ANEXĂ din 4 mai 2021privind protocoale terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente unor afecțiuni/grup de afecțiuni
Publicată în
MONITORUL OFICIAL nr. 474 bis din 6 mai 2021
Notă
Conținută de ORDINUL nr. 564/499/2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 474 din 6 mai 2021. + Protocoale terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente unor afecțiuni/grup de afecțiuni
(la 28-09-2023,
Tabelul din Anexa nr. 2 a fost completat de Punctul 11 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023
)
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 1 cod (AE01E): DIABET ZAHARAT Introducere: Diabetul zaharat (DZ) se definește ca un grup de tulburări metabolice care pot avea etiopatogenie multiplă, caracterizată prin modificări ale metabolismului glucidic, lipidic și proteic, rezultate din deficiența în insulinosecreție, insulinorezistență sau ambele și care are ca element de definire până în prezent valoarea glicemiei. (după definiția OMS-1999). Diabetul este o condiție definită prin nivelul de hiperglicemie care generează risc de afectare microvasculară (retinopatie, nefropatie și neuropatie). Acesta este asociat cu speranța de viață redusă, morbiditate semnificativă din cauza complicațiilor specifice asociate diabetului zaharat, risc crescut de complicații macrovasculare (boală cardiacă ischemică, accident vascular cerebral și boli vasculare periferice), și diminuarea calității vieții (după definiția WHO/IDF 2012). Screening-ul diabetului și prediabetului la adulții asimptomatici ● Testarea trebuie luată în considerare la adulți supraponderali sau obezi (IMC ≥ 25 kg/mp) care au unul sau mai mulți dintre următorii factori de risc:– Rudă de gradul I cu diabet– Rasă/etnie cu risc ridicat (de exemplu, afro-american, latin, american nativ, asiatic american)– Istoric de boală cardiovasculară– Hipertensiune arterială (≥ 140/90 mmHg sau pe terapie pentru hipertensiune)– Nivelul de colesterol HDL < 35 mg/dL și/sau un nivel de trigliceride > 250 mg/dL– Femeile cu sindrom de ovar polichistic– Sedentarismul– Alte afecțiuni clinice asociate cu rezistența la insulină (ex. Obezitate severă, acantosis nigricans)– Pacienții cu prediabet (A1C = 5.7 - 6.4%, alterarea glicemiei a jeun sau alterarea toleranței la glucoză) trebuie testați anual,– Femeile care au fost diagnosticate cu diabet gestațional sau care au născut feți cu greutatea la naștere > 4000 g.– Pentru toți pacienții, în special cei cu suprapondere/obezitate, testarea trebuie să înceapă la vârsta de 45 de ani.– Dacă rezultatele sunt normale, testarea trebuie repetată la intervale de minimum 3 ani, luând în considerare testarea mai frecventă în funcție de rezultatele inițiale și de starea riscului. Criteriile de diagnostic ale diabetului zaharat (DZ)
Figura 1 În absența simptomelor clare de hiperglicemie (poliurie, polidipsie, polifagie, scădere ponderală), rezultatele trebuie confirmate prin testarea repetată într-o zi separată. (figura 1). Adaptat și modificat după [1],[2], Criterii de diagnostic pentru prediabet
Figura 2. Criterii de diagnostic pentru prediabet. Adaptat și modificat după [1],[2]. Depistarea și diagnosticul diabetului zaharat gestațional (DZG) ● Screeningul DZG se recomandă în săptămânile 24 - 28 de sarcină la femeile însărcinate necunoscute anterior cu diabet ● Se recomandă evaluarea femeilor diagnosticate cu DZG, pentru diabet persistent la 6 - 12 săptămâni postpartum, utilizând TTGO și criterii de diagnosticare pentru populația generală ● Femeile cu antecedente de DZG ar trebui să facă o examinare pe tot parcursul vieții pentru dezvoltarea diabetului sau prediabetului cel puțin o dată la 3 ani ● Se recomandă screeningul DZ tip 2 nediagnosticat, la prima vizită prenatală la femeile cu factori de risc, utilizând criterii de diagnosticare pentru populația generală ● Pentru diagnosticul DZG se efectuează TTGO cu 75 g glucoză anhidră, cu măsurarea glucozei plasmatice a jeun și la 1 și 2 h, în perioada 24 - 28 săptămâni de sarcină, la femeile care nu au fost diagnosticate anterior cu diabet ● TTGO trebuie efectuat dimineața, după un repaus alimentar de cel puțin 8 ore. ● Diagnosticul de diabet gestațional se face atunci când oricare dintre următoarele valori plasmatice ale glicemiei sunt mai mari sau egale cu:– Glicemie a jeun: 92 mg/dL– Glicemie la 1 h în cursul TTGO: 180 mg/dL– Glicemie la 2 h în cursul TTGO: 153 mg/dL Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (DZ)1. Diabet zaharat tip 1 (distrugerea celulelor β, care induce deficit absolut de insulină) ● Autoimun (90% din cazuri) ● Idiopatic (10% din cazuri)2. Diabet zaharat tip 2 (defect secretor de insulină progresiv și rezistență la insulină)3. Diabet zaharat gestațional (diabet diagnosticat în intervalul 24 - 28 săptămâni de sarcină).4. Tipuri specifice de diabet - diabet secundar. ● Defecte genetice ale funcției celulelor β (MODY - Diabetul zaharat al tinerilor cu debut la maturitate.) ● Defecte genetice ale acțiunii insulinei (rezistență la insulină de tip A, etc) ● Afecțiuni ale pancreasului exocrin (pancreatită acută/cronică, traumă, pancreatectomie, neoplasie, fibroză chistică, hemocromatoză, etc.) ● Endocrinopatii (sindrom Cushing, acromegalie, feocromocitom, glucagonom etc.) ● Indus de medicamente/substanțe chimice (glucocorticoizi, tiazide etc.) ● Infecții (rubeolă congenitală, citomegalovirus etc.) ● Forme neobișnuite de boli autoimune (anticorpi anti-receptor insulinic, sindromul "Omuli rigid"), etc. ● Alte sindroame genetice (sindromul Down, coreea Huntington, sindromul Klineffelter, sindromul Prader Willy, sindromul Turner, etc.) CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ ȘI STADIALĂ A DIABETULUI DZ tip 1 este caracterizat prin insuficiență beta-celulară severă, ca urmare a distrucției autoimune a celulelor beta-insulare (cel mai frecvent) sau din cauze necunoscute (idiopatic). DZ tip 2 este caracterizat prin insuficiența beta-celulară progresivă, rezistență la insulină și creșterea producției hepatice de glucoză. Diferitele modalități terapeutice reflectă atât acest caracter progresiv cât și heterogenitatea bolii rezultată, între altele, din asocierea în cote-părți diferite ale acestor defecte patogenetice principale, (figura 3)
Figura 3. Stadiile evolutive ale diabetului zaharat. Adaptat și modificat după [1],[2]. La nivel mondial, populația se confruntă cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorată occidentalizării modului de viață, îmbătrânirii populației, urbanizării, care au drept consecințe modificări ale alimentației, adoptarea unui stil de viață sedentar și dezvoltarea obezității. Prevalența DZ diferă semnificativ în funcție de populația studiată, vârstă, sex, statutul socio-economic și stilul de viață. Predicțiile pentru anul 2025 sunt îngrijorătoare și conform aprecierilor ADA, prevalența DZ va atinge 9% la nivel global. În România, conform datelor din studiul PREDATORR, în anul 2016 prevalența DZ era de 11,6%, iar a prediabetului de 16,5%. Obiectivul protocolului este de a recomanda diabetologilor algoritmul și criteriile de tratament conform ghidurilor internaționale, validate de date clinice recente, precum și de practică medicală curentă, asigurând abordarea integrată a diabetului zaharat și a complicațiilor asociate, cu un management adecvat al costurilor. Protocolul se bazează în principal pe recomandările din Consensul ADA/EASD 2018 cu actualizările din 2019 și pe recomandările ADA2020, acestea fiind cele mai larg recunoscute seturi de recomandări la nivel mondial în ceea ce privește managementul diabetului zaharat.[2] Protocolul stabilește modalități generale de abordare terapeutică (farmacologice și nefarmacologice) în DZ nou descoperit, precum și pe parcursul istoriei naturale a bolii. Țintele terapeutice sunt cele menționate în ghidurile actualizate IDF[1], ADA[2] și EASD[3] Țintele terapeutice vor fi adaptate în funcție de speranța de viață, de comorbidități, de dorința și posibilitățile pacientului de automonitorizare și control și vor viza controlul glicemic, controlul tensiunii arteriale, controlul lipidic și controlul ponderal. Stabilirea obiectivelor glicemice individualizate Managementul hiperglicemiei la pacienții cu DZ este evaluat prin: ● Dozarea hemoglobinei glicate (HbA1c) se recomandă la interval de 6 luni pentru pacienții care au un control glicemic optim și stabil și la interval de 3 luni la pacienții la care nu se ating obiectivele glicemice individualizate sau la pacienții la care s-a modificat terapia antidiabetică [ADA2020]. ● Automonitorizare glicemică este eficientă pentru ajustarea medicației de către pacienți, în special în cazul insulinoterapiei, dar se pot omite hipoglicemii asimptomatice, apărute în special în cursul nopții. ● Monitorizare glicemică continuă (evaluarea nivelului glucozei din țesutul interstițial prin intermediul sistemelor de monitorizare glicemică continuă) permite evaluarea eficacității și siguranței (frecvența și severitatea hipoglicemiilor) tratamentului insulinic. ADA HbA1c: < 7,0%* Glicemie capilară preprandială: 90 - 130 mg/dl* Glicemie capilară postprandială+: < 180 mg/dl * Obiectivele trebuie individualizate. + Determinarea glicemici postprandiale trebuie făcută la 1 - 2 ore după începutul mesei. Obiectivele glicemice individuale. Adaptat și modificat după [2],[3]. Obiectivele glicemice trebuie individualizate în funcție de riscul de hipoglicemie, de antecedentele de hipoglicemie severă, de prezența și severitatea complicațiilor cardiovasculare cronice sau a comorbidităților, de speranța de viață și de aderența și complianța pacienților la tratament și automonitorizare glicemică. Tratamentul nefarmacologic Scop: modificarea stilului de viață. Se bazează pe educație medicală terapeutică, vizând în principal dietoterapia (terapia medicală nutrițională) și activitatea fizică. Tratamentul nefarmacologic este menținut obligatoriu pe tot parcursul bolii. Poate fi încercat, în mod excepțional, ca unică modalitate terapeutică, și doar în condițiile unei monitorizări atente a evoluției bolii, la unii pacienți cu DZ tip 2 (de exemplu la pacienții la care după 3 luni de terapie cu metformin, în doze minime, se ating țintele terapeutice și acestea sunt ulterior menținute). Tratamentul farmacologic include terapia non-insulinică și insulinoterapia. (figura 4,tabel 1) Terapia non-insulinică (antidiabetice orale și terapii injectabile cu agoniști de receptori de glucagon-like peptide-1-AR GLP-1): indicată în DZ tip 2 și unele tipuri specifice de diabet– În monoterapie– În terapie combinată (dublă și triplă), inclusiv cu AR GLP-1 Insulinoterapia: indicație absolută în DZ tip 1, poate fi necesară în DZ tip 2, tipuri specifice de DZ și DZ gestațional
Figura 4. Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 : abordare generală. Adaptat și modificat după [2],[3]. Beneficiile și limitările terapiei antidiabetice
Tabel 1. Antidiabeticele orale, non-insulinice și insulina*. * Observație: Unele clase terapeutice (analogii de amilină) sau molecule din unele clase terapeutice nu sunt disponibile în prezent în Europa și/sau România.1. Monoterapia Terapia de linia întâi este reprezentată de metformin și măsuri extinse de stil de viață (inclusiv gestionarea greutății și exerciții fizice). Acestea vor fi aplicate de la momentul diagnosticului DZ tip 2. Monoterapia presupune, pe lângă modificarea stilului de viață (reducerea greutății corporale, creșterea activității fizice la 30 - 45 de minute/zi), și reducerea conținutului caloric al meselor în combinație cu tratamentul cu metformin. Pentru a minimiza riscul reacțiilor adverse la metformin, tratamentul trebuie început cu doze mici și crescute treptat până la doza maximă tolerată. Eficiența tratamentului se evaluează într-un interval de 1 până la maxim 3 luni de la inițierea tratamentului. Dacă metformin nu este tolerat sau este contraindicat, în principiu, opțiunile terapeutice în monoterapie includ fie un inhibitor SGLT2 sau inhibitor DPP-4, SU (sulfonilureice) sau tiazolidindione (agoniști PPAR-γ) (pioglitazonă) sau AR GLP-1; în aceste cazuri, se preferă un inhibitor SGLT2 sau un inhibitor DPP-4 sau un AR GLP-1 la pacienții cu obezitate și la cei ≥ cu risc crescut de hipoglicemie; agoniștii PPAR-γ nu trebuie utilizați la pacienții cu insuficiență cardiacă; Decizia privind medicația anti-hiperglicemianta utilizată ca monoterapie trebuie să țină cont de existența recomandării de monoterapie pentru medicamentul în cauză conform protocolului pentru moleculă respectivă. Dacă nu se obțin țintele terapeutice, în condițiile unei aderențe și complianțe bune la tratament și regimul alimentar, se trece la terapie combinată.2. Terapia combinată Tratament combinat cu administrare orală sau terapie cu AR GLP-1 Dubla terapie: În această etapă, alegerea tratamentului de asociere se va face luând în considerare dacă tratamentul anterior nu a produs efectele scontate și anume nu s-a atins controlul glicemic, cumulul de factori de risc și comorbiditățile, în primul rând afecțiunile cardiovasculare și boala renală cronică:A. La pacienții CU semne sugestive de risc înalt (vârsta ≥ 55 ani și hipertrofie ventriculară stângă sau stenoze coronariene, carotidiene sau ale arterelor membrelor inferioare > 50%) sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotica) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) și IC (insuficiență cardiacă) au prioritate clasele/medicamentele cu efect benefic dovedit asupra riscului cardio-vascular și cu beneficii renale dovedite. Aceste efecte au fost demonstrate pentru inhibitorii SGLT2 și unii agoniști ai receptorilor GLP-1. De asemenea, inhibitorii SGLT2 sunt de preferat la pacienții cu insuficiență cardiacă. La pacienții cu boală renală cronică, inclusiv cu rata de filtrare glomerulară și/sau proteinurie, oricare dintre aceste clase este de preferat - în primul rând inhibitorii SGLT2, dacă nu există contraindicații pentru utilizarea acestora, apoi agoniștii receptorilor GLP-1, datorită efectelor dovedite de protecție la nivel renal. (table 2,3)
Fig. 4a Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei CU semne sugestive de risc înalt sau BCVAS manifestă clinic, BCR sau IC: abordare generală. Adaptat și modificat după [2]. Legendă:1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV.2. Se va ține cont de faptul că informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru inițierea și continuarea tratamentului3. Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranța CV5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV + Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond6. Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrate siguranță CV similară cu iDPP-47. Insulina degludec/glargin U300 < glargin U100/detemir< insulină NPH8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid9. Dacă nu există co-morbidități specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie și evitarea creșterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidități corelate cu greutatea corporală)10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice țării și regiunii. Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta. BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracție de ejecție a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficiență Cardiacă cu fracție de ejecție redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionăB. La pacienții FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boală cronică de rinichi) și IC (insuficiență cardiacă), alte 3 sub-obiective care trebuie evaluate și prioritizate sunt riscul de hipoglicemie, reducerea greutății corporale și costul sau accesul la medicație și în funcție de care trebuie să se facă alegerea medicației anti-hiperglicemiante asociată la metformin: La pacienții cu risc crescut de hipoglicemie, trebuie luată în considerare asocierea cu un inhibitor SGLT2, inhibitor DPP-4, agonist al receptorilor GLP-1 sau agonist PPR-γ (Figura 4b).
Fig. 4b Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) și IC (insuficiență cardiacă) și la care este absolut necesar să se minimizeze incidența hipoglicemiei: abordare generală. Adaptat și modificat după [2]. Legendă:1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV.2. Se va ține cont de faptul că informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru inițierea și continuarea tratamentului3. Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranță CV5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV + Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond6. Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranță CV similară cu IDPP-47. Insulina degludec/glargin U300 
Fig. 4c Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) și IC (insuficiență cardiacă) și la care este absolut necesar să se minimizeze creșterea în greutate sau să se promoveze scăderea în greutate: abordare generală. Adaptat și modificat după [2]. Legendă:1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV.2. Se va ține cont de faptul că informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru inițierea și continuarea tratamentului3. Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranță CV5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV + Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond6. Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranța CV similară cu iDPP-47. Insulina degludec/glargin U300< glargin U100/detemir< insulina NPH8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid9. Dacă nu există co-morbidități specifice (fără boala CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie și evitarea creșterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidități corelate cu greutatea corporală)10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice țării și regiunii. Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta. BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracție de ejecție a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficiența Cardiacă cu fracție de ejecție redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă Utilizarea sulfonilureicelor ca și etapă de intensificare a tratamentului imediat după metformin trebuie să țină cont de potențialul lor de reducere a glicemiei, de riscul de hipoglicemie și de efectele asupra greutății (a se vedea Figura 4), fiind o clasă de medicamente care are avantajul unui cost redus - Figura 4d. La alegerea sulfonilureicului, se va ține cont de diferențele între reprezentanții acestei clase. Astfel, glibenclamtda (cunoscută sub numele de gliburidă în Statele Unite și Canada) prezintă un risc mai mare de hipoglicemie, iar glipizida, glimepirida și gliclazida au un risc mai scăzut de hipoglicemie. Rezultatele cardiovasculare cu sulfoniluree în unele studii observaționale au ridicat îngrijorări, deși constatările din recenziile sistematice recente nu au constatat nicio creștere a mortalității prin toate cauzele în comparație cu alte tratamente active. Gliclazida cu eliberare prelungită (studul ADVANCE) și glimepirida (studiul CAROLINA) au demonstrat neutralitate cardiovasculară. Educația pacientului și folosirea dozelor mici sau variabile cu alegerea de sulfoniluree de generație nouă pot atenua riscul de hipoglicemie. Cea mai mare precauție în acest sens este justificată pentru persoanele cu risc crescut de hipoglicemie, cum ar fi pacienții mai în vârstă și cei cu BCR [2, 3]. (Figura 4d)
Fig. 4d Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) și IC (insuficiență cardiacă) și la care costul este un factor major: abordare generală. Adaptat și modificat după [2]. Legendă:1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV.2. Se va ține cont de faptul ca informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru inițierea și continuarea tratamentului3. Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranță CV5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV + Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond6. Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrate Siguranța CV similară cu iDPP-47. Insulina degludec/glargin U300 
Tabel 2: Asocieri terapeutice ale protocoalelor de terapie aflate în vigoare
Tabel 3. Terapia antidiabetică în funcție de RFGe, adaptat și modificat după [4]
INSULINOTERAPIA La pacienții cu diabet zaharat de tip 1, tratamentul cu insulină este singura abordare terapeutică. Se recomandă terapia intensivă cu insulină cu injecții multiple sau administrare subcutanată continua (CSII), utilizând pen-uri (stilouri injectoare) sau pompe de insulină cuplate sau nu cu sisteme de monitorizare continuă a glucozei. La pacienții cu diabet zaharat de tip I se preferă analogii de insulină datorită riscului mai scăzut de hipoglicemie. Diabetul zaharat de tip 2 este o afecțiune progresivă. Agravarea tulburărilor fiziopatologice subiacente, mai ales epuizarea celulelor beta-pancreatice, este urmată de nevoia de intensificare treptată a tratamentului, inclusiv inițierea tratamentului cu insulină. Conform UKPDS, în momentul diagnosticului, pacienții cu DZ tip 2 prezintă o reducere cu 50% a funcției beta-celulare. Ulterior, funcția beta-celulară continuă să scadă progresiv cu o rată de aproximativ 4% pe an. În consecință, mai devreme sau mai târziu, un procent semnificativ al bolnavilor cu DZ tip 2 devin insulino-necesitanți, mai ales dacă sunt utilizate medicamente insulino-secretagoge de tip sulfoniluree, în doze mari și pe durata lungă de timp.I. Indicații pentru inițierea terapiei cu insulină în tratamentul diabetului zaharat de tip 2:– Diabet nou diagnosticat (cu opțiunea de a reveni la algoritmul de tratament fără insulina și întreruperea terapiei cu insulină): o Glicemie ≥ 300 mg/dl (16,7 mmol/l) cu prezența simptomelor de hiperglicemie;– Ineficiența regimului terapeutic fără insulină (valoarea HbA1c depășește valoarea țintă, cu toate măsurile de intensificare a terapiei non-farmacologice)– Stres metabolic acut: infecții, abdomen acut, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral, etc - necesar tranzitoriu de insulină– Complicații acute: cetoacidoză diabetică, starea hiperglicemică hiperosmolară– Pre-, intra-, postoperator– Sarcină și lactație.II. Indicații pentru schimbarea terapiei antihiperglicemiante (de la tratament cu medicamente antidiabetice orale cu sau fără asociere cu un agonist al receptorilor GLP-1) la o strategie combinată care include insulină dacă glicemia rămâne necontrolată:– Hiperglicemie continuă confirmată la mai multe determinări (glicemii și/sau HbA1c repetat peste țintele stabilite individualizat); și– Încercări lipsite de succes de a elimina cauze potențiale de hiperglicemie ce pot fi corectate, precum: o Erori în dietă; o Nivel redus de activitate fizică; o Utilizare neregulată a medicamentelor antidiabetice orale (aderență slabă); o Infecții; o Doze necorespunzătoare de antidiabetice orale/AR GLP-1. În general, înainte de inițierea terapiei cu insulină, se recomandă utilizarea terapiei injectabile cu un AR-GLP-1 (dacă acesta nu a fost utilizat într-o treaptă anterioară).III. Indicații pentru inițierea terapiei cu insulină indiferent de nivelul glicemiei:– Sarcină;– Diabet autoimun latent al adultului (tip 1/LADA);– Diabet asociat cu fibroză chistică;– Cererea pacientului, din motive rezonabile. La pacienții supraponderali sau obezi cu LADA, este benefică utilizarea metformin în asociere cu insulină.IV. Indicații pentru terapia temporară cu insulină:– Decompensarea controlului glicemic de cauze tranzitorii (infecții, traumă, terapie cu glucocorticoizi etc.);– Proceduri chirurgicale;– AVC;– Intervenție coronariană percutanată (PCI);– Sindrom coronarian acut;– Altă afecțiune acută care necesită internare în secția de terapie intensivă.V. Algoritmul tratamentului cu insulină în diabetul zaharat de tip 2 (figura 5)
Figura 5: Intensificarea tratamentului injectabil. Adaptat și modificat după [2],
1. Luați în considerare alegerea unui AR GLP-1 în funcție de: preferința pacientului, reducerea HbA1c, efectul de scădere a greutății sau frecvența administrării injecțiilor. Dacă este prezentă BCV, luați în considerare un AR GLP-1 cu beneficiu CV dovedit FDC, combinație în doză fixă; AR GLP-1, agonist al receptorilor peptidului I asemănător glucagonului; FBG, nivel al glucozei în sânge, recoltat a jeun; FPG, nivel al glucozei în plasmă, recoltat a jeun; PPG, glicemie post-prandială Tratamentul cu insulină bazală Este recomandat ca primă modalitate de inițiere a terapiei cu insulină la pacienții cu DZ tip 2 sau unele tipuri specifice de DZ, la care terapiile anterioare nu permit atingerea și menținerea țintelor glicemice individualizate. Se recomandă insulină cu durată lungă de acțiune (NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acțiune) administrată injectabil o dată pe zi:– hiperglicemie matinală - administrare seara; utilizarea analogilor cu durată lungă de acțiune reduce riscul de hipoglicemie nocturnă severă;– hiperglicemie bazala și pe timpul zilei - administrare dimineața (luați în considerare injecții multiple cu insulină cu durată scurtă/rapidă de acțiune dacă se observă hiperglicemie post-prandială). În cazuri selectate, când inițierea terapiei cu insulină a fost mult întârziată, la pacienți cu hiperglicemie severă și HbA1c cu mult peste ținta terapeutică, inițierea terapiei cu insulină premixată sau terapia intensivă cu insulină trebuie considerată drept prima opțiune terapeutică, mai ales la pacienții relativ tineri cu speranță mare de viață. În prezent, nu există dovezi convingătoare pentru stabilirea superiorității eficacității și siguranței tratamentului cu insulină premixată umană sau analogi de insulină. Alegerea unui anumit produs cu insulină trebuie făcută în mod individual, luând în considerare preferințele pacientului asupra numărului zilnic de mese.1. Doza inițială este 0,1 - 0,2 unități/kg sau 10 unități.2. La pacienții tratați cu insulină, medicamentele antidiabetice orale și terapiile injectabile pe bază de incretine se pot utiliza conform indicațiilor aprobate și în conformitate cu protocolul fiecărei molecule:– Tratamentul cu metformin trebuie continuat la toți pacienții, dacă este tolerat și nu este contraindicat;– În cazul pacienților supraponderali sau obezi se preferă terapia combinată cu metformin și inhibitor SGLT2 sau terapia pe bază de incretine (inhibitor DPP-4 sau agonist al receptorilor GLP-1);– În cazul pacienților cu greutate corporală normală, poate fi luată în considerare asocierea cu o sulfoniluree.3. Controlul glicemiei trebuie evaluat pe o perioadă de 4 - 5 zile, cu creșterea treptată a dozei cu 2 - 4 unități în funcție de rezultatele obținute la auto-monitorizarea glicemiei, până la stabilirea controlului.4. Dacă necesarul zilnic de insulină bazală este > 0,3 - 0,5 unități/kg, fără obținerea controlului glicemic și al greutății corporale, se poate lua în considerare intensificarea tratamentului cu mixtură de insulină sau analog de insulina cu acțiune bifazică; de asemenea, se poate lua în considerare asocierea insulinei cu durată lungă de acțiune (administrată o dată sau de două ori pe zi) cu insulină cu durată scurtă de acțiune/analog de insulină cu acțiune rapidă administrat la 1 - 3 mese (regim bazal-plus, terapie intensivă cu insulină). Trebuie luată în considerare întreruperea medicamentelor care stimulează secreția de insulină.5. Dacă se utilizează doze zilnice crescute de insulină (> 100 unități), indicând rezistența la insulină, trebuie luate în considerare cauzele rezistenței la insulină și riscul de reacții adverse. Se recomandă încercarea de a reduce nivelul de rezistență la insulină prin administrarea de insulină în perfuzie continuă subcutanată sau intravenoasă de pe o perioadă de 72 până la 96 de ore. Tratamentul intensiv cu insulină Tratamentul intensiv cu insulină are la bază principii similare în toate formele de diabet, cu injecții zilnice multiple cu insulină sau prin CSII (pompa de insulină).I. Principiile terapiei intensive cu insulină:– Auto-monitorizare glicemică zilnică;– Auto-ajustarea dozelor de insulină sau administrarea dozelor suplimentare de insulină în funcție de valorile glicemiei, necesarul energetic și activitatea fizică;– Definirea exactă a valorilor țintă ale glicemiei;– Educația terapeutică și nutrițională adecvată și motivarea pacientului;– Posibilitatea contactării rapide a echipei terapeutice;– În diabetul zaharat de tip 2, CSII cu pompa de insulină nu este o abordare terapeutică de rutină.II. Algoritmul tratamentului cu injecții multiple cu insulină:– Analogi de insulină cu durată scurtă de acțiune sau cu acțiune rapidă înainte de mese; Și– Insulină NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acțiune pentru a asigura un nivel constant de insulină bazală, înainte de culcare și/sau dimineața. În unele cazuri de diabet zaharat de tip 2, cu niveluri normale ale glicemiei bazale, poate fi considerată administrarea injecțiilor cu insulină/analog de insulină cu durată scurtă de acțiune la momentul mesei.III. Algoritmul terapeutic dacă se utilizează pompa de insulină: Tratamentul cu pompa de insulină trebuie monitorizat în centre cu experiență în acest fel de terapie. Această abordare este utilizată la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 și alte forme specifice de diabet (de ex., diabet asociat fibrozei chistice).1. Indicații:a) Necesar de insulină în doze mici (de ex., la copii);b) Episoade recurente, imprevizibile de hipoglicemie;c) Lipsa identificării hipoglicemiei;d) Stil de viață dezordonat și mese neregulate;e) Hiperglicemie matinală;f) Diabet zaharat pre-gestațional dificil de controlat cu multiple injecții cu insulină;g) Preferința pacientului, dacă sunt acceptate costurile acestui tratament.2. Contraindicații:a) Nivel intelectual/educațional scăzut al pacientului;b) Complianță redusă la tratament;c) Fără posibilitatea de consult într-o clinică specializată Analogii de insulină Tratamentul diabetului zaharat cu insuline umane este mai puțin fiziologic atât datorită profilului farmacocinetic al acestor insuline cât și datorită căii de administrare a insulinei (subcutanat). Astfel, toate preparatele de insulină umană presupun administrare preprandială de la minim cu 15 minute - 45 minute în funcție de preparat, interval adesea nerespectat de către pacient, fapt ce diminuează conveniența și complianța la tratament, cu consecințe negative asupra controlului metabolic. De asemenea, variabilitatea, riscul crescut de hipoglicemie (în special nocturnă) și câștigul ponderal sunt neajunsuri ale tratamentului cu insulină umană, care împiedică tratamentul "agresiv" în vederea obținerii țintelor glicemice. Cu scopul depășirii acestor limitări ale insulinelor umane, au fost dezvoltați și lansați analogii de insulină, care după profilul lor de acțiune sunt: rapizi (prandiali), bazali și premixați (cu acțiune duală). Analogii de insulină cu acțiune rapidă (lispro, aspart, glulizină), indiferent de locul injectării subcutanate au o absorbție mai rapidă, o concentrație maximă crescută instalată rapid și o durată de acțiune mai scurtă în comparație cu insulina rapidă umană. Ca atare, oricare analog rapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă, iar atunci când este necesar, administrarea poate fi imediat după masă. De asemenea controlul glicemiei post-prandiale este îmbunătățit cu risc scăzut de hipoglicemie (în special severă și nocturnă). Analogii de insulină bazală (glargină, detemir, degludec) oferă controlul glicemiei bazale pe o durată de 24 de ore, fără vârf pronunțat de acțiune. Variabilitatea și riscul de hipoglicemie sunt scăzute în comparație cu insulinele umane bazale. Analogii bazali pot fi folosiți atât în tipul 1 de diabet cât și în tipul 2 (atât în combinație cu ADO cât și ca parte a unei scheme bazal-bolus). Pentru insulina detemir avantajul asupra câștigului ponderal a fost demonstrat constant în studiile din diabetul zaharat tip 1 cât și 2. Analogii premixați de insulină, cu acțiune duală conțin atât analogul rapid (lispro și respectiv aspart) în amestecuri fixe de 25, 50 și respectiv 30% alături de insulina cu acțiune prelungită. Prezența analogului rapid (lispro și respectiv aspart) determină debutul rapid, cu concentrația maximă atinsă rapid, permițând administrarea mai aproape de masă (între 0 și 10 minute înainte/după masă) iar componenta prelungită asigură o durată de acțiune de 24 de ore, mimând cele 2 faze insulinosecretorii fiziologice. Și acești analogi premixați pot fi folosiți atât în tipul 1 de diabet cât și în tipul 2 (cu sau fără ADO în combinație). Inițierea insulinoterapiei cu analogi de insulină Inițierea insulinoterapiei cu analogi de insulină atât în diabetul zaharat tip 1 cât și cel tip 2 de face de către medicul diabetolog în urma deciziei acestuia, bazată pe evaluarea complexă a persoanei cu diabet zaharat. Schimbarea tratamentului insulinic de la insulină umană la analog de insulină se face de către medicul diabetolog și este recomandat a se realiza în următoarele situații:1. La persoanele cu diabet zaharat la care echilibrul metabolic nu este obținut, în ciuda unui stil de viață adecvat (dietă, exercițiu fizic) și a unei complianțe crescute la tratament.2. În condiții de variabilitate glicemică crescută, documentată, în pofida unui stil de viață adecvat și constant.3. În caz de hipoglicemii recurente documentate sau asimptomatice în ciuda unui stil de viață adecvat (dietă, exercițiu fizic).4. Stil de viață activ, neregulat: copii, adolescenți, adulți care prin natura activității lor au acest stil de viață activ, neregulat. Indicații specifice (conform RCP) ale analogilor de insulină la grupuri populaționale speciale sau la anumite grupe de vârstă1. Copii, adolescenți: Aspart de la >/= 2 ani, Lispro, Glulizină, Glargină, Detemir de la >/= 6 ani, Lispro NPL >/= 12 ani, Degludec>/= 1 an. În cazul în care este preferată mixtura de analog, Aspart 30 >/= 10 ani, Lispro 25, Lispro 50 >/= 12 ani2. Sarcina: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL3. Alăptare: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL, Aspart 30 RECOMANDĂRI1. Măsurarea glicemiei pentru a permite diagnosticul precoce de pre-diabet/diabet zaharat de tip 2 (DZ2) trebuie efectuată la toate persoanele cu vârsta >45 de ani și la persoanele mai tinere cu obezitate și cel puțin un factor suplimentar de risc pentru diabet.2. În săptămânile 24 - 28 de sarcină, femeile fără diagnostic anterior de diabet trebuie evaluate cu ajutorul testului de toleranță orală la glucoză (prin administrarea orală a 75 g glucoză) pentru diagnosticul de diabet gestațional.3. Pacienții cu pre-diabet trebuie să primească recomandări referitoare la un stil de viață sănătos (reducerea și menținerea greutății corporale, activitate fizică cel puțin 150 de minute pe săptămână) și informații asupra eficacității metodelor de prevenire a diabetului zaharat.4. La pacienții cu pre-diabet, mai ales la cei cu indicele de masă corporală (IMC) ≥ 5 kg/mp și cu vârsta < 60 de ani și la femeile cu istoric de diabet zaharat gestațional (DZG), trebuie luată în considerare prevenirea farmacologică a apariției diabetului prin administrarea tratamentului cu metformin împreună cu măsurile de modificare a stilului de viață.5. La pacienții cu pre-diabet monitorizarea trebuie făcută prin măsurarea glicemiei a jeun sau prin testul de toleranță orală la glucoză (TTGO).6. La pacienții cu diabet zaharat, obiectivul general pentru controlul diabetului este protecția cardio-renală și menținerea HbA1c ≤ 7,0% (53 mmol/mol), aceasta poate fi individualizată în funcție de vârsta pacientului, speranța sa de viață și existența sau nu a complicațiilor cronice și a comorbidităților.7. La toți pacienții cu diabet zaharat de tip 1 și albuminurie crescută și/sau disfuncție renală se recomandă tratament cu statină pentru a reduce nivelul LDL-C cu cel puțin 50% indiferent de nivelul LDL-C la momentul inițial.8. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară sau insuficiență renală cronică și la pacienții cu vârsta > 40 de ani fără diagnostic de boală cardiovasculară, dar cu cel puțin 1 factor de risc sau afectare de organ țintă, se recomandă tratament bipolipemiant pentru a atinge nivelul LDL-C țintă < 70 mg/dl (1,8 mmol/l).9. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 fără afectare de organ țintă și fără factori de risc, LDL-C țintă este < 100 mg/dl (2,6 mmol/1).10. Tensiunea arterială recomandată ca țintă este < 130/80 mm Hg.11. Toți pacienții cu diabet zaharat trebuie să primească educație privind principiile generale ale dietei adecvate în diabet zaharat din partea personalului pregătit corespunzător (medic, nutriționist, asistentă medicală în diabet zaharat, asistenta medicală de educație în diabet), utilizând metode și tehnici variate, inclusiv telemedicina. Recomandările detaliate de nutriție trebuie adaptate la nevoile și posibilitățile fiecărui pacient.12. Macronutrientul principal care determină necesarul de insulină peri-prandială este reprezentat de carbohidrați. Instruirea asupra modului în care se poate estima conținutul de carbohidrați al unei mese pentru optimizarea tratamentului cu insulină trebuie să fie o componentă importantă în educația nutrițională la pacienții cu diabet zaharat de tip 1.13. Nu există o dietă universală care să fie potrivită pentru toți pacienții cu diabet zaharat. Proporțiile optime ale macronutrienților trebuie determinate individual, luând în considerare vârsta, nivelul de efort fizic, prezența complicațiilor diabetului zaharat și prezența comorbidităților.14. Datorită beneficiilor pleiotrope, exercițiile fizice reprezintă o parte integrantă a controlului glicemic adecvat. Pentru efecte optime, exercițiile fizice trebuie să se desfășoare periodic, cel puțin o dată la 2-3 zile, dar de preferat în fiecare zi.15. Starea psihică a pacientului trebuie evaluată la inițierea tratamentului pentru diabet zaharat și în timpului fiecărei vizite ulterioare.16. Depresia se asociază frecvent cu diabetul zaharat și crește semnificativ riscul de apariție a complicațiilor diabetului.17. Pacienții cu diabet trebuie evaluați pentru identificarea simptomelor de anxietate, dependență, tulburări de alimentație și disfuncție cognitivă. Aceste afecțiuni pot deteriora semnificativ abilitatea de adaptare la boală.18. Educația reprezintă un element principal în tratamentul și prevenirea diabetului zaharat. Toți pacienții cu diabet zaharat și familiile/aparținătorii trebuie să participe la orele de educație în diabet pentru a acumula cunoștințe și abilități pentru managementul bolii și ca suport inițierea și menținerea auto-controlului.19. Principalele obiective ale educației în diabetul zaharat sunt auto-îngrijirea eficientă, controlul metabolic, îmbunătățirea calității vieții și suportul pacienților și familiilor lor. Eficacitatea educației și programele educaționale trebuie monitorizate și evaluate în mod regulat pentru îmbunătățirea metodelor de aplicare.20. Educația în diabet trebuie să fie centrată pe pacient și pe nevoile sale individuale.21. Atitudinea unită și organizată a echipei multidisciplinare terapeutice în diabet are un efect benefic asupra controlului metabolic și aspectului psihologic al tratamentului.22. Metformin este prima opțiune terapeutică pentru inițierea tratamentului medicamentos în diabetul zaharat de tip 2, cu excepția situațiilor în care este contraindicat sau nu este tolerat.23. Dacă monoterapia cu dozele maxime recomandate sau tolerate devine insuficientă pentru a asigura protecția cardio-renală și pentru a obține sau menține nivelul țintă HbA 1 c, se va proceda în conformitate cu schemele de la figurile 1-5. Această decizie nu trebuie amânată cu mai mult de 3-6 luni.24. Alegerea medicamentelor trebuie să fie individualizată, luând în considerare eficacitatea, complicațiile, cumulul de factori de risc, morbiditățile pacientului, reacțiile adverse, efectul asupra greutății corporale, riscul de hipoglicemie și preferințele pacienților.25. La pacienții cu cumul de factori de risc, afecțiuni cardiovasculare, la cei cu infarct miocardic în antecedente și/sau cu insuficiență cardiacă, trebuie mai întâi luate în considerare medicamentele cu efect benefic stabilit asupra riscului cardiovascular. În asociere cu metformin, un asemenea efect a fost obținut cu inhibitorii SGLT-2 și unii agoniști GLP-1.26. La pacienții cu cumul de factori de risc și/sau boală renală cronică, se preferă utilizarea medicamentelor din cele două clase terapeutice - iSGLT2 și AR-GLP-1 - datorită efectelor dovedite de protecție asupra aparatului renal, în primul rând inhibitorii SGLT-2, dacă nu există contraindicații pentru utilizarea acestora.27. Din cauza evoluției progresive a diabetului zaharat de tip 2, terapia cu insulina va fi indicată la majoritatea pacienților, pe parcursul evoluției bolii și pe măsura intensificării terapiei.28. La fiecare consult, pacienții cu diabet trebuie întrebați despre simptomele și frecvența episoadelor de hipoglicemie.29. Pacienții cu risc crescut de hipoglicemie clinic semnificativă (< 54 mg/dl; de ex., <3,0 mmol/l) trebuie să primească recomandare de tratament cu glucagon. Membrii familiei, aparținătorii și cadrele didactice implicate în îngrijirea copiilor și adolescenților cu diabet trebuie să cunoască modalitatea de administrare a glucagonului.30. În cazul apariției episoadelor de hipoglicemie severă și hipoglicemie asimptomatică trebuie luată în considerare modificarea tratamentului.31. Tratamentul hipoglicemiei la un pacient cu stare de conștiență păstrată (glicemie <70 mg/dl) constă în administrarea orală a 15 g de glucoză sau un alt carbohidrat simplu. Dacă determinarea glicemiei repetată la un interval de 15 minute încă indică prezența hipoglicemiei, administrarea de glucoză trebuie repetată. Atunci când hipoglicemia se remite, pacientul trebuie să consume alimente (o gustare/masă) pentru a preveni hipoglicemia recurentă.32. La pacienții tratați cu insulină care prezintă hipoglicemie asimptomatică sau manifestă un episod de hipoglicemie severă, obiectivul terapeutic trebuie să fie menținerea unui nivel glicemic ușor mai ridicat timp de cel puțin câteva săptămâni, pentru a crește, măcar parțial, nivelul de conștientizare a simptomelor asociate hipoglicemiei și a preveni episoadele viitoare de hipoglicemie.33. Planificarea sarcinii la femeile cu diabet zaharat reduce efectele adverse materne și fetale/neonatale.34. Se recomandă screening-ul general pentru hiperglicemie în timpul sarcinii. Criteriile de clasificare și diagnostic pentru hiperglicemia în timpul sarcinii sunt în concordanță cu ghidurile OMS. Screening-ul este recomandat în trimestrele 1 și 3 de sarcină.35. La inițierea tratamentului pentru diabet zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani, țintele terapeutice ar trebui stabilite individual, în funcție de starea de sănătate a pacientului, funcția sa cognitivă și statusul socio-economic.36. Unul dintre obiectivele principale ale tratamentului diabetului zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani este acela de a preveni apariția hipoglicemiei prin individualizarea obiectivelor terapeutice și evitarea medicamentelor asociate cu un risc crescut de hipoglicemie.37. La pacienții cu vârsta peste 65 de ani fără complicații semnificative, țintele terapeutice pot fi similare cu cele ale adulților mai tineri.38. Când se intensifică tratamentul, valorile țintă ale glicemiei, tensiunii arteriale și nivelurilor de lipide trebuie ajustate în funcție de vârsta pacientului, speranța sa de viața și existenta sau nu a complicațiilor cronice și a comorbidităților.39. Eficiența intensificării terapiei va fi evaluată periodic la 3 luni sau ori de câte ori este nevoie. Dacă după 3 luni nu există ameliorări semnificative, se evaluează stilul de viață și, dacă este necesar, se trece la o etapă superioară de tratament. Dacă la 3 luni există o tendință de ameliorare a controlului metabolic, se continua educația și etapa terapeutică.40. Pacienții, inclusiv cei incluși în Programul Național de tratament al Diabetului Zaharat, vor fi monitorizați periodic din perspectiva echilibrului metabolic, al riscului cardiovascular și/sau al instalării și/sau evoluției complicațiilor cronice. Eficiența terapiei trebuie urmărită la intervale regulate, cel puțin la fiecare 6 luni de către medicul diabetolog, prin determinarea glicemiei bazale, glicemiei postprandiale, HbA1c și cu ajutorul procedurilor specifice și al echipei multidisciplinare se va face screening-ul complicațiilor cronice ale DZ.41. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie justificată prin nivel de proiecție cardio-renală asigurat și eventual probată prin determinarea cel puțin a glicemiei bazale și postprandială, dar ideal și acolo unde este posibil și a HbA1c.42. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse și pentru evitarea complicațiilor cronice cardio-renale (infarct miocardic, accident vascular cerebral, insuficiență cardiacă, insuficiență renală cronică).43. La rezultate similare (în termenii protecției cardio-renale, a atingerii țintelor terapeutice și a calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu beneficii cardio-renale pe termen lung și cu un raport eficiență-cost cât mai bun.44. După asigurarea protecției cardio-renale și atingerea și menținerea țintelor terapeutice se va testa posibilitatea menținerii acestora în condițiile reducerii dozelor - se va testa doza minimă eficientă - și în condițiile unui număr rezonabil de asocieri medicamentoase, fiind preferate moleculele cu beneficii suplimentare cardio-renale demonstrate în studii clinice randomizate. Bibliografie:1. Internațional DiabetesFederation. Recommendations For Managing Type 2 Diabetes In Primary Care, 2017. www.idf.org/managing-type2-diabetes;2. American Diabetes Association - Standard of Medical Care in Diabetes -2020 - Diabetes Care January 01 2020; volume 43 issue Supplement 1; https://care.diabetesiournals.org/eontent/43/Supplement_1;3. Melanie J. Davies et al - Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for theStudy of Diabetes (EASD) Diabetologia (2018) - 61:2461-2498; https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5).4. www.gpnotebookeducation.com
(la 14-07-2021,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 1 cod (AE01E): DIABET ZAHARAT a fost modificat de Punctul 32. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
)
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 2 cod (B008D): PROFILAXIA ȘI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR Tromboembolismul venos (TEV), cu cele 2 forme clinice, tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP), reprezintă o complicație frecventă atât la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale majore (orice intervenție chirurgicală cu durata de peste 30 minute) cât și la cei cu afecțiuni medicale cu un grad crescut de imobilizare.I. Pacienții eligibili pentru profilaxia și tratamentul TEV sunt:1. Pacienții cu chirurgie ortopedică majoră Chirurgia ortopedică majoră (artroplastiile de șold și de genunchi, chirurgia fracturilor șoldului, chirurgia tumorală, politraumatismele, intervențiile prelungite cu bandă hemostatică, imobilizările ghipsate ale membrelor inferioare etc.) este grevată de un risc important de complicații tromboembolice. Profilaxia complicațiilor tromboembolice este obligatorie:a) după artroplastia de șold;b) după artroplastia de genunchi;c) după fracturi de șold (de col femural, pertrohanteriene, subtrohanteriene etc.) operate;d) după chirurgia spinală în cazul utilizării abordului anterior sau a coexistenței altor factori de risc (vârstă, neoplazie, deficite neurologice, tromboembolism în antecedente etc.) stabiliți de medicul specialist;e) în leziunile traumatice izolate ale membrelor, mai ales a celor inferioare, imobilizate, dacă coexistă alți factori de risc (evaluare individuală);f) în chirurgia artroscopică, la pacienți cu factori de risc suplimentari sau după intervenții prelungite sau complicate;g) în chirurgia tumorală.2. Pacienții oncologici supuși intervențiilor chirurgicale, cu risc foarte mare după chirurgie abdominală/pelvină majoră, în perioada de după externare (volum tumoral rezidual mare, istoric de tromboembolism în antecedente, obezitate), precum și pacienții neoplazici care au recurență de tromboembolie venoasă.3. Pacienții cu boli neurologice care asociază paralizii la membrele inferioare sau imobilizare cu durată prelungită (accidentul vascular ischemic acut este principala afecțiune neurologică care produce deficite motorii prelungite), faza de recuperare după traumatisme medulare acute.4. Alte situații: gravide cu trombofilii și istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic și antecedente de avort recurent-patologie ginecologică, contraindicații la anticoagulante orale, tratament TEV ambulator etc.II. Tratament (doze, perioada de tratament):
Durata tromboprofilaxiei prelungite este următoarea:1. Pacienții cu chirurgie ortopedică majoră Pentru pacienții la care s-a efectuat o artroplastie de șold, de genunchi sau o intervenție pentru o fractură de șold se recomandă continuarea profilaxiei ambulator (profilaxie prelungită), până la 28 - 35 zile. Tratamentul profilactic început postoperator în spital, trebuie continuat și ambulatoriu, după externarea pacientului, până la 35 de zile de la operație. De asemenea, în toate cazurile cu indicație de profilaxie a complicațiilor tromboembolice, chiar dacă se internează o zi sau nu se internează, se va face tratamentul profilactic ambulator.2. Pacienții oncologici:a) La pacienții cu risc foarte înalt, tromboprofilaxia cu HGMM se poate prelungi până la 40 de zile după operație;b) În tratamentul pacienților cu TEV confirmat pentru a preveni recurența, se preferă HGMM anticoagulantelor orale, pentru minim 6 luni.3. Pacienții cu boli neurologice imobilizația) La pacienții cu factori de risc pentru TEV și mobilitate restricționată se recomandă doze profilactice de HGMM atâta timp cât riscul persistă;b) În timpul fazei de recuperare după traumatismele medulare acute se recomandă profilaxie prelungită cu HGMM (2 - 4 săptămâni minim).4. Alte situații:a) gravide cu trombofilii și istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic și antecedente de avort recurent-patologie ginecologică - vezi Boala tromboembolică în sarcină și lehuzie (www.ghiduriclinice.ro)b) Pentru pacienții cu tromboză venoasă profundă ghidurile recomandă tratament cu HGMM în ambulator (5 zile), urmat de tratament anticoagulant oral.III. Monitorizarea tratamentului Heparinele cu greutate moleculară mică nu au nevoie de monitorizarea factorilor de coagulare în cursul tratamentului. În caz de complicație hemoragică medicul de familie va întrerupe tratamentul și va trimite de urgență pacientul la medicul specialist.IV. Criterii de excludere din tratament:a) stări hemoragice;b) insuficiență renală severă, definită printr-un clearance al creatininei < 20 ml/min.V. Reluarea tratamentului Dacă în cursul tratamentului sau după oprirea lui apar semne clinice de tromboză venoasă profundă sau de embolie pulmonară tratamentul va fi reluat de urgență, în spital, cu doze terapeutice (nu profilactice).VI. PrescriptoriMedicamentele vor fi prescrise inițial de către medicul specialist, urmând ca acolo unde este cazul prescrierea să fie continuată de către medicul de familie.
(la 04-11-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 2 cod (B008D) a fost modificat de Punctul 20 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.322 din 28 octombrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1070 din 04 noiembrie 2022
)
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 3, cod (B013K): MEDICAȚIA ADJUVANTĂ TERAPIEI ANTIVIRALE ÎN HEPATITE CRONICE DCI: FILGRASTIM Indicații Utilizarea filgrastim pentru susținerea terapiei antivirale la doze optime Tratament Doze– Se începe administrarea de filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile consecutiv dacă granulocitele scad la 1.000 mmc.– Gr: 750 - 1.000 mmc:– filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile;– doză întreagă de interferon.– Gr: 500 - 750 mmc:– filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile;– reducerea dozei de interferon conform protocolului.– Gr: < 500 mmc:– filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile;– întreruperea interferonului conform protocolului. Monitorizare Monitorizarea se realizează prin identificarea săptămânală a numărului de granulocite.
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 4, cod (BD01D): HEMOFILIA A și B și BOALA VON WILLEBRANDI. HEMOFILIA A și BI. DATE GENERALE Hemofilia este o afecțiune hemoragică:– congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B)– dobândită, caracterizată prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori împotriva factorilor de coagulare VIII sau IX proprii HEMOFILIA CONGENITALĂ A și B În funcție de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei:– forma ușoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml)– forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 - 5% (0,01 - 0,05 UI/ml)– forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml) Conform datelor Federației Mondiale de Hemofilie (WFH) și ale Consorțiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferențe notabile ale frecvenței hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Incidența bolii este de 20 - 25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populația totală. În medie, 80% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A și 20% de hemofilia B. Proporția formelor severe (nivelul F VIII/IX < 1%) este pentru hemofilia A de 50 - 70%, iar pentru hemofilia B, de 30 - 50%. Manifestările hemoragice Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendința la hemoragii spontane sau provocate în funcție de severitatea deficitului de factor de coagulare. (Tabel 1, 2)
Tabel nr. 1: Corelația dintre severitatea episoadelor hemoragice și nivelul factorului de coagulare
Tabel nr. 2 - Frecvența episoadelor hemoragice în funcție de localizare
În funcție de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viața în pericol (tabel 3).
Tabel nr. 3
II. PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIȚIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALE Diagnosticul Suspiciunea de diagnostic ● anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic) ● diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic) ● circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice) Confirmarea diagnosticului și precizarea tipului de hemofilie ● timp parțial de tromboplastină activat (TPTA) ● timp de consum de protrombină ● timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe și nefiind indicate ca teste screening (tab. nr. 4) ● corecția timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi și plasmă absorbită pe sulfat de bariu ● determinarea concentrației plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică
Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening
Precizarea formei de severitate a hemofiliei– determinarea concentrației plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică. Identificarea inhibitorilor– determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de recovery și stabilirea timpului de înjumătățire a FVIII și FIXIII. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALEA. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUȚIA PROFILACTICĂ CONTINUĂ1) Definiții: Profilaxie primară continuă: tratament continuu (cel puțin 45 săptămâni/an) regulat inițiat înainte de apariția afectării articulare documentată clinic și/sau imagistic, înainte de apariția celei de-a două hemartroze la nivelul articulațiilor mari*) și înaintea vârstei de 2 - 3 ani. *) Articulații mari: gleznă, genunchi, șold, cot și umăr. Profilaxie secundară continuă: tratament continuu (cel puțin 45 săptămâni/an), regulat, inițiat după apariția a două sau mai multe hemartroze la nivelul articulațiilor mari*) dar înainte de apariția afectării articulare documentată clinic și/sau imagistic. Profilaxie terțiară: tratament continuu (cel puțin 45 săptămâni/an), regulat, inițiat după debutul afectării articulare documentată clinic și imagistic. Tratamentul continuu: definit ca intenția de tratament pentru 52 de săptămâni pe an și un minim de administrări definit a priori pentru cel puțin 45 săptămâni (85%) pe an.2) Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătățirea calității vieții pacienților cu hemofilie.3) Criterii de includere– Pacienții cu vârsta 1 - 18 ani și pacienții cu vârsta peste 18 ani la care s-a început deja tratamentul profilactic din perioadă copilăriei, cu formă congenitală severă de boală (deficit congenital de FVIII sau FIX < 1% sau 1 - 2% cu fenotip sever*), fără inhibitori) *) fenotip sever = cel puțin 4 sângerări într-o perioadă de 6 luni documentat clinic4) Tratament Produse:– Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant– Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant Doze:– Hemofilia A: concentrate de FVIII de coagulare cu 25 - 50 UI factor VIII/kg/doza, de 3 - 4 ori pe săptămână în zile alternative sau chiar zilnic, în funcție de fenotipul sângerării fiecărui pacient.– Hemofilia B: concentrate de FIX de coagulare cu 25 - 50 UI factor IX/kg/doza de 2 ori pe săptămână la 3 - 4 zile interval sau în funcție de fenotipul sângerării fiecărui pacient. Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. La inițiere și la vârste foarte mici intervalul de administrare trebuie stabilit de medicul pediatru sau hematolog, făcându-se cu doze mai mici și la interval mai mare, cu escaladare progresivă, în funcție de fenotipul fiecărui pacient.5) Monitorizarea tratamentului ● Monitorizarea clinică și paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice și a statusului articular ● Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori, după cum urmează:– la copii, la inițierea tratamentului substitutiv, dozarea inhibitorilor trebuie făcută o dată la fiecare 5 zile de expunere până se ajunge la 20 de zile de expunere, ulterior testarea se face la fiecare 10 zile de expunere până la atingerea a 21 - 50 de zile de expunere și apoi de cel puțin 2 ori pe an până la 150 de zile de expunere; ulterior determinarea inhibitorilor trebuie efectuată cel puțin o dată pe an, înainte de intervenții chirurgicale sau în caz de răspuns suboptimal; este necesar controlul inhibitorilor și după substituții masive (peste 5 zile), la cei cu mutații favorizante pentru inhibitori sau post-chirurgical.6) Criterii de schimbare a tratamentului ● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau la proteinele de șoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament ● Modificarea protocolului individual la pacienții care necesită doze și ritm crescute de administrare (regim alternativ 1 zi da 1 zi nu sau zilnic) ● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare.B. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUȚIA PROFILACTICĂ INTERMITENTĂ/DE SCURTĂ DURATĂ ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ1) Definiție: Profilaxia intermitentă (periodică) sau de scurtă durată: tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp care nu depășește 20 de săptămâni consecutive într-un an sau între 20 - 45 de săptămâni în cazurile selectate și bine documentate.2) Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu altă localizare cu potențial risc vital, și îmbunătățirea calității vieții pacienților cu hemofilie.3) Criterii de includere Pacienții cu hemofilie indiferent de vârstă:– pe perioadă curelor de recuperare locomotorie fizio-kinetoterapeutică, perioadă stabilită fiind bine documentată.– în caz de articulații țintă (> 4 sângerări într-o articulație într-o perioadă de 6 luni) bine documentat.– în caz de efort fizic intensiv (călătorie, ortostatism prelungit, vacanță/concediu) pe o perioadă care să nu depășească anual 20 de săptămâni.– prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potențial risc vital bine documentat (vezi tabel nr. 3)– pacienții la care s-a efectuat protezare articulară4) Tratament Substituția se face adaptat la factorul deficitar:– FVIII în hemofilia A– FIX în hemofilia B– agenți de tip by-pass în formele de boală cu inhibitori (rFVIIa, APCC) ● doza și ritmul de administrare se adaptează fiecărui pacient în funcție de situația mai sus menționată în care se încadrează ● durata medie este de 8 săptămâni, cu prelungire în cazuri speciale (după intervenții de artroplastie, kinetoterapie intensivă, la efort fizic excesiv, accidente hemoragice cu potențial risc vital), dar nu peste 45 săptămâni/an.5) Monitorizarea tratamentului– Monitorizarea lunară clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice cu orice localizare sau a statusului articular– Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori.6) Criterii de schimbare a tratamentului ● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau la proteinele de șoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament ● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulareC. TRATAMENTUL "ON DEMAND" (CURATIV) AL ACCIDENTELOR HEMORAGICE ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI1) Obiective: oprirea evenimentului hemoragic instalat2) Criterii de includere– Pacienți cu hemofilie congenitală fără inhibitori, cu episod hemoragic– Vârsta: orice grupă de vârstă– Orice grad de severitate3) Tratament Produse:– Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant– Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant Doza și durata terapiei de substituție depind de severitatea deficitului de factor VIII/IX, de sediul și gradul hemoragiei și de starea clinică a pacientului. (Tabel 5, 6)– Hemofilia A: Doze:– Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observație: ● 1 UI de factor VIII/kg crește activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.– Astfel, doza necesară per 1 administrare este determinată utilizând următoarea formulă: ● Unități (UI) necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.
Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcție de severitatea episodului hemoragic
– Hemofilia B: Doze: Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observația conform căreia 1 UI factor IX per kg crește activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală.– Astfel, doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă: ● Unități necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1
Tabel nr. 6 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcție de severitatea episodului hemoragic
Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicația medicului pediatru/hematolog.4) Monitorizarea tratamentului ● Evaluarea răspunsului la tratament ● Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și a statusului articular ● Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. Tratamentul "on demand" se administrează până la dispariția hemartrozei/hematomului/sângerării confirmate clinic și/sau imagistic (ecografie, CT, RMN etc. în funcție de situație)5) Criterii de schimbare a tratamentului ● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau la proteinele de șoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament ● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII/IXD. TRATAMENTUL DE SUBSTITUȚIE ÎN CAZUL INTERVENȚIILOR CHIRURGICALE ȘI ORTOPEDICE PENTRU HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI1) Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervențiilor chirurgicale și ortopedice2) Criterii de includere Pacienți, indiferent de vârstă, cu hemofilie congenitală fără inhibitori care necesită intervenții chirurgicale sau ortopedice. Tabel nr. 7 - Definiția invazivității intervenției
3) Tratament Produse:– Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant– Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant Hemofilia A: Doza: este dependentă de gradul de invazivitate a intervenției, crescând în cantitate și durată de la intervenții minore la cele majore (Tabel 8, 9)– Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observație: ● 1 UI de factor VIII/kg crește activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.– Doza necesară per 1 administrare este determinată utilizând următoarea formulă: ● Unități (UI) necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.
