului înainte de inițierea terapiei cu rhGH Evaluarea se va face obligatoriu de către echipe multidisciplinare desemnate în centre universitare agreate (a se vedea punctul VII)
    SpecialitateMăsuri specifice
    EndocrinologieAuxologie - înălțime, greutate, indice de masă corporală, circumferință abdominală, ± pliuri cutanate, status pubertarVârstă osoasă - pentru pacienții pediatrici Funcție tiroidiană - TSH, FT4Ax hipotalamo-hipofizo-adrenal - indicație de evaluare individualizată, în funcție de tabloul clinic, anamneză, dar obligatorie dozarea matinală bazală a ACTH și cortizoluluiAx GH-IGF1 - determinare IGF 1, teste stimulare GH (obligatorii la pacienții adulți), la copii ele NU sunt considerate esențiale în luarea deciziei de tratament cu rhGHDacă vârsta ≥ 6 ani - evaluare metabolică - hemoglobină glicozilată, glicemie a jeun, insulinemie, ± test oral de toleranță la glucoză pentru pacienții la risc (antecedente familiale diabet zaharat, acanthosis nigricans)Evaluare risc cardio-vascular - colesterol total, trigliceride, HDL colesterol, LDL colesterolEvaluare steatoza hepatică - GOT, GPT, ecografie abdominală ± Evaluare compoziție corporală - DXA sau bioimpedanță
    Genetică medicalăTestare genetică Sfat genetic
    Evaluare nutrițională (pediatru/ endocrinolog/ diabetolog/ dietetician)Jurnal de dietă Evaluare compoziție dietă Evaluare consum de calorii Controlul alimentelor disponibile
    Neurologie și psihiatriepediatricăTeste psihometrice adecvate vârsteiFizioterapie - la nevoie
    O.R.L.Evaluare pentru tulburări respirație în somn, sforăit, vegetații adenoide Recomandări posibile - amigdalectomie, adenoidectomie
    PneumologieObligatoriu - monitorizare pulsoximetrică în somn Studiu polisomnografie
    Ortopedie pediatricăRadiografie coloană vertebrală - evaluare risc scolioză
     Vârsta de inițiere - minim 2 ani, preferabil înainte de instalarea obezității; în cazuri individualizate se poate iniția încă din perioada de sugar, dar nu mai devreme de 3 luni. Contraindicații de inițiere terapie - obezitate severă (obezitate > percentila 95 cu complicații: steatohepatita nonalcoolică, anomalii ale homeostaziei glicemice) diabet zaharat necontrolat, apnee obstructivă de somn severă netratată, cancer activ, psihoză activă, hipersensibilitate la somatropinum sau la excipienții acestuia, sarcina.    IV. Tratament - doze, mod de administrare Pacienți de vârstă pediatrică - terapia se inițiază cu doze de 0,5 mg/mp, cu ajustarea dozelor la 3 - 6 luni în funcție de răspunsul clinic și biochimic (nivel IGF1), până la atingerea dozei de 1 mg/mp. În perioada de tranziție - 0,1 - 0,2 mg/zi, în funcție de prezența edemelor, tratament și sensibilitate anterioare la rhGH, utilizare concomitentă de preparate orale cu estrogeni. Ajustarea dozelor se va face în funcție de răspunsul clinic și biochimic (nivel de 1GF1). Pentru IGF1 nu se recomandă depășirea nivelului superior al intervalului de referință pentru laboratorul folosit. Somatropinum se administrează injectabil, subcutanat, seara la culcare, iar locul administrării trebuie schimbat pentru a preveni lipoatrofia. Această indicație se codifica la prescriere 858V. Monitorizare Pe tot parcursul terapiei se va evalua periodic raportul risc/beneficiu; se vor avea în vedere ameliorarea deficitului statural, îmbunătățirea compoziției corporale, creșterea calității vieții, raportate la apariția/agravarea comorbidităților și/sau apariția efectelor adverse. Reguli monitorizare– La 3 - 6 luni monitorizare auxologică - greutate, înălțime, indice de masă corporală, evaluare status pubertar, evaluare coloană vertebrală, dozare 1GF1. Se preferă inducerea pubertății atât la sexul masculin cât și la sexul feminin cu preparate transdermice conform normelor de bună practică clinică și la vârsta medie pubertară.– La 6 - 12 luni evaluare compoziție corporală - circumferință abdominală și/sau pliuri cutanate și/sau DXA sau bioimpedanță - pentru determinarea procentuală a grăsimii și a masei musculare corporale– La 6 - 24 luni, în mod individualizat - determinarea vârstei osoase– Repetare polisomnografie: ● în primele 3 - 6 luni de tratament la copiii cu vârsta peste 2 ani și cu apnee ușoară/absența apneei ● în primele 4-6 săptămâni la copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu apnee moderată– Ex ORL la 6 luni sau mai devreme dacă apar semne și simptome de apnee obstructivă și/sau infecție respiratorie– Radiografie coloană vertebrală pentru evaluarea progresiei scoliozei - la nevoie– Monitorizare la 6 luni a funcției tiroidiene (TSH, free T4)– Evaluare ax hipotalamo-hipofizo-adrenal la 6 luni sau în caz de simptomatologie specifică apărută spontan sau în caz de stress - dozare cortizol bazai ±ACTH, respectiv teste dinamice– Evaluare metabolică la 6 luni (glicemie, profil lipidic, insulinemie și/sau HbAlc, OGTT)– Evaluare psihiatrică - dacă apare deteriorarea comportamentului sau simptomatologie specifică floridă– Echipa multidisciplinară care să includă dialog permanent - inclusiv cu nutriționist, psiholog, fizioterapeut, logoped. Criterii de întrerupere a terapiei:– Apneea de somn severă– Epifizioliza– Apariția crizelor comițiale– Dezvoltarea unei neoplazii– Oricare din contraindicațiile inițierii terapiei. Criterii de scădere a dozelor:– Apneea moderată– Hipertensiunea intracraniană benignă– Edeme– Complicații ortopedice cu excepția epifiziolizei– Apariția rezistenței la insulinăVI. Considerații ale terapiei în perioada de tranziție - după vârsta osoasă de 14 ani la fete și 16 ani la băieți se oprește tratamentul și după 3-6 luni de pauză se identifică pacienții cu deficit de GH prin test la insulină. GH sub 5 ng/ml în testare definește deficitul de GH și permite reluarea terapiei cu rhGH în doze de 0,1 - 0,2 mg/zi.VII. PrescriptoriTratamentul cu Somatropin este indicat a fi prescris de medicii din specialitatea Endocrinologie, cu acordul echipei multidisciplinare formată din: endocrinolog, genetician, pneumolog, psiholog, pediatru, psihiatru, ORL în centre universitare unde este posibil și diagnosticul molecular (București, Iași, Timișoara, Tg Mureș, Cluj-Napoca, Constanța).    11. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 99 cod (H05AA02): DCI TERIPARATIDUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  +  Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 99 cod (H05AA02): DCI TERIPARATIDUMI. Criterii de includere în tratamentul cu Teriparatidum Tratamentul cu Teriparatidum poate fi inițiat și menținut pe o perioadă de maxim 24 de luni la femei în postmenopauză sau bărbați peste 50 de ani care se încadrează în una din următoarele situații:1. Pacienții cu risc foarte crescut de fractură, conform stratificării actuale a acestui risc, metoda actuală de selectare a pacienților pentru intervenția terapeutică - (vezi și Protocol terapeutic corespunzător - Osteoporoza). Aceștia prezintă cel puțin una din următoarele:– fractură de fragilitate în ultimele 12 luni– fracturi multiple osteoporotice– fracturi de fragilitate la cel puțin 12 luni de la inițierea unui tratament antiresorbtiv antiosteoporotic– fracturi de fragilitate în timp ce primesc medicamente care cauzează leziuni scheletice, cum ar fi corticosteroizii pe termen lung– scor T mai mic sau egal cu -3 DS (la nivelul coloanei lombare, sold total sau colul femural; treimea distala a radiusului poate fi luata în calcul în cazuri selectate, cand evaluarea densitometrica a regiunilor menționate nu este posibila sau este alterata major)– probabilitate foarte mare de fractură în urma evaluării prin FRAX(R) (instrument de evaluare a riscului de fractură accesat pe https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=ro sau https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/charts/Chart RO ost wom bmd.pdf). Pentru România stratificarea riscului de fractură calculat prin FRAX conform ghidului european este redat în anexa 1.2. Pacienții cu risc crescut de fractură, care au primit tratament cu BP, în condițiile lipsei de răspuns la tratament antiresorbtiv.2.1. Riscul crescut de fractură se definește conform stratificării actuale a acestui risc, metoda actuală de selectare a pacienților pentru intervenția terapeutică (vezi și Protocol terapeutic corespunzător - Osteoporoza) la pacienții care au oricare din următoarele:– fractură de fragilitate în antecedente– scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS– scor T între -1 și -2,5 DS și probabilitate mare de fractura prin calcularea FRAX-ului (vezi anexa 1)2.2. Lipsa de răspuns la tratamentul antiresorbtiv este definită ca pierderea de masă osoasă de cel puțin 5% la coloana vertebrală lombară și respectiv 4% la nivelul colului femural documentată prin evaluări seriate DXA* ale densității minerale osoase (pierderi mai mari decât LSC -least significant changes -modificările minime semnificative pe situsurile scheletale respective) *) examenul DXA trebuie efectuat la același aparat, la interval de un an.3. Pacienții cu risc crescut de fractură la care tratamentul antiresorbtiv este contraindicat sau necesită a fi întrerupt datorită reacțiilor adverse. Pentru definiția riscului crescut de fractură vezi punctul 2.  +  Anexa nr. 1
    Categoria de vârstă(ani)PROBABILITATE CRESCUTĂ DE FRACTURĂ BAZATĂ PE FRAX (riscul calculat pentru fractura majoră osteoporotică este mai mare sau egal cu valoarea categoriei de vârstă)PROBABILITATE FOARTE CRESCUTĂ DE FRACTURĂ BAZATĂ PE FRAX(riscul calculat pentru fiecare fractură majoră osteoporotică este mai mare sau egal cu valoarea categoriei de vârstă)
    50-545,87
    55-607.18,5
    60-648,710,5
    65-691012
    70-741214,4
    75-791315,6
    80-841416,8
    Peste 851214,4
    II. Criterii de excludere din tratamentul cu Teriparatidum1. Pacienți tratați cu Teriparatidum pe durata de 24 luni; se utilizează o singură dată în viață.2. Lipsa de răspuns la tratamentul cu Teriparatidum definită prin:– apariția unei fracturi de fragilitate după minim 12 luni de la inițierea tratamentului;– pierderea de masă osoasă de cel puțin 5% la coloana vertebrală lombară și respectiv 4% la nivelul colului femural documentată prin evaluări seriate DXA* (la același aparat, în același loc) măsurat la minim 12 luni de la inițierea terapiei.3. Pacienți non-complianți la tratament cu Teriparatidum (discontinuități ale terapiei nejustificate medical)4. Pacienți cu contraindicații conform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP), respectiv:– copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani) sau la adulți tineri cu cartilaje epifizare deschise;– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;– sarcina și alăptarea;– hipercalcemie preexistentă;– hiperparatiroidismul;– insuficiență renală severă;– boli osoase metabolice (incluzând hiperparatiroidismul și boala osoasă Paget), altele decât osteoporoza primară sau osteoporoza indusă de tratamentul cu glucocorticoizi;– creșteri inexplicabile ale fosfatazei alcaline;– radioterapie scheletală anterioară sau radioterapie prin implant;– pacienții cu tumori maligne osoase sau metastaze osoase.III. Medici prescriptori: Inițierea și continuarea tratamentului se efectuează de către medicii cu specialitatea endocrinologie.IV. Alte recomandări:– Pentru inițierea terapiei, medicul curant trebuie să corecteze deficitul de vitamina D posibil asociat;– Programe de educare a populației privind boala, importanța terapiei, costurilor și necesității complianței etc.– Trebuie minimizați factorii ce cresc riscul de cădere: deficit vizual, boli neurologice, medicație psihotropă, malnutriție, deshidratare, incontinență urinară cu micțiuni imperioase, covorașe și încălțări alunecoase, iluminare insuficientă a locuinței, obstacole pe căile de deplasare în locuință, fumatul, consumul de alcool.V. MONITORIZAREa) Documente/investigații obligatorii la INIȚIEREA tratamentului:1. Raportul complet al evaluării clinice efectuată de medicul specialist endocrinolog;2. DXA coloană și/sau DXA șold. In condițiile imposibilității măsurării BMD la nivelul coloanei lombare și șoldului, se va efectua DXA antebraț (33% radius);3. Imagistica - pentru documentarea diagnosticului de fractură vertebrală (radiografie simplă, morfometrie vertebrală pe scanare DXA, RMN, CT);4. Documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale;5. Tratament anterior pentru osteoporoză dacă este cazul;6. Examene de laborator pentru diagnosticul pozitiv de osteoporoză severă și excluderea unor cauze secundare (valori teste biochimie funcție de metoda laborator):– fosfatază alcalină;– calcemie;– PTH;– 25OH vitamina D;– TSH, fT4;– osteocalcina și cross-laps.b) Reevaluare la 12, respectiv 24 luni:1. Raport complet, care să conțină examen clinic, inclusiv chestionare calitatea vieții;2. Evaluare morfometrică (prin aceeași metodă ca și prima dată);3. DXA coloană și/sau DXA șold sau antebraț (33% radius);4. Evaluare biochimică:– fosfatază alcalină;– calcemie;– 25OH vitamina D;– osteocalcină, cross-laps. NOTA: ● Medicul care prescrie va face evaluare periodică clinică și biochimică la 3, 6, 9 luni în funcție de caz, cu supravegherea toleranței terapiei și asigurarea complianței, pacientul trebuind să prezinte pen-urile folosite, dovadă a complianței la tratament. ● Medicul curant are obligația de a întrerupe tratamentul la pacienți dacă:– identifică criterii de excludere;– au dezvoltat reacție adversă, eveniment ce împiedică eventuala continuare a tratamentului;– în caz de necomplianța a tratamentului.    12. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 100 cod (J001G): DCI IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂ se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  +  Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 100 cod (J001G): DCI IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂA. Indicații: boli neurologice degenerative/inflamator-imuneI. Utilizare în condiții de spitalizare de scurtă durată într-o secție de neurologie Criterii de includere in tratament:– pacienți cu neuropatii imunologice cronice (polineuropatii inflamatorii cronice demielinizante, neuropatia motorie multifocală, neuropatiile paraproteinemice, paraneoplazice, vasculitice) - tratament de consolidare a remisiunii– pacienți cu miopatii inflamatorii cronice (polimiozita, dermatomiozita) la pacienții cu efecte adverse sau iară beneficiu din partea terapiei cu corticosteroizi -tratament de consolidare a remisiunii– pacienți cu miastenia gravis rapid progresivă, pentru echilibrare înainte de timectomie– pacienți cu afecțiuni paraneoplazice ale sistemului nervos central și al encefalitei Rasmussen Tratament: Doza: 1 - 2 g/kg corp/cură Durata curei: 2-5 zile Repetiția curelor la 4 - 6 săptămâniII. Utilizare în condiții de spitalizare în secția de neurologie sau terapie intensivă neurologică Criterii de includere în tratament:– pacienți cu poliradiculonevrita acuta Guillain Barre– pacienți cu decompensări acute ale neuropatiilor cronice demielinizante autoimune– tratamentul acut al crizei miastenice Tratament: Doza: 2 g/kg corp/cură Durata curei: 5 zileIII. Prescriptori: medicii din unitatile sanitare prin care se deruleaza PNS boli rare- boli neurologice degenerative/inflamator imune B: Indicații: Imunodeficiențele primareI. Criterii de includere Pacient 0-18 ani și adulți, cu unul dintre următoarele diagnostice:1. Imunodeficiențe cu afectarea producerii de anticorpi; exemple:– Agamaglobulinemie– Imunodeficiență comună variabilă– Sindroame hiper IgM– Deficit simptomatic de subclase de IgG* care nu răspunde la antibioterapia profilactică* Necesită documentarea lipsei de răspuns la vaccin polizaharidic (anti-pneumococic neconjugat, a se vedea mai jos) și/sau proteic (tetanic, difteric)– Deficiențe simptomatice de anticorpi specifici** care nu răspund la vaccinarea cu vaccin anti-pneumococic conjugat și nici la antibioterapia profilactică** Necesită vârsta de peste 2 ani și documentarea prin dubla dozare a anticorpilor antipneumococici serotip specifici - inițial și la 2 luni dupa o doză de vaccin anti-pneumococic conjugat, la ambele fiind necesară evidențierea de titruri neprotective (<1.3 mcg/ml) la >50% dintre serotipuri (2-6 ani) sau >30% dintre serotipuri (6-18 ani).