Tabel nr. 8 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcție de tipul de intervenție chirurgicală
Hemofilia B: Doze: Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observația conform căreia factor 1 UI factor IX per kg crește activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală.– Doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă: ● Unități necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1
Tabel nr. 9 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcție de tipul intervenției chirurgicale
Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicația medicului pediatru/hematolog.4) Monitorizarea tratamentului ● evaluarea eficienței hemostatice a tratamentului (Tabel 10) ● monitorizarea exactă a pierderilor de sânge intra - și postoperatorii ● monitorizarea precisă a terapiei de substituție prin evaluarea zilnică a activității plasmatice a factorului VIII/IX. ● monitorizare cu atenție, prin teste de laborator, a ratei de recovery și a anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIX
Tabelul nr. 10 Definirea evaluării eficienței hemostatice în cazul procedurilor chirurgicale
5) Criterii de schimbare a tratamentului ● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau la proteinele de șoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament ● Dezvoltarea inhibitorilor anti FVIII sau anti FIXE. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE CU INHIBITORI1) Definiția afecțiunii ● Apariția alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori > 0,6 UB/ml este cea mai severă complicație asociată tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectată ori de câte ori pacientul nu mai răspunde la tratamentul cu factori de coagulare ● Incidența dezvoltării inhibitorilor este de 20 - 30% la pacienții cu hemofilie A formă severă, 5 - 10% la cei cu forme moderate, ușoare și de < 5% la pacienții cu hemofilie B ● Inhibitorii se diferențiază în funcție de nivelul de răspuns– Titru înalt (high responder) > 5 BU; de obicei cu răspuns anamnestic(* la FVIII (* În absența expunerii la FVIII/IX, titrul inhibitorilor poate scădea până la o valoare chiar nedetectabilă. La reexpunerea de FVIII/IX, titrul crește în 4 - 7 zile = răspuns anamnestic)– Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fără răspuns anamnestic la FVIII (Există inhibitori tranzitori cu titru < 5 UB care pot dispare spontan)2) Protocol de diagnostic în hemofilia congenitală cu inhibitori ● Testul de recovery și determinarea inhibitorilor prin tehnica Bethesda ● ritmul lor de testare trebuie să fie la inițierea profilaxiei:– o dată la 5 administrări - până la 20 de expuneri (exposure day -ED)– o dată la 10 administrări - în intervalul 20 - 50 de EDs– cel puțin de 2 ori - în intervalul 50 - 150 EDs– apoi, cel puțin anual3) Protocol de tratament în hemofilia congenitală cu inhibitori Scopul3.1. Oprirea hemoragiilor provocate de inhibitori, prevenirea unor noi sângerări3.2. Eliminarea inhibitorului/inhibitorilor, prevenirea formării acestuia/acestora3.3. Oprirea sângerării (obiectiv imediat) Alegerea atitudinii terapeutice depinde de: ● gradul de severitate al sângerării ● titrul inhibitorului ● responsivitatea anamnestică precedentă Produse: ● Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) ● Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) Hemofilia de tip "A" Pacienții cu titru mic (< 5 UB): ● prima intenție: FVIII/FIX 75 - 100 U/kg greutate corporală/zi ● dacă sângerarea nu se oprește după tratamentul de prima intenție, se administrează agenți de tip "bypass": ● rFVIIa: 90 ^g/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 p.g/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine). ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. Pacienții cu titru mare (> 5 UB sau < 5 UB dar cu răspuns anamnestic): ● rFVIIa: 90 ^g/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 p.g/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine). ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. Hemofilia de tip "B" ● rFVIIa: 90 ^g/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 p.g/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine) ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doză la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. În cazul existenței nefrozei asociată concentratelor cu conținut de FIX utilizate anterior, precum și în cazul anafilaxiei, se va folosi rFVIIa. ATENȚIE!!! În cazul ineficienței unuia dintre preparate, se recomandă înlocuirea acestuia cu celălalt! Deci este foarte important ca ambele medicamente să fie disponibile în spital! Pacienții cu sângerări frecvente pot reacționa slab la ambele preparate! De aceea, în cazul unor hemoragii severe care pun viața în pericol, în cazul în care nu a putut fi obținută o hemostază eficientă în ciuda administrării ambelor preparate de tip bypass în doze maxime și cu frecvență maximă, poate fi salvatoare de viață utilizarea unei terapii combinate, care presupune administrarea concomitentă a APCC și a rFVIIa, prin alternarea lor din 6 în 6 ore (modul de administrare cel mai frecvent utilizat), nedepășind dozele maxime recomandate. Eficiența medicației de tip bypass nu poate fi prevăzută cu siguranță, neputând fi monitorizată, în unele cazuri provocând tromboembolism (mai ales în cazul tratamentului combinat care poate fi efectuat numai în condiții intraspitalicești, sub supravegherea unui specialist în tratamentul tulburărilor de coagulare, pediatru sau hematolog). În același timp, este important ca pe lângă examenul fizic - efectuat cel puțin o dată pe zi - în spitalul unde este internat pacientul să existe și un laborator pentru investigațiile CID sau pentru testele de tromboză.4) Monitorizarea tratamentului ● Severitatea sângerării și răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare ● Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice ● Monitorizarea prin: teste de coagulare globală, CAT, TEG ● Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și a statusului articular ● Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica anticorpilor inhibitori.5) Criterii de excludere din tratament ● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ● Coagulare intravasculară diseminată ● Ischemie coronariană acută, tromboză acută și/sau embolie
+
Protocolul ITI (inducerea imunotoleranței)1. Se inițiază cât mai precoce după apariția inhibitorilor, indiferent de titrul anticorpilor! Inducerea toleranței imune (obiectiv pe termen lung) Indicații: la copiii cu hemofilie cu inhibitori indiferent de titrul inhibitorului, cu vârstă 1 - 18 ani și > 18 ani la care s-a inițiat ITI înainte de împlinirea vârstei de 18 ani, din familie cooperantă cu medicul curant și cu accesibilitatea patului venos al pacientului asigurată După administrarea de FIX, apar adesea reacții anafilactice severe și/sau se dezvoltă sindromul nefrotic. Din această cauză, tratamentul de inducere a toleranței imune (ITI) se efectuează cu prudență în cazul hemofiliei de tip B. Produse: ● Se recomandă efectuarea ITI cu produsul care a determinat apariția anticorpilor inhibitori sau ● Produse cu FVIII care conțin și Factor von Willebrand Doze: ● pentru pacienții cu titru mic de inhibitori (< 5 BU): FVIII/FIX 50 - 100 U/kgc/zi ● pentru pacienții cu titru mare (≥ 5 BU): FVIII/FIX 100 - 150 U/kgc/doza x 2 doze pe zi, zilnic. Durata: cel puțin 6 luni, fără a putea fi precizată exact, deoarece depinde de farmacocinetica factorului FVIII/FIX administrat și de valoarea indicelui de recuperare. Produsul va fi administrat până la normalizarea timpului de înjumătățire, respectiv până la dispariția inhibitorului: în unele cazuri luni de zile, chiar până la 1 - 1,5 ani. Dezvoltarea toleranței imune poate fi susținută prin începerea - imediat după apariția alloanticorpilor a - tratamentului pentru inducerea toleranței imune. După obținerea toleranței imune, factorul FVIII/FIX poate fi administrat în scop profilactic de cel puțin trei ori pe săptămână pentru FVIII, respectiv de două ori pe săptămână pentru FIX, în vederea prevenirii reapariției inhibitorilor (conform protocolului de substituție profilactică continuă). În cazul inducerii toleranței imune pentru pacienții cu hemofilie B cu inhibitori, există un risc crescut de apariție a unor reacții anafilactice sau a sindromului nefrotic în timpul ITI, în special datorită delețiilor mari din gene. De aceea, tratamentul acestor pacienți se va face în continuare doar cu rFVIIa, evitându-se expunerea la antigenul FIX regăsit în anumite produse. Atenție!!! Tratamentul de inducere a toleranței imune (ITI) nu trebuie întrerupt nici măcar pentru o administrare. Monitorizarea cuprinde pe lângă urmărirea clinică și: ● dinamica inhibitorilor ● testul de recovery ● timpul de înjumătățire al factorului VIII/IX Evaluarea rezultatului inducerii toleranței imune (în funcție de parametrii farmacocinetici mai sus menționați): ● Succesul total al ITI dacă:– titrul inhibitorului scade sub 0,6 BU,– indicele de recuperare normal al FVIII depășește 66%,– timpul de înjumătățire normal al FVIII depășește 6 ore după o perioadă de eliminare de 72 ore. ● Succesul parțial al ITI dacă:– titrul inhibitorului scade sub 5 BU,– indicele de recuperare a FVIII nu depășește 66%,– timpul de înjumătățire al FVIII nu depășește 6 ore,– există răspuns clinic la administrarea FVIII,– titrul inhibitorului nu crește peste 5 BU după un tratament la nevoie (on demand) de 6 luni sau un tratament profilactic de 12 luni. Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile în situația în care criteriile succesului (total sau parțial) nu sunt îndeplinite în termen de 33 luni. În cazul în care inducerea toleranței imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel puțin 6 luni) până la atingerea dozei profilactice. Răspuns parțial sau non-răspuns al ITI dacă:– Perioada necesară succesului tratamentului de inducere a toleranței imune (ITI) variază mult, de la câteva luni până la cel puțin doi ani.– În cazul în care anterior a fost utilizat un protocol cu doze mici, se poate încerca creșterea dozei.– Preparatul recombinant poate fi înlocuit cu un produs care conține și factorul von Willebrand (FVIII/FVW).– Se poate încerca administrarea de imunomodulatoare. Profilaxia accidentelor hemoragice în hemofilia congenitală cu inhibitori Numeroase studii europene cu privire la statusul articular au confirmat faptul că, față de pacienții care suferă de hemofilie fără inhibitori, cei cu inhibitori prezintă mai frecvent episoade de sângerare ale sistemului osteo-articular și muscular, necesitând mai des tratament intraspitalicesc, cu apariția precoce a complicațiilor care conduc la reducerea mobilității articulare și ankiloza acestora.1. Obiective: prevenția accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătățirea calității vieții pacienților cu hemofilie și anticorpi inhibitori2. Criterii de includere: Profilaxia secundară pe termen scurt/intermitentă se adresează pacienților în anumite situații (vezi capitolul B. Tratamentul sau substituția profilactică intermitenta/de scurtă durată). Se pot administra ambele tipuri de agenți de bypass, atât rFVIIa (factor VII activat recombinant), cât și APCC (concentrat de complex protrombinic activat).– APCC: 50 - 100 U/kgc/doză de 3 ori pe săptămână– rFVIIa: 90 - 180 p-g/kgc de 3 ori pe săptămână Durata de administrare este cea prevăzută la cap. II lit. B. Profilaxia secundară pe termen lung se efectuează cu APCC și se recomandă în următoarele cazuri:– prezența unor inhibitori persistenți, asociați cu un tratament nereușit de inducere a toleranței imune (ITI), sau– pacienții care urmează protocolul ITI până se obține toleranță satisfăcătoare (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII/IX > 66%, T 1/2 FVIII/FIX ≥ 6 ore) sau– la pacienții pediatrici la care, din motive obiective, nu se poate efectua tratamentul de inducere a toleranței imune (ITI). Doze APCC:– Inițial: 50 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână, timp de 8 - 12 săptămâni– Dacă răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil după 8 - 12 săptămâni (definit ca o reducere de cel puțin 50% a frecvenței hemoragiilor cu îmbunătățirea semnificativă a calității vieții), tratamentul profilactic va fi continuat cu aceeași doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care va fi reevaluată eficacității tratamentului.– Dacă răspunsul terapeutic este parțial (definit ca reducerea numărului episoadelor de sângerare cu cel puțin 50%, fără îmbunătățirea semnificativă a calității vieții), se va crește doza de APCC la 85 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână sau la fiecare a două zi (dacă este necesar) timp de 8 - 12 săptămâni. Dacă după această perioadă:– răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil, schema terapeutică va fi continuată neschimbat cu această doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care pacientul va fi reevaluat.– răspunsul terapeutic este parțial și sângerările apar frecvent în zilele în care pacientului nu i s-a administrat APCC, se crește frecvența administrării APCC cu păstrarea aceleiași doze de 85 U/kgc/zi timp de încă 8 - 12 săptămâni. Dacă după această perioadă răspunsul terapeutic este: ● satisfăcător/favorabil: tratamentul va fi continuat neschimbat în această formă ● parțial: doza profilactică de APCC poate fi crescută la maximum 100 U/kgc/zi. Dacă nici cu această doză nu se obține un răspuns terapeutic adecvat, tratamentul profilactic cu APCC se va întrerupe și se va căuta o altă posibilitate terapeutică. În timpul tratamentului profilactic de lungă durată cu APCC, se recomandă efectuarea la un interval de 8 - 12 săptămâni a dozării titrului inhibitorilor.– Profilaxia în timpul toleranței imune Criterii de includere: Pacienți în protocol ITI cu sângerări frecvente sau cu risc vital Doza APCC: 50 - 200 U/kgc/zi de 2 ori pe săptămână Se va evalua:– Indicele de recuperare al FVIII care trebuie monitorizat atunci când inhibitorul scade la 10 BU.– În cazul unui indice de recuperare corespunzător al FVIII (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery FVIII/IX > 66%, T 1/2 FVIII/FIX ≥ 6 ore) terapia bypass poate fi întreruptă.3) Monitorizarea tratamentului ● Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și a statusului articular ● Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și teste adecvate de laborator (teste de coagulare globale, TEG, CAT) ● Monitorizarea dinamicii anticorpilor inhibitori.4) Criterii de excludere din tratament ● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ● Coagulare intravasculară diseminată ● Ischemie coronariană acută, tromboză acută și/sau embolie ● Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenți de by-pass pentru pacienții cu inhibitori ● Tratamentul de substituție în cazul intervențiilor chirurgicale și ortopedice în hemofilia congenitală cu inhibitori ● Tratamentul de substituție în cazul intervențiilor chirurgicale și ortopedice în hemofilia congenitală cu inhibitori1) Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervențiilor chirurgicale și ortopedice2) Criterii de includere: pacienții cu hemofilie și anticorpi inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX care necesită intervenții chirurgicale sau ortopedice3) Tratament Produse: ● Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) ● Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) Doze: ● Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) Doza de încărcare pre-operator este de 100 UIkg corp. Având grijă să nu se depășească doza maximă zilnică de 200 UI/kg corp/24 de ore, se pot administra 50 U/kg corp, 75 U/kg corp sau 100 U/kg corp, la intervale de 6 ore, 8 ore sau respectiv 12 ore timp de minim 2 - 3 zile post-operator. Ulterior se poate continua cu o doză totală de 100 - 150 UI/kg corp/24 de ore. Durata tratamentului post-operator pentru intervențiile chirurgicale majore este de minim 14 zile. Mod de administrare: perfuzați încet, intravenos. Nu trebuie să se depășească o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp și minut. ● Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) Imediat înainte de intervenție trebuie administrată o doză inițială de 90 pg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore și apoi la intervale de 2 - 3 ore în primele 24 - 48 de ore, în funcție de tipul intervenției efectuate și de starea clinică a pacientului. În intervențiile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuată la intervale de 2 - 4 ore timp de 6 - 7 zile. Ulterior, intervalul dintre doze poate fi crescut la 6 - 8 ore timp de încă 2 săptămâni de tratament. Pacienții supuși unor intervenții chirurgicale majore pot fi tratați timp de minim 14 zile. Mod de administrare: administrare intravenoasă în bolus, pe durata a 2 - 5 minute.4) Monitorizarea tratamentului ● Severitatea sângerării și răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare; ● Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice; ● Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și a statusului articular; ● Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator (coagulare globală, TEG, CAT); ● Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori.5) Criterii de excludere din tratament ● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ● Coagulare intravasculară diseminată ● Ischemie coronariană acută, tromboză acută și/sau embolie HEMOFILIA DOBÂNDITĂ Definiție Hemofilia dobândită este o afecțiune care apare la un moment dat la pacienții fără antecedente (și familiale) pentru hemoragii. În această situație, organismul uman dezvoltă autoanticorpi inhibitori) împotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), rezultat reducerea semnificativă a activității factorului respectiv și consecutiv alterarea coagulării Incidența ● 0,2 - 1,5:1.000.000 de locuitori ● 80 - 90% dintre aceste cazuri prezintă hemoragii grave ● 8 - 22% din cazuri au evoluție fatală ● 50% din cazuri asociază coexistența altor afecțiuni sistemice (autoimune, oncologice, infecții, secundar medicamentos, post-partum) ● 50% din cazuri sunt idiopatice Tabloul clinic Manifestările clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputând fi corelată cu rezultatele testelor de laborator. Gravitatea episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proporțională cu acesta! În prezența unei anamneze hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate, după intervențiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul țesutului conjunctiv moale, al pielii și al mucoaselor. Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severă, hemartrozele sunt rare. Evoluția este gravă, cu o rată a mortalității între 8 - 22%. Conform convențiilor internaționale: ● un titru mare de anticorpi (high-responder) se definește printr-o valoare peste 5 BU ● un titru mic de anticorpi (low-responderi) se definește printr-o valoare sub 5 BU. TRATAMENT Obiective: Oprirea sângerării:– Pacienții cu titru mare (≥ 5 UB) și a unor hemoragii moderate sau masive, se recomandă tratamentele asociate (by-passing): ● rFVIIa: 90 pg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 pg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar. ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.– Pacienții cu titru mic (< 5 UB), cu hemoragii ușoare sau dacă preparatul de tip by-pass nu este disponibil:() concentrate de FVIII/FIX, alegând una dintre următoarele 2 variante: ● Se administrează doza de 100 - 200 U/kgc. Dacă răspunsul terapeutic este favorabil (definit clinic prin stoparea sângerării, iar paraclinic prin reducerea/corectarea valorii APTT inițial prelungit), tratamentul se va continua zilnic, cel puțin 2 - 3 zile. ● Administrarea unei doze "de neutralizare a inhibitorului" calculată după formula: 20 U/kgc/1 UB + 40 U/kgc, care are ca scop obținerea unei activități a FVIII/FIX de 20 - 50 U/ml; apoi se continuă la intervale de 6 - 8 ore în bolusuri cu doza de 20 - 50 U/kgc sau 3 - 4 U/kgc în perfuzie continuă, în funcție de evoluția valorii factorilor FVIII/IX. Dacă în primele 24 ore tratamentul cu concentrate de FVIII/IX nu este eficient, se va trece la preparatul by-pass: ● rFVIIa: 90 pg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2 - 3 ore sau 270 pg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar. ● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 - 100 U/kgc/doză la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioadă de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut. Pentru situațiile grave, cu iminență de deces, la care tratamentul mai sus menționat eșuează, se recomandă eliminarea anticorpilor inhibitori prin proceduri de plasmafereză și imunoadsorbție, urmate de administrarea de concentrate de factor de coagulare. Eradicarea și prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori Tratamentul constă în administrarea unor medicamente imunosupresoare (de exemplu: corticosteroizii, azatioprina, ciclofosfamida), la care se asociază tratamentul specific, acolo unde este cazul, al altor afecțiuni sistemice asociate. Cele 2 tipuri de tratament, atât cel pentru oprirea sângerării, cât și cel pentru eradicarea și prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori, trebuiesc inițiate concomitent.II. BOALA VON WILLEBRAND Definiție Boala von Willebrand (BVW) este cea mai frecventă coagulopatie congenitală, care poate fi transmisă autosomal dominant sau recesiv, și care este definită prin sinteza cantitativ redusă (tipul 1 și 3 al bolii) sau calitativ anormală (tipul 2 de boală) a factorului von Willebrand. Datorită faptului că gena care comandă producerea acestui factor în organism se situează pe brațul scurt al cromozomului 12, boala se manifestă atât la bărbați, cât și la femei, cu o frecvență mai mare a simptomatologiei la sexul feminin. Factorul von Willebrand este una dintre cele mai mari glicoproteine din organism, fiind sintetizat în celulele endoteliale și în megakariocite. Are un rol foarte important atât în hemostaza primară prin favorizarea aderării trombocitelor la peretele vascular lezat, cât și în hemostaza secundară, prin transportul și stabilizarea factorului VIII în torentul circulator sanguin. De aceea, în boala von Willebrand, deși Factorul VIII este produs în cantitate normală, deficitul/absența factorului von Willebrand determină distrugerea rapidă a factorului VIII în circulația sanguină. Transmiterea bolii poate fi: ● Autozomal dominanta (tipul 1; subtipurile 2A, 2B și 2M) ● Autozomal recesivă (tipul 3, subtipul 2N și o variantă rară a subtipului 2A (IIC)) Clasificarea BVW Clasificarea BVW (Sadler et al. 2006), conform Grupului de lucru pentru boala von Willebrand din cadrul Societății Internaționale de Tromboză și Hemofilie (ISTH), distinge trei tipuri principale ale BVW: tipurile 1 și 3 includ defectele cantitative ale FVW, iar tipul 2 defectele calitative ale acestuia.
Tabloul clinic al BVW Gravitatea episoadelor hemoragice variază de la forme ușoare până la forme severe cu risc vital, mai ales la pacienții cu tipul 3 de boală. Localizările cele mai frecvente sunt la nivelul mucoaselor (epistaxis, hemoragii gastro-intestinale, gingivale după extracții dentare). Meno-metroragiile sunt des întâlnite la femei, care pot necesita asocierea pe termen lung a tratamentului substitutiv hemostatic, cu suplimente de fier și contraceptive orale. Mai rar, pacienții pot prezenta hematurie sau hemartroze. Diagnosticul BVW Pentru diagnosticul bolii von Willebrand se efectuează o serie de teste succesive prin care se confirmă diagnosticul (PT, APTT, antigenul factorului von Willebrand, factor VIII). TRATAMENTUL SUBSTITUTIV ÎN BOALA VON WILLEBRAND1) Obiective:– oprirea sângerării– profilaxia sângerărilor în cazurile severe de hemoragie (tipul 3 de boală)– profilaxia sângerărilor în cazul intervențiilor chirurgicale și al recuperării fiziokinetoterapie sau după episoadele hemoragice cu risc vital, indiferent de localizare.2) Criterii de includere: Pentru tratamentul "on demand":– episoade ușoare de hemoragie care nu au răspuns la tratamentul cu DDAVP, indiferent de tipul bolii von Willebrand și de vârstă– episoade moderate sau severe de hemoragie, indiferent de tipul bolii von Willebrand și de vârstă. Pentru tratamentul profilactic:– tratament profilactic de lungă durată cu un concentrat cu conținut de FVIII/FVW: 20 - 30 UI/kgc de două - trei ori pe săptămână, la pacienții cu formă severă de boală, cu vârsta sub 18 ani și cei peste 18 ani care au beneficiat anterior de profilaxie– tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conținut de FVIII/FVW înainte, intra- și post-intervenții sângerânde (ortopedice, chirurgicale, stomatologice)– tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conținut de FVIII/FVW în perioadă fiziokinetoterapiei recuperatorii3) Produse utilizate:– Concentrate derivate plasmatic sau recombinante care conțin FVIII și FvW cu raport FvW/FVIII ≥ 0,91 + 0,24) Doze utilizate Tratamentul bolii von Willebrand cu concentrate FVIII/FVW în cantitate crescută
Abordarea terapeutică în cazul femeilor cu boala von Willebrand în timpul sarcinii, nașterii și perioadei post-partum: Nivelul FVIII/FVW variază diferit în timpul sarcinii și în perioadă post-partum, depinzând inclusiv de tipul bolii von Willebrand, după cum urmează: ● Având în vedere faptul că în timpul sarcinii are loc o creștere a nivelului de FVIII/FVW, sângerările în această perioadă sunt extreme de rare pentru tipul 1 și 2 al bolii. Totuși, valorile trebuie monitorizate periodic, mai ales în ultimele 10 zile înainte de naștere. Dacă nivelul de FVIII > 50% riscul de sângerare post-partum este minim, iar dacă este < 20% există o probabilitate mare de sângerare. ● Pentru pacientele cu forma severă de boala von Willebrand (tipul 3) nu există modificări semnificative ale nivelului de FVIII/FVW în timpul sarcinii. ● Pentru subtipul 2B al bolii, trombocitopenia se poate agrava în timpul sarcinii. ● În primele 3 - 10 zile ale perioadei postpartum nivelul de FVW scade foarte rapid, cu risc major de sângerare, de aceea lăuzele cu boala von Willebrand necesită monitorizare intraspitalicească timp de 7 - 10 zile post-partum. Ca urmare, este foarte importantă menținerea unor nivele plasmatice de FVIII/FvW de > 50% atât antepartum, cât și post-partum cel puțin 7 - 10 zile.5) Monitorizarea tratamentului ● monitorizarea lunară, clinic și paraclinic, a evenimentelor hemoragice și a statusului articular la pacienții cu forme severe ● monitorizarea periodică, clinic și paraclinic, a evenimentelor hemoragice și a statusului articular la ceilalți pacienți, în funcție de fenotipul bolii ● monitorizarea dezvoltării anticorpilor inhibitori.6) Criterii de schimbare a tratamentului ● reacții de hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți ● apariția inhibitorilor anti-FVIII/FVW OBSERVAȚII FINALE1. Cine prescrie medicația– Medicii prescriptori sunt: medicii cu specialitatea, hematologie pediatrie sau medicină internă, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog.2. Unde se face prescripția– Prescrierea medicamentelor de substituție specifice acestor afecțiuni se face în unitățile sanitare nominalizate pentru derularea PN de hemofilie, cu îndeplinirea criteriilor minimale și anume, în condiții de:– spitalizare continuă– spitalizare de zi sau ambulator de specialitate.3. Pe ce durată de timp se poate face prescripția În cazul pacienților care nu beneficiază de profilaxie continuă/intermitentă, care pot prezenta eventuale episoade hemoragice ușoare sau moderate, se poate elibera medicația substitutivă corespunzătoare pentru 2 - 3 zile la domiciliu, cu obligativitatea revenirii la medicul curant pentru reevaluare, cu posibilitatea prelungirii tratamentului la nevoie. Tratamentul profilactic (de lungă sau scurtă durată) se poate elibera la domiciliu pentru o perioadă de maxim 3 luni, numai în cazurile în care există o colaborare între medicul de familie al pacientului și medicul specialist curant (pediatru/hematolog/medic de medicină internă atestat). În această situație, medicul curant are obligativitatea monitorizării clinice la domiciliu a pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie și comunicarea către medicul specialist a situației pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie. Condiția este dovedirea tratamentului (prin returnarea flacoanelor folosite, respectiv prin aplicarea în Caietul de Monitorizare al Bolnavului hemofilic al etichetei de identificare a preparatului utilizat, sau altele).4. Unde se face administrarea tratamentului Tratamentul poate fi administrat în orice unitate sanitară sau la domiciliu de către tutorele legal sau personalul medical instruiți în cazul copiilor mici, sau chiar de către pacient în cazul copiilor mari, adolescenților/adulților instruiți.
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 5, cod (C005I): SARTANI ÎN INSUFICIENȚA CARDIACĂ Definiția afecțiunii: Diagnosticul de Insuficiență Cardiacă Cronică (ICC) se bazează pe evaluarea clinică, ce pleacă de la antecedentele pacientului, examenul fizic și investigațiile paraclinice adecvate. Conform Ghidului European de Diagnostic și Tratament al Insuficienței Cardiace Cronice (2005), componentele esențiale ale ICC sunt reprezentate de un sindrom în care pacienții trebuie să prezinte: simptome de IC, în special dispnee și astenie, în repaus sau în timpul activității fizice și edeme gambiere, precum și semne obiective de disfuncție cardiacă în repaus (preferabil ecocardiografice); dacă există dubii, diagnosticul este sprijinit de apariția unui răspuns la tratamentul adecvat. Insuficiența cardiacă poate fi descrisă prin referire la ventriculul interesat (stânga sau dreapta) sau la faza afectată a ciclului cardiac (sistolică sau diastolică). Clasificarea în IC stânga sau dreapta ține cont de ventriculul afectat inițial. În IC stânga, produsă de obicei de hipertensiune arterială sau de un infarct miocardic în ventriculul stâng (VS), simptomatologia legată de congestia pulmonară poate predomină la început. În IC stânga, simptomatologia legată de staza în circulația sistemică (edeme periferice, hepatomegalie, ascita, efuziuni pleurale) predomină în faza inițială. Deoarece sistemul circulator este unul închis, IC ce afectează un ventricul îl va interesa și pe celălalt în final. De fapt, cea mai frecventă cauză de IC dreapta este IC stânga. Cea mai frecvent utilizată este clasificarea în IC sistolică și diastolică. În IC sistolică, este afectată ejecția sângelui. În timpul sistolei, ventriculii nu se contractă cu o forța suficientă pentru a învinge presiunea arterială (presarcină mare). Ca urmare, volumul de sânge pompat este prea mic, iar fracția de ejecție este redusă. Deseori, IC sistolică duce la cardiomiopatie dilatativă. În IC diastolică, nu se realizează o umplere normală a ventriculilor în diastolă, fie din cauza relaxării prea lente, ca în cardiomiopatia restrictivă, fie din cauza îngroșării anormale a pereților ventriculari, ca în hipertrofia ventriculară. În cele mai multe cazuri, IC sistolică și diastolică coexistă la același pacient. Stadializarea afecțiunii: New York Heart Association (NYHA) a realizat un sistem de clasificare funcțională, pe baza simptomatologiei și a nivelului activității fizice, în relație cu calitatea vieții pacientului: ● Clasa I: pacienții au boala cardiacă, dar nu prezintă niciun disconfort în timpul activităților fizice obișnuite; ● Clasa a II-a: pacienții prezintă o ușoară limitare a activităților fizice; ● Clasa a III-a: pacienții prezintă o limitare marcată a activităților fizice, din cauza bolii; ● Clasa a IV-a: pacienții nu pot efectua nicio activitate fizică fără un anume grad de disconfort. Aceștia prezintă simptomatologie de disfuncție cardiacă, inclusiv în repaus.I. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): Ghidul European de Diagnostic și Tratament al Insuficienței Cardiace Cronice (2005) recomandă administrarea Blocanților Receptorilor Angiotensinei II (BRA) la următoarele categorii de pacienți: ● disfuncție asimptomatică a VS: BRA indicați în caz de intoleranță la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA); ● ICC simptomatică (NYHA II): BRA indicați cu sau fără IECA; ● ICC agravată (NYHA III - IV): BRA indicați cu sau fără IECA; ● ICC în stadiu terminal (NYHA IV): BRA indicați cu sau fără IECA. În România, informațiile de prescriere ale BRA autorizați pentru tratamentul pacienților cu ICC prevăd administrarea la următoarele categorii: Candesartan cilexetil: Pacienți cu IC și insuficiență funcțională sistolică a VS (fracție de ejecție a VS Valsartan: Tratament simptomatic la pacienți cu IC, când nu pot fi utilizați IECA, sau ca tratament adjuvant al IECA, când nu pot fi utilizate beta-blocante.II. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioadă de tratament): Candesartan cilexetil: Doza inițială recomandată de candesartan cilexetil este de 4 mg, o dată pe zi. Creșterea treptată a acestei doze până la atingerea dozei țintă de 32 mg, o dată pe zi, sau a celei mai mari doze tolerate se efectuează prin dublarea dozei la intervale de cel puțin 2 săptămâni. Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții vârstnici sau la pacienții cu hipovolemie, insuficiență renală sau insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Tratament asociat Se poate administra candesartan cilexetil în asociere cu alte tratamente ale insuficienței cardiace, inclusiv cu IECA, beta-blocante, diuretice sau glicozide digitalice sau cu asocieri ale acestor medicamente. Valsartan: Doza inițială recomandată de valsartan este de 40 mg, administrată de 2 ori pe zi. Creșteri ale dozei la 80 mg și 160 mg de 2 ori pe zi trebuie făcute la intervale de cel puțin 2 săptămâni, până la administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor diureticelor administrate în asociere. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice este de 320 mg, administrată fracționat. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici sau la pacienții cu insuficiență renală (clearance al creatininei > 10 ml/min). La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să depășească 80 mg. Tratament asociat Valsartan poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficiență cardiacă. Cu toate acestea, administrarea concomitentă cu un IECA și un beta-blocant nu este recomandată.III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate) Ghidul European de Diagnostic și Tratament al Insuficienței Cardiace Cronice (2005) recomandă următoarele măsuri pentru monitorizarea pacienților cu ICC: ● folosirea unei echipe pluri-disciplinare; ● urmărire atentă, prima evaluare la 10 zile după externare; ● stabilirea planului de tratament la externare; ● creșterea accesului la îngrijirile de sănătate; ● optimizarea tratamentului cu ajutorul ghidurilor; ● evaluare precoce a semnelor și simptomelor (de ex. prin monitorizare la distanță); ● regim diuretic flexibil; ● educație și consiliere intensive; ● urmărire în spital sau în ambulator; ● atenție la strategiile comportamentale; ● creșterea complianței.IV. Criterii de excludere din tratament: Candesartan cilexetil: ● hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienții Atacand; ● sarcină și alăptare; ● insuficiență hepatică severă și/sau colestază; ● copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani. Valsartan: ● hipersensibilitate la valsartan sau la oricare dintre excipienții Diovan; ● insuficiență hepatică severă, ciroza biliară și colestază; ● insuficiență renală severă (clearance creatinina < 10 ml/min) și pacienți care efectuează dializă; ● sarcină și alăptare; ● eficacitatea și siguranța nu au fost stabilite la copii și adolescenți (< 18 ani).V. Reluare tratament (condiții) - neaplicabil.VI. Prescriptori: Inițierea tratamentului se efectuează de către medicii în specialitatea cardiologie, medicina interna, tratamentul putând fi continuat și de medicii de familie în baza scrisorii medicale."