– Hipogamaglobulinemie tranzitorie simptomatică a micii copilării****** Durata recomandată a tratamentului este de 1 an; ulterior, dozele se vor spația (2 doze la 6 săptămâni, 2 doze la 8 săptămâni). Dacă situația o permite, tratamentul se va opri după aceasta perioadă.2. Imunodeficiențe combinate severe3. Imunodeficiențe combinate4. Imunodeficiențe sindromatice (de exemplu ataxie-telangiectazie, sindromul Wiskott-Aldrich, sindromul DiGeorge)5. Alte imunodeficiențe primareII. Criterii de excludere a pacienților din tratament (dacă este cazul) Reacția anafilactică la Ig i.v. reprezintă contraindicație de administrare a aceluiași produs. Dacă tratamentul cu Ig este totuși necesar, se va înlocui cu unul s.c. sau, dacă nu este posibil, cu un alt produs i.v.III. Tratament:– la începutul tratamentului, doza este 0.4-0.8 g/kgc la interval de 3-4 săptămâni;– dozele ulterioare vor fi individualizate (mai mici/mai mari, mai rare/mai dese) pentru fiecare bolnav astfel încât nivelele de IgG înainte de administrare să se mențină în valori normale pentru vârstă și să fie liber de infecții.;– doza va fi rotunjită la cel mai apropiat număr întreg de flacoane (se va folosi întotdeauna un număr întreg de flacoane !).IV. Precauții. Atenționări Imunoglobulina de uz intravenos se va administra doar în spital. Pacientul trebuie să fie bine hidratat. Se va folosi premedicație (ibuprofen, paracetamol, anithistaminice sau corticosteroizi) doar în cazuri selecționate, pe baza istoricului personal (de exemplu, istoric de cefalee, prurit sau urticarie la administrări anterioare). Se vor respecta cu strictețe vitezele de infuzie precizate în prospect, în funcție și de toleranța pacientului. Pacienții care au în istoric o reacție anafilactică (nu reacție transfuzională simplă cu hemoliză!) la produse din sânge, pot fi testați pentru prezența anticorpilor anti IgA înaintea începerii tratamentului cu imunoglobulina i.v. Dacă testarea nu este posibilă, se va prefera un produs cu administrare subcutanată, iar -dacă nu există aceasta opțiune- se va alege un produs cât mai sărac în IgA, se va folosi premedicație și se va pregăti de fiecare dată trusa de urgență (adrenalină, corticosteroid, antihistaminic, soluție cristaloidă). Administrarea de vaccinuri vii atenuate (ROR, varicelo-zosterian) trebuie amânată până la 8-10 luni de la încheierea tratamentului cu Ig i.v.V. Schimbarea terapiei Se va evita, pe cât posibil, schimbarea produsului, dacă acesta este eficient și nu produce efecte adverse la acel pacient. La indicația medicului curant și dacă familia și pacientul sunt de acord, se poate trece la tratament de substituție cu imunoglobulină pe cale subcutanată.VI. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice și a evoluției sub tratament– nivelul IgG înainte de următoarea administrare (trough level) trebuie să fie de minim 500 mg/dl pentru deficitele pure de anticorpi și minim 800 mg/dl pentru deficitele combinate sau la pacienții cu bronșiectazie; uneori, poate fi necesar chiar și un nivel mai mare, de exemplu la copiii cu IDP și complicații ale acestora;– doza folosită trebuie să asigure protecție față de infecțiile severe (otite medii, pneumonii cu condensare, enterocolite invazive, meningite, septicemii, abcese) și nu față de orice infecție; Bronșiectaziile progresează lent, de multe ori în ciuda tratamentului cu Ig, din cauza faptului că IgG nu trece în secreții; în aceste cazuri se va asocia profilaxie antimicrobiană (de ex amoxicilină, cotrimoxazol) sau antineutrofilică (azitromicină)VII. Întreruperea tratamentului Tratamentul se întrerupe doar dacă el devine inutil (reluarea producției normale de imunoglobuline, ca urmare a transplantului de măduvă sau celule stern sau ca urmare a tratamentului genetic).VIII. Prescriptori: medicii din unitatile sanitare prin care se deruleaza PNS boli rare- tratamentul sindromului de imunodeficienta primara.13. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 116 cod (J06BA01): DCI IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  +  Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 116 cod (J06BA01): DCI IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ Imunoglobulina umană normală de administrare subcutanată se poate injecta simplu subcutanat (IgSC) (Gammanorm*, Cutaquig*) sau facilitat (FSCIg) (HyQvia*). * Produse autorizate pe piață în România până în prezent DEFINIȚIA AFECȚIUNII:– sindroame de imunodeficiență primară: ● agamaglobulinemie și hipogamaglobulinemie congenitale ● imunodeficiență comună variabilă (IDCV) ● imunodeficiențe combinate ● deficite de subclasă IgG ● deficite anticorpice specifice CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:– Terapie de substituție la adulți, adolescenți și copii (cu vârsta între 0 și 18 ani) cu sindroame de imunodeficiență primară cum sunt: ● agamaglobulinemie și hipogamaglobulinemie congenitale ● imunodeficiență comună variabilă (IDCV) ● imunodeficiențe combinate ● deficite de subclasă IgG cu infecții recurente ● deficite anticorpice specifice SELECȚIA PACIENȚILOR Orice pacient, indiferent de vârstă, diagnosticat cu imunodeficiență primară care necesită substituție cu imunoglobulină poate fi considerat candidat pentru administrarea subcutanată. Administrarea subcutanată a imunoglobulinei este recomandată la pacienții care:– au prezentat reacții adverse severe la administrarea intravenoasă– au abord venos dificil– administrarea intravasculară oferă fluctuații mari ale nivelelor serice de imunoglobulină, și în consecință prezintă infecții frecvente și/sau necesită administrare mai frecventă– prezintă manifestări clinice care fac dificilă deplasarea la spital– au o profesie sau un regim de viață care nu permite prezența lunară la spital pentru administrarea intravasculară– solicită această cale de administrare Alegerea administrării subcutanate se face de comun acord între medicul curant cu experiență în tratamentul imunodeficiențelor primare și pacient/părintele sau tutorele legal al pacientului și numai după ce pacientul a dovedit că este eligibil pentru acest tip de tratament. Eligibilitatea pacientului Pacientul sau cel care îngrijește pacientul trebuie să fie capabil din punct de vedere fizic și psihologic să administreze imunoglobulina subcutanată (IgSC sau FSCIg). Pentru aceasta, pacientul/îngrijitorul trebuie:– Să înțeleagă și să respecte importanța depozitării și manipulării corecte a medicamentului– Să înțeleagă și să respecte care este echipamentul necesar pentru transportul IgSC sau FSCIg– Să deprindă modul de utilizare a materialelor consumabile (ace, catetere, seringi)– Să știe să aleagă locul corect pentru administrare și să efectueze corect administrarea IgSC sau FSCIg– Să înțeleagă corect doza care trebuie administrată– Să respecte regulile de asepsie– Să știe să insere acul, să verifice prezența sângelui și ce trebuie făcut în acest caz– Să noteze informațiile legate de administrare (doza, locul de administrare și numărul acestora, timp de administrare)– Să înțeleagă metoda "împingerii" ca metodă alternativă în cazul în care pompa nu poate fi folosită– Să știe ce efecte adverse pot apărea și ce trebuie făcut în cazul apariției lor– Să înțeleagă importanța notării și raportării efectelor adverse legate de tratament– Să revină la timp în clinică pentru evaluare și pentru a-și ridica prescripția medicală ce se va elibera prin farmacia unității sanitare prin care se derulează programul Contraindicații ale administrării IgSC și FSCIg– Anafilaxie sau reacții sistemice severe la administrarea subcutanată de imunoglobulină sau hialuronidază– Leziuni cutanate extinse (psoriazis, eczemă)– Trombocitopenie severă cu manifestări hemoragice– Afectarea capacității de a înțelege– Dexteritate manuală scăzută, tremor, scăderea capacității de prehensiune, vedere mult scăzută Încetarea administrării IgSC și FSCIg– la cererea pacientului / tutorelui legal– pacient necompliant– evoluție nefavorabilă a bolii în ciuda administrării corecte– reacții severe la locul de administrare– reacție de hipersensibilitate severă la substanța activă, hialuronidază (Hyqvia) sau oricare dintre excipienți– oricare dintre situațiile care contraindică administrarea de IgSC și FSCIg TRATAMENT: Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul imunodeficienței. Administrarea subcutanată, atât pentru IgSC cât și pentru FSCIg se inițiază în spital după ce pacientul/părintele sau tutorele legal a semnat acordul cu privire la administrarea subcutanată. Când medicul inițiator este sigur că pacientul / părintele și-a însușit tehnica de administrare subcutanată (de obicei după 4 administrări), administrarea imunoglobulinei poate fi efectuată la domiciliu. Controlul în clinică va avea loc periodic, la 3 luni sau oricând la solicitarea pacientului sau a celui care îngrijește pacientul. Scheme de administrare Doza recomandată de imunoglobulină este de 0,4-0,8 g/kg/lună și va fi individualizată și adaptată pentru fiecare pacient în funcție de răspunsul farmacocinetic și clinic, astfel încât pacientul să fie liber de infecții.A. Dacă pacientul este în tratament cu imunoglobulină de administrare intravenoasă (IglV), este indicat ca trecerea la administrarea IgSC sau FSCIg să se inițieze după atingerea nivelelor serice optime de Ig. Trecerea de la administrarea intravenoasă la cea subcutanată se efectuează la 1 săptămână de la ultima administrare intravenoasă. Doza săptămânală de IgSC sau FSCIg este identică cu 1/3 din doza de Ig administrată pe cale intravenoasă dacă aceasta se administra la un interval de 3 săptămâni și respectiv 1/4 din doza de Ig administrată pe cale intravenoasă dacă aceasta se administra la un interval de 4 săptămâni. Este posibil ca în timp, doza de IgSC care asigură starea liberă de infecții a pacientului să scadă datorită administrării mai frecvente și a menținerii unor nivele plasmatice mai constante.a) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig) Doza lunară de imunoglobulină administrată anterior intravenos se va divide în patru și se va administra săptămânal.b) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia) HyQvia este disponibil ca o unitate cu două flacoane, conținând un flacon cu imunoglobulină umană normală (imunoglobulină 10% sau Ig 10%) și un flacon cu hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20). Hialuronidaza umană recombinantă este o formă recombinantă solubilă a hialuronidazei umane care crește permeabilitatea țesutului subcutanat prin depolimerizarea temporară a acidului hialuronic. Acidul hialuronic este un polizaharid care intră în alcătuirea matricei intercelulare a țesutului conjunctiv. Este depolimerizat prin enzima hialuronidază naturală. Spre deosebire de componentele structurale stabile ale matricei interstițiale, acidul hialuronic are un metabolism foarte rapid, cu un timp de înjumătățire de aproximativ 0,5 zile. Hialuronidaza recombinantă umană din HyQvia acționează local. Efectele hialuronidazei sunt reversibile și permeabilitatea țesutului subcutanat este restabilită în decurs de 24 până la 48 de ore. La fiecare infuzie, inițial se va administra subcutanat și în același loc hialuronidaza și apoi imunoglobulină. Cantitatea de hialuronidază umană recombinantă care trebuie injectată depinde de doza de imunoglobulină care se administrează iar echivalențele dintre acestea sunt prezentate în Tabelul 1. Tabelul 1.
    Echivalentele între hialuronidază și imunoglobulină
    Hialuronidaza umană recombinantăImunoglobulină normală umană 10%
    Volum (ml)Proteină (grame)Volum (ml)
    1,252,525
    2,5550
    510100
    1020200
    1530300
     Imunoglobulina HyQvia se poate administra la un interval de 3 săptămâni sau 4 săptămâni. Inițierea administrării de Ig HyQvia depinde de intervalul de timp dintre administrări pentru care se optează și este prezentată în Tabelele 2 și 3. Tabelul 2. Inițierea administrării de Ig HyQvia pentru regimul de 3 săptămâni
    Săptămâna după ultima administrare de Iglv sau IgSCProcentul din doza finală
    Săptămâna 125%
    Săptămâna 250%
    Săptămâna 3Nu se administrează
    Săptămâna 4100%
     Tabelul 3. Inițierea administrării de Ig HyQvia pentru regimul de 4 săptămâni
    Săptămâna după ultima administrare de Iglv sau IgSCProcentul din doza Finală
    Săptămâna 125%
    Săptămâna 250%
    Săptămâna 3Nu se administrează
    Săptămâna 475%
    Săptămâna 5Nu se administrează
    Săptămâna 6Nu se administrează
    Săptămâna 7100%
     După perioada de inițiere se continuă administrarea de HyQvia la un interval de 3 și respectiv 4 săptămâni în funcție de regimul ales.    B. Dacă pacientul este nou-diagnosticat și optează pentru administrarea subcutanată a imunoglobulinei, aceasta se va face astfel:a) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig)– se administrează o doză de încărcare de 0,1 g/kg/doză 4-5 zile consecutiv– după atingerea stării de echilibru a concentrațiilor de IgG, se administrează doze de întreținere la intervale repetate (de obicei săptămânal), pentru a atinge o doză lunară totală de aproximativ 0,4-0,8 g/kg (de regulă 80 până la 100 mg/kg corp)– ajustarea dozelor și a intervalului dintre administrări se face în funcție de nivelul concentrației minime plasmatice și de frecvența infecțiilor.b) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia) Se va face similar cu trecerea de la administrarea intravenoasă (Tabelele 1, 2 și 3)C. Dacă pacientul este în tratament cu imunoglobulină de administrare subcutanată și optează pentru alt tip de imunoglobulină de administrare subcutanată, administrarea acesteia se va face astfel:a) Trecerea de la o IgSC simplă la o altă IgSC simplă (Gammanorm, CutaQuig) Se administrează aceeași doză săptămânală dar se inițiază cu o viteză de administrare mai mică, cu creșterea progresivă a acesteia.b) Trecerea de la o IgSC simplă la imunoglobulină subcutanată facilitată (HyQvia) Se va face similar cu trecerea de la administrarea intravenoasă (Tabelele 1, 2 și 3) În ultimul trimestru de sarcină, sunt necesare doze mai mari de Ig datorită trecerii transplacentare și creșterii în greutate a gravidei. Mod de administrare ● Calea subcutanatăa) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig)– Perfuzia subcutanată se realizează cu ajutorul pompei de perfuzare– doza poate fi administrată în mai multe locuri concomitent, volumul maxim per site fiind de maxim 25 ml înainte de a 10-a infuzie. După a 10-a infuzie, volumul /site poate fi crescut gradual până la maxim 35ml/site în funcție de toleranța pacientului.– viteza inițială de perfuzare este de 10 ml (copil) -15 ml (adult)/oră/site– viteza de perfuzare poate fi crescută treptat cu câte 1 -2 ml/oră/ site, la interval de trei până la patru săptămâni în funcție de toleranța pacientului. Viteza maximă de administrare, dacă este tolerată, este de 100 ml/ora pentru toate site-urile la un loc.– viteza de administrare recomandată trebuie respectată cu strictețe.– când se administrează doze mari, se recomandă administrarea de doze divizate, în mai multe locuri– dimensiunea acelor folosite depinde de vârstă și de grosimea țesutului adipos, variind de la un diametru de 24-27 și o lungime de 4-6mm pentru sugari, la un diametru de 23-25 și o lungime de 9-15mm în cazul adulților.b) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia) Inițial se injectează hialuronidaza direct prin împingere cu ajutorul unei seringi sau cu pompa de perfuzie, pe același cateter pe care se va administra și imunoglobulină, la nivelul fiecărui site. Apoi la un interval de 10 minute de la injectarea hialuronidazei se administrează imunoglobulina prin perfuzie subcutanată cu ajutorul pompei de perfuzare. Viteza de administrare depinde de volumul de imunoglobulină care trebuie administrată, de numărul de locuri (site-uri) de administrare și de greutatea pacientului (Tabelele 4, 5, 6 și 7). Volumul maxim final care se poate administra într-un singur loc (site) este de 300 ml. Tabelul 4. Un singur loc (site) de administrare și greutate sub 40 kg
    Primele 2 infuziiUrmătoarele infuzii
    Interval in minuteViteza în ml/oră/siteViteza în ml/oră/site
    10510
    101020
    102040
    104080
    Restul infuziei80160
     Tabelul 5. Un singur loc (site) de administrare și greutate peste 40 kg
    Primele 2 infuziiUrmătoarele infuzii
    Interval în minuteViteza în ml/oră/siteViteza în ml/oră/site
    101010
    103030
    1060120
    10120240
    Restul infuziei240300
     Tabelul 6. Două locuri (site-uri) de administrare și greutate sub 40 kg
    Primele 2 infuziiUrmătoarele infuzii
    Interval în minuteViteza în ml/oră/siteViteza în ml/oră/site
    101020
    102040
    104080
    1080160
    Restul infuziei160320
     Tabelul 7. Două locuri (site-uri) de administrare și greutate peste 40 kg
    Primele 2 infuziiUrmătoarele infuzii
    Interval în minuteViteza în ml/oră/siteViteza în ml/oră/site
    102020
    106060
    10120240
    10240480
    Restul infuziei300600
     ● Calea intramusculară– Se utilizează în cazuri excepționale, în care nu este posibilă administrarea subcutanată și numai pentru imunoglobulinele care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, CutaQuig);– Intramuscular vor fi administrate doze mai mici de imunoglobulină care nu vor asigura nivelele plasmatice dorite de Ig– Administrarea intramusculară se va face numai de către personal medical calificat.     Monitorizarea în cursul administrării (IgSC și FSCIg) Se vor măsura și nota la fiecare administrare temperatura, pulsul, frecvența respiratorie și tensiunea arterială cel puțin:– înainte de administrare– la încheierea administrării– se va observa pacientul cel puțin pentru 20 de minute după terminare. Dacă pacientul a prezentat la o administrare anterioară o reacție adversă, monitorizarea parametrilor menționați se va face mai frecvent. Locul de administrare Pentru IgSC de administrare subcutanată simplă (Gammanorm, CutaQuig), cel mai frecvent loc de administrare a IgSC este regiunea periombilicală, la distanță de cel puțin 5 cm de ombilic. De asemenea se poate administra la nivelul coapselor sau brațelor. (Figura 1) Nu se recomandă rotarea locului de injectare - utilizarea aceluiași loc de administrare poate să ducă la reducerea gradului de tumefacție și de roșeață care pot să apară după administrarea de IgSC. În cursul sarcinii, se recomandă evitarea administrării la nivelul abdomenului, cel mai frecvent folosit loc de infuzie fiind coapsele.
    Figura 1. Locuri de infuzie a imunoglobulinei de administrare subcutanată simplă (Gammanorm, CutaQuig)     Pentru IgSC de administrare subcutanată facilitată (HyQvia), locurile de infuzie sunt reprezentate de părțile laterale superioare și mediane ale abdomenului și zona mijlocie anterioară a coapselor (Figura 2)
    Figura 2. Locuri de infuzie a imunoglobulinei de administrare subcutanată facilitată (HyQvia)     Tabelul 8. Atenționări speciale
    ProdusConținutul în sodiu
    Gammanorm60mg/24 ml
    CutaQuig33mg/48ml sau 13,8mg/20ml
    HyQviaHialuronidaza4,03 mg/ml
    Imunoglobulina0
     Tabelul 9. Managementul unor probleme legate de administrarea subcutanată
    Reacție la locul de injectare (paloare, roșeață, prurit, disconfort, tumefacție)- Evaluați alergia la leucoplast-utilizați leucoplast hipoalergenic- Evaluați diametrul acului-alegeți un ac corespunzător volumului de infuzat- Evaluați lumgimea acului-dacă este orea scurt infuzia se realizează intradermic- Evaluați locul de infuzie - poate fi prea apropiat de stratul muscular- Reduceți viteza de infuzie sau volumul per site- Evitați injectarea Ig în stratul intradermic- verificați dacă vârful acului este uscat înainte de introducere- Schimbați locul de infuzie- Luați în considerare aplicarea locală a unei creme anestezice
    Scurgere la locul de injectare- Evaluați acul- asigurați-vă că este inserat corect și bine fixat- Evaluați locul de inserție- dacă este într-o arie supusă mișcărilor, schimbați locul- Evaluați lungimea acului- dacă este prea scurt, schimbați lungimea acului- Evaluați volumul de infuzie- reduceți volumul per site- Evaluați viteza de infuzie- reducerea acesteia poate fi utilă
    Disconfort extrem datorat acului- Evaluați lungimea acului- asigurați-vă că nu este prea lung și iritant al peretelui abdominal- Asigurați-vă că acul a fost inserat “uscat”, astfel încât să nu ajungă Ig în stratul intradermic- Considerați aplicarea locală a gheții sau a unei creme anestezice
    Timp de infuzie prea lung- Asigurați-vă că IgSC este adusă la temperatura camerei- Stabiliți volumul/site, viteza de infuzie, numărul de site-uri- Verificați echipamentul pentru infuzare, ca pompa să fie funcțională, bateria acestea să nu fie descărcată
    Refluarea sângelui- Scoateți acul și inserați un ac nou într-un alt loc
     CONTRAINDICAȚII:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Nu se administrează intravenos.– Nu se administrează intramuscular (pentru imunuglobulinele de administrare subcutanată simplă) în caz de trombocitopenie severă sau alte tulburări ale hemostazei. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII:– Administrarea accidentală într-un vas sanguin poate determina apariția șocului.– Imunoglobulina umană normală nu asigură protecție împotriva hepatitei A.– Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii atenuate. ● Administrarea de imunoglobulină umană normală poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat, cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, parotiditei epidemice și varicelei, pentru o perioadă între 6 săptămâni și 3 luni. ● După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate. ● În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare a eficacității vaccinului poate persista până la un an; ca urmare, la pacienții cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor.– Interferența cu testele serologice. ● După administrarea de imunoglobulină umană normală, creșterea tranzitorie în sângele pacienților a diverșilor anticorpi transferați pasiv poate determina rezultate fals pozitive la testările serologice (ex: determinarea numărului de reticulocite, concentrației de haptoglobină și testului Coombs). Copii și adolescenți Nu există atenționări sau precauții specifice sau suplimentare pentru copii și adolescenți. Fertilitatea, sarcina și alăptarea Sarcina Siguranța utilizării imunoglobulinelor subcutanate în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice controlate; Experiența clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de așteptat efecte nocive asupra evoluției sarcinii, fătului sau nou-născutului. Alăptarea Imunoglobulinele sunt secretate în lapte și pot contribui la protejarea nou-născutului împotriva microorganismelor patogene cu poartă de intrare la nivelul mucoaselor. Fertilitatea Experiența clinică privind utilizarea imunoglobulinelor arată că nu se preconizează efecte nocive asupra fertilității. REACȚII ADVERSE: Reacțiile adverse la imunoglobulina umană normală sunt rare. Anumite reacții adverse pot apărea mai frecvent:– în cazul pacienților cărora li se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau,– când medicamentul conținând imunoglobulina umană normală este schimbat sau– când tratamentul a fost întrerupt pentru mai mult de opt săptămâni. În cazul apariției de reacții adverse severe, administrarea perfuziei trebuie întreruptă și trebuie inițiat un tratament corespunzător. Prevenirea potențialelor complicații:– injectarea foarte lentă a medicamentului la început pentru a ne asigura că pacienții nu prezintă sensibilitate la imunoglobulina umană normală– monitorizarea cu atenție a pacienților pentru orice simptom care apare în timpul administrării: ● pacienții care nu au mai fost tratați cu imunoglobulină umană normală, pacienții cărora li s-a schimbat medicamentul cu un medicament alternativ sau atunci când a trecut un interval lung de timp de la ultima administrare, trebuie monitorizați în timpul primei administrări și în prima oră după prima administrare ● toți ceilalți pacienți trebuie monitorizați timp de cel puțin 20 minute după administrare. Reacțiile de hipersensibilitate:– Reacțiile reale de hipersensibilitate sunt rare; pot apărea în cazurile foarte rare de deficit de IgA cu anticorpi anti-IgA, Fiind necesar ca acești pacienți să fie tratați cu precauție.– În cazuri rare, imunoglobulina umană normală poate determina o scădere a tensiunii arteriale cu reacție anafilactică, chiar și la pacienți care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană normală; suspicionarea unor reacții de tip alergic sau anafilactic (erupții, prurit, urticarie generalizată, constricție toracică, wheezing și hipotensiune arterială) impune întreruperea imediată a administrării; în caz de șoc, va fi aplicat tratamentul medical standard.– În funcție de severitatea reacțiilor asociate și practica medicală, administrarea unei premedicații poate preveni apariția acestui tip de reacții. Orice suspiciune de reacții alergice sau anafilactoide induse de administrarea de hialuronidază umană recombinantă necesită întreruperea imediată a perfuziei și, dacă este necesar, administrarea tratamentului medical standard. Tromboembolism.– Au fost observate evenimente tromboembolice arteriale și venoase (infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, tromboze venoase profunde și embolii pulmonare) asociate cu administrarea de imunoglobuline.– La pacienții cu factori cunoscuți de risc pentru evenimente trombotice (vârstă înaintată, hipertensiune arterială, diabet zaharat și antecedente de maladii vasculare sau episoade trombotice, tulburări trombofilice ereditare sau dobândite, perioade prelungite de imobilizare, hipovolemie severă, maladii care cresc vâscozitatea sângelui) trebuie să fie luate măsuri de precauție.– Pacienții trebuie informați cu privire la primele simptome ale evenimentelor tromboembolice: dispnee, dureri, edem la nivelul membrelor, semne de focalizare neurologică și dureri toracice și trebuie sfătuiți să ia imediat legătura cu medicul, în cazul apariției acestor simptome.– Pacienții trebuie hidratați suficient, înainte de administrarea imunoglobulinelor. În cazul apariției efectelor adverse la administrarea la domiciliu măsurile recomandate sunt indicate în Tabelul 10. Tabelul 10. Managementul efectelor adverse la domiciliu
    ReacțieAcțiune 1Acțiune 2
    Ușoară (frecvent cutanată) Tumefacție largă și roșeață la locul de inserțieAplică gheață la locul afectatIa Paracetamol sau un antialergic dacă așa ai fost instruit Tumefacția trebuie să se rezolve în 24-48h
    ModeratăCefalee, căldură, greață, frison, prurit, durere musculară, anxietate, amețeli, iritabilitateOprește infuzia pentru 30 de minuteIa Paracetamol sau un antialergic dacă așa ai fost instruit.Reîncepe administrarea după dispariția efectelor adverse.
    SeverăDurere toracică, dificultate în respirație, wheezing, prurit sever sau dacă oricare dintre simptomele ușoare sau moderate menționate anterior se agraveazăOprește infuziaSună la 112 pentru a primi ajutor urgentÎntinde-te sau așează-te confortabilSună medicul tău sau asistenta ta cât mai repede
     PRESCRIPTORI:Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din unitățile sanitare care derulează PROGRAMUL NAȚIONAL DE TRATAMENT PENTRU BOLI RARE, pentru sindroamele de imunodeficiență primară.    14. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 137 cod (L01XC02): DCI RITUXIMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  +  Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 137 cod (L01XC02): DCI RITUXIMABUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR)I. INTRODUCEREI.1. Definiție/Nomenclatură Vasculitele ANCA pozitive sunt un grup heterogen de boli cu manifestări clinice multisistemice, caracterizate prin inflamația necrotică pauci-imună a peretelui vaselor mici definite ca artere mici intraparenchimatoase, arteriole, capilare și venule și asociate cu prezența de anticorpi circulanți antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) în aproximativ 80 - 96% dintre pacienți, în conformitate cu 2012 Revised Internațional Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitidis, vasculitele ANCA pozitive includ următoarele entități clinico-patologice:– granulomatoza cu poliangiită (GPA), fostă Wegener, care asociază vasculită necrotică a vaselor mici și uneori medii, cu puține sau fără depozite imune, inflamație granulomatoasă necrotică a tractului respirator și inferior, glomerulonefrita necrotică pauci-imună fiind frecventă;– poliangiita microscopică (PAM), caracterizată prin glomerulonefrită necrotică și frecventă capilarită pulmonară în asociere cu vasculită necrotică a vaselor mici și uneori medii, cu puține sau fără depozite imune în absența inflamației granulomatoase;– granulomatoza eozinofilică cu poliangiită (GEPA), fostă Churg-Strauss, care asociază vasculită necrotică a vaselor mici și uneori medii, cu puține sau fără depozite imune, inflamație granulomatoasă necrotică și bogată în eozinofile, alături de astm, polipi nazali și eozinofilie, ANCA întâlnindu-se mai frecvent când este prezentă glomerulonefrita;– vasculita ANCA pozitivă limitată la un singur organ (de exemplu vasculita ANCA pozitivă limitată renal). Țintele antigenice principale pentru ANCA sunt proteinaza 3 (PR3) cu aspect citoplasmatic (c- ANCA) și mieloperoxidaza (MPO) cu aspect perinuclear (p-ANCA) la imunofluorescență indirectă (IFI), aceste antigene fiind prezente în granulele neutrofilelor și în lizozomii macrofagelor, activarea lor prin autoanticorpi specifici inducând activarea celulară și distrucția peretelui vascular. Alte proteine intracelulare neutrofilice care pot fi ținte pentru ANCA sunt reprezentate de elastaza, cathepsina G, lactoferina și lizozimul. Date recente consideră că definirea vasculitelor ANCA pozitive pe baza celor 2 antigene țintă în vasculite PR3-ANCA pozitive și vasculite MPO-ANCA pozitive definește mai bine grupe omogene de pacienți decât elementele clinico-patologice prezentate și lasă loc pentru vasculitele ANCA negative (X-ANCA), în care noi ANCA nu sunt încă identificați. Există frecvențe diferite a PR3-ANCA și MPO-ANCA în diferitele tipuri de vasculite ANCA pozitive. Astfel, 65% dintre pacienții cu GPA au PR3-ANCA și 20% au MPO-ANCA. Date recente arată că factori genetici, factori de mediu, cum sunt infecțiile bacteriene, virale, parazitare, medicamente (ex. propiltiouracil) și siliciu au fost implicați în pozitivitatea ANCA.I.2. Epidemiologie Vasculitele ANCA pozitive sunt boli rare, dar foarte severe, ele fiind asociate cu morbiditate și mortalitate crescute secundare evoluției ciclice cu remisiuni și recăderi și reacțiilor adverse secundare medicației utilizate. Fără tratament, vasculitele ANCA pozitive sunt fatale în 90% dintre cazuri. În cadrul grupului vasculitelor ANCA pozitive, GPA și PAM sunt cele mai frecvente (90%), GEPA fiind cea mai rară (10%) și, din acest motiv, deși preocupările terapeutice sunt mai consistente în formele frecvente, abordările terapeutice sunt identice. Ratele de incidență anuală pentru GPA, PAM și GEPA sunt respectiv 2,1 - 14,4, 2,4 - 10,1 și 0,5 - 3,7/milion, prevalența vasculitelor ANCA pozitive fiind de 46 - 184/milion. Ratele de supraviețuire la 5 ani pentru GPA, PAM și GEPA sunt estimate a fi respectiv 74 - 91%, 45 - 76% și 60 - 97%.II. DIAGNOSTIC/EVALUAREII.1. Diagnostic Având în vedere că actualmente nu există criterii de clasificare sau de diagnostic validate pentru vasculitele ANCA pozitive și că ANCA nu au specificitate de 100% pentru vasculitele ANCA pozitive, diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive rămâne încă o provocare. Diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive se bazează pe identificarea ANCA fie prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c-ANCA) sau de tip perinuclear (p-ANCA), sau prin metoda ELISA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în asociere cu variate simptome/semne clinice și investigații paraclinice inclusiv de tip imagistic evocatoare pentru diagnosticul pozitiv al acestui grup de boli. Biopsia tisulară (renală, pulmonară, cutanată, sinusală etc.) cu identificarea glomerulonefritei pauci-imune sau vasculitei necrotice a vaselor mici sau medii cu sau fără evidențiere de granuloame peri sau extravasculare reprezintă "standardul de aur" în diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive.II.2. Evaluare– Evaluarea vasculitelor ANCA pozitive implică evaluarea activității bolii, evaluarea afectării structurale a diverselor organe și sisteme afectate și evaluarea stării de sănătate.– Evaluarea activității bolii în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), versiunea 3, care cuprinde 9 domenii cu 56 elemente (v. Anexa 1). Scorul BVAS variază de la 0 la 56, scorurile cele mai mari indicând boală activă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puțin activă.– Evaluarea afectării structurale în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Vascular Damage Index (VDI) care cuprinde 11 domenii cu 64 de elemente (v. Anexa 2). Scorul VDI variază de la 0 la 64, scorurile cele mai mari indicând boală distructivă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puțin distructivă, fără a putea discerne între manifestările structurale produse de vasculită sau de toxicitatea medicamentoasă.