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 6, cod (CI01I-HTP): HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ PULMONARĂ: SILDENAFILUM, BOSENTANUM, AMBRISENTANUM, MACITENTANUM, RIOCIGUAT Hipertensiunea pulmonară la copil este o problemă importantă de sănătate publică în prezent, în România, iar subgrupul hipertensiunii pulmonare secundare bolilor cardiace congenitale este potențial curabil în majoritatea cazurilor. Datorită diagnosticării tardive a bolilor cardiace congenitale (care adesea se însoțesc în evoluție de hipertensiune pulmonară), incidența hipertensiunii pulmonare în populația pediatrică este extrem de mare, însă există încă, până la un anume moment în decursul evoluției, posibilitatea operării malformației cardiace și, în consecință, de dispariție/ameliorare a hipertensiunii pulmonare. Având în vedere durata evoluției acestei hipertensiuni pulmonare, este necesară terapia ei medicamentoasă, înainte și o perioadă după operație, pentru a face posibile aceste corecții chirurgicale tardive. Etiologia sa este multiplă:A. secundară (malformații cardiace congenitale sau dobândite, colagenoze etc.);B. idiopatică (hipertensiunea pulmonară idiopatică)A. Din categoria pacienților cu malformații cardiace congenitale și care dezvoltă hipertensiune pulmonară secundară deosebim trei categorii aparte:1. Malformațiile cardiace congenitale simple cu șunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune pulmonară (defect septal atrial, defect septal ventricular, canal arterial persistent etc.) Deoarece nu există o rețea de cardiologie pediatrică, numeroși copii rămân nediagnosticați și nu sunt operați la timp, dezvoltând hipertensiune pulmonară. Hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă, face imposibilă corecția chirurgicală a acestor copii. Pentru a aprecia posibilitatea efectuării corecției chirurgicale la un copil cu malformație cardiacă congenitală și hipertensiune pulmonară, acești copii trebuie testați invaziv, prin cateterism cardiac, pentru a aprecia rezistențele lor pulmonare (test care se realizează în laboratoarele de angiografie specializate din țară), utilizând vasodilatatoare de tipul oxidului nitric sau ilomedin. Ulterior, dacă testele arată că sunt încă operabili (rezistențe vasculare pulmonare RVP, valori moderat crescute), necesită tratament vasodilatator pulmonar, în vederea scăderii rezistențelor pulmonare, pentru a asigura postoperator o evoluție bună. În perioadă postoperatorie, unii dintre ei necesită continuarea terapiei vasodilatatoare pulmonare, în condițiile în care rezistențele pulmonare se mențin crescute pe o perioadă de timp. Medicamentele care există pe piața farmaceutică românească și au proprietăți vasodilatatoare pulmonare sunt: Sildenafilum și Bosentanum. Terapia pregătitoare preoperatorie se administrează pe o perioadă de 2 - 3 luni, în timp ce în postoperator se menține tratamentul maximum 6 luni - total 8 - 9 luni de terapie vasodilatatoare pre- și postoperatorie, pentru a putea beneficia de tratament chirurgical în bune condiții și a fi complet vindecați la finele acestui tratament.2. Malformații cardiace congenitale la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă. Pacienții la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară ireversibilă, cu rezistențe vasculare pulmonare prohibitive, nereactive la testul vasodilatator, pacienți cianotici, cu șunt dreapta-stânga, cunoscuți ca având sindromul Eisenmenger, sunt pacienți care au două opțiuni terapeutice: transplantul cord-plămân (intervenție care nu se practică în România încă, este extrem de costisitoare și leagă practic pacientul de spital asigurând o supraviețuire în medie de 10 ani, conform datelor din literatură) și terapia vasodilatatoare care ameliorează condițiile de viață și asigură o supraviețuire de aproximativ 20 - 30 de ani fără intervenții invazive.3. O a treia categorie de pacienți o constituie copiii cu malformații cardiace congenitale complexe: transpoziția de mari vase, trunchiul arterial comun și cei cu fiziologie a malformațiilor cardiace tip ventricul unic, anastomoze cavo-pulmonare. Această categorie abia începe să devină o problemă, în condițiile în care în România asemenea operații de corecție a acestor leziuni se fac de cel mult 5 - 6 ani. În următorii ani ne vom confrunta cu problemele ridicate de acești pacienți, atât în patologia pediatrică, dar mai ales în cea a adultului (pentru că acești copii operați pentru malformații cardiace congenitale complexe vor deveni adolescenți sau adulți cu necesități particulare de îngrijire, dar mai ales de urmărire).4. Pacienții cu hipertensiune pulmonară idiopatică sunt mult mai rari în perioadă copilăriei decât la vârsta adultă. Evoluția și prognosticul lor este mult mai sever decât al pacienților cu sindrom Eisenmenger; necesită terapie continuă, iar speranța de viață este sub 2 ani.I. SILDENAFILUM ȘI BOSENTANUMA. PENTRU COPII: CRITERII DE INCLUDERE ȘI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI– Grupa de vârstă 0 - 18 ani;– malformații cardiace congenitale cu șunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune pulmonară cu rezistențe pulmonare vasculare crescute, reactive la testul vasodilatator;– sindrom Eisenmenger;– malformațiile cardiace congenitale complexe de tip ventricul unic și anastomozele cavo- pulmonare, cu creșterea presiunii în circulația pulmonară;– hipertensiunea pulmonară idiopatică;– necesitatea dispensarizării acestor pacienți. TRATAMENTUL CU SILDENAFILUM:– Inițierea tratamentului: urmărirea funcției renale, a celei hepatice, testul de mers de 6 minute (la pacienții care se pretează la efectuarea acestui test având în vedere grupa de vârstă, afecțiunea cardiacă), examen fund de ochi pentru depistarea retinitei pigmentare (administrat cu precauție).– Pacienții sunt reevaluați lunar din punct de vedere clinic, biologic, ecocardiografic și terapeutic în vederea creșterii progresive a dozei de Sildenafilum și pentru depistarea eventualelor efecte adverse.– După 2 - 3 luni de tratament se repetă explorarea hemodinamică invazivă în vederea determinării rezistențelor vasculare pulmonare și stabilirii indicației de corecție chirurgicală.– La pacienții cu indicație de corecție chirurgicală se va continua în perioadă postoperatorie tratamentul cu Sildenafilum timp de 6 luni, după care pacientul se reexplorează hemodinamic. În cazul în care rezistențele vasculare pulmonare sunt normale, se va sista tratamentul. Persistența RVP crescute impune continuarea tratamentului vasodilatator pulmonar pe toată durata vieții. TRATAMENT CU BOSENTANUM:– Inițierea tratamentului cu Bosentanum: doza terapeutică în funcție de greutatea corporală, se va administra în două prize;– Evaluarea periodică clinică, biologică, ecocardiografică: se urmăresc probele hepatice (hepatotoxicitatea - efectul advers cel mai frecvent raportat), hemoglobina, hematocrit. DURATA TRATAMENTULUI ȘI DOZELE TERAPEUTICE: Tratamentul cu Sildenafilum:– Durata tratamentului preoperator în vederea pregătirii patului vascular pulmonar: 2 - 3 luni, urmat de explorare hemodinamică invazivă. Doza inițială este de 0,25 mg/kg/doză în 4 prize, cu creșterea progresivă a dozei la 0,5 mg/kc/doză și ulterior la 1 mg/kg/doză în 4 prize.– La pacienții cu indicație de corecție chirurgicală se va continua tratamentul cu Sildenafilum în medie 6 luni postoperator, cu repetarea explorării hemodinamice invazive, doza de administrare fiind de 1 mg/kg/doză în 4 prize. Dacă la 6 luni postoperator RVP determinate invaziv sunt normale se va sista tratamentul. Dacă leziunile vasculare pulmonare progresează în pofida tratamentului chirurgical și vasodilatator pulmonar (după cele 6 luni de tratament postoperator), pacientul necesită tratament vasodilatator pulmonar (Bosentanum) pe toată durata vieții. Tratamentul cu Bosentanum:– La pacienții cu malformații cardiace congenitale și hipertensiune pulmonară secundară, durata tratamentului este în funcție de reactivitatea patului vascular pulmonar, în medie între 9 - 12 luni.– La pacienții cu malformații cardiace congenitale și hipertensiune pulmonară secundară, la care, după tratamentul vasodilatator pulmonar în vederea pregătirii patului vascular pulmonar, rezistențele vasculare pulmonare sunt crescute, contraindicând corecția chirurgicală - tratament pe toată durata vieții.– La pacienții la care postoperator rezistențele vasculare pulmonare se mențin crescute, se va continua tratamentul pe toată durata vieții - terapie vasodilatatoare pulmonară unică sau asociată.– La pacienții cu sindrom Eisenmenger și hipertensiune pulmonară idiopatică tratamentul se va administra pe toată durata vieții.– Având în vedere grupa de vârstă pediatrică, administrarea Bosentanumului se face raportat la greutatea corporală. La pacienții cu greutate sub 20 kg doza este de 31,25 mg în 2 prize; între 20 - 40 kg doza este de 62,5 mg în 2 prize; la copiii cu greutate peste 40 kg doza este de 125 mg în 2 prize.– La pacienții cu rezistențe vasculare pulmonare prohibitive se va continua tratamentul vasodilatator pulmonar pe toată durata vieții. CONTRAINDICAȚII ALE TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR:– hipersensibilitate la unul dintre componentele produsului;– sarcină;– administrarea concomitentă cu ciclosporină (Bosentanum);– insuficiență hepatică (Bosentanum);– boala pulmonară veno-ocluzivă ADMINISTRARE CU PRECAUȚIE A TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR:– hipertensiune arterială sistemică;– retinită pigmentară (Sildenafilum);– ischemie miocardică, aritmii;– malformații ale penisului sau patologii care predispun la priapism (leucemie, mielom multiplu, siclemie) (Sildenafilum);– administrare concomitentă de nitrați, vasodilatatoare sistemice MEDICI PRESCRIPTORI: Prescrierea medicației, precum și dispensarizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.B. PENTRU ADULȚI: CRITERII DE INCLUDERE Vor fi eligibile pentru program următoarele categorii de bolnavi cu HTAP:– idiopatică/familială;– asociată cu colagenoze;– asociată cu defecte cardiace cu șunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular (DSV), defect septal atrial (DSA), canal arterial persistent (PCA). Condiții suplimentare obligatorii față de bolnavii din lista de mai sus:– vârsta între 18 și 70 de ani;– pacienți cu HTAP aflați în clasa funcțională II - IV NYHA;– pacienții la care cateterismul cardiac drept evidențiază o PAPm > 35 mmHg și PAPs > 45 mmHg, presiune capilară pulmonară < 15 mmHg;– pacienții a căror distanță la testul de mers de 6 minute efectuat inițial este > 100 metri și < 450 metri;– pacienții trebuie să fie incluși în Registrul național de hipertensiune arterială pulmonară. CRITERII DE EXCLUDERE:– pacienții cu HTAP secundară unor entități nespecificate în criteriile de includere și în indicațiile ghidului de tratament;– pacienții cu boli cardiace congenitale altele decât cele precizate la criteriile de includere;– pacienții cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoțesc de hipertensiune venoasă pulmonară;– pacienți care prezintă patologii asociate severe, cu speranța de supraviețuire mică (neoplasme, insuficiență renală cronică severă, insuficiență hepatică severă);– pacienții care prezintă contraindicații legate de medicamentele vasodilatatoare utilizate;– pacienții cu alergie sau intoleranță cunoscută la medicamentele vasodilatatoare utilizate. DURATA TRATAMENTULUI Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieții pacientului sau până la îndeplinirea condițiilor de întrerupere a tratamentului. MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM Pacient, 20 mg x 3/zi CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM: Inițierea tratamentului cu Sildenafilum– Tratamentul cu Sildenafilum se inițiază în doze terapeutice (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creștere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică. Creșterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenței ameliorării sau agravării clinice Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenței ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum Oprirea tratamentului cu Sildenafilum: ● decesul pacientului; ● decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicației medicale; ● decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranței la tratament MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUM pacient adult, 125 mg x 2/zi CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUM Inițierea tratamentului cu Bosentanum– Tratamentul cu Bosentanum se inițiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de 2 ori pe zi la interval de 12 ore) față de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de o lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranței hepatice bune se crește doza de Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de 2 ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare 2 săptămâni pentru primele 6 săptămâni și ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum. Bosentanum și funcția hepatică ● Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% - în cazul creșterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 3 și 5 ori față de valoarea maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT și ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reveni la doza inițială de administrare a Bosentanum. ● Întreruperea temporară a administrării Bosentanum - în cazul creșterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 5 și 8 ori față de maxima normală a testului; se monitorizează apoi ALAT și ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentanum. ● Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum - în cazul creșterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) la peste 8 ori față de maximă normală a testului. Terapie asociată cu Sildenafilum, în cazul absenței ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Bosentanum. Oprirea tratamentului cu Bosentanum: ● decesul pacientului; ● decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicației medicale; ● decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranței la tratament; ● nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3 - 7 zile. MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ȘI BOSENTANUM ÎN ASOCIERE Pacient adult: Sildenafilum 20 mg x 3/zi și Bosentanum 125 mg x 2/zi CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ȘI BOSENTANUM Inițierea tratamentului cu Bosentanum– Tratamentul cu Bosentanum se inițiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de două ori pe zi la interval de 12 ore) față de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de o lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranței hepatice bune se crește doza de Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de două ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare două săptămâni pentru primele 6 săptămâni și ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum. Bosentanum și funcția hepatică ● Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% - în cazul creșterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 3 și 5 ori față de valoarea maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT și ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reveni la doza inițială de administrare a Bosentanum. ● Întreruperea temporară a administrării Bosentanum - în cazul creșterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 5 și 8 ori față de maxima normală a testului; se monitorizează apoi ALAT și ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentanum. ● Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum - în cazul creșterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) la peste 8 ori față de maxima normală a testului. Oprirea tratamentului Bosentanum ● decesul pacientului; ● decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicației medicale; ● decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranței la tratament sau rezoluția criteriilor de indicație a tratamentului; ● Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3 - 7 zile. Inițierea tratamentului cu Sildenafilum– Tratamentul cu Sildenafilum se inițiază în doze terapeutice (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creștere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică. Creșterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenței ameliorării sau agravării clinice Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenței ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum Oprirea tratamentului cu Sildenafilum: ● decesul pacientului; ● decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicației medicale; ● decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranței la tratament. MEDICI PRESCRIPTORI Prescrierea medicației, precum și dispensarizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.II. AMBRISENTANUM Indicații terapeutice:1. tratamentul pacienților adulți cu hipertensiune arterială pulmonară (HTAP), clasele funcționale II și III - conform clasificării OMS, pentru a ameliora capacitatea de efort2. HTAP idiopatică3. HTAP asociată bolilor de țesut conjunctiv Criterii de includere: pacienți cu HTAP idiopatică, HTAP clasa funcțională II și III (clasificarea OMS), HTAP asociată bolilor de țesut conjunctiv. Criterii de excludere: hipersensibilitate la substanța activă, la soia sau oricare dintre excipienți, sarcină, femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, femei care alăptează, insuficiență hepatică severă (cu sau fără ciroză), valorile inițiale ale transaminazelor hepatice [aspartat- aminotransferaza (AST) și/sau alaninaminotransferaza (ALT)] > 3 x LSN, fibroză pulmonară idiopatică (FPI), cu sau fără hipertensiune pulmonară secundară. Doze: HTAP idiopatică - 5 mg o dată pe zi. HTAP, clasele funcționale II și III - conform clasificării OMS - 5 mg o dată pe zi. La pacienții cu simptome de clasă funcțională III a fost observată o eficacitate suplimentară în cazul administrării de ambrisentan 10 mg, observându-se totuși o creștere a edemelor periferice. HTAP asociată bolilor de țesut conjunctiv - 5 mg o dată pe zi. Pentru o eficacitate optimă, pacienții cu HTAP asociată bolilor de țesut conjunctiv pot necesita ambrisentan 10 mg. Înainte să poată fi luată în considerare o creștere a dozei la 10 mg ambrisentan la acești pacienți, Tratamentul trebuie evaluat la 3 - 4 luni după inițiere. Dacă pacientul atinge obiectivele terapeutice stabilite, tratamentul se continuă concomitent cu urmărirea atât a eficacității, cât și pentru surprinderea apariției exacerbărilor Prescriptori: Prescrierea medicației, precum și dispensarizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.III. MACITENTANUM Indicații terapeutice În monoterapie sau în asociere pentru tratamentul pacienților adulți cu hipertensiune arterială pulmonară aflați în clasa funcțională II sau III OMS Diagnostic Pacienții diagnosticați cu hipertensiune arterială pulmonară conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Cardiologie în 2015 ceea ce presupune efectuarea unor investigații paraclinice obligatorii, necesare indicației terapeutice, reprezentate de:1. radiografie toracică standard;2. EKG;3. ecografie cardiacă transtoracică;4. cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator - de preferat cu NO inhalator) cu măsurarea valorilor presionale (pulmonare - în special PAPm, capilară), debit și rezistențe vasculare pulmonare;5. explorare funcțională respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară - DLCO);6. tomografie computerizată torace cu substanță de contrast cu cupe fine pentru selecția pacienților cu HTP cronică postembolică și a posibilei indicații de trombendarterectomie;7. test de mers 6 minute;8. SaO2 în repaus și la efort;9. Acolo unde există posibilitatea, se recomandă efectuarea de testare cardiopulmonară de efort și testare BNP/NTproBNP. Investigații necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinzând probe imunologice, de evaluare a coagulabilității, serologii virale etc. Criterii de includere:– HTAP idiopatică/familială– HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă, boală mixtă de țesut conjunctiv, sindrom Sjogren)– HTAP asociată cu defecte cardiace cu șunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular, defect septal atrial, canal arterial persistent, cât și formă severă de evoluție a acestora către sindrom Eisenmenger. Criterii de excludere:– Pacienții cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoțesc de hipertensiune venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013)– Pacienții cu boli pulmonare cronice severe, însoțite de insuficiență respiratorie cronică (Grup III Nice 2013)– Contraindicații la Macitentanum– Alergie sau intoleranță la Macitentanum Tratament: Doze: Tratamentul cu Macitentanum se inițiază în doze de 10 mg p.o. o dată pe zi. Durata: Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieții pacientului sau până la îndeplinirea condițiilor de oprire a tratamentului. Monitorizarea tratamentului: Este de dorit dozarea lunară a transaminazelor (TGO, TGP). În cazul absenței ameliorării sau a agravării clinice sub monoterapie cu Macitentanum, se poate face asociere cu Sildenafilum. Oprirea tratamentului cu Macitentanum– decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Macitentanum, contrar indicației medicale;– decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Macitentanum în cazul intoleranței la tratament sau complianței foarte scăzute Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Macitentanum datorită unui posibil efect de rebound. Contraindicații– hipersensibilitate la Macitentanum;– sarcină - datorită efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă folosirea unei metode de contracepție cu index Pearl < 1;– alăptare;– pacienți cu insuficiență hepatică severă (cu sau fără ciroză);– valori inițiale ale aminotransferazelor hepatice AST și/sau ALT > 3 x limita superioară a valorilor normale Prescriptori Prescrierea medicației, precum și dispensarizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.IV. RIOCIGUAT Indicații terapeutice În monoterapie sau în combinație cu antagoniști ai receptorilor pentru endotelină pentru tratamentul pacienților adulți cu hipertensiune arterială pulmonară aflați în clasa funcțională II sau III OMS și la pacienții adulți cu hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică Diagnostic Pacienții diagnosticați cu hipertensiune arterială pulmonară conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Cardiologie în 2015, ceea ce presupune efectuarea unor investigații paraclinice obligatorii, necesare indicației terapeutice, reprezentate de:1. radiografie toracică standard;2. EKG;3. ecografie cardiacă transtoracică;4. cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator - de preferat cu NO inhalator), cu măsurarea valorilor presionale (pulmonare - în special PAPm, capilară), debit și rezistențe vasculare pulmonare;5. explorare funcțională respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară - DLCO);6. tomografie computerizată torace cu substanță de contrast cu cupe fine pentru selecția pacienților cu HTP Cronică Postembolică și a posibilei indicații de trombendarterectomie;7. test de mers 6 minute;8. SaO2 în repaus și la efort;9. Acolo unde există posibilitatea, se recomandă efectuarea de testare cardiopulmonară de efort și testare BNP/NTproBNP;10. Investigații necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinzând probe imunologice, de evaluare a coagulabilității, serologii virale etc. Criterii de includere:– HTAP idiopatică/familială– HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă, boală mixtă de țesut conjunctiv, sindrom Sjogren)– Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică inoperabilă– Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică persistentă sau recurentă după tratament chirurgical Criterii de excludere:– Pacienții cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoțesc de hipertensiune venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013)– Pacienții cu boli pulmonare cronice severe, însoțite de insuficiență respiratorie cronică (Grup III Nice 2013)– Contraindicații la Riociguat– Alergie sau intoleranță la Riociguat– Pacienți cu tensiunea arterială sistolică < 96 mmHg la începerea tratamentului Tratament: Doze și monitorizarea tratamentului1. Inițierea tratamentului cu Riociguat– Tratamentul cu Riociguat se inițiază în doze de 1 mg x 3 pe zi, ulterior cu creștere progresivă lentă, cu 0,5 mg x 3/zi la fiecare două săptămâni, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale sistemice, TAS ≥ 95 mmHg și absența semnelor sau simptomele compatibile cu hipotensiunea arterială.– Doza terapeutică țintă este 2,5 mg x 3/zi (doza maximă), efecte benefice fiind observate de la 1,5 mg x 3/zi.– În orice moment al fazei de inițiere dacă se constată TAS < 95 mmHg ori semne sau simptome de hipotensiune arterială sistemică, doza trebuie scăzută cu 0,5 mg x 3/zi.2. Doza de întreținere cu Riociguat– Doza de întreținere reprezintă doza maximă tolerată de pacient, nu mai mare de 2,5 mg x 3/zi.– Pe toată durata tratamentului cu Riociguat, dacă se constată TAS < 95 mmHg ori semne sau simptome de hipotensiune arterială sistemică, doza trebuie scăzută cu 0,5 mg x 3/zi.– Dacă tratamentul cu Riociguat este întrerupt pe o durată de timp mai mare de 3 zile, reluarea se va face progresiv, conform schemei de inițiere, până la doza maxim tolerată. Oprirea tratamentului cu Riociguat– decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Riociguat, contrar indicației medicale;– decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Riociguat în cazul intoleranței la tratament sau complianței foarte scăzute Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Riociguat datorită unui posibil efect de rebound. Contraindicații– ciroza hepatică Child Pugh C;– insuficiență renală cu clearance la creatinină < 30 ml/h;– tratament cu inhibitori de fosfodiesterază 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil);– boala veno-ocluzivă;– hemoptizii masive în antecedente;– sarcină - datorită efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vârstă fertilă se recomandă folosirea unei metode de contracepție cu index Pearl < 1.– hipersensibilitate la Rociguat;– administrarea concomitentă cu nitrați sau cu donori de oxid nitric (cum este nitratul de amil) în orice formă, inclusiv droguri recreaționale Prescriptori Prescrierea medicației, precum și dispensarizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 7 cod (H005E): ACROMEGALIE ȘI GIGANTISMI. Criterii de diagnostic:1. Examen clinic endocrinologic: manifestări clinice tipice de acromegalie și/sau afecțiuni asociate: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremități în curs de lărgire; hipertensiune arterială, diabet zaharat, sindrom de apnee în somn, sindrom de tunel carpian; semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficiență hipofizară etc.2. Determinarea hormonului de creștere (GH) în cursul probei de toleranță orală la glucoză (OGTT) sau media GH seric bazal, minim 4 determinări la interval de 4 ore (la pacienții diabetici)3. Determinarea insulin-like growth factor (IGF1) cu referință față de grupele de vârstă și sex din România.4. Imagistica - ideal rezonanță magnetică nucleară (IRM), sau tomografie computerizată (CT) hipofizară, sau de regiunea suspectată de tumoră secretantă de GH/GHRH, preferabil cu substanță de contrast.5. Examen histopatologic ± imunohistochimie. Diagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice și se certifică prin GH nesupresibil sub 0,4 ng/ml în cursul OGTT și IGF1 crescut pentru vârstă și sex (vezi punctul 3 anterior). În cazul pacienților cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculează media/24 h a GH bazal; o valoare peste 1 ng/ml confirmă acromegalia activă cu risc crescut pentru complicații. Aceste cut-off-uri nu se aplică la pacienții cu vârsta sub 18 ani, la care rezultatele se vor interpreta în funcție de stadiul pubertar, vârstă și sex. Există și cazuri de acromegalie cu discordanță între GH și IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul bolii. Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru > 1 cm), rareori un microadenom. Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidențiază celulele somatotrope.II. TratamentObiective:1. înlăturarea tumorii,2. inhibarea hipersecreției de GH și normalizarea nivelurilor IGF-1,3. prevenirea sau corectarea complicațiilor pentru a asigura o durată de viață egală cu a populației generale. Metode terapeutice:1. chirurgia tumorii hipofizare2. tratamentul medicamentos (de scădere a secreției de GH, de scădere a IGF1)3. radioterapia hipofizară1. Chirurgia hipofizară transsfenoidală este tratamentul de elecție pentru:– microadenoamele și macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive (fără extensie în sinusul cavernos sau osoasă)– atunci când tumora determină simptome compresive, în absența contraindicațiilor. În cazul macroadenoamelor, inclusiv celor cu extensie paraselară, a căror evoluție locală sau a căror secreție nu poate fi controlată medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizară poate reprezenta o măsura necesară pentru controlul adecvat al bolii. Chirurgia transsfenoidală poate fi repetată la pacientul cu rest tumoral intraselar. Complicațiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare și cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea câmpului vizual, diabetul insipid postoperator, afectarea arterei carotide și epistaxisul (apar la mai puțin de 1% dintre pacienți). Contraindicațiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severă cu insuficiență cardiacă, boală respiratorie severă sau alte afecțiuni cu risc anestezic/chirurgical crescut. Chirurgia transfrontală este foarte rar indicată.2. Tratamentul medicamentos reprezintă prima sau a doua linie de intervenție terapeutică:a) Agoniștii dopaminergici (Bromocriptina, Cabergolina). Monoterapia cu Cabergolina s-a dovedit a fi eficace la mai puțin de 10% dintre pacienți. Indicații:– când pacientul preferă medicația orală– la pacienți cu niveluri mult crescute ale prolactinei și/sau niveluri GH modest crescute și IGF- 1 <2,5 x LSN (limita superioară a normalului).– ca terapie adițională la pacienții parțial responsivi la o doză maximală de analogi de somatostatin sau combinație analog de somatostatin și Pegvisomant sau Pegvisomant în doză maximală– doza de Cabergolină recomandată: 2 - 4 mg/săptămână. Există dovezi că tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariția disfuncțiilor valvulare cardiace. Deși la pacienții care primesc dozele convenționale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomandă ca pacienții care primesc Cabergolină pe o perioadă mai mare de 5 ani să fie monitorizați ecocardiografic anual prin efectuarea de ecocardiografie.b) Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, pasireotid) se leagă de receptorii de somatostatin, având efect antisecretor pentru GH și de reducere a volumului tumoral. Octreotidul și Lanreotidul par a fi echivalenți din punctul de vedere al controlului simptomatologiei și al scăderii hipersecreției de GH. Efecte adverse: abdominale în primele luni de tratament. Frecvent apar multipli calculi biliari mici și sediment biliar, dar rar se produce colecistită. Scăderea secreției de insulină cu agravarea diabetului poate surveni la unii dintre pacienți. Au existat câteva cazuri de pancreatită. La analogii de somatostatin de generația a Ii-a (Pasireotid), modificările metabolismului glucidic sunt mai frecvente și mai severe.c) Antagonistul receptorului de GH (Pegvisomant) se leagă de receptorii celulari de suprafață ai hormonului de creștere, blocând legarea acestuia. Pegvisomant este indicat în tratamentul pacienților adulți cu acromegalie, care au răspuns insuficient la metodele chirurgicale și/sau radioterapeutice și la care tratamentul adecvat cu analogi de somatostatină nu a dus la normalizarea concentrației de IGF1 sau nu a fost tolerat. Poate fi administrat în monoterapie sau în combinație cu un agonist de somatostatin și/sau Cabergolină. Efecte adverse: anomalii ale funcției hepatice, cefalee și artralgii. Precauții și atenționări: dimensiunile tumorii pot crește rar (< 2% din pacienți), posibil ca fenomen de rebound după oprirea analogului de somatostatină, sau, mai degrabă, datorită absenței tratamentului cu acesta.3. Radioterapia hipofizară este o metodă de a treia linie terapeutică; este indicată la pacienții la care nu s-a obținut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie și tratament medicamentos, sau în cazul în care acestea nu sunt disponibile sau tolerate. Radioterapia poate fi luată în considerare în orice moment al terapiei după insuccesul chirurgiei transsfenoidale sau dacă intervenția chirurgicală este contraindicată. Radioterapia stereotactică este preferată radioterapiei convenționale. Eficacitatea și efectele adverse ale radioterapiei se monitorizează anual. Complicațiile radioterapiei: insuficiență hipofizară, nevrită optică, complicații cerebrovasculare, creșterea riscului de apariție a unor tumori secundare. Indiferent de tehnica aleasă, insuficiența hipofizară este cea mai frecventa complicație și se amplifică odată cu trecerea timpului, ajungând la rate de 25-50% după 5 ani. Un răspuns complet la radioterapie poate apărea abia după 10-15 ani de la intervenție. PROTOCOL DE TRATAMENT Indicații: ● Chirurgia transsfenoidală reprezintă prima opțiune la majoritatea pacienților, indiferent de mărimea tumorii, oferind șansa de vindecare a bolii. Ea poate fi practicată și în vederea reducerii masei tumorale la acei pacienți la care invazia locală face puțin probabilă excizia în totalitate a masei tumorale; ● În cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizară (care necesită decompresie) sau hipertensiune intracraniană, chirurgia se practică cu prioritate. ● Indiferent de mărimea tumorii, în caz de sindrom sever de apnee de somn (documentat prin polisomnografie, cu indice apnee-hipopnee peste 30) sau insuficiență cardiacă cu debit cardiac crescut, se poate opta pentru tratament cu analogi de somatostatin până la normalizarea parametrilor clinici pentru maxim 6 luni, cu scopul de a reduce riscul operator. ● Postoperator, în cazul în care rezecția nu este completă și boala nu este controlată, se va opta pentru– administrarea de tratament medicamentos conform protocolului (agoniști dopaminergici, analogi de somatostatin, inclusiv pasireotid, Pegvisomant sau terapie combinată) sau– reintervenția chirurgicală sau– radioterapie . ● La pacienții cu contraindicații operatorii, precum și selecționat la acei pacienți la care terapia chirurgicală are puține șanse de reușite (de exemplu tumorile hipofizare mari, fără sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezecției complete a tumorii este de sub 40%), se poate opta pentru terapia medicamentoasă conform algoritmului (analogii de somatostatina de generația I - vezi figura 1)III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ1. Categorii de pacienți eligibili Pacientul prezintă acromegalie** în evoluție și se încadrează în una din următoarele situații:A. Postoperator, în condițiile menținerii criteriilor de acromegalie activă, indiferent de mărimea tumorii restanteB. Pacienții care au contraindicație chirurgicală motivată medical și specificată în dosarul medical al pacientului/foaia de observație sau selecționat pacienții care au șanse mici de succes terapeutic prin terapie chirurgicală (macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasma optică)C. Pacienți operați și iradiați, nevindecați după dubla terapie.D. La pacienții sub 18 ani indicația, schema de tratament și posologia vor fi individualizate. * Cazurile vor fi supuse discuției în consiliile medicale din centrele universitare în care se face evaluarea, diagnosticarea și recomandarea terapiei (opinia comisiei de experți). ** Aceasta indicație se codifică la prescriere prin codul 252 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).2. Evaluări pentru inițierea tratamentului Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară.2.1. Evaluarea minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului (evaluări nu mai vechi de 6 luni):A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de:a. Supresia GH în test oral de toleranță la glucoză _ OGTT (75 g glucoză p.o. la adulți, respectiv 1,75 g/KgC, maxim 75 g la copii)