– Evaluarea stării de sănătate se bazează pe EQ-5D-3L (v. Anexa 3).III. TRATAMENTIII.1. Principii terapeutice Având în vedere caracterul intens distructiv al leziunilor tisulare care caracterizează acest grup de boli este important de subliniat faptul că toate formele de boală necesită tratament, selecția terapiilor fiind făcută în funcție de forma de boală, terapiile anterioare, complicațiile induse de boală sau de tratament și caracteristicile individuale ale pacientului. Terapia actuală a vasculitelor ANCA pozitive a scăzut major rata morbidității și mortalității în acest grup de boli, transformându-le din boli potențial fatale fără tratament în boli cronice, cu remisiuni și recăderi sub tratament. Având în vedere prevalența crescută a GPA și a PAM versus GEPA, în ciuda suprapunerii elementelor clinice, caracteristicilor histologice și a posibilităților evolutive, eforturile terapeutice sunt actualmente concentrate asupra primelor 2 forme de vasculite integrate în grupul vasculitelor ANCA pozitive. Tratamentul vasculitelor ANCA pozitive cuprinde următoarele tipuri de abordare terapeutică:– terapia de inducție a remisiunii cu durată de 3 - 6 luni, efectuată cu scopul de inhibiție rapidă a inflamației organelor și sistemelor afectate, se realizează cu imunosupresoare (ciclofosfamidă/CF) sau biologice (rituximab/RTX) în asociere cu glucocorticoizi inițial în doze mari, ulterior cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la discontinuarea lor. "Ținta terapiei de inducție" la 3 - 6 luni este reprezentată de inhibiția inflamației organelor și sistemelor afectate în absența terapiei cu glucocorticoizi; remisiunea completă semnifică la 6 luni boala inactivă cu BVAS = 0 în absența tratamentului cu glucocorticoizi, iar remisiunea incompletă semnifică la 6 luni boala inactivă cu BVAS = 0 în prezența tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison ≤ 10 mg/zi). Selecția terapiei imunosupresoare sau biologice de inducție a remisiunii se bazează pe forma clinică de boală; astfel, pacienții cu boală amenințătoare de organ se tratează cu CF sau RTX, la care se asociază plasmafereză în situația pacienților cu manifestări amenințătoare de viață (insuficiență renală rapid progresivă, hemoragie pulmonară), pe când pacienții fără boală amenințătoare de organ se tratează cu metotrexat (MTX) sau micofenolat mofetil (MFM) în asociere cu glucocorticoizii în schema prezentată anterior.– terapia de menținere a remisiunii cu durată de aproximativ 2 - 3 ani efectuată cu scopul de a menține inhibiția inflamației organelor și sistemelor afectate în vederea diminuării "damage-ului" tisular indus de boală sau de tratament, se realizează cu imunosupresoare sau biologice (RTX) selecționate după tipul de medicament cu care s-a realizat inducția remisiunii: astfel, pacienții la care remisiunea s-a obținut cu CF și glucocorticoizi pot fi trecuți pe azatioprină (AZA) sau metotrexat (MTX), pacienții la care remisiunea s-a obținut cu RTX și glucocorticoizi pot fi trecuți pe RTX. "Ținta terapiei de menținere a remisiunii" la 2 - 3 ani este reprezentată de inhibiția inflamației organelor și sistemelor afectate răspunzătoare de "damage" tisular în absența terapiei cu glucocorticoizi și imunosupresoare sau biologice.– terapia recăderilor care apar frecvent (50%) în cursul terapiei de menținere a remisiunii și care se asociază cu creșterea BVAS cu 1 punct sau mai mult se realizează cu reluarea schemei de terapie de inducție a remisiunii cu imunosupresoare sau biologice în asociere cu glucocorticoizi inițial în doze mari, ulterior cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la discontinuarea lor. Este cunoscut faptul că RTX este mai eficace comparativ cu CF în tratamentul recăderilor.– terapia formelor rezistente la CF: deși CF reprezintă standardul terapiei în vasculitele ANCA pozitive, aproximativ 15% dintre pacienți nu răspund la CF; se definește prin absența scăderii BVAS cu 1 punct sau apariția unei noi manifestări a bolii. Tratamentul cu RTX este o abordare terapeutică mai eficientă și mai sigură în această situație.III.2. Locul rituximabului (original și biosimilar) în tratamentul vasculitelor ANCA pozitive Rituximab (RTX) este un anticorp monoclonal chimeric anti-CD20 de pe suprafața limfocitelor B, inducând depleția celulelor B implicate în producția de autoanticorpi cum sunt ANCA. Actualmente, în conformitate cu studiile internaționale controlate, RTX este indicat atât în terapia de inducție a remisiunii cât și în terapia de menținere a remisiunii la pacienții cu granulomatoză cu poliangiită (GPA) și poliangiita microscopică (PAM) sever active.III.2.1. Criteriile de includere a pacienților cu GPA și PAM în tratamentul cu RTX (original și biosimilar) Pentru includerea unui pacient cu GPA sau PAM în terapia biologică cu RTX (original și biosimilar) este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:1. vârsta peste 18 ani;2. confirmarea diagnosticului de vasculită ANCA pozitivă:– pozitivitate pentru ANCA prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c- ANCA) sau de tip perinuclear (p-ANCA) sau prin metoda EL1SA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în orice titru anormal (peste valoarea de referință a laboratorului), cu documentație doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX;– combinație de simptome/semne și teste paraclinice caracteristice pentru diagnosticul pozitiv de GPA și PAM cu documentație doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX; Pentru pacienții cu GPA se utilizează criteriile ACR de clasificare a bolii din 1990 (v. Anexa4).– biopsie tisulară (renală, pulmonară cutanată, sinuzală etc.) cu prezența de glomerulonefrită pauci-imună sau vasculită necrotică a vaselor mici și/sau granuloame perivasculare sau extravasculare (cu documentație doveditoare) numai în situația când este posibilă efectuarea ei;3. confirmarea gradului de activitate al bolii:– forme sever active de GPA și PAM de tip boală amenințătoare de organ sau boală amenințătoare de viață (afectare renală severă și progresivă; afectare pulmonară severă și progresivă inclusiv hemoragie alveolară; afectare gastrointestinală, cardiacă, nervoasă și oculară severă și progresivă; orice manifestare considerată destul de severă ca să necesite tratament de inducție a remisiunii) cu BVAS ≥ 3.– asociate cu una dintre următoarele condiții:4. contraindicații/intoleranță la tratamentul cu CF; de exemplu, conform rezumatului caracteristicilor produsului:– hipersensibilizare la CF;– deteriorare severă a funcției măduvei osoase în special la pacienții care au făcut pre- tratament cu medicamente citotoxice mielosupresoare sau radioterapie;– cistită și obstrucție a tractului urinar; sau5. forme de boală rezistente la CF care nu au atins remisiunea în 3 - 6 luni de tratament cu CF (cu documentație doveditoare). sau6. tratamentul ulterior cu CF ar depăși doza cumulativă maximă (25 g) stabilită de producător. sau7. antecedente de carcinom uro-epitelial sau8. la pacienți cu potențial reproductiv, în vederea prezervării rezervei ovariene sau testiculare pentru procreere.III.2.2. Screening-ul necesar anterior inițierii terapiei biologice în vasculitele ANCA pozitiveIII.2.2.1. Tuberculoza Înaintea inițierii terapiei biologice cu RTX în vasculitele ANCA pozitive se va evalua riscul pacientului de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile în care este cunoscută imunodepresia acestor pacienți indusă de boală sau tratamente. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT ≥ 5 mm) se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening- ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial).III.2.2.2. Hepatitele virale Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei biologice la pacienții cu vasculite ANCA pozitive să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminase hepatice înainte de inițierea unei terapii biologice sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.III.2.3.1. Schema de administrare a rituximabului (original și biosimilar) în terapia de inducție a remisiunii în GPA și PAM sever active:– 375 mg/mp săptămânal intravenos timp de 4 săptămâni; premedicația cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) și 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de RTX) este obligatorie.– precedat de– pulsterapie cu metil prednisolon (1000 mg/zi), 1 - 3 zile consecutiv urmat de prednisone doză mare (până la 1 mg/kg corp/zi) cu scăderea progresivă a dozelor ("tapering") până la 5 mg/zi la 5 luni și renunțarea la glucocorticoizi după 6 luni de tratament în vederea realizării "țintei" terapiei de inducție a remisiunii. Pentru profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii se recomandă tratament profilactic cu Biseptol (trimethoprin 80 mg/sulfametoxazol 400 mg) 1 tabletă zilnic pentru 5-7 zile sau 2 tablete pe zi de trei ori timp de o săptămână.III.2.3.2. Schema de administrare a rituximabului (original și biosimilar) în terapia de menținere a remisiunii în GPA și PAM sever active– 2 perfuzii a 500 mg intravenos, separate printr-un interval de 2 săptămâni, ulterior administrându-se câte o perfuzie de 500 mg intravenos la interval de 24 săptămâni. Administrarea rituximabului (original și biosimilar) se va face pe o perioadă de minimum 24 luni după obținerea remisiunii (absența semnelor și simptomelor clinice). în cazul pacienților cu risc crescut de recurență a bolii, medicul trebuie să ia în considerare prelungirea duratei terapiei de menținere a remisiunii până la 5 ani. După inducția remisiunii cu rituximab (original și biosimilar), tratamentul de menținere a remisiunii cu rituximab (original și biosimilar) la pacienții adulți cu GPA și PAM nu trebuie inițiat la un interval mai scurt de 16 săptămâni după ultima perfuzie de rituximab (original și biosimilar). După inducția remisiunii cu alte tratamente imunosupresoare standard, tratamentul de menținere a remisiunii cu rituximab (original și biosimilar) la pacienții adulți cu GPA și PAM trebuie inițiat în interval de 4 săptămâni de la obținerea remisiunii.III.2.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original și biosimilar) în terapia de inducție a remisiunii în GPA și PAM active sever ● Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX (original și biosimilar) în terapia de inducție a GPA și PAM active sever se face astfel:– I evaluare la 8 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX (original și biosimilar)– a II-a evaluare la 16 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX (original și biosimilar)– a III-a evaluare la 24 săptămâni de la începerea terapiei cu RTX (original și biosimilar) ● Evaluarea răspunsului la tratament cu RTX (original și biosimilar) în terapia de inducție a GPA și PAM active sever se face cu:– examen clinic– investigații biochimice (hemoleucograma, VSH, proteina C reactivă, uree, creatinină, acid uric, examen sumar urină, proteinurie, clearance la creatinină).– evaluarea activității bolii: B VAS = 0 fie în absența tratamentului cu glucocorticoizi (remisiune completă) fie în prezența tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison ≤ 10 mg/zi) (remisiune incompletă).– evaluarea "damage-ului" indus de boală sau tratament: VDI– evaluarea stării de sănătate: EQ-5D-3L– determinarea ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) la 24 săptămâniIII.2.4.1. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original și biosimilar) în terapia de menținere a remisiunii în GPA și PAM active sever ● Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX (original și biosimilar) în terapia de menținere a remisiunii a GPA și PAM se face la 24 săptămâni ● Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX (original și biosimilar) în terapia de menținere a remisiunii a GPA și PAM se face cu:– examen clinic– investigații biochimice (hemoleucograma, VSH, proteina C reactivă, uree, creatinină, acid uric, examen sumar urină, proteinurie, clearance la creatinină).– evaluarea activității bolii: BVAS = 0 fie în absența tratamentului cu glucocorticoizi (remisiune completă) fie în prezența tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison ≤ 10 mg/zi) (remisiune incompletă).– evaluarea "damage-ului" indus de boală sau tratament: VDI– evaluarea stării de sănătate: EQ-5D-3L– determinarea ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) la 24 săptămâniIII.2.5. Contraindicații și criterii de excludere a rituximabului (original și biosimilar) din tratamentul vasculitelor ANCA pozitive1. pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant.2. pacienții cu hepatite virale B sau C, infecția cu HIV sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant.3. pacienții cu infecții cronice active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu monitorizare atentă. în ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere și continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau gastroenterolog;4. pacienți cu hipogammaglobulinemie (IgG seric < 400 mg/dL) sau deficiență de IgA (IgA seric < 10 mg/dL).5. pacienți cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice.6. hipersensibilitate sau alergie la RTX sau la orice component din preparat.7. sarcina și alăptarea.8. pacienți cu stări de imunodeficiență severă.9. administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu RTX în ultimele 30 de zile.10. afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog.11. orice contraindicații menționate de rezumatul caracteristicilor produsului.12. atenționări: pacienții care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor și simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu RTX trebuie evaluați pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală (LMF).13. lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament.14. pierderea calității de asigurat.IV. Prescriptori Medicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, medicină internă, pneumologie) care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație clinică generală/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator, imagistice și histologice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR). Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii sub tratament:– date generale legate de pacient– date socio-demografice (vârstă, sex, status reproductiv, fumător/nefumător etc.)– date legate de vasculită ● tipul de vasculită ANCA pozitivă (GPA, PAM, GEPA) ● tipul de ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA)– date legate de boală ● boală nou diagnosticată ● boală cu recădere ● boală cu afectare renală severă (cilindri, glomerulonefrită confirmată histologic, creșterea screatininei cu > 30%) ● boală cu afectare pulmonară severă sau hemoragie alveolară difuză– antecedente patologice/comorbidități– medicație– status pulmonar (rezultatul testului QuantiFERON/TB Gold sau testului cutanat la tuberculină, avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv) sau hepatic (rezultatele testelor pentru hepatitele virale B și C, avizul medicului gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat pozitiv)– evaluarea activității bolii conform cu BVAS.– evaluarea afectării structurale a bolii conform cu VDI;– evaluarea stării de sănătate actuale a pacientului conform cu EQ-5D-3L– bilanț biologic– justificarea recomandării tratamentului cu RTX (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);– preparatul biologic recomandat: denumirea comună internațională și denumirea comercială, precizând doza și schema terapeutică; Pentru inițierea terapiei biologice cu RTX (original și biosimilar) se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie, sau nefrologie, sau medicină internă sau pneumologie dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate al bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic cu RTX (original și biosimilar). Medicul care oferă a doua opinie va utiliza aceleași criterii de protocol ca și medicul prescriptor care inițiază și supraveghează tratamentul cu RTX (original și biosimilar). Medicul curant are obligația să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații, justificând indicația de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declarație de consimțământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internațională și numele comercial al preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de către pacient. Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului biologic precum și pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat.  +  Anexa nr. 1
    Birmingham Vasculitis Activity Score - versiunea 3 (BVAS3)
    1. manifestări generale- mialgia- artralgia/artrita- febră > 38° C- scădere ponderală > 2 kg6. manifestări cardiovasculare- absența pulsului- boala cardiacă valvulară- pericardita- durerea cardiacă ischemică- cardiomiopatia- insuficiența cardiacă congestivă
    2. manifestări cutanate- infarct- purpura- ulcer- gangrena- alte vasculite cutanate7. manifestări digestive- peritonita- diaree sanguină- durerea abdominală ischemică
    3. manifestări mucoase/oculare- ulcere bucale- ulcere genitale- inflamație glandulară- proptosis (semnificativ)- sclerita/episclerita- conjunctivită/blefarită/keratită- vedere încețoșată- scăderea bruscă a vederii- uveita- modificări retiniene (vasculită, tromboză, exúdate, hemoragii)8. manifestări renale- hipertensiune arterială- proteinuria > 1+- hematuria > 10 hematii/câmp microscopic- creatinina: 1,41 - 2,82 mg/dL (poate fi folosită numai la prima evaluare)- creatinina: 2,83 - 5,64 mg/dL (poate fi folosită numai la prima evaluare)- creatinina: > 5,66 mg/dL (poate fi folosită numai la prima evaluare)- creșterea creatininei serice cu 30% sau scăderea clearence-ului creatininei cu > 25%
    4. manifestări oto-rino-laringologice- secreție nazală sanguină, cruste, ulcere sau granuloame nazale- afectarea sinusurilor paranazale- stenoza subglotică- afectarea conductului auditiv- pierderea senzorială a auzului9. Manifestări neurologice- cefalee- meningită- confuzie (organic)- crize epileptiforme (non-hipertensive)- accident vascular cerebral- leziune de măduvă a spinării- paralizie de nervi cranieni- neuropatie periferică senzorială- mononevrită multiplex
    5. manifestări pulmonare- wheezing- noduli sau cavități- lichid pleural/pleurită- infiltrate- afectare endo-bronșică- hemoptizie masivă/hemoragie alveolară- insuficiență respiratorie
      +  Anexa nr. 2
    Vasculitis Damage Index (VD1)
    1. Manifestări musculo-articulare- atrofie musculară semnificativă sau slăbiciune- artrită erozivă/deformantă- osteoporoză/colaps vertebral- necroză avasculară- osteomielită7. manifestări vasculare periferice- absența pulsului (la o extremitate)- al doilea episod de absența pulsului (la o extremitate)- stenoză majoră a vaselor/boală vasculară periferică- elaudicație > 3 luni- pierdere tisulară majoră (datorită bolii vasculare periferice)- pierdere tisulară minoră (datorită bolii vasculare periferice)- pierdere tisulară majoră ulterioară (datorită bolii vasculare periferice)- tromboză venoasă complicată
    2. manifestări cutanate și mucoase- alopecia- ulcere cutanate- ulcere bucale8. manifestări renale- rata filtrării glomerulare < 50%- proteinuria > 0,5 g/24 h- boală renală în stadiu avansat
    3. manifestări oculare- cataractă- modificare retiniană- atrofie optică- afectarea vederii/diplopie- orbie (1 ochi)- orbire (al 2-lea ochi)- distrucție a peretelui orbital9. manifestări neuropsihice- afectare cognitivă- psihoză majoră- crize epileptiforme- accident vascular cerebral- accident vascular cerebral (al 2-lea)- leziuni de nervi cranieni- neuropatie periferică- mielită transversă
    4. manifestări oto-rino-laringologice- pierderea auzului- blocaj nazal/secreție cronică/cruste- colaps al șeii nasului/perforație septală- sinuzită cronică/leziuni radiologice- stenoză subglotică (fără chirurgie)- stenoză glotică (cu chirurgie)10. manifestări digestive- infarct intestinal/rezecție- insuficiență mezenterică/pancreatită- peritonită cronică- stricturi esofagiene/chirurgie
    5. manifestări pulmonare- hipertensiune pulmonară- fibroză pulmonară- infarct pulmonar- fibroză pleurală- astm (cronic)- scăderea cronică a respirației- afectarea funcției pulmonare11. manifestări toxice medicamentoase- insuficiență gonadală- insuficiență medulară- diabet zaharat- cistită chimică- neoplazia
    6. manifestări cardiace- angina/angioplastia- infarct miocardic- infarct miocardic (ulterior)- cardiomiopatia- boala valvulară- pericardita > 3 luni sau pericardiocenteza- TA diastolică > 95 mmHg sau necesitate de antihipertensive
      +  Anexa nr. 3
    Chestionarul EQ-5D-3L     Pentru fiecare întrebare de mai jos, vă rugăm să bifați un singur răspuns care vă descrie cel mai bine starea dumneavoastră de sănătate astăzi. Mobilitate [ ] Nu am probleme în a mă deplasa [ ] Am unele probleme în a mă deplasa [ ] Sunt obligat/ă să stau în pat Propria îngrijire [ ] Nu am nicio problemă în a-mi purta singur/ă de grijă [ ] Am unele probleme cu spălatul sau îmbrăcatul [ ] Sunt incapabil/ă să mă spăl sau să mă îmbrac singur/ă Activități obișnuite (de ex.: serviciu, studiu, gospodărie, activități în familie, timp liber) [ ] Nu am probleme în îndeplinirea activităților mele obișnuite [ ] Am unele probleme în îndeplinirea activităților mele obișnuite [ ] Sunt incapabil/ă să-mi îndeplinesc activitățile mele obișnuite Durere/Stare de disconfort [ ] Nu am dureri sau stare de disconfort [ ] Am dureri sau o stare de disconfort moderate [ ] Am dureri sau o stare de disconfort extrem de puternice Neliniște/Deprimare [ ] Nu sunt neliniștit/ă sau deprimat/ă [ ] Sunt moderat neliniștit/ă sau deprimat/ă [ ] Sunt extrem de neliniștit/ă sau deprimat/ă Pentru a ajuta oamenii să spună cât de bună sau de rea este starea lor de sănătate, am desenat o scară (ca un termometru) pe care starea cea mai bună pe care v-o puteți imagina este marcată 100, iar cea mai rea stare de sănătate pe care v-o puteți imagina este marcată cu 0. Vă rugăm să indicați pe această scară cât de bună sau de rea este sănătatea dumneavoastră astăzi, în opinia dumneavoastră. Vă rugăm să faceți acest lucru cu un X pe scara din dreapta.      +  Anexa nr. 4
    Criterii de clasificare pentru granulomatoza cu poliangiita (GPA)
    1. Sediment urinar anormal: microhematurie (> 5 hematii/câmp microscopic) sau cilindru hematici2. Anomalii pe radiografia pulmonară: noduli, cavități, infiltrate fixe3. Ulcere orale sau secreții nazale (purulente sau sanghinolente)4. Inflamația granulomatoasă pe biopsia tisulară (în pereții vaselor sau arii perivasculare sau extravasculare)
    Prezența a 2- 4 criterii se asociază cu sensibilitate de 88,2% și o specificitate de 92,0%
    15. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  +  Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUMI. Indicații: DURVALUMAB în monoterapie este indicat în tratamentul cancerului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, pentru pacienți adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 la ≥ 1% dintre celulele tumorale și a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platina Această indicație se codifica la prescriere prin codul lll (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boala) și face obiectul unui contract cost-volum.II. Criterii de includere:1. vârstă peste 18 ani2. status de performanță ECOG 0-23. pacienți diagnosticați cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, confirmat histopatologic, cu expresie PD-L1 la ≥ 1% (confirmata printr-un test validat), a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platinăIII. Criterii de excludere:1. sarcină/alăptare2. hipersensibilitate la substanța(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienți3. insuficiență renală severă4. pacienți cu afecțiuni autoimune active*5. istoric de imunodeficiență*6. istoric de reacții adverse severe mediate imun*7. fecțiuni medicale care necesită imunosupresie, cu excepția dozei fiziologice de corticoterapie sistemică (maxim echivalent a lO mg prednison zilnic)*8. tuberculoză activă, hepatită B sau C, infecție HIV, pacienți care au fost vaccinați cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile înainte sau după inițierea tratamentului cu durvalumab.* *Notă: pentru criteriile 4- 8, durvalumab poate fi utilizat numai dacă, după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, pentru fiecare caz în parte, medicul curant va considera că beneficiile depășesc riscurile.IV. Tratament Evaluare pre-terapeutică (înainte de efectuarea chimioterapiei și radioterapiei)– Confirmarea histopatologică a diagnosticului– Evaluare clinică și imagistică pentru stadializare (stadiul 3 inoperabil) anterior chimio- radioterapiei (planul de investigații va fi decis de către medicul curant)– Evaluare biologică - adaptat la fiecare pacient în parte, in funcție de decizia medicului curant Evaluare înainte de terapia de consolidare/întreținere cu durvalumab În vederea inițierii tratamentului cu durvalumab, după radioterapie se va efectua o evaluare a extensiei reale a afecțiunii la acel moment, conform practicii curente, pentru confirmarea statusului bolii, care trebuie să fie fară semne/suspiciune de progresie (remisiune completă, remisiune parțială, boală stabilizată).– În cazul evaluărilor imagistice se va lua in considerare posibilitatea apariției unui proces inflamator post-radioterapie la nivelul parenchimului pulmonar (pneumonita radică).– În aceste cazuri, evaluările imagistice trebuie interpretate cu atenție, având in vedere posibilitatea apariției unei false progresii de boala. În astfel de cazuri, se poate repeta evaluarea imagistică, după începerea tratamentului cu durvalumab. Doza Doza recomandată de durvalumab este 10 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute o dată la interval de 2 săptămâni sau 1.500 mg la interval de 4 săptămâni. Pacienții cu o greutate corporală de cel mult 30 kg trebuie sa primească o doză calculată în funcție de greutate, echivalentă cu IMFINZI 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau 20 mg/kg la fiecare 4 săptămâni ca monoterapie, până la creșterea greutății peste 30 kg. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, sau maximum 12 luni. Modificarea dozei ● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcție de siguranța individuală și tolerabilitate (efecte secundare importante, severe). ● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse și de tipul acesteia (mediată sau non- mediată imun), administrarea durvalumab trebuie amânată și trebuie administrată corticoterapia. ● După întrerupere, administrarea durvalumab poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacțiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤ 1 și doza de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. ● Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4. Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală Nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu se cunoaște efectul insuficienței renale severe (CrCl 15- 29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab. Insuficiență hepatică Datele despre pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece nu este de așteptat nicio diferență de expunereV. Monitorizare Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice, în funcție de planul efectuat de către medicul curant. ● Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă și se recomandă consult interdisciplinar. ● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curantVI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Tratamentul cu durvalumab poate determina reacții adverse mediate imun, care necesită o evaluare adecvată pentru confirmarea etiologiei imune sau excluderea cauzelor alternative, stabilirea severității precum și a atitudinii terapeutice.
    Reacție adversăSeveritate*a)Modificarea tratamentului cu DurvalumabTratament cu corticosteroizi, doar dacă nu se specifică altceva
    Pneumonită mediată imun/boală pulmonară interstițialăGrad 2Se amână administrareaInițiați tratament cu prednison 1- 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
    Grad 3 sau 4Se întrerupe definitiv administrareaPrednison 1- 4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
    Hepatită mediată imunGrad 2 cu ALT sau AST > 3- 5 x LSN și/sau bilirubină totală > 1,5- 3 x LSNSe amână administrareaInițiați tratament cu prednison 1- 2 mg//kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
    Grad 3 cu AST sau ALT > 5- ≤ 8 x LSN sau bilirubină totală > 3- ≤ 5 x LSN
    Grad 3 cu AST sau ALT > 8 x LSN sau bilirubină totală > 5 x LSNSe întrerupe definitiv administrarea
    ALT sau AST > 3 x LSN și bilirubină totală > 2 x LSN fără altă cauză
    Colită sau diaree mediată imunGrad 2Se amână administrareaInițiați tratament cu prednison 1- 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
    Grad 3 sau 4
    Hipertiroidism mediat imun, tiroidităGrad 2- 4Se amână administrarea până la obținerea stabilizării cliniceTratament simptomatic, vezi pct. 4.8
    Hipotiroidism mediat imunGrad 2- 4Fără modificăriInițiați terapia de substituție cu hormoni tiroidieni așa cum este indicat clinic
    Insuficiență corticosuprarenaliană sau hipofizită/hipopituitarism mediat imunGrad 2- 4Se amână administrarea până la obținerea stabilizării cliniceInițiați tratament cu prednison 1- 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei și terapie de substituție hormonală așa cum este indicat clinic
    Diabet zaharat de tip 1 mediat imunGrad 2- 4Fără modificăriInițiați tratamentul cu insulină așa cum este indicat clinic
    Nefrită mediată imunGrad 2 cu creatinină serică > 1,5- 3 x LSN sau valoarea inițialăSe amână administrareaInițiați tratament cu prednison 1- 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
    Grad 3 cu creatinină serică > 3x valoarea inițială sau > 3- 6x LSN; Grad 4 cu creatinină serică > 6x LSNSe întrerupe definitiv administrarea
    Dermatită sau eritem cutanat tranzitoriu mediat imun (inclusiv pemfigoid)Grad 2, pentru > 1 săptămânăSe amână administrareaInițiați tratament cu prednison 1- 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
    Grad 3
    Grad 4Se întrerupe definitiv administrarea
    Miocardită mediată imunGrad 2Se amână administrarea*b)Inițiați tratament cu prednison 2- 4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
    Grad 3 sau 4, sau orice grad cu biopsie pozitivăSe întrerupe definitiv administrarea
    Miozită/polimiozită mediată imunGrad 2 sau 3Se amână administrarea*c)Inițiați tratament cu prednison 1- 4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
    Grad 4Se întrerupe definitiv administrarea
    Reacții asociate administrării în perfuzieGrad 1 sau 2Întrerupere sau reducerea ratei perfuzieiSe poate lua în considerare pre-medicație ca profilaxie a reacțiilor ulterioare asociate administrării în perfuzie
    Grad 3 sau 4Se întrerupe definitiv administrarea
    InfecțiiGrad 3 sau 4Se amână administrarea până la stabilizare clinică.