Interpretare: în acromegalia activă GH seric este peste 0,4 ng/ml în cursul OGTT, în toate probele. Acest test nu se va efectua la pacienții cu diabet zaharat.b. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va înlocui OGTT la pacienții cu diabet zaharat. Media GH pe 24 ore ≥ 1 ng/ml confirmă acromegalia activă.c. IGF1. Cel puțin două valori crescute, în prezența tabloului clinic sugestiv, susțin diagnosticul de acromegalie activă, indiferent de valoarea GH. Postoperator, evaluarea hormonală (GH, IGF-1 conform protocolului) se va face după cel puțin 12 săptămâni de la intervenția chirurgicală. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau, preferabil IRM cu substanță de contrast, pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime - cranial, transversal. N.B. Absența restului tumoral la examenul imagistic postoperator în condițiile criteriilor a. b. sau c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicațiilor (susținute prin documente anexate), a terapiei urmate și a contraindicațiilor terapeutice (susținute prin documente anexate).2.2. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare în dosarul pacientului pentru a preveni și evidenția complicațiile și a indica medicația adjuvantă.– Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienții diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină– Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la femei de vârstă fertilă) sau gonadotropi + Testosteron 8 - 9 a.m. (la bărbați).– Ex oftalmologic: FO, câmp vizual– Electrocardiograma (EKG)– Ecografie colecist2.3. Evaluări suplimentare pentru depistarea eventualelor complicații:– Consult cardiologic clinic, echocardiografie - criterii pentru complicațiile cardiovasculare– Colonoscopie - criteriu pentru depistarea și tratarea polipilor colonici cu potențial malign– Polisomnografie - criterii pentru depistarea și tratarea sindromului de apnee de somn.– ecografie tiroidianăIV. DOZE LANREOTID (Lanreotidum PR/Lanreotidum AUTOGEL) Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la inițiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Se recomandă începerea tratamentului cu Lanreotidum PR doză de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg subcutanat la 56 zile. În condiții de eficiență scăzută la Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile sau Lanreotid Autogel la 56 zile timp de 3 luni, se va crește doza de Lanreotidum PR la 30 mg la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg la 28 zile. OCTREOTID (Octreotidum LAR) Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la inițiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Se recomandă începerea tratamentului cu doză de 20 mg Octreotidum LAR administrat intramuscular la intervale de 4 săptămâni (28 zile), timp de 3 luni. În condiții de eficiență scăzută la această doză, se va administra Octreotidum LAR 30 mg la 28 zile. Pentru pacienții insuficient controlați cu doza de Octreotidum LAR 30 mg/28 zile timp de 3 luni, doza se poate crește la 40 mg/28 zile. Pentru pacienții cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentrații de GH bazal sub 1 ng/l și cu niveluri scăzute de IGF-1 se poate reduce doza de analogi de somatostatin (în cazul octreotidum LAR) sau se poate crește intervalul de administrare (în cazul Lanreotidum PR sau Autogel) la recomandarea medicului endocrinolog. PASIREOTID (Pasireotid LAR) Administrarea se va face în ambulator sau spitalizare de zi (la inițiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului. Se recomandă începerea tratamentului cu pasireotid LAR 40 mg la fiecare 4 săptămâni. Doza poate fi crescută până la maximum 60 mg la 4 săptămâni pentru pacienții la care nivelurile hormonului de creștere (GH) și/sau factorului de creștere de tip insulinic (IGF-1) nu sunt complet controlate după 3 luni de tratament la o doză de 40 mg. Rezolvarea reacțiilor adverse (în mod deosebit controlul diabetului zaharat) sau a răspunsului exagerat la tratament (IGF-1 < limita normală inferioară) poate necesita o reducere temporară a dozei de pasireotid. Doza poate fi redusă fie temporar, fie permanent, cu câte 20 mg.V. MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU ACROMEGALIE ÎN TIMPUL TERAPIEI CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ Monitorizarea va fi efectuată de un medic specialist endocrinolog, dintr-o clinică universitară.1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): În primul an de tratament: din 3 în 3 luni până la stabilirea dozei terapeutice cu eficacitate optimă, apoi evaluări anuale. Evaluările vor cuprinde:– GH bazal (random) sau GH în OGTT, IGF1 seric, glicemie a jeun și hemoglobina glicozilată (la pacienții diabetici)– examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual) - în funcție de volumul tumoral și extensie, dacă tumora hipofizară determină compresie pe structurile optice– ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual sau la apariția manifestărilor sugestive de litiază biliară)– examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual)– EKG și analize curente;– ecocardiografie la cei tratați cu Cabergolină cel puțin 5 ani (anual) După 3 ani de tratament fără întrerupere la pacienții iradiați și 5 ani la cei neiradiati, cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficiență terapeutică optimă), medicația cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistența bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea inițială. Pacienții cu valori hormonale parțial controlate sub tratament vor putea să continue tratamentul fără a face pauză terapeutică.2. Criterii de eficacitate terapeutică:A. Criterii de control terapeutic optim: ● Simptomatologie controlată ● GH bazal (random) ≤ 1 ng/ml sau GH în OGTT sub 0,4 ng/ml ● IGF1= 1- 1,3 X LSN pentru vârstă și sexB. Criterii pentru răspuns parțial (incomplet) ● Simptomatologie controlată ● GH bazal (random) peste 1 ng/ml, dar redus cu peste 50% față de GH bazal înainte de tratament ● IGF1 > 1,3 x LSN, dar redus cu > 50% din valoarea inițială3. Criterii de ineficiență terapeutică: ● Simptomatologie specifică de acromegalie evolutivă sau ● GH seric bazal peste 1 ng/ml (random), a cărui valoare nu s-a redus cu peste 50% față de GH bazal înregistrat înainte de tratament ● IGF1 > 1,3 x LSN, care nu s-a redus cu ≥ 50% din valoarea inițială (apreciată cu aceeași metodă de dozare după același standard) ● Masa tumorală hipofizară evolutivă. Medicul curant are la dispoziție instrumente care pot facilita monitorizarea pacienților, precum SAGIT (Signs and symptoms, Associated comorbidities, GH levels, IGF1 levels and Tumour profile) și ACRODAT (Acromegaly Disease Activity Tool). Pacienții trebuie introduși și monitorizați în Registrul Național de Acromegalie. Datele furnizate de acest registru vor fi utilizate pentru actualizarea periodică a protocolului de tratament al acromegaliei.VI. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU ANALOG DE SOMATOSTATIN ● Pacienții care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optimă nici după 3 luni de tratament cu doză maximă (în condițiile în care creșterea dozelor de analogi de somatostatin s-a făcut conform protocolului). Aceștia trebuie să beneficieze de o metodă terapeutică anti-tumorală complementară (chirurgie sau radioterapie) sau de monoterapie cu Pegvisomant sau tratament combinat. ● Pacienți cu acromegalie neoperată care au beneficiat 12 luni de tratament cu analog de somatostatină în asociere cu Cabergolină 2 - 4 mg/săptămână, (minim 3 luni doză maximă) în cazul în care se încadrează în categoria de insuficiență terapeutică; li se va recomanda chirurgie hipofizară (postoperator pacienții pot redeveni eligibili pentru tratament cu analog de somatostatin, conform criteriilor de includere) sau, în caz de contraindicații operatorii, tratament asociat analog de somatostatin din generația I în doză maximă în asociere cu Pegvisomant +/- Cabergolină sau radioterapie hipofizară. ● Apariția reacțiilor adverse sau contraindicațiilor la tratamentul cu analog de somatostatin ● Complianță scăzută la tratament și monitorizareVII. CRITERII DE INCLUDERE PENTRU TRATAMENTUL CU BLOCANȚI DE RECEPTOR AL GH: PEGVISOMANT1. Pacienții cu acromegalie în evoluție, operați/neoperați dar cu contraindicație pentru intervenția chirurgicală, iradiați sau neiradiați, care au primit tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus) +/- Cabergolină și nu au îndeplinit criteriile de eficiență a tratamentului cu analogi de somatostatină (conform aceluiași protocol).2. Pacienții cu acromegalie în evoluție, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină.VIII. DOZE PEGVISOMANT Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg Pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, 10 mg Pegvisomant reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi. Ajustarea dozei trebuie făcută în funcție de concentrația serică de IGF1. Concentrația serică a IGF1 trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creșterea cu câte 5 - 10 mg/zi, (sau scăderea dozei) pentru a aduce și menține concentrația serică de IGF1 în limitele normale pentru vârsta și sexul pacientului și pentru menținerea unui răspuns terapeutic optim. Doza maximă trebuie să nu depășească 30 mg/zi/administrare. În cazul în care doza maximă de Pegvisomant (30 mg/zi) nu reușește să normalizeze nivelul IGF1 se poate opta pentru una dintre celelalte variante prezentate în Algoritmul terapeutic.IX. Criteriile de eficacitate terapeutică a Pegvisomantului Pacienții vor fi îndrumați către o clinică universitară, unde se vor efectua:A. La interval de 4 - 8 săptămâni, în primele 6 luni:a) Determinări de IGF1 pentru ajustarea dozei optime de Pegvisomant, iar ajustările necesare vor fi făcute prin creșterea dozei de Pegvisomant cu 5 - 10 mg/zi în paliere lunare, pentru a reduce și menține concentrația serică de IGF1 în limitele normale (1-1,3 X LSN) pentru vârsta și sexul pacientului, corespunzător unui răspuns terapeutic optim.b) Determinări ale transaminazelor (AST, ALT), creșterea lor de peste 5 ori limita superioară a valorilor normale fiind criteriu de excludere din tratament.B. La fiecare 6 luni:a) Imagistica - rezonanță magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizară, pentru supravegherea volumului tumoral în primul an de tratament, apoi anual;b) IGF1 (insulin-like growth factor 1) - criteriu de eficiențăc) Examen oftalmologic: câmp vizual (câmpimetrie computerizată) și acuitate vizuală pentru supravegherea complicațiilor neurooftalmice, fund de ochid) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinină, fosfatemie, pentru complicațiile metabolice.C. Anual, în plus față de investigațiile de la punctul B:a) Analize hormonale pentru depistarea insuficienței hipofizare: LH și FSH seric, cortizol, TSH și T4 liber, testosteron/estradiol la pacienții iradiați.b) Consult cardiologic clinic, EKG, opțional echocardiografie pentru complicațiile de cardiomiopatieD. După 3 ani de tratament fără întrerupere la pacienții iradiați și 5 ani la cei neiradiați, cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficiență terapeutică optimă), medicația cu Pegvisomant va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistența bolii active. Dacă nu se obține controlul optim al acromegaliei sub tratament cu Pegvisomant (administrat în monoterapie sau terapie asociată cu analogi de somatostatină și Cabergolină), se poate opta pentru una dintre celelalte variante prezentate în Algoritmul terapeutic. Medicul curant are la dispoziție instrumente care pot facilita monitorizarea pacienților, precum SAGIT (Signs and symptoms, Associated comorbidities, GH levels, IGF1 levels and Tumour pro file) și ACRODAT (Acromegaly Disease Activity Tool). Pacienții trebuie introduși și monitorizați în Registrul Național de Acromegalie. Datele furnizate de acest registru vor fi utilizate pentru actualizarea periodică a protocolului de tratament al acromegaliei.X. Criteriile de excludere din programul terapeutic cu Pegvisomant– Creșterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel inițial +/- apariția complicațiilor oftalmologice/neurologice– Creșterea titrului transaminazelor la peste 5 ori valoarea maximă a normalului sau peste 3 ori valoarea maximă a normalului asociate cu orice creștere a concentrației plasmatice a bilirubinei totale;– Lipsa de complianță a pacientului/personalului medical la monitorizarea tratamentului.XI. ALGORITM TERAPEUTIC Algoritm pentru managementul multidisciplinar al acromegaliei; Adaptat după: Giustina A, Melmed S. et al. Multidisciplinary management of acromegaly: A consensus. Rev Endocr Metab Disord. 2020 Dec;21(4):667-678. doi: 10.1007/s11154-020-09588-z. Epub 2020 Sep 10. PMID: 32914330.
*1) dacă abordarea chirurgicală nu e fezabilă; *2) postoperator, la pacienți cu niveluri de GH moderate crescute și IGF1 < 2,5 X LSN; Control optim: valori normale ale GH bazal și IGF1; (în situația tratamentului primar/preoperator cu SSA - vezi recomandări la criterii de excludere) Necontrolat: orice altă situație în afară de control optim; SSA: analog de somatostatină de generația I, octreotid sau lanreotid.A. Se recomandă tratament medicamentos la pacientul cu acromegalie persistentă după tratamentul chirurgical, la pacienții cu contraindicații operatorii sau preoperator, 6 luni, la cei cu insuficiență cardiacă sau apnee de somn severă sau, selecționat, la pacienții care au șanse mici de succes terapeutic prin terapie chirurgicală (macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasma optică). La pacienții cu creșteri moderate ale IGF1 (< 2,5 x LSN) și semne și simptome moderate determinate de excesul de GH se poate încerca monoterapia cu agoniști dopaminergici, preferabil Cabergolina ca tratament inițial adjuvant. La pacienții cu boală moderat severă și niveluri crescute de IGF1 sau la cei neresponsivi la cabergolină după 3 luni se recomandă inițierea tratamentului medicamentos cu analogi de somatostatin. Se recomandă inițierea tratamentului cu doza minimă de 30 mg Lanreotidum PR la 14 zile sau 120 mg Lanreotidum Autogel la 56 zile sau 20 mg Octreotidum LAR la 4 săptămâni.B. Dacă după primele 3 luni de tratament cu analogi de somatostatină nu sunt îndeplinite criteriile de eficiență terapeutică optimă, medicul curant va putea alege una dintre variantele de mai jos: ● administrarea unor doze mai mari de analog de somatostatină, dacă pacientul e sensibil la tratamentul cu analogi de somatostatină (pacienții care îndeplinesc criteriile de răspuns parțial):– Lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 săptămâni,– Octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile, până la 40 mg la 28 zile; ● administrarea Pegvisomant în monoterapie; ● evaluarea reintervenției chirurgicale.C. Dacă sunt îndeplinite criteriile de eficiență terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeași doză până la 3 ani la pacienții iradiați, 5 ani la cei neiradiați. El va fi evaluat anual, pentru aprecierea eficienței și siguranței tratamentului.D. Dacă nu sunt îndeplinite criteriile de eficiență terapeutică optimă, medicul curant va putea alege una dintre variantele de mai jos: ● tratament combinat: analogi de somatostatină de generația I (Octreotidum LAR doză de 40 mg/28 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant (doza maxima de 30 mg/zi); ● terapie cu analogul de somatostatin de generația a II-a - Pasireotide LAR în doză de 40 mg la fiecare 4 săptămâni, în funcție de profilul clinic și paraclinic al pacientului. Dacă răspunsul obținut după 3 luni de terapie cu Pasireotide LAR 40 mg/4 săptămâni este sub-optimal (clinic și paraclinic), se va recomanda creșterea dozei de Pasireotide LAR la 60 mg la fiecare 4 săptămâni.E. Dacă nu sunt îndeplinite criteriile de eficiență terapeutică optimă, medicul curant va putea lua în considerare una dintre variantele de mai jos: ● Radioterapie ● Tratament combinat: Pegvisomant și Pasireotide. Pentru pacienții cu niveluri normalizate sau spre limita inferioară ale IGF-1, după 3 luni de tratament, se poate încerca reducerea dozei de Pegvisomant/analog de somatostatin, la recomandarea endocrinologului curant. Dacă medicul evaluator constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatină sau lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare, va decide întreruperea terapiei. După 3 ani de tratament fără întrerupere la pacienții iradiați și 5 ani la cei neiradiați, în cazul pacienților cu control terapeutic optim, medicația cu analog de somatostatin sau Pegvisomant va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistența bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate evaluările inițiale (GH va fi măsurat în cursul probei de toleranță orală la glucoză sau media GH bazal). În cazul pacienților cu răspuns parțial și al pacienților cu răspuns optim, dar cu istoric și investigații imagistice hipofizare care susțin improbabilitatea vindecării bolii (absența tratamentului chirurgical/radiochirurgical/radioterapie), medicația cu analog de somatostatin/Pegvisomant nu va fi întreruptă.XII. PRESCRIPTORI: Tratamentul este inițiat de către medicii endocrinologi și poate fi continuat de medicii endocrinologi sau medicii de familie, pe bază de "scrisoare medicală.", în dozele și pe perioada recomandată în aceasta.
(la 29-12-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 7 cod (H005E): ACROMEGALIE ȘI GIGANTISM a fost modificat de Punctul 18 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
)
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 8, cod (H006C): TUMORILE NEUROENDOCRINE - TRATAMENT CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ Clasificarea OMS a tumorilor neuroendocrine gastroentero-pancreatice (2017) (WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2017) recunoaște următoarele categorii de TNE:1. Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferențiate, NET G1 (Ki 67 < 3% sau număr de mitoze < 2/10 HPF)2. Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferențiate, NET G2 (Ki 67 între 3 - 20% sau număr de mitoze 2 - 20/10 HPF)3. Tumori(Neoplasme) neuroendocrine bine diferențiate, NET G3 (Ki 67>20% sau număr de mitoze >20/10 HPF)4. Neoplasme neuroendocrine slab diferențiate (Carcinoame neuroendocrine), NEC G3 (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 > 20% sau număr de mitoze > 20/10 HPF)5. Neoplasme mixte neuroendocrine - nonneuroendocrine, MINEN (tumori neuroendocrine + adenocarcinoame / carcinoame scuamoase) G1-G3 Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de ENETS (Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449: 395 - 401): Grading propus pentru TNE
*) Ki-67 se bazează pe evaluarea a cel puțin 500 celule în ariile cu cel mai mare număr de mitoze ("hot spots"); pentru determinarea indexului Ki-67 evaluarea vizuală ocazională nu se recomandă, ci se recomandă numărarea manuală pe imagini printate. Indexul mitotic se exprimă ca număr de mitoze pe 10 HPF (high power field = 0,2 mmp), cel puțin 40 câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare densitate de mitoze și se exprimă pe 10 HPF (2,0 mmp). Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecția chirurgicală a tumorii primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (interferon), chimioterapia, radioterapia țintită pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarterială, distrucția prin radiofrecvență, rezecția chirurgicală), precum și terapiile biologice: inhibitorii de mTOR și inhibitorii de receptori tirozin-kinazici. Rezecția chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid și în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID și Lanreotid autogel, studiul Clarinet și Clarinet-OLE), în cazul TNE G1 și G2, de ansă mijlocie, care au progresat, și în tumorile neuroendocrine pancreatice și intestinale cu Ki-67 < 10%. Profilul de siguranță al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate, dar sunt și cazuri rezistente la tratament.I. CRITERII DE DIAGNOSTIC1. Examenul histopatologic cu imunohistochimie este obligatoriu Imunohistochimie pozitivă pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală (NSE), CD56, ATRX/DAXX, receptori somatostatinici. Obligatoriu pentru încadrarea diagnostică este pozitivitatea a minim 2 markeri (cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală, CD56, receptori somatostatinici). Pentru stabilirea agresivității tumorii este obligatorie determinarea indexului de proliferare Ki-67 sau a indexului mitotic. În cazuri selecționate sunt necesare colorații specifice pentru următorii hormoni: serotonină, gastrină, insulină, glucagon, VIP, etc sau imunohistochimia pentru receptorii de somatostatin.2. Imagistica Metodele imagistice tradiționale (radiografia toracică, ecografia abdominală, endoscopia digestivă superioară sau inferioară, TC torace, abdomen și pelvis, RMN abdomen și pelvis, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrafia osoasă cu technețiu (dacă există simptomatologie specifică) pot evidenția o tumoră primară sau metastatică, fără a putea preciza însă natura neuroendocrină. Metodele imagistice moleculare cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatină Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi 11C-5HTP sau 68Galium sau F-DOPA (fluoro dihidroxi-fenilalanina). PET-CT-ul cu 18-FDG este utilă doar în identificarea TNE slab diferențiate, anaplazice și a extinderii lor.3. Criterii biochimice umorale În ciuda anumitor limitări, cromogranina A este în prezent cel mai util marker circulant pentru tumorile carcinoide și pancreatice și este crescut la 60% până la 100% din NET-uri. La pacienții cu TNE G3 cromogranina A plasmatică este adesea normală, dar enolaza specific neuronală (NSE) în plasmă poate fi modificată. Pentru tumorile carcinoide de intestin subțire se recomandă măsurarea 5-HIAA, a serotoninei și a cromograninei A. Nivelurile crescute de serotonină, măsurată în urină ca 5 acid hidroxiindolacetic (5HIAA) sunt corelate cu sindromul carcinoid și cu crizele carcinoide. Markerii umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine sunt: gastrină, insulină, glucagon, ACTH - like, VIP, calcitonină, normetanefrine/metanefrine, VIP, etc.4. Clinica1. Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucție bronșică, cianoză cutanată, boala cardiacă carcinoidă)/ manifestări legate de sindromul funcțional specific (gastrinom,vipom, somatostatinom, insulinom, etc)2. Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucție intestinală, sindrom Cushing, acromegalie, etc)3. Asimptomatic Diagnosticul pozitiv de TNE se stabilește pe baza următoarelor criterii:1. Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE sau CD 56, etc și indexul de proliferare Ki-67/mitotic certifică diagnosticul de TNE și permit o clasificare corelată cu răspunsul la terapie și cu prognosticul bolii. De asemenea, pot fi pozitivi receptorii de somatostatină SSTR 2 și SSTR 5 pe examenul imunohistochimic la subtipuri selecționate de NET (Tumori neuroendocrine cu secreții hormonale specifice și NET G3).2. Confirmare imagistică a tumorii primare și/sau a metastazelor (CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori specifici.3. Niveluri crescute de cromogranina A și/sau serotonină și/sau acid 5 hidroxiindolacetic (5-HIAA) cu semnificație clinică susțin diagnosticul de TNE funcțională. De asemenea, nivelul crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici susțin diagnosticul în cazurile respective. Există cauze de rezultate fals pozitive ale dozării de cromogranină A (medicamente: inhibitori de pompă protonică, antagoniști de receptori H2; insuficiență renală; HTA; insuficiență cardiacă; ciroză hepatică; hepatită cronică; pancreatită; gastrită atrofică cronică; sindrom de colon iritabil; artrită reumatoidă; BPOC; hipertiroidism; diferite adenocarcinoame, etc.).4. Tumorile neuroendocrine cu secreții hormonale specifice de tipul: insulinoamelor, gastrinoamelor, feocromocitoamelor, carcinoamelor medulare tiroidiene, etc. se diagnostichează prin teste specifice care evidențiază hormonul produs în exces în sânge (prin imunodozări) sau în țesutul tumoral (imunohistochimic). Metode terapeutice:1. Chirurgia radicală în boala locală/loco-regională sau citoreducțională în boala avansată/metastatică;2. Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, ablație prin radiofrecvență (RFA), radioterapie internă selectivă (SIRT);3. Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) ca terapie de primă linie în TNE G1 și G2, nemetastazate care au progresat sau cu metastaze care au progresat sau nu, funcționale sau nefuncționale. TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ) la care la un bilanț imagistic de urmărire, se constată creșterea tumorii, apariția recidivei locoregionale sau a metastazelor. Nu există încă nici o indicație de folosire a analogilor de somatostatină cu scop adjuvant în TNE G1 sau G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012).4. Chimioterapia sistemică (temozolomid plus capecitabina, 5FU plus leucovorin+/- oxaliplatin/irinotecan, etc)5. Radioterapia externă pentru metastazele osoase și cerebrale;6. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-Octreotid, Ytriu90-DOTATOC și Lutețiu177-DOTA-Octreotat;7. Tratament medical imunologic cu Interferon. PROTOCOL DE TRATAMENTI. Principii1. Rezecția chirurgicală radicală sau citoreducțională a tumorii primare și metastazelor este indicația primară, utilă în orice moment al evoluției bolii dacă se poate face.2. Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferențiate, anaplazice, dar și pentru TNE pancreatice G1, G2 local avansate/metastazate. Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatină devin terapie adjuvantă.3. Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică, nivelul seric de hormoni și progresia tumorală. Studiul PROMID a arătat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg/28 zile în TNE G1 și G2, de ansă intestinală mijlocie care au progresat. Studiul Clarinet a arătat o creștere a supraviețuirii fără progresie la pacienții cu NET pancreatice și intestinale cu Ki-67 < 10%, care au prezentat stabilitatea bolii la includerea în studiu, indiferent de volumul tumoral hepatic. De asemenea, studiul Clarinet OLE a dovedit o creștere a folosirii Lanreotidului autogel 120 mg/28 zile la pacienții incluși în studiul Clarinet care au continuat tratamentul în studiul Clarinet OLE ceea ce a dovedit că analogul de somatostatină are și efect antitumoral.4. Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre europene de referință.5. Tratamentul medical imunologic cu Interferon.II. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină:1. Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină G1/G2, cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A+/- sinaptofizină, +/- NSE +/- marker specific pentru TNE pancreatice funcționale și obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic, cu tumoră prezentă sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator;2. Tumori neuroendocrine avansate, nefuncționale G1/G2, de ansă intestinală mijlocie sau cu localizare primară necunoscută la care s-au exclus localizările de altă origine decât ansa intestinală mijlocie, cu diagnostic histopatologic și imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE și obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul PROMID, RCP Octreotid LAR)3. Tumori neuroendocrine G1 și un subset G2 (indice Ki-67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică sau necunoscută (acolo unde a fost exclusă originea în hemicolonul stâng și rect), la pacienții adulți cu boală local avansată nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică, cu diagnostic histopatologic și imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE și obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul Clarinet).4. Prezența elementelor clinice de sindrom carcinoid și unul dintre markerii serici crescuți (cromogranina A +/- serotonina serică +/- 5-HIAA urinar).5. Tumoră neuroendocrină slab diferențiată, TNE G3 (inclusiv NET bronhopulmonar, nerezecabil sau metastazat - NCCN 2017 -), cu condiția să fie însoțită de elemente clinice de sindrom carcinoid și confirmate de un marker seric cu nivel crescut +/- prezența receptorilor de somatostatină SSTR 2 și SSTR 5 în masa tumorală6. Tumorile neuroendocrine diferențiate, funcționale, cu secreții hormonale specifice (gastrină, insulină, catecolamine, ACTH like, calcitonină, etc) care pe lângă tratamentul specific al acestor tumori (în funcție de hormonul secretat și imunohistochimia specifică) vor necesita și o corecție a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonina serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatină demonstrați în masa tumorală. Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină: unul din următoarele criterii combinate sau unicea. 1+2 sau 1+3 sau 1+6b. 4c. 5III. Criterii de urmărire terapeuticăa. simptomatologie clinică de sindrom carcinoid/sindrom funcționalb. markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA sau specificc. evaluarea răspunsului tumoral (imagistic) Prima evaluare se efectuează după 3-6 luni de tratament (a + b), apoi la 6 luni de tratament (a + b + c). Orice mărire a dozei de tratament (în limitele permise de protocol) necesită reevaluare la 3-6 luni (a + b). Rezultatele evaluării: ● ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice ● scăderea concentrațiilor plasmatice ale markerilor hormonali ● stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic justifică menținerea aceleiași doze. În caz contrar se recomandă creșterea dozei, în limitele prevăzute de protocol.IV. Posologie1. Octreotid (forme cu eliberare prelungită - LAR) 30 mg i. m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), cu posibilitatea creșterii progresive a dozei până la maxim 60 mg/28 zile (40 mg/28 zile; 50 mg/28 zile; 60 mg/28 zile). ● Pentru tratamentul pacienților cu simptome asociate tumorilor neuroendocrine funcționale gastro- entero-pancreactice (RCP Octreotid LAR) doza inițială este 30 mg, i. m. la fiecare 28 zile.2. Lanreotid Autogel 120 mg - soluție injectabilă s.c. profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conține acetat de lanreotidă, asigurând injectarea s.c. profund a 120 mg Lanreotid. Doza inițială recomandată este de 120 mg s.c. profund la interval 28 de zile. Ținând cont de variabilitatea sensibilității tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecții test de analogi de somatostatină cu acțiune scurtă (Octreotid 100 pg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreții tumorale) și toleranță. Doza inițială este de o injecție de Lanreotid autogel s.c. profund la fiecare 28 zile sau Octreotid LAR 30 mg, i. m. odată la 28 de zile. Doza maximă de Octreotid LAR este de 60 mg/28 zile, iar de Lanreotid autogel 120 mg/28 zile. În lipsa răspunsului la doza maximă cu unul dintre analogii de somatostatin se recomandă reevaluarea pacientului într-o clinică medicală, gastroenterologică, endocrinologică sau oncologică și schimbarea recomandării terapeutice cu celălalt analog de somatostatină (dacă a fost pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile va trece pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile sau invers dacă a fost pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile va trece pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile) Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.V. Monitorizarea tratamentului Există obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Național de Tumori Endocrine de la Institutul Național de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătății, din momentul în care acesta va deveni funcțional. Perioadele de timp la care se face monitorizarea de către medicul curant: endocrinolog/oncolog/gastroenterolog: ● după trei-șase luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată ● dacă se menține controlul terapeutic, cel puțin stabil sau beneficiu clinic, cu preparatul și doza recomandată anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament ● dacă preparatul și doza recomandată de medicul curant nu sunt eficiente la 3 luni, se poate recomanda creșterea dozei, dar nu peste doza maximă recomandată în protocol, cu reevaluare după alte 3-6 luni.VI. Criterii de întrerupere a terapiei ● progresia bolii, evidențiată imagistic, pe doza maximă admisă (Octreotid LAR 60 mg/28 zile sau Somatuline autogel 120 mg/28 zile), dar în absența simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid ● apariția reacțiilor adverse severe sau a contraindicațiilor ● lipsa de complianță la tratament și monitorizare ● decesul pacientuluiVII. PRESCRIPTORI: medicii endocrinologi și/sau oncologi și/sau gastroenterologi."