    Alte reacții adverse mediate imunGrad 3Se amână administrarea*d)Considerați o doză inițială de prednison 1 mg/kg/zi până la 4 mg/kg/zi, urmată de reducere treptată a dozei
    Grad 4Se întrerupe definitiv administrarea
    *a) Terminologia criteriilor pentru reacții adverse (CTCAE) versiunea 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferaza; LSN: limita superioară normală. *b) Dacă nu apare o îmbunătățire în decurs de 3 până la 5 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor, începeți prompt terapie imunosupresoare suplimentară. La rezoluție (gradul 0), reducerea treptată a dozei de corticosteroid trebuie inițiată și continuată cel puțin o lună, după care Durvalumab poate fi reluat pe baza unei evaluări clinice. *c) Opriți definitiv administrarea Durvalumab dacă reacția adversă nu se ameliorează la ≤ gradul 1 în decurs de 30 de zile sau dacă există semne de insuficiență respiratorie. *d) Pentru miastenia gravis, dacă există semne de slăbiciune musculară sau insuficiență respiratorie, administrarea Durvalumab trebuie întreruptă definitiv.    VII. Criterii de întrerupere a tratamentului: ● progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic ● toxicitate inacceptabilă ● după un tratament de maximum 12 luni ● Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se recomandă continuarea tratamentului pentru pacienții stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii până când progresia bolii este confirmată. ● Decizia medicului sau a pacientuluiVIII. Prescriptori: Medicii din specialitatea oncologie medicală.    16. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  +  Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB1. Indicația terapeutică Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial (CU) local avansat sau metastazat, la pacienți adulți: ● după tratament anterior cu chimioterapie cu săruri de platină, sau ● la cei care nu sunt considerați eligibili pentru tratamentul cu cisplatin și ale căror tumori prezintă un nivel înalt de expresie a PD-L ≥ 5%*) *) Pacienții cu carcinom urotelial netratați anterior trebuie selectați pentru tratament pe baza expresiei tumorale PD-L1, confirmată printr-un test validat.I. Criterii de includere: ● vârsta ≥ 18 ani ● diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului (rinichiului), ureterelor, vezicii sau a uretrei, confirmate histopatologic ● boală metastatică, local avansată (nerezecabilă) sau recidivată inoperabilă. ● status de performanță ECOG 0-2 ● pacienți cu carcinom urotelial netratați anterior care nu sunt eligibili sau nu pot utiliza chimioterapie pe bază de cisplatin sau care prezintă recidiva bolii în timpul sau în primele 12 luni după tratament sistemic adjuvant sau neoadjuvant, cu un regim de chimioterapie pe bază de săruri de platină.II. Criterii de excludere: ● Hipersensibilitate la substanța de bază sau excipienți ● Sarcină sau alăptare Contraindicații relative: *) Insuficiență hepatică în orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cu boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatită cronică de etiologie virală, infecție HIV etc. *) În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.III. Tratament Doza și mod de administrare Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Perfuzia nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus intravenos. Doza inițială de Atezolizumab trebuie administrată pe durata a 60 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute. Durata tratamentului - până la progresia bolii, sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluată imagistic), poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant, dacă pacientul nu prezintă o deteriorare simptomatică semnificativă. Doze întârziate sau omise - dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se așteaptă până la următoarea doză planificată. Planificarea administrării trebuie modificată pentru a menține un interval de 3 săptămâni între doze. Modificările dozei pe durata tratamentului - nu se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab. În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi/alt tratament considerat necesar, în funcție de tipul efectului secundar. Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Recomandări pentru întreruperea tratamentului cu Atezolizumab (la latitudinea medicului curant): ● În cazul toxicităților de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală ● În cazul recurenței oricărui eveniment cu grad de severitate ≥ 3 ● În cazul în care toxicitatea asociată tratamentului nu se ameliorează până la grad 0 sau grad 1 în decurs de 12 săptămâni de la debutul reacției adverse. ● În cazul în care este necesară corticoterapie în doză de > 10 mg prednison sau echivalent pe zi pentru tratamentul toxicității asociate după mai mult de 12 săptămâni de la debutul reacției adverse. Monitorizarea tratamentului: Evaluare pre-terapeutică: ● Confirmarea histologică a diagnosticului; ● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al bolii ● Evaluare biologică (biochimie, hematologie etc.) și/sau funcțională - medicul curant va aprecia ce fel de investigații biologice/funcționale și/sau consulturi interdisciplinare sunt necesare. Monitorizarea răspunsului la tratament și a toxicității: ● Evaluare imagistică - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (între 2 și maxim 6 luni, ideal la fiecare 2- 3 luni) ● Evaluare biologică (biochimie, hematologie etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora ● Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesareIV. Criterii pentru întreruperea tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se recomandă repetarea evaluării imagistice, la 4- 8 săptămâni de la cea care arată progresia bolii și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului.– Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului– Decizia medicului curant– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentulV. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile și abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab și inițierea corticoterapiei și/sau tratamentului de susținere. Au fost observate reacții adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem. Reacțiile adverse mediate imun induse de atezolizumab pot apărea după administrarea ultimei doze de atezoliumab.În cazul reacțiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puțin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediate imun de grad 3 și în cazul oricărei reacții adverse mediate imun de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală. Pneumonită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de pneumonită și ar trebui excluse alte cauze decât pneumonită mediată-imun. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 și trebuie inițiat tratamentul cu 1- 2 mg/kg și zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la ≤ gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4. Colită mediată-imun În studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de colită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creștere de ≥ 4 scaune/zi peste numărul inițial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1- 2 mg/kg și zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1- 2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1- 2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viața în pericol; este indicată intervenție de urgență). Hepatită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecințe letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de hepatită. Aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) și bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab și după cum este indicat pe baza evaluării clinice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile și trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într- un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN). Endocrinopatii mediate-imun În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenală, hipofizită și diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab . Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de endocrinopatii. Funcția tiroidiană trebuie monitorizată înainte de inițierea și periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienților cu valori anormale ale testelor funcției tiroidiene la momentul inițial. Pacienții asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcției tiroidiene pot fi tratați cu atezolizumab. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituție, fară corticoterapie. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate și funcția tiroidiană se ameliorează. În cazul insuficienței suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară). În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent), precum și tratamentul de substituție hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4. Trebuie inițiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3 (glicemie în condiții de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/1), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obține controlul metabolic cu terapie de substituție cu insulină. Meningoencefalită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de meningită sau encefalită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Reacții asociate perfuziei Reacțiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab. Viteza de perfuzare trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții de grad 1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicația cu antipiretic și antihistaminice. Alte reacții adverse mediate imun: pancreatită, miocardită, nefrită, miozită, sindrom miastenic/miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barre semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazuri severe și letale. În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și administrați corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil. Administrarea trebuie întrerupta definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3 mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediata imun.VI. Prescriptori Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.2. Indicația terapeutică Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, la pacienți adulți, după tratament anterior cu chimioterapie. Sunt eligibili pacienții cu NSCLC cu mutații ale EGFR cărora trebuie să li se fi administrat tratamente specifice, înaintea administrării atezolizumab. Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.I. Criterii de includere: ● Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani ● Status de performanță ECOG 0-2 ● Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, confirmat histologic ● Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie. ● Progresia bolii, in timpul sau după tratament anterior la pacienții cu mutații activatoare ale EGFR, care au primit tratamente specifice pentru acest tip de mutații.II. Criterii de excludere: ● Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți ● Sarcina sau alaptare Contraindicații relative: ● Insuficiență hepatică moderată sau severă ● Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanță ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecție cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă și pacienți cu funcție hematologică și a organelor țintă inadecvată; pacienții cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat pe cale sistemica medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni. În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant.III. Tratament Evaluare pre-terapeutică: ● Confirmarea histologică a diagnosticului; ● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii după tratament anterior cu chimioterapie standard, sau terapie specifică pentru mutațiile prezente EGFR - în funcție de decizia medicului curant; ● Evaluare biologică (biochimie, hematologie etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații necesare Doza: Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni. Durata tratamentului:– până la pierderea beneficiului clinic– până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Modificarea dozei: ● Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab. ● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi. ● Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. ● Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediata imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4 mediata imun (cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală). Grupe speciale de pacienți: Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienți vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.IV. Monitorizarea tratamentului ● Evaluare imagistică - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, în funcție de decizia medicului curant și de posibilitățile locale ● Evaluare biologică (biochimie, hematologie etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora ● Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesareV. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile și abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab și inițierea corticoterapiei și/sau a tratamentului de susținere, simptomatic, specific tipului de efect secundar. În cazul reacțiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puțin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediate imun de grad 3 și în cazul oricărei reacții adverse mediate imun de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală Pneumonită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de pneumonită și ar trebui excluse alte cauze decât pneumonită mediată-imun. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 și trebuie inițiat tratamentul cu 1-2 mg/kg și zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la ≤ gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4. Colită mediată-imun În studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de colită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creștere de ≥ 4 scaune/zi peste numărul inițial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viața în pericol; este indicată intervenție de urgență) Hepatită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecințe letale, în asociere cu atezolizumab Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de hepatită. AST, ALT și bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab și după cum este indicat pe baza evaluării clinice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile și trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într- un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN). Endocrinopatii mediate-imun În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenală, hipofizită și diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab . Modificările funcției tiroidiene Funcția tiroidiană trebuie monitorizată înainte de inițierea și periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienților cu valori anormale ale testelor funcției tiroidiene la momentul inițial. Pacienții asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcției tiroidiene pot fi tratați cu atezolizumab. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituție, iară corticoterapie. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate și funcția tiroidiană se ameliorează. Insuficiența suprarenaliană în cazul insuficienței suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară). Hipofizită În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent), precum și tratamentul de substituție hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4. Diabetul zaharat Trebuie inițiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3 (glicemie în condiții de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/1), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obține controlul metabolic cu terapie de substituție cu insulină. Meningoencefalită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de meningită sau encefalită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent Reacții asociate perfuziei Reacțiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab. Viteza de perfuzie trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții de grad 1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicația cu antipiretic și antihistaminice. Alte reacții adverse mediate imun Au fost observate: pancreatită, miocardită, nefrită, miozită, sindrom miastenic sau miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barre semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazuri severe și letale. În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și administrați corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil. Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3 mediata imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediata imun.VI. Criterii de întrerupere a tratamentului ● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică nu obligă la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului până la dispariția beneficiului clinic ● Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol. ● Decizia medicului sau a pacientului.VII. Prescriptori Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști oncologie medicală3. Indicație terapeutică Atezolizumab, în asociere cu săruri de platină (carboplatin sau cisplatin) și etoposide, este indicat pentru tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar cu celule mici în stadiu extins (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC), la pacienți adulți.I. Criterii de includere: ● Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani ● Indice al statusului de performanță ECOG 0-2 ● Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar cu celule mici, confirmat histologic, stadiul extins, confirmat imagisticII. Criterii de excludere: ● Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți ● Sarcina sau alăptare Contraindicații relative*): *) Insuficiență hepatică în orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatită cronică de etiologie virală etc. *) În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.IV. Tratament: Evaluare pre-terapeutică: ● Confirmarea histologică a diagnosticului; ● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului extins al bolii ● Evaluare biologică (biochimie, hematologie etc.) și/sau funcțională - medicul curant va aprecia ce fel de investigații biologice/funcționale și/sau consulturi interdisciplinare sunt necesare. Doza și mod de administrare: Pe parcursul fazei de inducție, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, în perfuzie intravenoasă, urmat de carboplatin/cisplatin, apoi de etoposid administrat în perfuzie intravenoasă în ziua 1. Etoposid se va administra, de asemenea, în perfuzie intravenoasă, în zilele 2 și 3. Acest tratament se administrează la fiecare trei săptămâni timp de patru cicluri sau până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile, daca aceste evenimente apar pe parcursul acestor prime 4 cicluri de tratament. Faza de inducție este urmată de o fază de întreținere fără chimioterapie, în care se administrează doar atezolizumab, în aceeași doză de 1200 mg, sub formă de perfuzie intravenoasă, la intervale de trei săptămâni. Atezolizumab poate fi administrat până la pierderea beneficiului clinic, conform evaluării efectuate de către medicul curant. Durata tratamentului: până la progresia bolii, sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluată imagistic), poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant, dacă pacientul nu prezintă o deteriorare simptomatică semnificativă. Modificarea dozei: Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab. În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi/alt tratament considerat necesar, în funcție de tipul efectului secundar. Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Grupe speciale de pacienți: Insuficiența renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisă (recomandată) de către medicul curant și acceptată (consimțită în scris) de către pacient. Insuficiența hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă. Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisă (recomandată) de către medicul curant și acceptată (consimțită în scris) de către pacient. Copii și adolescenți: siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Pacienți vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor de atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani. Statusul de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2: pacienții cu status de performanță ECOG > 2 au fost excluși din studiile clinice efectuate pentru indicația de ES-SCLC.V. Monitorizarea tratamentului ● Evaluare imagistică - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (între 2 și maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni) ● Evaluare biologică (biochimie, hematologie etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora ● Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesareVI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile și abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab și inițierea corticoterapiei și/sau tratamentului de susținere. Au fost observate reacții adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem. Reacțiile adverse mediate imun induse de atezolizumab pot apărea după administrarea ultimei doze de atezoliumab. În cazul reacțiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puțin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediate imun de grad 3 și în cazul oricărei reacții adverse mediate imun de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală. Pneumonită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de pneumonită și ar trebui excluse alte cauze decât pneumonită mediată-imun. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 și trebuie inițiat tratamentul cu 1-2 mg/kg și zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la ≤ gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4. Colită mediată-imun În studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de colită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creștere de ≥ 4 scaune/zi peste numărul inițial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viața în pericol; este indicată intervenție de urgență). Hepatită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre accstca cu consecințe letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de hepatită. Aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) și bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab și după cum este indicat pe baza evaluării clinice. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile și trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într- un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN). Endocrinopatii mediate-imun În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenală, hipofizită și diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de endocrinopatii. Funcția tiroidiană trebuie monitorizată înainte de inițierea și periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienților cu valori anormale ale testelor funcției tiroidiene la momentul inițial. Pacienții asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcției tiroidiene pot fi tratați cu atezolizumab. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituție, fără corticoterapie. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate și funcția tiroidiană se ameliorează. În cazul insuficienței suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară). În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent), precum și tratamentul de substituție hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4. Trebuie inițiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3 (glicemie în condiții de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/1), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obține controlul metabolic cu terapie de substituție cu insulină. Meningoencefalită mediată-imun În studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de meningită sau encefalită. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent Reacții asociate perfuziei Reacțiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab. Viteza de perfuzare trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții de grad 1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicația cu antipiretic și antihistaminice. Alte reacții adverse mediate imun: pancreatită, miocardită, nefrită, miozită, sindrom miastenic/miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barre semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazuri severe și letale. În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și administrați corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil. Administrarea trebuie întrerupta definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3 mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun.VII. Criterii de întrerupere a tratamentului ● În cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă nu există o deteriorare simptomatică semnificativă. ● Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun sau în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol. ● Decizia medicului sau a pacientului.VIII. PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.17. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 181 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  +  Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 181 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUMI. Indicații Ribociclib este indicat:1. în tratamentul femeilor aflate în post-menopauza cu cancer mamar avansat local sau metastatic, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici și/sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorii 2 neu al factorului de creștere epidermică (HER 2), ca terapie hormonală inițială cu adresabilitate pentru pacientele care primesc tratament cu Ribociclibum în asociere cu Letrozol, în absența crizei viscerale*) simptomatice cu implicații majore asupra prognosticului vital pe termen scurt *) în studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel:– paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară și implicare hepatică peste 50%. Prescrierea ribociclib la paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia dacă este oportună utilizarea combinației hormonoterapie + Ribociclib (+/- bisfosfonați pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice2. în tratamentul femeilor cu cancer mamar, în stadiul avansat local sau metastatic, cu receptor hormonal (HR) pozitiv și fără receptor 2 al factorului uman de creștere epidermică (HER2), în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant, ca tratament hormonal inițial sau la femei cărora li s-a administrat terapie hormonală anterioarăII. Criterii de includere:– Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici și sau progesteronici) prezenți (expresie pozitivă) și expresie negativă pentru receptorul HER2-neu– Vârsta peste 18 ani– Indice al statusului de performanță ECOG 0-2– Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiții de siguranță– Efectuarea EKG înaintea instituirii terapiei cu Ribociclib, din care să rezulte un interval QTcF < 450 msecIII. Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Femei în pre- sau perimenopauză, fără ablație ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRHIV. Tratament: Ribociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conținând sunătoare. Doza recomandată este de Ribociclib 600 mg (trei comprimate filmate de 200 mg) o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu Ribociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă. Medicația concomitentă (hormonoterapia) va fi utilizată în dozele cunoscute și recomandate în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru fiecare dintre medicamentele respective: inhibitori de aromataza (letrozol, anastrozol, exemestan) sau fulvestrant. Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu Ribociclib în asociere cu un inhibitor de aromataza sau fulvestrant trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH. Modificările dozei de RIBOCICLIB - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)V. Monitorizarea tratamentului:– Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu Ribociclib și la începutul fiecărui ciclu, precum și în ziua 14 din primele 2 cicluri.– Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate.– Examenul EKG trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului cu Ribociclib. După inițierea tratamentului, examenul EKG trebuie repetat în aproximativ ziua 14 a primului ciclu și la începerea celui de-al doilea ciclu, apoi, conform indicațiilor clinice. În cazul prelungirii intervalului QTcF în timpul tratamentului, se recomandă o monitorizare mai frecventă a EKG.– Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4– Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție deoarece Ribociclib are proprietăți mielosupresiveVI. Întreruperea tratamentului:– Progresia bolii (obiectivat imagistic și/sau clinic)– Toxicități inacceptabile– Dacă, datorita reacțiilor adverse, este necesară reducerea dozei sub 200 mg/ziVII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.18. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  +  Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUMI. Indicații:1. în monoterapie ca tratament de întreținere la paciente adulte cu carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat cu mutație BRCA (germinală și/sau somatică), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parțial) la chimioterapie pe bază de platină.2. tratament de întreținere (monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III și IV) cu mutație BRCA 1/2 (germinală și/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie.II. Criterii de includere:a. Vârstă peste 18 ani;b. ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situațiile particulare în care beneficiul depășește riscul.c. diagnostic de carcinom ovarian epitelial de grad înalt/carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat inclusiv neoplazie de trompă uterină și neoplazie peritoneală primarăd. stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGOe. mutația BRCA (germinală și/sau somatică) prezentăf. boală sensibilă la sărurile de platină- în caz de recidivăg. obținerea unui răspuns terapeutic (complet sau parțial) după administrarea regimului chimioterapie pe bază de platină - criteria RECIST sau GCIG (CA125)- pentru ambele indicațiih. Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranțăIII. Criterii de excludere/întrerupere:a. Persistența toxicităților de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei anticanceroase (cu excepția alopeciei)b. sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acutăc. tratament anterior cu inhibitori PARPd. efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămânie. metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice)f. intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămânig. infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni sau alte afecțiuni cardiace necontrolateh. hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienții. sarcină sau alăptareIV. Durata tratamentului: Pentru indicația 1- până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă. Pentru indicația 2- până la progresia radiologică a bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 2 ani dacă nu există dovada radiologică a bolii. Pacientele cu dovezi ale bolii la 2 ani, care în opinia medicului curant pot beneficia de continuarea tratamentului, pot fi tratate mai mult de 2 ani.V. Forma de administrare:1. capsule: 400 mg (8 capsule a 50 mg) x 2/ zi p.o; la nevoie, doza se scade la 200 mg x 2/zi și ulterior la 100 mg x 2/zi2. comprimate fimate de 100 si 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doaza se scadela 250 mg (un comprimat de 150 mg și un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) si ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg). Olaparib capsule (50 mg) nu trebuie înlocuite cu Olaparib comprimate (100 mg și 150 mg) folosind raportul 1 miligram per 1 miligram din cauza diferențelor referitoare la doze și biodisponibilitate ale fiecărei forme farmaceutice. Prin urmare, trebuie urmate recomandările specifice de calculare a dozei pentru fiecare formă farmaceutică.VI. Monitorizare:a. Imagistic prin examen CT/RMNb. hemoleucograma - lunarVII. Situații particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depășește riscul:a. utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai izoenzimei CYP3Ab. insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min)c. status de performanță ECOG 2-4d. persistența toxicității hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor și neutrofilelor de grad > 1 CTCAE)VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.19. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 191 cod (L01XX52): DCI VENETOCLAX se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  +  Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 191 cod (L01XX52): DCI VENETOCLAXI. DEFINIȚIA AFECȚIUNII: ● Leucemia limfocitară cronică (LLC)II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT Pacienții adulți (peste 18 ani) cu leucemie limfocitară cronică (LLC) ● Primă linie de tratament:– în asociere cu Obinutuzumab– în monoterapie - în prezența deleției 17 p sau a mutației TP53 la pacienți care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B ● A doua linie de tratament:– în asociere cu rituximab - pacienți care au primit anterior cel puțin un tratament– în monoterapie - în prezența deleției 17 p sau a mutației TP53 la pacienți care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B– în monoterapie - în prezența deleției 17 p sau a mutației TP53 la pacienți care au avut eșec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B ● Linia de tratament 3+:– în asociere cu rituximab - pacienți care au primit anterior cel puțin un tratament– în monoterapie - în prezența deleției 17 p sau a mutației TP53 la pacienți care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B– în monoterapie - în prezența deleției 17 p sau a mutației TP53 la pacienți care au avut eșec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B– în monoterapie - în absența deleției 17 p sau a mutației TP53 - pacienți care au avut eșec atât la chimioterapie și imunoterapie cât și la tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B În situații excepționale în care pacienții sunt recăzuți sau refractari la chimioterapie și immunoterapie și nu sunt eligibili pentru tratament cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B și nu există alternative terapeutice (pacienții nu sunt eligibili pentru tratamentul cu antiCD20): ● Linia de tratament 2 +:– în monoterapie - în absența deleției 17 p sau a mutației TP53 - la pacienți care au avut eșec la chimioterapie și care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor BIII. CRITERII DE EXCLUDERE ● hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. ● SarcinăIV. TRATAMENT ● Comprimate filmate, concentrație 10 mg, 50 mg, 100 mg Doza recomandată: Calendarul de titrare a dozei Doza inițială de venetoclax este de 20 mg o dată pe zi timp de 7 zile. Doza trebuie crescută treptat pe durata a 5 săptămâni până la atingerea dozei zilnice recomandate de 400 mg conform indicațiilor din Tabelul 1. Tabelul 1: Calendarul creșterii dozei
    SăptămânaDoza zilnică de venetoclax
    120 mg
    250 mg
    3100 mg
    4200 mg
    5 și ulterior400 mg
     Venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab Venetoclax este administrat pentru un total de 12 Cicluri, fiecare Ciclu constând în 28 de zile: 6 Cicluri în combinație cu obinutuzumab, urmate de 6 Cicluri de venetoclax administrat în monoterapie.a. Obinutuzumab:– 100 mg în Ciclul 1 Ziua 1, urmate de 900 mg care pot fi administrate în Ziua 1 sau Ziua 2.– 1000 mg în Zilele 8 și 15 ale Ciclului 1 și Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile care urmează, pentru un total de 6 Cicluri.b. Venetoclax:– Schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul 1) se începe în Ciclul 1 Ziua 22 și se continuă până la Ciclul 2 Ziua 28.– După terminarea schemei de ajustare a dozei, doza recomandată de venetoclax este de 400 mg o dată pe zi, de la Ciclul 3 Ziua 1 pentru obinutuzumab până în ultima zi a Ciclului 12.
    Ciclul 1Ciclul 2Ciclurile 3- 6Ciclurile 7- 12
    VENETOCLAXSăpt. 1 ziua 22Săpt. 2Săpt. 3Săpt. 4Săpt. 5
    20 mg pe zi50 mg/zi100 mg/zi200 mg/zi400 mg/zi400 mg/zi400 mg/zi
    OBINUTUZUMABZiua 1Ziua 8Ziua 15Ziua 1Ziua 1*)
    1000 mg iv1000 mg iv1000 mg iv1000 mg iv1000 mg iv
    *) a fiecărui ciclu de 28 de zile     Doza după titrare pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab După schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul "Calendarul creșterii dozei"), venetoclax trebuie administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru rituximab, Doza recomandată pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab este de 400 mg o dată pe zi. Rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei și a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile astfel:– 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat de 500 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri) Sau– 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată în doză fixă 1600 mg în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)
    Înaintea ciclului 1Ciclul 1Ciclurile 2- 6Ciclurile 7- 24
    VENETOCLAXSăpt. 1Săpt. 2Săpt. 3Săpt. 4Săpt. 5
    20 mg pe zi50 mg/zi100 mg/zi200 mg/zi400 mg/zi400 mg/zi400 mg/zi400 mg/zi
    RITUXIMABZiua 1Ziua 1**)
    375 mg/mp iv500 mg/mp iv
    375 mg/mp iv1600 mg s.c
    **) ziua 1 a următoarelor 5 cicluri     Doza după titrare pentru Venetoclax în monoterapie Doza recomandată pentru venetoclax este de 400 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient. Mod de administrare– Comprimatele filmate de venetoclax se înghit întregi, cu apă, aproximativ la aceeași oră în fiecare zi.– Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariției ineficacității.– Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghițite.– În timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineața pentru a permite monitorizarea analizelor de laborator.– În timpul tratamentului cu venetoclax trebuie să se evite consumul de grapefruit, de portocale de Sevilla și de fruct stea (carambola). Ajustarea dozelor:a. Ajustarea dozelor în cazul sindromului de liză tumorală.– Când un pacient prezintă modificări ale testelor biochimice sanguine sugestive pentru SLT, doza de venetoclax din ziua următoare trebuie oprită.– Dacă acestea se normalizează în interval de 24 până la 48 de ore de la ultima doză, tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeași doză.– În cazul evenimentelor de SLT manifestat clinic sau al modificărilor testelor biochimice sanguine care necesită un interval de peste 48 de ore pentru normalizare, tratamentul trebuie să se reia cu o doză mai mică (vezi tabelul 2).– În cazul reluării tratamentului cu venetoclax după întrerupere din cauza SIT, trebuie să se respecte instrucțiunile pentru prevenirea sindromului de liză tumorală.b. Ajustarea dozelor în cazul altor tipuri de toxicitate.– Venetoclax trebuie oprit în cazul apariției oricărui tip de toxicitate de grad 3 sau 4 de alt tip decât cel hematologic, neutropeniei de grad 3 sau 4 însoțită de infecție sau febră, sau a toxicității hematologice de grad 4, cu excepția limfopeniei.– După remiterea evenimentului de toxicitate la gradul 1 sau până la nivelul inițial (recuperare), tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeași doză.– În cazul în care evenimentul de toxicitate apare din nou și în cazul oricărui episod ulterior, după remiterea evenimentului, atunci când se reia tratamentul cu venetoclax trebuie să se respecte recomandările privind reducerea dozei din Tabelul 2.– Medicul poate să decidă o scădere mai mare a dozei.– Pentru pacienții care necesită o scădere a dozei la mai puțin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu venetoclax. Tabelul 2: Ajustarea dozei în cazul SLT și al altor tipuri de toxicitate
    Doza la momentul întreruperii(mg)Doza la reluarea tratamentului(mg*a))
    400300
    300200
    200100
    10050
    5020
    2010
    *a) Doza modificată trebuie continuată timp de săptămână înainte de creșterea acesteia.    b. Ajustarea dozelor în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor CYP3A Tabelul 3: Managementul potențialelor interacțiuni ale Venclyxto cu inhibitori CYP3A
    InhibitoriInițiere și perioada de ajustareDoza zilnică stabilită (După perioada de ajustare)
    Inhibitor CYP3A puternicContraindicatReduceți doza de Venclyxto cu cel puțin 75%
    Inhibitor CYP3A moderatReduceți doza de Venclyxto cu cel puțin 50%
    a Evitați utilizarea concomitentă a Venclyxto cu inhibitori moderați CYP3A la inițiere și pe durata perioadei de titrare a dozei. Considerați tratamente alternative sau reduceți doza de Venclyxto așa cum este descris în acest tabel.
     Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A crește expunerea la venetoclax și poate crește riscul de apariție a SLT, în perioada de inițiere a tratamentului și în perioada de ajustare a dozei, și de apariție a altor fenomene toxice. Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului. Omiterea unei doze– În cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax și au trecut mai puțin de 8 ore de la momentul în care aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil, în aceeași zi.– În cazul în care pacientul a omis o doză și au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare.– Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă.– Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoare.    V. CONTRAINDICAȚII– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Utilizarea concomitentă a venetoclax cu produsele care conțin sunătoare– Sarcina– Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A la inițierea tratamentului și în timpul perioadei de ajustare a dozeiVI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ȘI PERIODICITATE) Prevenirea apariției sindromului de liză tumorală: ● Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii asociindu-se cu riscul de SLT în faza inițială de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni. ● Modificări ale valorilor electroliților sugestive pentru SLT, ce necesită tratament prompt, pot să apară încă de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax și la fiecare creștere a dozei. ● Riscul de apariție a SLT este un proces continuu la care contribuie mai mulți factori:– încărcătura tumorală semnificativă [exemplu: orice ganglion cu diametrul ≥ 5 cm sau număr absolut de limfocite (NAL) ≥ 25 x 10^9/1] crește riscul apariției SLT în momentul inițierii tratamentului cu venetoclax.– funcția renală diminuată (clearance al creatininei [ClCr] < 80 ml/min contribuie la creșterea suplimentară a riscului ● Este posibil ca riscul să scadă o dată cu scăderea încărcăturii tumorale ca urmare a tratamentului cu venetoclax. Înainte de începerea tratamentului cu venetoclax:– Evaluarea încărcăturii tumorale înaintea începerii tratamentului cu venetoclax, inclusiv radiologie (ex: computer tomograf)– Teste biochimice sanguine: potasiu, acid uric, fosfor, calciu, creatinina; corectarea valorilor anormale biochimice preexistente. Măsurile profilactice– Hidratare. Pacienții trebuie să consume 1,5- 2 litri de apă zilnic, începând cu 2 zile înainte, în zilele inițierii tratamentului și în zilele inițierii tratamentului și la fiecare creștere ulterioară a dozei. Se vor administra lichide intravenos în funcție de starea clinică și de riscul general de SLT sau în cazul pacienților care nu pot menține o hidratare corespunzătoare pe cale orală– Medicamente care scad acidul uric. La pacienții cu concentrații crescute ale acidului uric sau la cei care au risc de SLT, medicamentele care scad acidul uric trebuie administrate cu 2 până la 3 zile înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax și pot fi continuate în perioada de ajustare a dozei.– Analize de laborator.a. Înainte de administrarea dozei: ● efectuarea testelor biochimice sanguine tuturor pacienților înainte de administrarea dozei inițiale, în vederea evaluării funcției renale și a corectării valorilor anormale preexistente. ● testele biochimice sanguine trebuie reluate înainte de fiecare creștere ulterioară a dozei pe durata perioadei de ajustare a dozei.b. După administrarea dozei: ● pentru pacienții cu risc de apariție a SLT, testele biochimice sanguine trebuie monitorizate la 6 până la 8 ore și la 24 de ore după prima doză de venetoclax administrată. ● dezechilibrele electrolitice trebuie corectate imediat. ● nu se va administra următoarea doză de venetoclax decât după evaluarea testelor biochimice sanguine efectuate la 24 de ore. ● același program de monitorizare se va efectua la inițierea dozei de 50 mg și după aceea la pacienții care continuă să fie cu risc la creșterea ulterioară a dozei.– Spitalizare. În funcție de evaluarea medicului, unii pacienți, mai ales cei cu risc crescut de apariție a SLT, pot necesita internare în ziua în care se administrează prima doză de venetoclax pentru a se asigura profilaxie și monitorizare mai susținute pe durata primelor 24 de ore. În urma reevaluării riscului trebuie să se ia în considerare spitalizarea și în cazul următoarelor creșteri ale dozei. Neutropenie și infecții– Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului.– Se recomandă întreruperea administrării sau reducerea dozelor la pacienții cu neutropenie severă– Este necesară monitorizarea oricăror semne sau simptome de infecție. Infecțiile suspectate trebuie să primească un tratament adecvat, inclusiv terapii antimicrobiene și întreruperea sau reducerea dozei, după cazVII. GRUPE SPECIALE DE PACIENȚI ● Insuficiența renală– Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (CICr ≥ 30 ml/min și < 90 ml/min).– La pacienții cu insuficiență renală (CICr < 80 ml/min) pot fi necesare profilaxie și monitorizare mai intense în vederea reducerii riscului de apariție a SLT în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul perioadei de ajustare a dozei.– Nu a fost stabilită siguranța utilizării la pacienții cu insuficiență renală severă (CICr < 30 ml/minut) sau la pacienții dializați, iar doza recomandată pentru acești pacienți nu a fost stabilită. Venetoclax poate fi administrat pacienților cu insuficiență renală severă numai dacă beneficiul depășește riscul și acești pacienți trebuie monitorizați atent pentru depistarea semnelor de toxicitate din cauza riscului crescut de apariție a SLT. ● Insuficiența hepatică.– Nu se recomandă nicio ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie monitorizați mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul perioadei de ajustare a dozei.– Pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă o scădere a dozei cu cel puțin 50% în timpul tratamentului; acești pacienți trebuie să fie monitorizați mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate ● Copii și adolescenți Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea venetoclax la copii cu vârsta mai mică de 18 ani.VIII. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZARE ● Sindrom de liză tumorală ● Neutropenie și infecții ● Imunizare– Vaccinurile vii nu trebuie administrate în timpul și după tratamentul cu venetoclax până când nu sunt refăcute celulele B. ● Inductori ai CYP3A ● Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei.– Femeile trebuie să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu venetoclax și timp de cel puțin 30 de zile după oprirea tratamentului; de aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu venetoclax și timp de 30 de zile după întreruperea tratamentului.