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 9 cod (J05AP): HEPATITĂ CRONICĂ ȘI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC-MEDICAMENTE CU ACȚIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERON-FREE) DCI: Sofosbuvirum+ Ledipasvirum (Harvoni) DCI: SOFOSBUVIR + VELPATASVIR (Epclusa) DCI: GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR (Maviret)I. PACIENȚII ADULȚI CU HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU FIBROZĂ ABSENTĂ PÂNĂ LA SEVERĂ (F0 - F3)1. Criterii de includerea) Pacienți naivi (fără tratamente antivirale anterioare cu peg-interferon în asociere cu Ribavirina) cu hepatită cronică cu fibroză F0, F1, F2, F3b) Pacienți care au fost în tratament antiviral anterior (experimentați) cu peg-interferon + Ribavirină - cu fibroză F0, F1 și F2, F3c) Pacienți cu coinfecție VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat și monitorizat în centrele regionale HIV/SIDA de către medici specialiști boli infecțioase).d) Pacienți cu coinfecție VHB-VHC - Pacienții cu coinfecție VHB confirmată la inițierea tratamentului cu medicamente cu acțiune antivirală directă, - dacă pacientul îndeplinește criteriile de terapie VHB (conform protocol CNAS/MS), se începe concomitent și tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleași criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întrunește criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHCe) Pacienții cu hepatocarcinom și infecție cronică VHC fără ciroză hepatică eligibili pentru tratament potențial curativ (rezecție sau ablație) vor fi tratați cu medicamente antivirale directe după finalizarea tratamentului pentru hepatocarcinom. Pacienții cu hepatocarcinom și infecție cronică VHC listați pentru transplant hepatic pot fi tratați antiviral înainte sau după transplantul hepatic cu medicamente pangenotipice sau medicamente genotip specifice, conform RCP produs.f) Pacienți cu afecțiuni maligne extrahepatice pot fi tratați, după evaluare imagistică și acordul specialistului oncolog/hematolog.2. Evaluarea pre-terapeuticăa) Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin– Testul de evaluare a fibrozei APRI (AST to Platelet Ratio Index)*) sau *) (În cazul în care APRI este peste 0,50 se recomandă evaluarea gradului de fibroză și prin una din celelalte metode)– Elastografie hepatică (Fibroscan sau alte determinări) sau– Fibromax sau– PBH Vor fi luate în considerare și determinările anterioare sau curente care arată absența fibrozei (F0) sau existența fibrozei F1 sau F2 sau F3 (PBH sau Fibroscan sau alte metode de elastografie hepatică sau Fibromax) dar nu mai vechi de 2 ani. Gradul de fibroză hepatică se determină doar dacă medicul curant apreciază că este necesar pentru includerea corectă a pacientului în tratament și alegerea schemei terapeutice și a duratei optime a acesteia.b) Determinarea cantitativă a ARN-VHC (ARN VHC peste limita de detecție a laboratorului ≥ 10 UI/ml sau ≥ 12 UI/ml sau ≥ 15 UI/ml). Tratamentul este indicat indiferent de valoarea ARN VHC (se ia în considerare și o determinare anterioară (maxim 12 luni)c) anticorpi anti HCV pozitivi. Poate fi luată în considerare și o determinare anterioară.d) Transaminazele serice (ALT, AST)e) Hemogramaf) Creatinina serică (la pacienții cu insuficiență renală cronică este necesară și rata de filtrare glomerulară);g) Evaluarea și înregistrarea corectă și completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicațiilor sau interacțiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor)h) genotiparea (optionala) - poate fi efectuată la recomandarea medicului prescriptor, în funcție de încadrarea pacientului într-o grupă de risc de a prezenta alt genotip decât 1B și în funcție de schema terapeutică ce urmează a fi recomandatăi) ecografie abdominală3. Criterii de excludere/contraindicațiia) Comorbiditățile extra-hepatice severe care implică o durată de viață limitatăb) Contraindicațiile medicamentoase specifice pentru opțiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Harvoni, Epclusa, Maviret4. Tratament cu una dintre următoarele opțiuni-posologie:1. Harvoni: 1 cp.pe zi cu sau fără alimente sau2. Epclusa: 1 cp.pe zi cu sau fără alimente sau3. Maviret: 3 cp.odată pe zi cu alimente5. Durata tratamentului (săptămâni):a) Pacienții naivi.
b) Pacienții experimentați:
*) 16 săptămâni doar pentru gen. 36. Monitorizarea tratamentului În timpul tratamentului Pacienții cu infecție ocultă VHB (Ag HBs negativ, Ac anti HBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi monitorizați lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acțiune antivirală directă: ALT, AST (lunar). Dacă pe parcursul monitorizării se constată creșterea transaminazelor, (sau lipsa de normalizare daca anterior erau crescute) se va repeta Ag HBs și DNA VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare. La terminarea tratamentului: Transaminazele serice, Hemograma La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului Viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHC7. Criterii de evaluare a rezultatului terapieia) Răspuns virusologic susținut (RVS-12):– ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentuluib) Eșec terapeutic:– ARN-VHC detectabil, indiferent de nivelul de detecție la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.8. Prescriptori Medicii în specialitatea gastroenterologie și medicii în specialitatea boli infecțioase, aflați în relații contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeș, București, Bacău, Bihor, Brașov, Cluj, Constanța, Dolj, Galați, Iași, Mureș, Sibiu, Timiș, Suceava, Vâlcea și CAS AOPSNAJII. PACIENȚII ADULȚI CU HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU CIROZĂ COMPENSATĂ - scor Child - Pugh A1. Criterii de includerea) Pacienți naivi (fără tratamente antivirale anterioare pe bază de peg-interferon) cu fibroză F4 (ciroză compensată Child - Pugh A).b) Pacienți experimentați (tratamente antivirale anterioare cu peg-interferon +Ribavirină) cu F4 (ciroză compensată Child - Pugh A).c) Pacienții cu coinfecție VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat și monitorizat în centrele regionale HIV/SIDA de către medici specialiști boli infecțioase).d) Pacienții cu coinfecție VHC-VHB Pacienții cu coinfecție VHB confirmată la inițierea tratamentului cu medicamente cu acțiune antivirală directă, - dacă pacientul îndeplinește criteriile de terapie VHB (conform protocol CNAS/MS), se începe concomitent și tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleași criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întrunește criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC.e) Pacienții cu hepatocarcinom și infecție cronică VHC cu ciroză hepatică compensată eligibili pentru tratament potențial curativ (rezecție sau ablație) vor fi tratați cu medicamente antivirale directe după finalizarea tratamentului pentru hepatocarcinom. Pacienții cu hepatocarcinom și infecție cronică VHC listați pentru transplant hepatic pot fi tratați antiviral înainte sau după transplantul hepatic cu medicamente pangenotipice sau medicamente genotip specifice, conform RCP produs.f) Pacienții cu afecțiuni maligne extrahepatice pot fi tratați, după evaluare imagistică și acordul specialistului oncolog/hematolog.2. Evaluarea pre-terapeuticăa) Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin:– Testul de evaluare a fibrozei APRI (AST to Platelet Ratio Index)*) sau *) (În cazul în care APRI este peste 0,50 se recomandă evaluarea gradului de fibroză și prin una din celelalte metode)– Elastografie hepatică (Fibroscan sau alte determinări) sau– Fibromax sau– PBH Vor fi luate în considerare și determinările anterioare sau curente care arată existența fibrozei F4 (PBH sau Fibroscan sau alte metode de elastografie hepatică sau Fibromax) dar nu mai vechi de 2 ani. Atunci când ciroza este evidentă (clinic,imagistic) sau sunt prezente semnele hipertensiunii portale (varice esofagiene) - evaluarea gradului fibrozei nu mai este necesară.b) ARN-VHC (peste limita de detecție a laboratorului ≥ 10 UI/ml sau ≥ 12 UI/ ml sau ≥ 15 UI/ml) - indiferent de valoare. (se ia în considerare și o determinare anterioară (maxim 12 luni)c) anticorpi anti HCV pozitivi. Poate fi luată în considerare și o determinare anterioară.d) Transaminazele serice (ALT, AST) - indiferent de valoaree) Hemogramaf) Albumina sericăg) Bilirubinah) TP (INR)i) Alfa-fetoproteina; în cazul în care nivelul seric al AFP depășește 50 ng/ml, se recomandă examen CT sau IRM abdomen cu substanță de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomuluij) Creatinina serică (la pacienții cu insuficiență renală cronică este necesară și rata de filtrare glomerulară);k) Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT și/sau RMN cu substanță de contrast)l) Endoscopia digestivă superioară (varice esofagiene, risc de sângerare, gastropatie portal- hipertensivă)m) Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc) impun consultarea și evaluarea contraindicațiilor din punct de vedere al specialității respective pentru introducerea tratamentului antiviral.n) Evaluarea și înregistrarea corectă și completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicațiilor sau interacțiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor sau http//www.hepdruginteractions.org).o) genotiparea (optionala) - poate fi efectuată la recomandarea medicului prescriptor, în funcție de încadrarea pacientului într-o grupa de risc de a prezenta alt genotip decât 1 B și în funcție de schema terapeutică ce urmează a fi recomandată.3. Criterii de excludere/contraindicațiia) Cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică, peritonită bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, scorul Child-Pugh> 6 puncteb) Comorbiditățile extra-hepatice care implică o durată de viață limitatăc) Contraindicațiile medicamentoase specifice pentru opțiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Harvoni,, Epclusa, Maviret4. Tratament cu una dintre următoarele opțiuni-posologie:1. Harvoni: 1cp pe zi cu sau fără alimente sau2. Epclusa: 1cp zi cu sau fără alimente sau3. Maviret: 3 cp odată pe zi cu alimente5. Durata tratamentului (săptămâni):a) Pacienții naivi
*) doar pentru gen. 3 în asociere cu Ribavirina **) Asocierea Ribavirinei la tratamentul cu Harvoni 12 săptămâni va fi decisă de medicul curant în funcție de starea clinică a pacientului și conform ghidurilor internaționale de tratament a infecției cu VHC ***) Se poate lua în considerare adăugarea Ribavirinei la pacienții cu genotip 3. La utilizarea în asociere cu ribavirină, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentul prescris.b) Pacienții experimentați:
*) doar pentru gen. 3 în asociere cu Ribavirina **) Asocierea Ribavirinei la tratamentul cu Harvoni 12 săptămâni va fi decisă de medicul curant în funcție de starea clinică a pacientului și conform ghidurilor internaționale de tratament a infecției cu VHC ***) 16 săptămâni doar pentru gen. 3 ****) Se poate lua în considerare adăugarea Ribavirinei la pacienții cu genotip 3. La utilizarea în asociere cu ribavirină, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentul prescris6. Monitorizarea tratamentului În timpul tratamentului Pacienții cu infecție ocultă VHB (Ag HBs negativ, Ac anti HBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi monitorizați lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acțiune antivirală directă: ALT, AST lunar. Dacă pe parcursul monitorizării se constată creșterea transaminazelor (sau lipsa de normalizare daca anterior erau crescute), se va repeta Ag HBs și DNA VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare. La sfârșitul tratamentului (săptămâna 12) evaluare biochimică: ALT, AST și analizele pe baza căruia se calculează scorul Child (F4). La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului: Viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHC Notă: Pacienții cu ciroză compensată (F4) vor fi evaluați ulterior la fiecare 6 luni biochimic și ecografic, conform recomandărilor ghidurilor de specialitate (riscul de decompensare, de HDS și HCC deși mai redus, se menține)7. Criterii de evaluare a rezultatului tratamentuluia) Răspuns viral susținut (RVS-12):– ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentuluib) Eșec terapeutic:– ARN-VHC detectabil, indiferent de nivelul de detecție, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului8. Prescriptori Medicii în specialitatea gastroenterologie și medicii în specialitatea boli infecțioase, aflați în relații contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeș, București, Bacău, Bihor, Brașov, Cluj, Constanța, Dolj, Galați, Iași, Mureș, Sibiu, Timiș, Suceava, Vâlcea și CAS AOPSNAJIII. CATEGORII SPECIALE DE PACIENȚI ADULȚI INFECTAȚI CU VIRUSUL HEPATITIC CA. Pacienți cu ciroză hepatică decompensată (clasa Child B sau C) și pacienți cu ciroză hepatică compensată cu episoade de decompensare în antecedentea) medicamente pangenotipice– Epclusa 1cp/zi,+RIBAVIRINA*) 1000 mg/zi pentru greutate < 75 kg, respectiv 1200 mg/zi pentru greutate ≥ 75 kg, 12 săptămâni*) La pacienții cu scor Child C se administrează inițial RIBAVIRINĂ 600 mg/zi și se crește progresiv în acord cu toleranța pacientului, conform RCP produs.b) medicamente genotip specifice– Harvoni 1cp/zi,+RIBAVIRINA*) 1000 mg/zi pentru greutate < 75 kg, respectiv 1200 mg/zi pentru greutate ≥ 75 kg, 12 săptămâni*) La pacienții cu scor Child C se administrează inițial RIBAVIRINĂ 600 mg/zi și se crește progresiv în acord cu toleranța pacientului, conform RCP produs.– Harvoni 1cp/zi, 24 săptămâni pentru pacienții cu contraindicație la Ribavirina sau cu intoleranță la Ribavirina Notă: Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical și medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 și 8 de la cap II.B. Pacienți cu infecție cronică VHC și afectare renală severă (eGFR< 30 ml/min/1.73 mp) și cei hemodializațiB.1. Pacienți cu hepatită cronică VHC fibroză F0-F3 sau ciroză compensată și afectare renală severă (eGFR < 30 ml/min/1.73 mp) și cei hemodializația) medicamente pangenotipice– Maviret fără ajustarea dozei și posologiei prevazută la cap I pct. 4 și 5 și cap II pct. 4 și 5– Epclusa fără ajustarea dozei și posologiei prevazută la cap I pct. 4 și 5 și cap II pct. 4 și 5, doar în situația în care nu sunt disponibile alte opțiuni de tratament relevanteb) medicamente genotip specifice– Harvoni poate fi utilizata la această categorie de pacienți fără ajustarea dozei și posologiei prevăzută la cap I pct. 4 și 5 și cap II pct. 4 și 5, doar în situația în care nu sunt disponibile alte opțiuni de tratament relevanteB.2. Pacienți cu ciroză hepatică decompensată (clasa Child Pugh B sau C) și afectare renală severă (eGFR< 30 ml/min/1.73 mp) și cei hemodializați Medicamente pangenotipice– Epclusa fără ajustarea dozei și posologiei prevăzută la cap I pct. 4 și 5 și cap II pct. 4 și 5, Notă: La pacienții cu afectare renală severă (inclusiv hemodializa) care necesita administrare de Ribavirina, se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informațiile privind ajustarea dozei. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical și medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 și 8 de la cap I sau cap II, după caz, cu precizarea faptului că, inițierea și monitorizarea tratamentului include efectuarea lunară a clearance-ului la creatinină, indiferent de regimul terapeutic, și după caz, medicul prescriptor poate recurge la consultul nefrologic dacă situația o impune, având în vedere contraindicațiile și interacțiunile medicamentoase potențiale.C. Pacienți cu transplant hepatica) medicamente pangenotipice– Epclusa: ● 1 cp/zi, 12 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată - scor Child - Pugh A). Se poate lua în considerare adăugarea Ribavirinei la pacienții cu genotip 3. ● 1 cp/zi,+RIBAVIRINA (se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informațiile privind doza), 12 săptămâni (ciroză hepatică decompensată - clasa Child B sau C)– Maviret - 3 cp/zi, 12 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată - scor Child - Pugh A). Trebuie luată în considerare o durată a tratamentului de 16 săptămâni la pacienții experimentați, cu genotip 3b) medicamente genotip specifice– Harvoni: ● 1 cp/zi, 12 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată - scor Child - Pugh A) ±. RIBAVIRINA. Asocierea Ribavirinei la tratamentul cu Harvoni 12 săptămâni va fi decisă de medicul curant în funcție de starea clinică a pacientului și conform ghidurilor internaționale de tratament a infecției cu VHC ● 1 cp/zi+RIBAVIRINA (se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informațiile privind doza), 12 săptămâni (ciroză hepatică decompensată - clasa Child B sau C) ● 1 cp/zi, 24 săptămâni pentru pacienții cu contraindicație la Ribavirina sau cu intoleranță la Ribavirina Notă: Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical și medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 și 8 de la cap I sau cap II, după caz cu precizarea faptului că, monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu medicul curant din centrul care se ocupă de monitorizarea post-transplant.D. Pacienți cu transplant renal Medicamente pangenotipice– Maviret 3 cp/zi, 12 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată - scor Child - Pugh A). Trebuie luată în considerare o durata a tratamentului de 16 săptămâni la pacienții experimentați cu genotip 3. Notă: Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical și medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 și 8 de la cap I sau cap II, după caz cu precizarea faptului că, monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu medicul curant din centrul care se ocupă de monitorizarea post-transplant.E. Pacienți Reinfectați Reinfecția cu VHC se definește ca reapariția ARN VHC la peste 24 de săptămâni de la obținerea RVS (ARN VHC nedetectabil la 12 săptămâni dupa terminarea oricărui tip de tratament antiviral cu antivirale directe sau bazat pe Peg-IFN). Reinfecția este întâlnită la următoarele categorii de persoane cu risc crescut:– utilizatorii de droguri intravenoase,– pacienții HIV pozitivi,– persoanele care au contacte sexuale cu parteneri multipli, necunoscuți sau contacte sexuale neprotejate (în special bărbații care au contacte sexuale cu alți bărbați)– persoane cu expuneri nosocomiale (după transfuzii, intervenții chirurgicale, intervenții dentare sângerânde, hemodializă, proceduri medicale ce implică utilizarea acelor),– utilizarea aceluiași instrumentar pt diverse proceduri nonmedicale -(ex. piercing, tatuaje, manichiură),– persoane cu risc profesional (personalul medical, pompieri, polițiști etc.),– persoane instituționalizate (ex. deținuți) Având în vedere importanța profilaxiei reinfecției, medicii prescriptori vor informa pacienții de la momentul primei terapii antivirale asupra riscului de reinfecție, ca și asupra mijloacelor de prevenire a reinfectării în funcție de categoria de risc la care aceștia se încadrează, pacientul luând la cunoștință prin semnarea consimțământului informat. Persoanele încadrate în aceste categorii cu reinfecție VHC documentată de medicul curant (ARN VHC detectabil la peste 24 de săptămâni de la obținerea RVS) au indicație de retratament. Retratamentul se va efectua cu medicație pangenotipică conform recomandărilor din protocol (evaluare pre-terapeutică, posologie, durata tratament, monitorizare și criterii de evaluare a rezultatului medical).IV. Categorii de pacienți adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani cu infecție cu VHC eligibili1. Pacienții cu fibroză F0-F3a) naivi la interferon + ribavirina, genotip 1B, Harvoni 1 cp/zi, 8 săptămâni Maviret 3 cp/zi 8 săptămânib) naivi la interferon + ribavirina, oricare alt genotip în afara de genotipul 1B Harvoni 1 cp/zi 12 săptămâni Maviret 3 cp/zi 8 săptămânic) experimentați la interferon + ribavirina oricare genotip în afara de genotipul 3 Harvoni 1 cp/zi 12 săptămâni Maviret 3 cp/zi 8 săptămânid) experimentați la interferon + ribavirina genotip 3 Harvoni 1 cp/zi, 12 săptămâni Maviret 3 cp/zi 16 săptămâni2. Pacienții cu ciroza hepatică compensată scor Child Aa) naivi la interferon + ribavirina, indiferent de genotip, Harvoni 1 cp/zi, 12 săptămâni Maviret 3 cp/zi 8 săptămânib) experimentați la interferon + ribavirina oricare genotip în afara de genotipul 3 Harvoni 1 cp/zi, 12 săptămâni Maviret 3 cp/zi 12 săptămânic) experimentați la interferon + ribavirina genotip 3 Harvoni 1 cp/zi, 12 săptămâni Maviret 3 cp/zi 16 săptămâni3. Pacienții infectați VHC posttransplant hepatic, Harvoni 1 cp/zi 12 săptămâni Maviret 3 cp/zi 12 săptămâni la orice genotip cu excepția genotipului 3 Maviret 3 cp/zi 16 săptămâni la prezența genotipului 3 Genotiparea rămâne o decizie a medicului prescriptor și ține cont de factorii de risc asociați infecției VHC. Notă:1. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului și criteriile de evaluare a rezultatului medical sunt conform pct. 2, 6 și 7 de la cap I sau II2. Contraindicațiile specifice pentru pacienții pediatrici sunt legate de aprobarea tipul de medicație antivirală cu acțiune directă pentru vârsta pediatrică PRESCRIPTORIMedicii pediatri cu supraspecializare/competență/atestat în gastroenterologie pediatrică, medicii din specialitatea gastroenterologie pediatrică și medicii din specialitatea boli infecțioase aflați în relații contractuale cu casele de asigurări de sănătate din județele București, Bihor, Brașov, Cluj, Constanța, Dolj, Galați, Iași, Mureș, Sibiu, Timiș și CAS AOPSNAJ.
(la 31-05-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 9 cod (J05AP): HEPATITĂ CRONICĂ ȘI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC- MEDICAMENTE CU ACȚIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERON-FREE) a fost modificat de Punctul 31 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
)
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 10 cod (L002G): SCLEROZA MULTIPLĂ - TRATAMENT IMUNOMODULATORI. Definirea afecțiunii: Terapia imunomodulatoare a pacienților cu scleroză multiplă trebuie să se desfășoare - așa cum prevăd și recomandările Ghidului European EAN/ECTRIMS 2018, numai în secții de neurologie, respectiv neurologie pediatrica, în care medicii specialiști și primari neurologi, respectiv neurologi pediatri, au competența și experiența necesară pentru diagnosticul, tratamentul, monitorizarea bolii și controlul reacțiilor secundare în această patologie, aflate în unități medicale în care există dotările cu aparatura de investigații necesară realizării acestor activități specifice. Criteriile de acreditare ale acestor secții de neurologie au fost elaborate, și vor fi periodic revizuite și adaptate cerințelor ghidurilor internaționale, de către Comisiile de Neurologie și Neurologie Pediatrica ale Ministerului Sănătății. Se va avea în vedere ca aceste centre medicale să fie repartizate cât mai omogen pe întreg teritoriul țării, și să fie într-un număr suficient de mare pentru a-și desfășura activitatea în condiții optime, iar pacienții cu această afecțiune din orice parte a țării să aibă acces cât mai facil la acestea. Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr și una dintre cele mai invalidante afecțiuni ale copilului, afectând un număr important de pacienți la vârsta de maximă activitate socio-profesională, dar și copii în perioada de dezvoltare având deci implicații socio- economice semnificative dar și determinând o alterare severă a calității vieții acestor pacienți. Scleroza multiplă este frecvent diagnosticată și la copii, chiar de la vârsta de 2 ani. Singurul tratament modificator al evoluției bolii eficient aprobat în acest moment la pacienții diagnosticați cu scleroză multiplă, pe plan intern și internațional, este cel imunomodulator pentru următoarele categorii de pacienți: ● Sindromul clinic izolat (CIS); ● Forma cu recurențe și remisiuni; ● În stadiile inițiale ale formei secundar progresive; ● Pentru recurențele care pot să apară în formele progresive de boală; ● Forma primar progresivă (recent aprobată pe plan internațional). Acest tip de tratament este unul de prevenție secundară a invalidității severe (fizice și mintale) la pacienții cu scleroză multiplă, deoarece pentru această afecțiune nu există în prezent un tratament curativ. Studiile cost-eficiență au evidențiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cât mai aproape de momentul debutului clinic al sclerozei multiple clinic definite sau de preferat în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp și spațiu ("sindrom clinic izolat" - CIS), cel puțin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a - atât pentru forma cu administrare i.m., cât și s.c., pentru glatiramer acetat și pentru teriflunomide, cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluției bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă tratamentul se inițiază în formele mai avansate de boală. Studiile și publicațiile privind scleroza multiplă la copii au arătat beneficiul tratamentului imunomodulator la copiii cu scleroză multiplă dacă tratamentul este inițiat precoce, din momentul diagnosticului, indiferent de vârstă, dar și în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp și spațiu ("sindrom clinic izolat" - CIS), pentru interferonul beta 1a (de la 2 ani pentru formele cu administrare subcutanată (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rebif) și interferonul beta 1b (de la 12 ani). Inițierea cât mai precoce a tratamentului imunomodulator la copii diagnosticați cu scleroză multiplă reduce rata recăderilor și progresia bolii către acumularea disabilității, permițând dezvoltarea psiho- motorie normală/aproape normală a acestor copii diagnosticați la vârstă mică cu scleroză multiplă, și implicit o calitate bună a vieții.II. Criteriile de includere a pacienților cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator ● Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor McDonald revizuite în 2018), forma recurent-remisivă, forma recurent remisivă cu boala activă formă secundar progresivă sau forma primar progresivă (cu imunomodulatoare autorizate la înregistrare pentru fiecare formă de boală); ● Eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp și spațiu (sindromul clinic izolat - CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecțiuni care se pot manifesta asemănător clinic și imagistic); ● Pacienții cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluși în studii clinice aprobate oficial, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluați în programul național de tratament la sfârșitul studiului, pentru continuarea tratamentului bolii. ● Pacienții cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluși în studii clinice aprobate oficial, la sfârșitul studiului, sau pacienții incluși în alte programe de acces la terapie aprobate oficial sau terapii inițiate în străinătate, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluați în programul național de tratament pentru continuarea tratamentului bolii.III. Criterii de excludere a pacienților din tratamentul imunomodulator sau contraindicații ale acestuia: ● Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM; ● Contraindicații determinate de comorbidități asociate:– tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă*(1); *(1) În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); acești pacienți pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat, teriflunomida, natalizumab sau alți agenți cu mecanism de acțiune similar.– afecțiuni hematologice grave, afecțiuni hepatice grave, neoplazii, insuficiență renală severă, alte afecțiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecție HIV. ● Intoleranța la unul dintre medicamentele imunomodulatoare; ● Contraindicații determinate de condiții fiziologice*(2) *(2) În situații speciale în care se consideră că beneficiul pentru mamă depășește riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg sau alte imunomodulatoare menționate în Ghidul din 2018 al EAN/ECTRIMS ar putea fi administrate pe parcursul sarcinii și alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală (ref. mai jos).– sarcina în evoluție (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform Ghidului EAN/ECTRIMS 2018 și actualizărilor RCP pentru fiecare produs medicamentos - ref. mai jos);– alăptarea (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform RCP produse). ● Imobilizare definitivă la pat (EDSS ≥ 8); ● Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenți patogeni infecțioși (anticorpi anti-HBs, antivirus varicelo-zosterian, anti-virus rujeolos, anti-virus urlian, anti-virus rubeolic) în cazul doar al unora dintre imunomodulatoare în mod specific; în această din urmă situație medicamentele respective pot fi folosite după realizarea vaccinărilor specifice. În cazul vaccinării cu un vaccin cu virus viu sau virus viu atenuat, nu se va folosi o terapie cu un imunomodulator care produce limfopenie specifică sau non-specifică, pe durata vaccinării; aceste medicamente pot fi folosite după terminarea vaccinării și stabilizarea efectelor acesteia. ● Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumo- ftiziologie; în cazul absenței semnelor clinice și radiologice de tuberculoză se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de către medicul specialist pneumo- ftiziolog), după care se poate iniția tratamentul specific imunomodulator pentru scleroza multiplă. ● Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul;● Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală. ● Vârsta sub 2 ani Acest protocol terapeutic pentru România își însușește în integralitatea lor RECOMANDĂRILE GHIDULUI EAN/ECTRIMS 2018 pentru cazurile de sarcină asociată sclerozei multiple: Trebuie adus la cunoștința femeilor cu potențial gestațional că tratamentele imunomodulatoare pentru scleroza multiplă nu sunt recomandate pentru a fi utilizate în sarcină, cu excepția cazurilor în care beneficiul clinic pentru mamă depășește riscul pentru făt, evaluat de către medicul curant, în conformitate cu recomandările EAN/ECTRIMS și RCP produs. Pentru femeile care își planifică o sarcină, dacă există un risc crescut de recidivare a bolii, se recomandă folosirea interferonului-beta sau a glatiramerului acetat până la confirmarea sarcinii. În cazuri foarte specifice de boală activă, se poate lua în considerare continuarea acestor tratamente și în cursul sarcinii. Interferon beta 1a poate fi utilizat în timpul sarcinii și alăptării. Nu se anticipează efecte dăunătoare asupra nou-născuților/sugarilor alăptați. Pentru femeile cu activitate crescută persistentă a bolii, recomandarea generală este de a amâna sarcina. Pentru acele femei, care în pofida acestei recomandări, decid totuși să aibă o sarcină sau au o sarcină neplanificată:– se poate lua în considerare tratamentul cu natalizumab pe toată durata sarcinii, după o discuție completă privind potențialele implicații ale acestei decizii;– tratamentul cu alemtuzumab poate fi o opțiune de alternativă terapeutică pentru sarcinile planificate în cazurile foarte active, dar cu obligativitatea de a avea un interval de minimum 4 luni de la ultima perfuzie cu alemtuzumab până la data concepției.IV. Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulator Medicul curant poate alege de regulă (fiind și excepții detaliate mai jos) ca primă soluție terapeutică, în funcție de forma clinică de SM și complianța pacientului, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Peginterferon beta 1a, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alți glatiramoizi, aceste medicamente nefiind însă interșanjabile deși au același DCI, fiind medicamente complexe non-biologice care nu corespund criteriilor EMA și FDA pentru definiția genericelor), Teriflunomide, Dimethyl Fumarate sau în situații particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice și IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos), Natalizumab, Alemtuzumab, Fingolimod, Ocrelizumab, Siponimod. Pentru vârsta pediatrică, medicul curant neurolog pediatru, poate utiliza de regulă (fiind și excepții detaliate mai jos) ca primă soluție terapeutică, în funcție de forma clinică de boală și stadiul evolutiv și în funcție de stadiul de activitate al bolii, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon beta 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alți glatiramoizi). În situații particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice și IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos) se poate utiliza și la copii Natalizumab, Teriflunomidum, Peginterferon beta 1a. Tratamentul inițiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie și nu dezvoltă reacții adverse sau eșec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face prin:– examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluția clinică o impune)– evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluția clinică o impune)– evidența anuală a numărului de recăderi clinice– examen IRM cerebral anual (cel puțin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale care să justifice medicația) Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat. La pacienții tratați, cu evoluție favorabilă stabilă și fără reacții adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii.V. Întreruperea temporară a tratamentului În condițiile unei sarcini programate, poate necesita ca regulă generală (de la care există și excepții - ref. mai jos), întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii fiecărei molecule. Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienții cu Teriflunomide este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramină sau cărbune activ, cel puțin cu două luni înainte de concepție. În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie inițiată imediat. Eșecul tratamentului imunomodulator are următoarele semne:– Pacientul are aceeași frecvență a recăderilor ca și înainte de inițierea terapiei actuale;– Persistența activității bolii evidențiată prin criterii de imagistică IRM;– Agravarea dizabilității produse de boală sau a activității bolii (din punct de vedere clinic și/sau imagistic - IRM), sub tratament;– Agravarea treptată a dizabilității fără apariția unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate a bolii;– Progresia continuă a dizabilității timp de un an, în absența puseelor și semnelor IRM care nu răspund la medicația imunomodulatoare;– Reacții adverse severe. În caz de eșec al tratamentului imunomodulator, se iau în considerare: ● Întreruperea tratamentului imunomodulator; ● Schimbarea medicamentului imunomodulator; ● Schimbarea tratamentului cu un medicament mai activ precum natalizumab în următoarele situații:– sub tratament pacientul face cel puțin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral și spinal evidențiază cel puțin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puțin 1 leziune hipercaptantă pe parcursul unui an;– boala are o progresie continuă sub tratamentul inițial. ● Schimbarea cu un medicament mai activ precum alemtuzumab în următoarele condiții:– pacienții care nu au răspuns adecvat la cel puțin o terapie modificatoare de boală (TMB), prezentând cel puțin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului (cel puțin un puseu sub medicație la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) și cel puțin nouă (9) leziuni T2-hiperintense sau cel puțin o leziune hipercaptantă de contrast pozitivă la examenul IRM comparativ cu cea anterioară recentă. ● Asocierea altor medicamente simptomatice ● Asocierea corticoterapiei de scurtă durată ● Administrarea unui medicament imunosupresorVI. Prescriptori: Medicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului național al bolilor neurologice - scleroza multiplă. Medicii din specialitatea neurologie pediatrică din centrele nominalizate pentru derularea programului național al bolilor neurologice - scleroza multiplă CLASE DE MEDICAMENTE ● Interferon beta 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în România pentru acest DCI sunt identice ca indicații, doze și mod de administrare). Indicații la inițierea terapiei:– Formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0 - 5,5;– Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaționale McDonald revizuite în 2018);– Formele de scleroză multiplă secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5. Doze și mod de administrare: Flacoane de 1 ml a 250 micrograme (8 milioane Ul/doză), 1 dată la 2 zile, subcutanat.– La copii cu Scleroza Multiplă, începând cu vârsta de 12 ani se administrează flacoane de 250 micrograme, astfel: se va începe cu 1/4 flacon, primele 3 administrări, apoi 1/2 flacon, următoarele 3 administrări, 3/4 flacon următoarele 3 administrări, apoi 1 flacon sc la fiecare 2 zile. ● Interferon beta 1a cu administrare intramusculară Indicații la inițierea terapiei:– Formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0 - 5,5;– Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaționale McDonald revizuite în 2018);– Aceasta forma se poate administra la copii cu Scleroza Multiplă de la vârsta de 12 ani Doze și mod de administrare: 30 micrograme/doză, 1 dată pe săptămână, intramuscular La copii, stabilirea treptată a dozelor folosind seringa preumplută poate fi realizată prin inițierea tratamentului cu creșteri ale dozei cu % pe săptămână, ajungând la doza completă (30 micrograme/săptămână) la a patra săptămână. Observație: prezintă uneori avantajul unei mai bune complianțe datorită frecvenței mai rare de administrare, ceea ce recomandă această intervenție în special pentru formele de debut ale bolii, la pacienții foarte tineri. ● Interferon beta 1a cu administrare subcutanată Indicații la inițierea terapiei:– Formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0 - 5,5;– Sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală;– Recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluție progresivă.– Această formă se poate administra la copii cu Scleroza Multiplă, peste 2 ani, conform RCP (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rebif-epar-product-information ro.pdf) Doze și mod de administrare:– 44 micrograme/doză, de 3 ori pe săptămână, subcutanat.– La pacienții cu vârsta între 12 și 18 ani, se se va administra: săpt. 1-2 - 8.8 micrograme/adm, de 3 ori/săptămână; săpt. 3-4 - 22 micrograme/adm, de 3 ori/săptămână; în continuare - 44 micrograme/adm, de 3 ori/săptămână.– La pacienții cu vârsta intre 2 și 11 ani (sub 12 ani), se recomanda folosirea formei de prezentare cartușe, deoarece cu ajutorul dispozitivului special de injectare se poate seta doza administrata, pentru aceasta vârsta ajungându-se până la doza de 22 micrograme/administrare. Se va administra astfel: săpt. 1-2 - 8 micrograme/administare, de 3 ori/săptămână; săpt. 3-4 - 11 micrograme/administrare, de 3 ori/săptămână; în continuare - 22 micrograme/administrare, de 3 ori/săptămână. ● Glatiramer acetat Indicații la inițierea terapiei:– Formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0 - 5,5;– Sindromul clinic izolat.– Acest medicament se poate administra la copii cu Scleroza Multiplă, începând cu vârsta de 12 ani (https://www.anm.ro//RCP/RCP 12772 29.11.19.pdf) Doze și mod de administrare (cu aceleași indicații indiferent de medicamentul utilizat, în funcție de preferință și toleranța pacientului):– 20 mg/doză, o dată pe zi, subcutanat;– 40 mg/doză, cu administrare s.c. 3 doze/săptămână.– Ambele doze sunt utile, deoarece doza de 20 mg datorită prezintă efecte adverse mai reduse, în timp de doza de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare.– La copiii cu vârsta peste 12 ani dozele sunt la fel cu cele de la adult (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/) Observații:– Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat și pentru pacienții care sunt sub tratament cu interferon- beta la care eficacitatea acestuia începe să scadă din motive biologice și medicale.– Se poate recomanda acest medicament preferențial pentru pacienții la care există semne clinice și imagistice de pierdere axonală și atrofie cerebrală secundară, deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare.– Un medicament cu DCI glatiramer acetat, nu poate fi înlocuit automat (interschimbabil) cu un alt medicament cu același DCI (respectiv tot glatiramer acetat), deoarece aceste medicamente nu sunt generice între ele, fiind structural medicamente complexe non-biologice, care conform criteriilor EMA și FDA de definire a genericelor nu se pot încadra în această categorie, iar echivalarea lor terapeutică se face după o metodologie diferită de cea legală pentru generice.
| EMITENT |
Notă
Conținută de ORDINUL nr. 564/499/2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 474 din 6 mai 2021. + Protocoale terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente unor afecțiuni/grup de afecțiuni
| NR. | Cod Protocol | DENUMIRE |
| 1 | AE01E | DIABET ZAHARAT |
| 2 | B008D | PROFILAXIA ȘI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS IN AMBULATOR |
| 3 | B013K | MEDICAȚIA ADJUVANTĂ TERAPIEI ANTIVIRALE ÎN HEPATITE CRONICE |
| 4 | BD01D | HEMOFILIA A și B și BOALA VON WILLEBRAND |
| 5 | C005I | SARTANI ÎN INSUFICIENȚA CARDIACĂ |
| 6 | CI01I-HTP | HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ PULMONARĂ: SILDENAFILUM, BOSENTANUM, AMBRISENTANUM, MACITENTANUM, RIOCIGUAT |
| 7 | H005E | ACROMEGALIE ȘI GIGANTISM |
| 8 | H006C | TUMORI NEUROENDOCRINE - TRATAMENT CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ |
| 9 | J05AP | HEPATITĂ CRONICĂ ȘI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC- MEDICAMENTE CU ACȚIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERONFREE) |
| 10 | L002G | SCLEROZA MULTIPLĂ - TRATAMENT IMUNOMODULATOR |
| 11 | L04AA26 | LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC - AGENȚI BIOLOGICI: BELIMUMABUM**1 |
| 12 | L014AE | FIBROZA PULMONARĂ IDIOPATICĂ |
| 13 | L022B | EPOETINUM ÎN ANEMIA ONCOLOGICĂ |
| 14 | L034K | BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ |
| 15 | L039M | ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ - AGENȚI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1, ABATACEPTUM**1, TOCILIZUMABUM**1, GOLIMUMABUM**1 |
| 16 | L040M | ARTROPATIA PSORIAZICĂ - AGENȚI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIM ABUM**1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), SECUKINUMABUM**1, ixekizumabuM**1, GUSELKUMABUM**1Ω ȘI remisive SINTETICE ȚINTITE (ts -DMARDs): TOFACITINIB**1 |
| 17 | L041M | SPONDILOARTRITA AXIALĂ, INCLUSIV SPONDILITA ANCHILOZANTĂ - AGENȚI BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), CERTOLIZUMABUM**1, ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAr), GOLIMUMABUM**1, INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL șI BIOSIMILAr), SECUKINUMABUM**1 |
| 18 | L043M | POLIARTRITA REUMATOIDĂ - AGENȚI BIOLOGICI: INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**1, CERTOLIZUMABUM**1, RITUXIMABUM* *1 (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR), TOCILIZUMABUM**1, ABATACEPTUM**1 ȘI A REMISIVE ’ SINTETICE ȚINTITE: BARICITINIB**1, TOFACITINIB**1 |
| 19 | L044L | PSORIAZIS CRONIC SEVER (ÎN PLĂCI) - AGENȚI BIOLOGICI ȘI TERAPII CU MOLECULE MICI CU ACȚIUNE INTRACELULARĂ |
| 20 | LB01B | HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ȘI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB |
| 21 | M003M | OSTEOPOROZA - ACIDUM ALENDRONICUM**); ACIDUM RISEDRONICUM**; ACIDUM ZOLENDRONICUM**; COMBINAȚII (ACIDUM ALENDRONICUM + COLECALCIFEROLUM)**); DENOSUMABUM(Prolia)**); TERIPARATIDUM**)(original si biosimilar) |
| 22 | N025G | DUREREA NEUROPATĂ |
| 23 | N030C | DUREREA CRONICĂ DIN CANCER |
| 24 | NG01G | TERAPIA MEDICAMENTOASĂ CRONICĂ A EPILEPSIEI |
| 25 | R03DX05-UCS | URTICARIE CRONICĂ SPONTANĂ - TERAPIE BIOLOGICĂ |
| 26 | A10BK01-03 | INSUFICIENȚĂ CARDIACĂ CRONICĂ CU FRACȚIE DE EJECȚIE REDUSĂ |
| 27 | D11AH-L04AA | DERMATITA ATOPICĂ - AGENȚI BIOLOGICI: DUPILUMABUM**1Ω ȘI INHIBITORI DE JAK: BARICITINIBUM**1Ω |
| 28 | B01AE-B01AF | ANTICOAGULANTE ORALE NON-ANTI VITAMINA K (NOAC) |
Figura 1 În absența simptomelor clare de hiperglicemie (poliurie, polidipsie, polifagie, scădere ponderală), rezultatele trebuie confirmate prin testarea repetată într-o zi separată. (figura 1). Adaptat și modificat după [1],[2], Criterii de diagnostic pentru prediabet Figura 2. Criterii de diagnostic pentru prediabet. Adaptat și modificat după [1],[2]. Depistarea și diagnosticul diabetului zaharat gestațional (DZG) ● Screeningul DZG se recomandă în săptămânile 24 - 28 de sarcină la femeile însărcinate necunoscute anterior cu diabet ● Se recomandă evaluarea femeilor diagnosticate cu DZG, pentru diabet persistent la 6 - 12 săptămâni postpartum, utilizând TTGO și criterii de diagnosticare pentru populația generală ● Femeile cu antecedente de DZG ar trebui să facă o examinare pe tot parcursul vieții pentru dezvoltarea diabetului sau prediabetului cel puțin o dată la 3 ani ● Se recomandă screeningul DZ tip 2 nediagnosticat, la prima vizită prenatală la femeile cu factori de risc, utilizând criterii de diagnosticare pentru populația generală ● Pentru diagnosticul DZG se efectuează TTGO cu 75 g glucoză anhidră, cu măsurarea glucozei plasmatice a jeun și la 1 și 2 h, în perioada 24 - 28 săptămâni de sarcină, la femeile care nu au fost diagnosticate anterior cu diabet ● TTGO trebuie efectuat dimineața, după un repaus alimentar de cel puțin 8 ore. ● Diagnosticul de diabet gestațional se face atunci când oricare dintre următoarele valori plasmatice ale glicemiei sunt mai mari sau egale cu:– Glicemie a jeun: 92 mg/dL– Glicemie la 1 h în cursul TTGO: 180 mg/dL– Glicemie la 2 h în cursul TTGO: 153 mg/dL Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (DZ)1. Diabet zaharat tip 1 (distrugerea celulelor β, care induce deficit absolut de insulină) ● Autoimun (90% din cazuri) ● Idiopatic (10% din cazuri)2. Diabet zaharat tip 2 (defect secretor de insulină progresiv și rezistență la insulină)3. Diabet zaharat gestațional (diabet diagnosticat în intervalul 24 - 28 săptămâni de sarcină).4. Tipuri specifice de diabet - diabet secundar. ● Defecte genetice ale funcției celulelor β (MODY - Diabetul zaharat al tinerilor cu debut la maturitate.) ● Defecte genetice ale acțiunii insulinei (rezistență la insulină de tip A, etc) ● Afecțiuni ale pancreasului exocrin (pancreatită acută/cronică, traumă, pancreatectomie, neoplasie, fibroză chistică, hemocromatoză, etc.) ● Endocrinopatii (sindrom Cushing, acromegalie, feocromocitom, glucagonom etc.) ● Indus de medicamente/substanțe chimice (glucocorticoizi, tiazide etc.) ● Infecții (rubeolă congenitală, citomegalovirus etc.) ● Forme neobișnuite de boli autoimune (anticorpi anti-receptor insulinic, sindromul "Omuli rigid"), etc. ● Alte sindroame genetice (sindromul Down, coreea Huntington, sindromul Klineffelter, sindromul Prader Willy, sindromul Turner, etc.) CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ ȘI STADIALĂ A DIABETULUI DZ tip 1 este caracterizat prin insuficiență beta-celulară severă, ca urmare a distrucției autoimune a celulelor beta-insulare (cel mai frecvent) sau din cauze necunoscute (idiopatic). DZ tip 2 este caracterizat prin insuficiența beta-celulară progresivă, rezistență la insulină și creșterea producției hepatice de glucoză. Diferitele modalități terapeutice reflectă atât acest caracter progresiv cât și heterogenitatea bolii rezultată, între altele, din asocierea în cote-părți diferite ale acestor defecte patogenetice principale, (figura 3)Figura 3. Stadiile evolutive ale diabetului zaharat. Adaptat și modificat după [1],[2]. La nivel mondial, populația se confruntă cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorată occidentalizării modului de viață, îmbătrânirii populației, urbanizării, care au drept consecințe modificări ale alimentației, adoptarea unui stil de viață sedentar și dezvoltarea obezității. Prevalența DZ diferă semnificativ în funcție de populația studiată, vârstă, sex, statutul socio-economic și stilul de viață. Predicțiile pentru anul 2025 sunt îngrijorătoare și conform aprecierilor ADA, prevalența DZ va atinge 9% la nivel global. În România, conform datelor din studiul PREDATORR, în anul 2016 prevalența DZ era de 11,6%, iar a prediabetului de 16,5%. Obiectivul protocolului este de a recomanda diabetologilor algoritmul și criteriile de tratament conform ghidurilor internaționale, validate de date clinice recente, precum și de practică medicală curentă, asigurând abordarea integrată a diabetului zaharat și a complicațiilor asociate, cu un management adecvat al costurilor. Protocolul se bazează în principal pe recomandările din Consensul ADA/EASD 2018 cu actualizările din 2019 și pe recomandările ADA2020, acestea fiind cele mai larg recunoscute seturi de recomandări la nivel mondial în ceea ce privește managementul diabetului zaharat.[2] Protocolul stabilește modalități generale de abordare terapeutică (farmacologice și nefarmacologice) în DZ nou descoperit, precum și pe parcursul istoriei naturale a bolii. Țintele terapeutice sunt cele menționate în ghidurile actualizate IDF[1], ADA[2] și EASD[3] Țintele terapeutice vor fi adaptate în funcție de speranța de viață, de comorbidități, de dorința și posibilitățile pacientului de automonitorizare și control și vor viza controlul glicemic, controlul tensiunii arteriale, controlul lipidic și controlul ponderal. Stabilirea obiectivelor glicemice individualizate Managementul hiperglicemiei la pacienții cu DZ este evaluat prin: ● Dozarea hemoglobinei glicate (HbA1c) se recomandă la interval de 6 luni pentru pacienții care au un control glicemic optim și stabil și la interval de 3 luni la pacienții la care nu se ating obiectivele glicemice individualizate sau la pacienții la care s-a modificat terapia antidiabetică [ADA2020]. ● Automonitorizare glicemică este eficientă pentru ajustarea medicației de către pacienți, în special în cazul insulinoterapiei, dar se pot omite hipoglicemii asimptomatice, apărute în special în cursul nopții. ● Monitorizare glicemică continuă (evaluarea nivelului glucozei din țesutul interstițial prin intermediul sistemelor de monitorizare glicemică continuă) permite evaluarea eficacității și siguranței (frecvența și severitatea hipoglicemiilor) tratamentului insulinic. ADA HbA1c: < 7,0%* Glicemie capilară preprandială: 90 - 130 mg/dl* Glicemie capilară postprandială+: < 180 mg/dl * Obiectivele trebuie individualizate. + Determinarea glicemici postprandiale trebuie făcută la 1 - 2 ore după începutul mesei. Obiectivele glicemice individuale. Adaptat și modificat după [2],[3]. Obiectivele glicemice trebuie individualizate în funcție de riscul de hipoglicemie, de antecedentele de hipoglicemie severă, de prezența și severitatea complicațiilor cardiovasculare cronice sau a comorbidităților, de speranța de viață și de aderența și complianța pacienților la tratament și automonitorizare glicemică. Tratamentul nefarmacologic Scop: modificarea stilului de viață. Se bazează pe educație medicală terapeutică, vizând în principal dietoterapia (terapia medicală nutrițională) și activitatea fizică. Tratamentul nefarmacologic este menținut obligatoriu pe tot parcursul bolii. Poate fi încercat, în mod excepțional, ca unică modalitate terapeutică, și doar în condițiile unei monitorizări atente a evoluției bolii, la unii pacienți cu DZ tip 2 (de exemplu la pacienții la care după 3 luni de terapie cu metformin, în doze minime, se ating țintele terapeutice și acestea sunt ulterior menținute). Tratamentul farmacologic include terapia non-insulinică și insulinoterapia. (figura 4,tabel 1) Terapia non-insulinică (antidiabetice orale și terapii injectabile cu agoniști de receptori de glucagon-like peptide-1-AR GLP-1): indicată în DZ tip 2 și unele tipuri specifice de diabet– În monoterapie– În terapie combinată (dublă și triplă), inclusiv cu AR GLP-1 Insulinoterapia: indicație absolută în DZ tip 1, poate fi necesară în DZ tip 2, tipuri specifice de DZ și DZ gestațional
Figura 4. Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 : abordare generală. Adaptat și modificat după [2],[3]. Beneficiile și limitările terapiei antidiabetice
| Clasă terapeutică | Eficacitate glicemică | Efecte cardiovasculare | Risc de hipoglicemie | Efect pe greutate | Reacții adverse/ Contraindicații | Cale de administrare |
| BiguanideMetformin | Mare Glicemie bazală | Potențial beneficiu în BCV aterosclerotică | Neutru | Neutru/ Ușoară scădere ponderală | Efecte adverse gastrointestinale (greață, diaree)Deficit de Vitamina B12Acidoză lactică (rară)Contraindicat în Insuficiența hepatică | Oral |
| Inhbitori de SGLT-2DapagliflozinCanagliflozinEmpagliflozin | IntermediarăGlicemie postprandială | Beneficiu în insuficiența cardiacă și BCV ateroscleroticăReduce progresia BCR | Neutru | Scădere ponderală | Risc de cetoacloză diabeticăInfecții genitourinareRisc de hipovolemieHipotensiuneRisc de gangrenă FournieRisc de fracturi și amputații (canaglifiozin)↑ LDL-Colesterol | Oral |
| Agoniști de receptor/analogi de GLP-1Exenatid cu eliberare prelungităDulaglutidLiraglutidLixisenatidSemaglutid | MareGlicemie postprandială | Neutru: Lixisenatid | Neutru | Scădere ponderală | Risc de neoplasm medular tiroidian (liraglutid, dulaglutid, exenatid)Efecte adverse gastrointestinale (greață, vărsături, diaree)Posibile reacții la locul de injectare? Pancreatită acută | Injectabil s.c/Oral (Semaglutide) |
| Inhibitori de DPP-4SitagliptinSaxagliptinLinagliptinVildagliptin | IntermediarăGlicemie postprandială | Risc potențial pentru insuficiență cardiacă: Saxagliptin | Neutru | Neutru | Potențial risc de pancreatită acută Dureri articulare | Oral |
| Inhibitori de alfa glucozidazăAcarbozăMiglitolVoglibose | IntermediarăGlicemie postprandială | Neutru | Neutru | Efecte adverse gastrointestinale (flatulență, diaree) | Oral | |
| Sulfonilureic GlibenclamidGliclazidGlimepiridGliquidona Glipizid | MareGlicemie bazală și postprandială | Risc crescut de hipoglicemie Glucagonul este ineficient în corecția acestor hipoglicemii.Risc ↑ : glibenclamid, glipizid GITSRisc ↓: gliclazid, glimepirid | Creștere ponderală | ↓ Precondiționarea ischemică cardiovasculară (Sulfonilurece din generația I)Contraindicate în Insuficiența hepatică | Oral | |
| GlinideRepaglinideNateglinide | IntermediarăGlicemie postprandială | Moderat | Creștere ponderală | Contraindicate în Insuficiența hepatică | Oral | |
| Insulină | MareGiicemie bazală - insulină bazalăGlicemie postprandială - insulină prandilă | Crescut | Creștere ponderală | HipoglicemieLipodistrofia atrofică sau hipertrofică | Injectabil s.c./Inhalator | |
| Analogi de AmylinăPramlintide | MareGlicemie postprandială | Neutru | Scădere ponderală | Efecte adverse gastrointestinale (greață, vărsături) | Injectabil | |
| Tiazolidindione Pioglitazona | MareGlicemie postprandială | Beneficiu potențial în BCV aterosderotică | Neutru | Creștere ponderală (retenție de fluide) | EdemeInsuficiență cardiacăFracturiCancer vezical | Oral |
Fig. 4a Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei CU semne sugestive de risc înalt sau BCVAS manifestă clinic, BCR sau IC: abordare generală. Adaptat și modificat după [2]. Legendă:1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV.2. Se va ține cont de faptul că informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru inițierea și continuarea tratamentului3. Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranța CV5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV + Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond6. Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrate siguranță CV similară cu iDPP-47. Insulina degludec/glargin U300 < glargin U100/detemir< insulină NPH8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid9. Dacă nu există co-morbidități specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie și evitarea creșterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidități corelate cu greutatea corporală)10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice țării și regiunii. Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta. BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracție de ejecție a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficiență Cardiacă cu fracție de ejecție redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionăB. La pacienții FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boală cronică de rinichi) și IC (insuficiență cardiacă), alte 3 sub-obiective care trebuie evaluate și prioritizate sunt riscul de hipoglicemie, reducerea greutății corporale și costul sau accesul la medicație și în funcție de care trebuie să se facă alegerea medicației anti-hiperglicemiante asociată la metformin: La pacienții cu risc crescut de hipoglicemie, trebuie luată în considerare asocierea cu un inhibitor SGLT2, inhibitor DPP-4, agonist al receptorilor GLP-1 sau agonist PPR-γ (Figura 4b). Fig. 4b Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) și IC (insuficiență cardiacă) și la care este absolut necesar să se minimizeze incidența hipoglicemiei: abordare generală. Adaptat și modificat după [2]. Legendă:1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV.2. Se va ține cont de faptul că informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru inițierea și continuarea tratamentului3. Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranță CV5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV + Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond6. Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranță CV similară cu IDPP-47. Insulina degludec/glargin U300 Fig. 4c Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) și IC (insuficiență cardiacă) și la care este absolut necesar să se minimizeze creșterea în greutate sau să se promoveze scăderea în greutate: abordare generală. Adaptat și modificat după [2]. Legendă:1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV.2. Se va ține cont de faptul că informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru inițierea și continuarea tratamentului3. Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranță CV5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV + Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond6. Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranța CV similară cu iDPP-47. Insulina degludec/glargin U300< glargin U100/detemir< insulina NPH8. Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid9. Dacă nu există co-morbidități specifice (fără boala CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie și evitarea creșterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidități corelate cu greutatea corporală)10. Se au în vedere costurile medicamentelor specifice țării și regiunii. Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta. BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracție de ejecție a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficiența Cardiacă cu fracție de ejecție redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă Utilizarea sulfonilureicelor ca și etapă de intensificare a tratamentului imediat după metformin trebuie să țină cont de potențialul lor de reducere a glicemiei, de riscul de hipoglicemie și de efectele asupra greutății (a se vedea Figura 4), fiind o clasă de medicamente care are avantajul unui cost redus - Figura 4d. La alegerea sulfonilureicului, se va ține cont de diferențele între reprezentanții acestei clase. Astfel, glibenclamtda (cunoscută sub numele de gliburidă în Statele Unite și Canada) prezintă un risc mai mare de hipoglicemie, iar glipizida, glimepirida și gliclazida au un risc mai scăzut de hipoglicemie. Rezultatele cardiovasculare cu sulfoniluree în unele studii observaționale au ridicat îngrijorări, deși constatările din recenziile sistematice recente nu au constatat nicio creștere a mortalității prin toate cauzele în comparație cu alte tratamente active. Gliclazida cu eliberare prelungită (studul ADVANCE) și glimepirida (studiul CAROLINA) au demonstrat neutralitate cardiovasculară. Educația pacientului și folosirea dozelor mici sau variabile cu alegerea de sulfoniluree de generație nouă pot atenua riscul de hipoglicemie. Cea mai mare precauție în acest sens este justificată pentru persoanele cu risc crescut de hipoglicemie, cum ar fi pacienții mai în vârstă și cei cu BCR [2, 3]. (Figura 4d) Fig. 4d Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) și IC (insuficiență cardiacă) și la care costul este un factor major: abordare generală. Adaptat și modificat după [2]. Legendă:1. Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV.2. Se va ține cont de faptul ca informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru inițierea și continuarea tratamentului3. Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF4. Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranță CV5. Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV + Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond6. Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrate Siguranța CV similară cu iDPP-47. Insulina degludec/glargin U300 Tabel 2: Asocieri terapeutice ale protocoalelor de terapie aflate în vigoare Tabel 3. Terapia antidiabetică în funcție de RFGe, adaptat și modificat după [4] INSULINOTERAPIA La pacienții cu diabet zaharat de tip 1, tratamentul cu insulină este singura abordare terapeutică. Se recomandă terapia intensivă cu insulină cu injecții multiple sau administrare subcutanată continua (CSII), utilizând pen-uri (stilouri injectoare) sau pompe de insulină cuplate sau nu cu sisteme de monitorizare continuă a glucozei. La pacienții cu diabet zaharat de tip I se preferă analogii de insulină datorită riscului mai scăzut de hipoglicemie. Diabetul zaharat de tip 2 este o afecțiune progresivă. Agravarea tulburărilor fiziopatologice subiacente, mai ales epuizarea celulelor beta-pancreatice, este urmată de nevoia de intensificare treptată a tratamentului, inclusiv inițierea tratamentului cu insulină. Conform UKPDS, în momentul diagnosticului, pacienții cu DZ tip 2 prezintă o reducere cu 50% a funcției beta-celulare. Ulterior, funcția beta-celulară continuă să scadă progresiv cu o rată de aproximativ 4% pe an. În consecință, mai devreme sau mai târziu, un procent semnificativ al bolnavilor cu DZ tip 2 devin insulino-necesitanți, mai ales dacă sunt utilizate medicamente insulino-secretagoge de tip sulfoniluree, în doze mari și pe durata lungă de timp.I. Indicații pentru inițierea terapiei cu insulină în tratamentul diabetului zaharat de tip 2:– Diabet nou diagnosticat (cu opțiunea de a reveni la algoritmul de tratament fără insulina și întreruperea terapiei cu insulină): o Glicemie ≥ 300 mg/dl (16,7 mmol/l) cu prezența simptomelor de hiperglicemie;– Ineficiența regimului terapeutic fără insulină (valoarea HbA1c depășește valoarea țintă, cu toate măsurile de intensificare a terapiei non-farmacologice)– Stres metabolic acut: infecții, abdomen acut, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral, etc - necesar tranzitoriu de insulină– Complicații acute: cetoacidoză diabetică, starea hiperglicemică hiperosmolară– Pre-, intra-, postoperator– Sarcină și lactație.II. Indicații pentru schimbarea terapiei antihiperglicemiante (de la tratament cu medicamente antidiabetice orale cu sau fără asociere cu un agonist al receptorilor GLP-1) la o strategie combinată care include insulină dacă glicemia rămâne necontrolată:– Hiperglicemie continuă confirmată la mai multe determinări (glicemii și/sau HbA1c repetat peste țintele stabilite individualizat); și– Încercări lipsite de succes de a elimina cauze potențiale de hiperglicemie ce pot fi corectate, precum: o Erori în dietă; o Nivel redus de activitate fizică; o Utilizare neregulată a medicamentelor antidiabetice orale (aderență slabă); o Infecții; o Doze necorespunzătoare de antidiabetice orale/AR GLP-1. În general, înainte de inițierea terapiei cu insulină, se recomandă utilizarea terapiei injectabile cu un AR-GLP-1 (dacă acesta nu a fost utilizat într-o treaptă anterioară).III. Indicații pentru inițierea terapiei cu insulină indiferent de nivelul glicemiei:– Sarcină;– Diabet autoimun latent al adultului (tip 1/LADA);– Diabet asociat cu fibroză chistică;– Cererea pacientului, din motive rezonabile. La pacienții supraponderali sau obezi cu LADA, este benefică utilizarea metformin în asociere cu insulină.IV. Indicații pentru terapia temporară cu insulină:– Decompensarea controlului glicemic de cauze tranzitorii (infecții, traumă, terapie cu glucocorticoizi etc.);– Proceduri chirurgicale;– AVC;– Intervenție coronariană percutanată (PCI);– Sindrom coronarian acut;– Altă afecțiune acută care necesită internare în secția de terapie intensivă.V. Algoritmul tratamentului cu insulină în diabetul zaharat de tip 2 (figura 5)Figura 5: Intensificarea tratamentului injectabil. Adaptat și modificat după [2],
1. Luați în considerare alegerea unui AR GLP-1 în funcție de: preferința pacientului, reducerea HbA1c, efectul de scădere a greutății sau frecvența administrării injecțiilor. Dacă este prezentă BCV, luați în considerare un AR GLP-1 cu beneficiu CV dovedit FDC, combinație în doză fixă; AR GLP-1, agonist al receptorilor peptidului I asemănător glucagonului; FBG, nivel al glucozei în sânge, recoltat a jeun; FPG, nivel al glucozei în plasmă, recoltat a jeun; PPG, glicemie post-prandială Tratamentul cu insulină bazală Este recomandat ca primă modalitate de inițiere a terapiei cu insulină la pacienții cu DZ tip 2 sau unele tipuri specifice de DZ, la care terapiile anterioare nu permit atingerea și menținerea țintelor glicemice individualizate. Se recomandă insulină cu durată lungă de acțiune (NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acțiune) administrată injectabil o dată pe zi:– hiperglicemie matinală - administrare seara; utilizarea analogilor cu durată lungă de acțiune reduce riscul de hipoglicemie nocturnă severă;– hiperglicemie bazala și pe timpul zilei - administrare dimineața (luați în considerare injecții multiple cu insulină cu durată scurtă/rapidă de acțiune dacă se observă hiperglicemie post-prandială). În cazuri selectate, când inițierea terapiei cu insulină a fost mult întârziată, la pacienți cu hiperglicemie severă și HbA1c cu mult peste ținta terapeutică, inițierea terapiei cu insulină premixată sau terapia intensivă cu insulină trebuie considerată drept prima opțiune terapeutică, mai ales la pacienții relativ tineri cu speranță mare de viață. În prezent, nu există dovezi convingătoare pentru stabilirea superiorității eficacității și siguranței tratamentului cu insulină premixată umană sau analogi de insulină. Alegerea unui anumit produs cu insulină trebuie făcută în mod individual, luând în considerare preferințele pacientului asupra numărului zilnic de mese.1. Doza inițială este 0,1 - 0,2 unități/kg sau 10 unități.2. La pacienții tratați cu insulină, medicamentele antidiabetice orale și terapiile injectabile pe bază de incretine se pot utiliza conform indicațiilor aprobate și în conformitate cu protocolul fiecărei molecule:– Tratamentul cu metformin trebuie continuat la toți pacienții, dacă este tolerat și nu este contraindicat;– În cazul pacienților supraponderali sau obezi se preferă terapia combinată cu metformin și inhibitor SGLT2 sau terapia pe bază de incretine (inhibitor DPP-4 sau agonist al receptorilor GLP-1);– În cazul pacienților cu greutate corporală normală, poate fi luată în considerare asocierea cu o sulfoniluree.3. Controlul glicemiei trebuie evaluat pe o perioadă de 4 - 5 zile, cu creșterea treptată a dozei cu 2 - 4 unități în funcție de rezultatele obținute la auto-monitorizarea glicemiei, până la stabilirea controlului.4. Dacă necesarul zilnic de insulină bazală este > 0,3 - 0,5 unități/kg, fără obținerea controlului glicemic și al greutății corporale, se poate lua în considerare intensificarea tratamentului cu mixtură de insulină sau analog de insulina cu acțiune bifazică; de asemenea, se poate lua în considerare asocierea insulinei cu durată lungă de acțiune (administrată o dată sau de două ori pe zi) cu insulină cu durată scurtă de acțiune/analog de insulină cu acțiune rapidă administrat la 1 - 3 mese (regim bazal-plus, terapie intensivă cu insulină). Trebuie luată în considerare întreruperea medicamentelor care stimulează secreția de insulină.5. Dacă se utilizează doze zilnice crescute de insulină (> 100 unități), indicând rezistența la insulină, trebuie luate în considerare cauzele rezistenței la insulină și riscul de reacții adverse. Se recomandă încercarea de a reduce nivelul de rezistență la insulină prin administrarea de insulină în perfuzie continuă subcutanată sau intravenoasă de pe o perioadă de 72 până la 96 de ore. Tratamentul intensiv cu insulină Tratamentul intensiv cu insulină are la bază principii similare în toate formele de diabet, cu injecții zilnice multiple cu insulină sau prin CSII (pompa de insulină).I. Principiile terapiei intensive cu insulină:– Auto-monitorizare glicemică zilnică;– Auto-ajustarea dozelor de insulină sau administrarea dozelor suplimentare de insulină în funcție de valorile glicemiei, necesarul energetic și activitatea fizică;– Definirea exactă a valorilor țintă ale glicemiei;– Educația terapeutică și nutrițională adecvată și motivarea pacientului;– Posibilitatea contactării rapide a echipei terapeutice;– În diabetul zaharat de tip 2, CSII cu pompa de insulină nu este o abordare terapeutică de rutină.II. Algoritmul tratamentului cu injecții multiple cu insulină:– Analogi de insulină cu durată scurtă de acțiune sau cu acțiune rapidă înainte de mese; Și– Insulină NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acțiune pentru a asigura un nivel constant de insulină bazală, înainte de culcare și/sau dimineața. În unele cazuri de diabet zaharat de tip 2, cu niveluri normale ale glicemiei bazale, poate fi considerată administrarea injecțiilor cu insulină/analog de insulină cu durată scurtă de acțiune la momentul mesei.III. Algoritmul terapeutic dacă se utilizează pompa de insulină: Tratamentul cu pompa de insulină trebuie monitorizat în centre cu experiență în acest fel de terapie. Această abordare este utilizată la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 și alte forme specifice de diabet (de ex., diabet asociat fibrozei chistice).1. Indicații:a) Necesar de insulină în doze mici (de ex., la copii);b) Episoade recurente, imprevizibile de hipoglicemie;c) Lipsa identificării hipoglicemiei;d) Stil de viață dezordonat și mese neregulate;e) Hiperglicemie matinală;f) Diabet zaharat pre-gestațional dificil de controlat cu multiple injecții cu insulină;g) Preferința pacientului, dacă sunt acceptate costurile acestui tratament.2. Contraindicații:a) Nivel intelectual/educațional scăzut al pacientului;b) Complianță redusă la tratament;c) Fără posibilitatea de consult într-o clinică specializată Analogii de insulină Tratamentul diabetului zaharat cu insuline umane este mai puțin fiziologic atât datorită profilului farmacocinetic al acestor insuline cât și datorită căii de administrare a insulinei (subcutanat). Astfel, toate preparatele de insulină umană presupun administrare preprandială de la minim cu 15 minute - 45 minute în funcție de preparat, interval adesea nerespectat de către pacient, fapt ce diminuează conveniența și complianța la tratament, cu consecințe negative asupra controlului metabolic. De asemenea, variabilitatea, riscul crescut de hipoglicemie (în special nocturnă) și câștigul ponderal sunt neajunsuri ale tratamentului cu insulină umană, care împiedică tratamentul "agresiv" în vederea obținerii țintelor glicemice. Cu scopul depășirii acestor limitări ale insulinelor umane, au fost dezvoltați și lansați analogii de insulină, care după profilul lor de acțiune sunt: rapizi (prandiali), bazali și premixați (cu acțiune duală). Analogii de insulină cu acțiune rapidă (lispro, aspart, glulizină), indiferent de locul injectării subcutanate au o absorbție mai rapidă, o concentrație maximă crescută instalată rapid și o durată de acțiune mai scurtă în comparație cu insulina rapidă umană. Ca atare, oricare analog rapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă, iar atunci când este necesar, administrarea poate fi imediat după masă. De asemenea controlul glicemiei post-prandiale este îmbunătățit cu risc scăzut de hipoglicemie (în special severă și nocturnă). Analogii de insulină bazală (glargină, detemir, degludec) oferă controlul glicemiei bazale pe o durată de 24 de ore, fără vârf pronunțat de acțiune. Variabilitatea și riscul de hipoglicemie sunt scăzute în comparație cu insulinele umane bazale. Analogii bazali pot fi folosiți atât în tipul 1 de diabet cât și în tipul 2 (atât în combinație cu ADO cât și ca parte a unei scheme bazal-bolus). Pentru insulina detemir avantajul asupra câștigului ponderal a fost demonstrat constant în studiile din diabetul zaharat tip 1 cât și 2. Analogii premixați de insulină, cu acțiune duală conțin atât analogul rapid (lispro și respectiv aspart) în amestecuri fixe de 25, 50 și respectiv 30% alături de insulina cu acțiune prelungită. Prezența analogului rapid (lispro și respectiv aspart) determină debutul rapid, cu concentrația maximă atinsă rapid, permițând administrarea mai aproape de masă (între 0 și 10 minute înainte/după masă) iar componenta prelungită asigură o durată de acțiune de 24 de ore, mimând cele 2 faze insulinosecretorii fiziologice. Și acești analogi premixați pot fi folosiți atât în tipul 1 de diabet cât și în tipul 2 (cu sau fără ADO în combinație). Inițierea insulinoterapiei cu analogi de insulină Inițierea insulinoterapiei cu analogi de insulină atât în diabetul zaharat tip 1 cât și cel tip 2 de face de către medicul diabetolog în urma deciziei acestuia, bazată pe evaluarea complexă a persoanei cu diabet zaharat. Schimbarea tratamentului insulinic de la insulină umană la analog de insulină se face de către medicul diabetolog și este recomandat a se realiza în următoarele situații:1. La persoanele cu diabet zaharat la care echilibrul metabolic nu este obținut, în ciuda unui stil de viață adecvat (dietă, exercițiu fizic) și a unei complianțe crescute la tratament.2. În condiții de variabilitate glicemică crescută, documentată, în pofida unui stil de viață adecvat și constant.3. În caz de hipoglicemii recurente documentate sau asimptomatice în ciuda unui stil de viață adecvat (dietă, exercițiu fizic).4. Stil de viață activ, neregulat: copii, adolescenți, adulți care prin natura activității lor au acest stil de viață activ, neregulat. Indicații specifice (conform RCP) ale analogilor de insulină la grupuri populaționale speciale sau la anumite grupe de vârstă1. Copii, adolescenți: Aspart de la >/= 2 ani, Lispro, Glulizină, Glargină, Detemir de la >/= 6 ani, Lispro NPL >/= 12 ani, Degludec>/= 1 an. În cazul în care este preferată mixtura de analog, Aspart 30 >/= 10 ani, Lispro 25, Lispro 50 >/= 12 ani2. Sarcina: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL3. Alăptare: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL, Aspart 30 RECOMANDĂRI1. Măsurarea glicemiei pentru a permite diagnosticul precoce de pre-diabet/diabet zaharat de tip 2 (DZ2) trebuie efectuată la toate persoanele cu vârsta >45 de ani și la persoanele mai tinere cu obezitate și cel puțin un factor suplimentar de risc pentru diabet.2. În săptămânile 24 - 28 de sarcină, femeile fără diagnostic anterior de diabet trebuie evaluate cu ajutorul testului de toleranță orală la glucoză (prin administrarea orală a 75 g glucoză) pentru diagnosticul de diabet gestațional.3. Pacienții cu pre-diabet trebuie să primească recomandări referitoare la un stil de viață sănătos (reducerea și menținerea greutății corporale, activitate fizică cel puțin 150 de minute pe săptămână) și informații asupra eficacității metodelor de prevenire a diabetului zaharat.4. La pacienții cu pre-diabet, mai ales la cei cu indicele de masă corporală (IMC) ≥ 5 kg/mp și cu vârsta < 60 de ani și la femeile cu istoric de diabet zaharat gestațional (DZG), trebuie luată în considerare prevenirea farmacologică a apariției diabetului prin administrarea tratamentului cu metformin împreună cu măsurile de modificare a stilului de viață.5. La pacienții cu pre-diabet monitorizarea trebuie făcută prin măsurarea glicemiei a jeun sau prin testul de toleranță orală la glucoză (TTGO).6. La pacienții cu diabet zaharat, obiectivul general pentru controlul diabetului este protecția cardio-renală și menținerea HbA1c ≤ 7,0% (53 mmol/mol), aceasta poate fi individualizată în funcție de vârsta pacientului, speranța sa de viață și existența sau nu a complicațiilor cronice și a comorbidităților.7. La toți pacienții cu diabet zaharat de tip 1 și albuminurie crescută și/sau disfuncție renală se recomandă tratament cu statină pentru a reduce nivelul LDL-C cu cel puțin 50% indiferent de nivelul LDL-C la momentul inițial.8. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară sau insuficiență renală cronică și la pacienții cu vârsta > 40 de ani fără diagnostic de boală cardiovasculară, dar cu cel puțin 1 factor de risc sau afectare de organ țintă, se recomandă tratament bipolipemiant pentru a atinge nivelul LDL-C țintă < 70 mg/dl (1,8 mmol/l).9. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 fără afectare de organ țintă și fără factori de risc, LDL-C țintă este < 100 mg/dl (2,6 mmol/1).10. Tensiunea arterială recomandată ca țintă este < 130/80 mm Hg.11. Toți pacienții cu diabet zaharat trebuie să primească educație privind principiile generale ale dietei adecvate în diabet zaharat din partea personalului pregătit corespunzător (medic, nutriționist, asistentă medicală în diabet zaharat, asistenta medicală de educație în diabet), utilizând metode și tehnici variate, inclusiv telemedicina. Recomandările detaliate de nutriție trebuie adaptate la nevoile și posibilitățile fiecărui pacient.12. Macronutrientul principal care determină necesarul de insulină peri-prandială este reprezentat de carbohidrați. Instruirea asupra modului în care se poate estima conținutul de carbohidrați al unei mese pentru optimizarea tratamentului cu insulină trebuie să fie o componentă importantă în educația nutrițională la pacienții cu diabet zaharat de tip 1.13. Nu există o dietă universală care să fie potrivită pentru toți pacienții cu diabet zaharat. Proporțiile optime ale macronutrienților trebuie determinate individual, luând în considerare vârsta, nivelul de efort fizic, prezența complicațiilor diabetului zaharat și prezența comorbidităților.14. Datorită beneficiilor pleiotrope, exercițiile fizice reprezintă o parte integrantă a controlului glicemic adecvat. Pentru efecte optime, exercițiile fizice trebuie să se desfășoare periodic, cel puțin o dată la 2-3 zile, dar de preferat în fiecare zi.15. Starea psihică a pacientului trebuie evaluată la inițierea tratamentului pentru diabet zaharat și în timpului fiecărei vizite ulterioare.16. Depresia se asociază frecvent cu diabetul zaharat și crește semnificativ riscul de apariție a complicațiilor diabetului.17. Pacienții cu diabet trebuie evaluați pentru identificarea simptomelor de anxietate, dependență, tulburări de alimentație și disfuncție cognitivă. Aceste afecțiuni pot deteriora semnificativ abilitatea de adaptare la boală.18. Educația reprezintă un element principal în tratamentul și prevenirea diabetului zaharat. Toți pacienții cu diabet zaharat și familiile/aparținătorii trebuie să participe la orele de educație în diabet pentru a acumula cunoștințe și abilități pentru managementul bolii și ca suport inițierea și menținerea auto-controlului.19. Principalele obiective ale educației în diabetul zaharat sunt auto-îngrijirea eficientă, controlul metabolic, îmbunătățirea calității vieții și suportul pacienților și familiilor lor. Eficacitatea educației și programele educaționale trebuie monitorizate și evaluate în mod regulat pentru îmbunătățirea metodelor de aplicare.20. Educația în diabet trebuie să fie centrată pe pacient și pe nevoile sale individuale.21. Atitudinea unită și organizată a echipei multidisciplinare terapeutice în diabet are un efect benefic asupra controlului metabolic și aspectului psihologic al tratamentului.22. Metformin este prima opțiune terapeutică pentru inițierea tratamentului medicamentos în diabetul zaharat de tip 2, cu excepția situațiilor în care este contraindicat sau nu este tolerat.23. Dacă monoterapia cu dozele maxime recomandate sau tolerate devine insuficientă pentru a asigura protecția cardio-renală și pentru a obține sau menține nivelul țintă HbA 1 c, se va proceda în conformitate cu schemele de la figurile 1-5. Această decizie nu trebuie amânată cu mai mult de 3-6 luni.24. Alegerea medicamentelor trebuie să fie individualizată, luând în considerare eficacitatea, complicațiile, cumulul de factori de risc, morbiditățile pacientului, reacțiile adverse, efectul asupra greutății corporale, riscul de hipoglicemie și preferințele pacienților.25. La pacienții cu cumul de factori de risc, afecțiuni cardiovasculare, la cei cu infarct miocardic în antecedente și/sau cu insuficiență cardiacă, trebuie mai întâi luate în considerare medicamentele cu efect benefic stabilit asupra riscului cardiovascular. În asociere cu metformin, un asemenea efect a fost obținut cu inhibitorii SGLT-2 și unii agoniști GLP-1.26. La pacienții cu cumul de factori de risc și/sau boală renală cronică, se preferă utilizarea medicamentelor din cele două clase terapeutice - iSGLT2 și AR-GLP-1 - datorită efectelor dovedite de protecție asupra aparatului renal, în primul rând inhibitorii SGLT-2, dacă nu există contraindicații pentru utilizarea acestora.27. Din cauza evoluției progresive a diabetului zaharat de tip 2, terapia cu insulina va fi indicată la majoritatea pacienților, pe parcursul evoluției bolii și pe măsura intensificării terapiei.28. La fiecare consult, pacienții cu diabet trebuie întrebați despre simptomele și frecvența episoadelor de hipoglicemie.29. Pacienții cu risc crescut de hipoglicemie clinic semnificativă (< 54 mg/dl; de ex., <3,0 mmol/l) trebuie să primească recomandare de tratament cu glucagon. Membrii familiei, aparținătorii și cadrele didactice implicate în îngrijirea copiilor și adolescenților cu diabet trebuie să cunoască modalitatea de administrare a glucagonului.30. În cazul apariției episoadelor de hipoglicemie severă și hipoglicemie asimptomatică trebuie luată în considerare modificarea tratamentului.31. Tratamentul hipoglicemiei la un pacient cu stare de conștiență păstrată (glicemie <70 mg/dl) constă în administrarea orală a 15 g de glucoză sau un alt carbohidrat simplu. Dacă determinarea glicemiei repetată la un interval de 15 minute încă indică prezența hipoglicemiei, administrarea de glucoză trebuie repetată. Atunci când hipoglicemia se remite, pacientul trebuie să consume alimente (o gustare/masă) pentru a preveni hipoglicemia recurentă.32. La pacienții tratați cu insulină care prezintă hipoglicemie asimptomatică sau manifestă un episod de hipoglicemie severă, obiectivul terapeutic trebuie să fie menținerea unui nivel glicemic ușor mai ridicat timp de cel puțin câteva săptămâni, pentru a crește, măcar parțial, nivelul de conștientizare a simptomelor asociate hipoglicemiei și a preveni episoadele viitoare de hipoglicemie.33. Planificarea sarcinii la femeile cu diabet zaharat reduce efectele adverse materne și fetale/neonatale.34. Se recomandă screening-ul general pentru hiperglicemie în timpul sarcinii. Criteriile de clasificare și diagnostic pentru hiperglicemia în timpul sarcinii sunt în concordanță cu ghidurile OMS. Screening-ul este recomandat în trimestrele 1 și 3 de sarcină.35. La inițierea tratamentului pentru diabet zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani, țintele terapeutice ar trebui stabilite individual, în funcție de starea de sănătate a pacientului, funcția sa cognitivă și statusul socio-economic.36. Unul dintre obiectivele principale ale tratamentului diabetului zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani este acela de a preveni apariția hipoglicemiei prin individualizarea obiectivelor terapeutice și evitarea medicamentelor asociate cu un risc crescut de hipoglicemie.37. La pacienții cu vârsta peste 65 de ani fără complicații semnificative, țintele terapeutice pot fi similare cu cele ale adulților mai tineri.38. Când se intensifică tratamentul, valorile țintă ale glicemiei, tensiunii arteriale și nivelurilor de lipide trebuie ajustate în funcție de vârsta pacientului, speranța sa de viața și existenta sau nu a complicațiilor cronice și a comorbidităților.39. Eficiența intensificării terapiei va fi evaluată periodic la 3 luni sau ori de câte ori este nevoie. Dacă după 3 luni nu există ameliorări semnificative, se evaluează stilul de viață și, dacă este necesar, se trece la o etapă superioară de tratament. Dacă la 3 luni există o tendință de ameliorare a controlului metabolic, se continua educația și etapa terapeutică.40. Pacienții, inclusiv cei incluși în Programul Național de tratament al Diabetului Zaharat, vor fi monitorizați periodic din perspectiva echilibrului metabolic, al riscului cardiovascular și/sau al instalării și/sau evoluției complicațiilor cronice. Eficiența terapiei trebuie urmărită la intervale regulate, cel puțin la fiecare 6 luni de către medicul diabetolog, prin determinarea glicemiei bazale, glicemiei postprandiale, HbA1c și cu ajutorul procedurilor specifice și al echipei multidisciplinare se va face screening-ul complicațiilor cronice ale DZ.41. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie justificată prin nivel de proiecție cardio-renală asigurat și eventual probată prin determinarea cel puțin a glicemiei bazale și postprandială, dar ideal și acolo unde este posibil și a HbA1c.42. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse și pentru evitarea complicațiilor cronice cardio-renale (infarct miocardic, accident vascular cerebral, insuficiență cardiacă, insuficiență renală cronică).43. La rezultate similare (în termenii protecției cardio-renale, a atingerii țintelor terapeutice și a calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu beneficii cardio-renale pe termen lung și cu un raport eficiență-cost cât mai bun.44. După asigurarea protecției cardio-renale și atingerea și menținerea țintelor terapeutice se va testa posibilitatea menținerii acestora în condițiile reducerii dozelor - se va testa doza minimă eficientă - și în condițiile unui număr rezonabil de asocieri medicamentoase, fiind preferate moleculele cu beneficii suplimentare cardio-renale demonstrate în studii clinice randomizate. Bibliografie:1. Internațional DiabetesFederation. Recommendations For Managing Type 2 Diabetes In Primary Care, 2017. www.idf.org/managing-type2-diabetes;2. American Diabetes Association - Standard of Medical Care in Diabetes -2020 - Diabetes Care January 01 2020; volume 43 issue Supplement 1; https://care.diabetesiournals.org/eontent/43/Supplement_1;3. Melanie J. Davies et al - Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for theStudy of Diabetes (EASD) Diabetologia (2018) - 61:2461-2498; https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5).4. www.gpnotebookeducation.com
(la 14-07-2021,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 1 cod (AE01E): DIABET ZAHARAT a fost modificat de Punctul 32. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
)
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 2 cod (B008D): PROFILAXIA ȘI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR Tromboembolismul venos (TEV), cu cele 2 forme clinice, tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP), reprezintă o complicație frecventă atât la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale majore (orice intervenție chirurgicală cu durata de peste 30 minute) cât și la cei cu afecțiuni medicale cu un grad crescut de imobilizare.I. Pacienții eligibili pentru profilaxia și tratamentul TEV sunt:1. Pacienții cu chirurgie ortopedică majoră Chirurgia ortopedică majoră (artroplastiile de șold și de genunchi, chirurgia fracturilor șoldului, chirurgia tumorală, politraumatismele, intervențiile prelungite cu bandă hemostatică, imobilizările ghipsate ale membrelor inferioare etc.) este grevată de un risc important de complicații tromboembolice. Profilaxia complicațiilor tromboembolice este obligatorie:a) după artroplastia de șold;b) după artroplastia de genunchi;c) după fracturi de șold (de col femural, pertrohanteriene, subtrohanteriene etc.) operate;d) după chirurgia spinală în cazul utilizării abordului anterior sau a coexistenței altor factori de risc (vârstă, neoplazie, deficite neurologice, tromboembolism în antecedente etc.) stabiliți de medicul specialist;e) în leziunile traumatice izolate ale membrelor, mai ales a celor inferioare, imobilizate, dacă coexistă alți factori de risc (evaluare individuală);f) în chirurgia artroscopică, la pacienți cu factori de risc suplimentari sau după intervenții prelungite sau complicate;g) în chirurgia tumorală.2. Pacienții oncologici supuși intervențiilor chirurgicale, cu risc foarte mare după chirurgie abdominală/pelvină majoră, în perioada de după externare (volum tumoral rezidual mare, istoric de tromboembolism în antecedente, obezitate), precum și pacienții neoplazici care au recurență de tromboembolie venoasă.3. Pacienții cu boli neurologice care asociază paralizii la membrele inferioare sau imobilizare cu durată prelungită (accidentul vascular ischemic acut este principala afecțiune neurologică care produce deficite motorii prelungite), faza de recuperare după traumatisme medulare acute.4. Alte situații: gravide cu trombofilii și istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic și antecedente de avort recurent-patologie ginecologică, contraindicații la anticoagulante orale, tratament TEV ambulator etc.II. Tratament (doze, perioada de tratament):| Tip HGMM | Indicații autorizate în trombo- profilaxie | Doze recomandate | Durata |
| Dalteparinum | Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală | 2500 UI/zi - risc moderat; 5000 UI/zi - risc mare | Durata medie e de 5 - 7 zile; până când pacientul se poate mobiliza |
| Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedică | 5000 UI/zi | Durata medie e de 5 - 7 zile; | |
| Profilaxia trombozelor la pacienții constrânși la limitarea mobilizării datorită unor afecțiuni medicale acute | 5000 UI/zi | Durata medie e de 12 până la 14 zile în cazul pacienților cu mobilitate restricționată | |
| Enoxaparinum | Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală | 20 mg/zi - risc moderat; 40 mg/zi - risc mare | Durata medie e de 7 - 10 zile; |
| Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedică | 40 mg/zi | Durata medie e de 7 - 10 zile; | |
| Profilaxia tromboembolismului venos la pacienții imobilizați la pat datorită unor afecțiuni medicale acute, inclusiv insuficiență cardiacă, insuficiență respiratorie, infecțiile severe și bolile reumatismale | 40 mg/zi | Minimum 6 zile și va fi continuat până la mobilizarea completă a pacientului | |
| Nadroparinum | Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală | 0,3 ml/zi | Durata medie e de 7 - 10 zile; |
| Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedică | 0,3 ml și/sau 0,4 ml și/sau 0,6 ml/zi în funcție de greutatea pacientului și de momentul operator | Durata medie e de 7 - 10 zile; | |
| Reviparinum | Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generală | 0,25 ml/zi - risc moderat; | Durata medie e de 7 - 14 zile; |
| Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedică | 0,6 ml/zi | Durata medie e de 7 - 14 zile; | |
| Tinzaparinum | Profilaxia trombozei venoase postoperatorii la pacienții cu risc moderat