– în prezent nu se cunoaște dacă venetoclax reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale și de aceea femeile care utilizează contracepție hormonale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de tip barieră. ● Sarcina și alăptarea– Venetoclax nu este recomandat în timpul sarcinii– Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului. ● Fertilitate Nu sunt disponibile date privind efectul venetoclax asupra fertilității la om. Înainte de începerea tratamentului, la unii pacienți de sex masculin poate fi luată în considerare consilierea privind depozitarea spermei.IX. INTERACȚIUNI ● Inhibitori ai CYP3A– Este contraindicată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, ritonavir) la inițierea tratamentului și în timpul perioadei de ajustare a dozei din cauza riscului crescut de SLT– La inițierea tratamentului și în timpul perioadei de ajustare a dozei, trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori moderați ai CYP3A (de exemplu, ciprofloxacin, diltiazem, eritromicină, fluconazol, verapamil). În aceste cazuri trebuie să se ia în considerare alternative terapeutice. În cazul în care trebuie să se utilizeze un inhibitor moderat al CYP3A, doza de inițiere a venetoclax și dozele din perioada de ajustare a dozei trebuie să fie reduse cu cel puțin 50%– În cazul pacienților care au încheiat perioada de ajustare a dozei și primesc o doză zilnică stabilă de venetoclax, aceasta trebuie să fie redusă cu 50% atunci când se utilizează concomitent inhibitori moderați ai CYP3A și cu 75% atunci când se utilizează concomitent inhibitori puternici ai CYP3A. Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului– Trebuie evitată utilizarea produselor care conțin grapefruit, portocale de Sevilla și fruct stea (carambola) în timpul tratamentului cu venetoclax deoarece conțin inhibitori ai CYP3A. ● Inhibitori ai gp-P și ai BCRP– Trebuie evitată administrarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori ai gp-P (ex. rifampicină) și ai BCRP la inițierea și în timpul perioadei de ajustare a dozei; dacă trebuie utilizat un inhibitor al gp-P și al BCRP, pacienții trebuie monitorizați atent pentru depistarea semnelor de toxicitate ● Inductori ai CYP3A– Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, rifampicină) sau cu inductori moderați ai CYP3A (de exemplu, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină). Trebuie să se ia în considerare alternative terapeutice care determină o inducție a CYP3A mai mică. Produsele care conțin sunătoare sunt contraindicate în timpul tratamentului cu venetoclax, deoarece pot determina reducerea eficacității ● Azitromicină– În timpul utilizării pe termen scurt, nu este necesară ajustarea dozei de azitromicină atunci când se administrează concomitent cu venetoclax ● Medicamente care scad aciditatea gastrică– Medicamentele care scad aciditatea gastrică (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni, antagoniști ai receptorilor H2, antiacide) nu au niciun efect asupra biodisponibilității venetoclax ● Chelatori ai acizilor biliari– Nu se recomandă administrarea concomitentă a chelatorilor acizilor biliari cu venetoclax deoarece acest lucru poate reduce absorbția venetoclax. Dacă trebuie să se administreze concomitent un chelator al acizilor biliari cu venetoclax, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru chelatorul acizilor biliari pentru a reduce riscul unei interacțiuni, iar venetoclax trebuie administrat la un interval de cel puțin 4- 6 ore după chelator. ● Warfarină– se recomandă monitorizarea atentă a valorilor raportului internațional normalizat (INR) la pacienții care utilizează warfarină ● Substraturi ale gp-P , BCRP și OATP1B1– Trebuie evitată administrarea concomitentă a substraturilor gp-P sau BCRP cu indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină, dabigatran, everolimus, sirolimus) cu venetoclax. Dacă trebuie să se utilizeze un substrat al gp-P sau al BCRP cu indice terapeutic îngust, acesta trebuie utilizat cu precauție. Pentru un substrat al gp-P sau BCRP administrat pe cale orală sensibil la inhibarea în tractul gastro-intestinal (de exemplu, dabigatran exetilat), administrarea acestuia trebuie să se facă separat de administrarea venetoclax cât de mult posibil pentru a minimiza o potențială interacțiune. În cazul în care o statină (substrat OATP) este utilizată concomitent cu venetoclax, se recomandă monitorizarea atentă a toxicității legate de statine.X. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT Eficacitatea tratamentului cu venetoclax în LLC se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (International Workshops on CLL)XI. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI– progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient– scăderea dozei la mai puțin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni după două întreruperi succesive ale dozei de venetoclax în cazul apariției oricărui tip de toxicitate de grad 3 sau 4 de alt tip decât cel hematologic, neutropeniei de grad 3 sau 4 însoțită de infecție sau febră, sau a toxicității hematologice ae grad 4, cu excepția limfopeniei– sarcinăXII. PRESCRIPTORI:– Medici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală).– Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog.    20. La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 192 cod (L01): DCI TISAGENLECLEUCEL se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol:  +  Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 192 cod (L01XX71): DCI TISAGENLECLEUCEL1. Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule BI. DEFINIȚIA AFECȚIUNII: ● Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractară, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare.II. CRITERII DE INCLUDERE: ● Pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri, cu vârsta cuprinsă până la 25 ani inclusiv, cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractară, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare; Nota. La pacienții cu varsta sub 3 ani includerea în tratament se va realiza numai după o atentă analiză beneficiu- riscIII. CONTRAINDICAȚII: ● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; ● Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia de limfodepleție.IV. TRATAMENT ● Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament; ● Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice și instruit pentru administrarea medicamentului și monitorizarea pacienților tratați cu tisagenlecleucel; ● Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab și echipament de urgență pentru fiecare pacient pentru eventualitatea apariției sindromului de eliberare de citokine. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore; ● Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe; ● De regulă, fabricarea și eliberarea tisagenlecleucel durează 3- 4 săptămâni. ● Tisagenlecleucel se administrează o singură dată. ● Tratamentul va fi inițiat după obținerea consimțământului informat al pacientului/aparținătorilor acestuia. Doze Doze la pacienții copii și adolescenți și la pacienții adulți tineri, cu LAL cu celulă de tip B– Pentru pacienții cu o greutate corporală de 50 kg și sub: 0,2 până la 5,0 x 10^6 celule T CAR viabile/kg corp;– Pentru pacienții cu o greutate corporală de peste 50 kg: 0,1 până la 2,5 x 10 ^8 celule T CAR viabile (fără a fi în funcție de greutatea corporală). Condiții premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleție) Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleție înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤ 1000 celule/μl. Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleție. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleție. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleție și perfuzare și dacă numărul de leucocite este > 1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleție înainte de a i se administra tisagenlecleucel. LAL cu celulă de tip B Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleție este:– Fludarabină (30 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 4 zile) și ciclofosfamidă (500 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină). În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conținut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleție, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:– Citarabină (500 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile) și etoposid (150 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de citarabină). Chimioterapia de limfodepleție poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤ 1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Tratament premergător Pentru a reduce la minimum posibilele reacții acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienților să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol și difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic Hl cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizați corticosteroizi decât în caz de urgență cu potențial letal. Monitorizare după perfuzare– Pacienții trebuie monitorizați zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne și simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice și alte toxicități. Trebuie avută în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare și la apariția primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine și/sau ale evenimentelor neurologice;– După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului– Pacienții trebuie sfătuiți să rămână în proximitatea (la o distanță de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare. Mod de administrare Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă. Măsuri de precauție de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Acest medicament conține celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauție (să poarte mănuși și ochelari de protecție) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecțioase, asemănător oricărui material de origine umană. Pregătirea pentru administrarea perfuziei Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informațiilor unice, esențiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare. Decongelarea tisagenlecleucel și administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans și ajustat în funcție de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat și ajuns la temperatura ambientală (20°C-25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menține nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării. Administrare Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleție leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitațională. Trebuie perfuzat conținutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluție de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei și pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient. Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤ 20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare.V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUȚII: ● Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului și numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani. ● Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecțiunile de mai jos:– Reacții adverse grave nerezolvate (mai ales reacții pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare;– Infecție activă necontrolată;– Boală activă grefa-contra-gazdă (GVHD);– Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleție. ● Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic și terapeutic împotriva infecțiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecții existente. ● În cazul neutropeniei febrile, infecția trebuie evaluată și tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte măsuri de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical. ● Pacienții tratați cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule. ● La 3 luni de la perfuzare se va evalua răspunsul la tratament definit ca remisie completă (CR) sau, remisie completă cu hemogramă incompletă (CRi)– Remisia completa (CR) este definita ca < 5% blasti în maduva osoasă, fără dovezi de boală extramedulară și recuperare completă a valorilor hematologice din sângele periferic (trombocite > 100000/μl și număr absolut de neutrofile > 1000/μl) fără transfuzie sanguină– Remisie completă cu recuperare hematologică incompletă (CRi) este definita ca < 5% blasti în maduva osoasă, fără dovezi de boală extramedulară și fără recuperare completă a valorilor hematologice din sângele periferic, cu sau fără transfuzie sanguină (trombocite < 100 000/μl și număr absolut de neutrofile < 1000/μl) ● Monitorizarea răspunsului la tratament al pacienților după administrarea tisagenlecleucel (prin examenul sângelui periferic și al măduvei osoase, examen SNC, examen fizic și al lichidului cefalorahidian) se va efectua lunar în primele 6 luni dupa administrare, ulterior la fiecare 3 luni timp de până la 2 ani și apoi la fiecare 6 luni timp de până la 5 ani ● Sindromul de eliberare de citokine– Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greață, vărsături, diaree, diaforeză, erupții cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficiență cardiacă și aritmie, insuficiență renală și insuficiență hepatică, însoțită de valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; în unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) și limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine.– Factorii de risc sunt: încărcătură tumorală accentuată pre-perfuzare, încărcătură tumorală necontrolată sau accelerată după chimioterapia de limfodepleție, infecție activă și debut prematur al febrei sau sindromului de eliberare de citokine după perfuzarea tisagenlecleucel.– În aproape toate cazurile, apariția sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile. Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine– Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcție de tabloul clinic al pacientului și conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos.– Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână și disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore.– În situații de urgență cu potențial letal, se pot administra corticosteroizi.– Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniștilor factorului de necroză tumorală (TNF).
    Severitatea sindromului de eliberare de citokineTratament
    Sindrom prodromal:Febră de grad scăzut, fatigabilitate, anorexieSe observă pacientul; se exclude diagnosticul de infecție; se administrează antibiotice conform recomandărilor locale dacă pacientul este neutropenic; se asigură susținere simptomatică.
    Sindromul de eliberare de citokine care necesită intervenție ușoară- unul sau mai multe dintre următoarele simptome:- Febră mare- Hipoxie- Hipotensiune arterială ușoarăSe administrează antipiretice, oxigen, fluide intravenos și/sau vasopresoare în doză mică, după cum este necesar.
    Sindromului de eliberare de citokine care necesită intervenție moderată până la agresivă – unul sau mai multe dintre următoarele simptome:- Instabilitate hemodinamică în ciuda administrării intravenoase de fluide și susținere vasopresoare- Agravarea detresei respiratorii, inclusiv infiltrate pulmonare, creșterea necesarului de oxigen, inclusiv oxigen în flux crescut și/sau necesitatea ventilației mecanice- Deteriorare rapidă a stării clinice• Se administrează vasopresoare în doză mare sau multiple, oxigen, ventilație mecanică și/sau alte măsuri de susținere, după cum este necesar.• Se administrează tocilizumab.- Pacient cu masă corporală sub 30 kg: 12 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră- Pacient cu masă corporală ≥ 30 kg: 8 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră (doză maximă 800 mg)Se repetă administrarea tocilizumab după cum este necesar, la un interval minim de 8 ore, dacă nu există nicio ameliorare clinică.Dacă nu există nicio reacție de răspuns la o a doua doză de tocilizumab, se are în vedere o a treia doză de tocilizumab sau se implementează măsuri alternative pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine.Se limitează la un total maxim de 4 doze de tocilizumab.• Dacă nu are loc o îmbunătățire clinică în 12- 18 ore de la prima doză de tocilizumab sau situația se agravează în orice moment, se administrează metilprednisolon 2 mg/kg ca doză inițială, apoi 2 mg/kg pe zi până când vasopresoarele și oxigenul în doză mare nu mai sunt necesare, apoi doza se reduce treptat.
     ● Reacții adverse de natură neurologică– Pacienții trebuie monitorizați cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conștiență, convulsii, afazie și tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienții trebuie diagnosticați și tratați în funcție de fiziopatologia existentă și în conformitate cu protocoalele locale.– Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel și au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 8 zile în LAL cu celulă B. Timpul median până la rezolvare a fost de 7 zile pentru LAL cu celulă B. ● Pacienții pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleție și perfuzarea tisagenlecleucel și trebuie tratați conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creștere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine. ● Pacienții tratați cu tisagenlecleucel trebuie monitorizați pe toată durata vieții pentru a se identifica apariția neoplaziilor secundare. ● Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienții cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauție, cum sunt măsuri de precauție împotriva infecțiilor, profilaxie cu antibiotic și înlocuirea imunoglobulinei în funcție de vârstă și în conformitate cu recomandările standard. ● Pentru a reduce la minimum riscul apariției sindromului lizei tumorale (TLS), pacienții cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele și simptomele TLS trebuie monitorizate și evenimentele trebuie tratate în funcție de recomandările standard. ● Pacienții cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficiență renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenție specială. ● Nu se recomandă ca pacienților să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potențial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen. ● Screening-ul pentru HBV, HCV și HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienții tratați cu medicamentele direcționate împotriva celulelor B și pot determina apariția hepatitei fulminante, insuficienței hepatice și decesului. ● Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD 19-negativă după tratament anterior anti-CD19. ● Datorită porțiunilor limitate și scurte de informații genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel și HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive. ● Pacienții care nu au fost expuși anterior la dextran și dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observați cu atenție în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei. ● Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.    VI. PRESCRIPTORI: Tratamentului se prescrie și se administrează de către medicii din specialitățile hematologie și onco hematologie pediatrică din centrele calificate pentru administrarea tisagenlecleucel după obținerea avizului Comisiei de terapii celuare a Ministerului Sănătății. Pentru evaluarea indicației de tisagenlecleucel și aviz se va completa de către medicul curant Anexa 1 și se va trimite către Comisia De Terapii Celulare a MS.    2. Limfom difuz cu celulă mare de tip B (DLBCL)I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII: ● Limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL)II. CRITERII DE INCLUDERE:● Pacienții adulți cu limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL), după două sau mai multe linii de terapie sistemică.III. CONTRAINDICAȚII: ● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; ● Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia de limfodepleție.IV. TRATAMENT ● Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament; ● Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice și instruit pentru administrarea medicamentului și monitorizarea pacienților tratați cu tisagenlecleucel; ● Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab și echipament de urgență per fiecare pacient pentru eventualitatea apariției sindromului de eliberare de citokine. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore; ● Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe; ● De regulă, fabricarea și eliberarea tisagenlecleucel durează 3- 4 săptămâni. ● Tisagenlecleucel se administrează o singură dată. ● Tratamentul va fi inițiat după obținerea consimțământului informat al pacientului. Doze Doze la pacienții adulți cu DLBCL– 0,6 până la 6 x 10^8 celule T CAR viabile (fără a fi în funcție de greutatea corporală). Condiții premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleție) Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleție înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤ 1000 celule/μl. Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleție. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleție. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleție și perfuzare și dacă numărul de leucocite este > 1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleție înainte de a i se administra tisagenlecleucel. DLBCL Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleție este:– Fludarabină (25 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile) și ciclofosfamidă (250 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină). În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conținut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleție, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:– Bendamustină (90 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile). Chimioterapia de limfodepleție poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤ 1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Tratament premergător Pentru a reduce la minimum posibilele reacții acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienților să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol și difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic HI cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizați corticosteroizi decât în caz de urgență cu potențial letal. Monitorizare după perfuzare– Pacienții trebuie monitorizați zilnic, în primele 10 zile de la perfuzare, pentru a se identifica semne și simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice și alte toxicități. Trebuie avută în vedere spitalizarea pacientului în primele 10 zile după perfuzare și la apariția primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine și/sau ale evenimentelor neurologice.– După primele 10 zile de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului– Pacienții trebuie sfătuiți să rămână în proximitatea (la o distanță de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare. Mod de administrare Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă. Măsuri de precauție de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Acest medicament conține celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauție (să poarte mănuși și ochelari de protecție) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecțioase, asemănător oricărui material de origine umană. Pregătirea pentru administrarea perfuziei Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informațiilor unice, esențiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare. Decongelarea tisagenlecleucel și administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans și ajustat în funcție de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat și ajuns la temperatura ambientală (20°C-25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menține nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării. Administrare Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleție leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitațională. Trebuie perfuzat conținutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluție de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei și pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient. Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤ 20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare.V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI SI PRECAUȚII: ● Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului și numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani. ● Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecțiunile de mai jos.– Reacții adverse grave nerezolvate (mai ales reacții pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare;– Infecție activă necontrolată;– Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD);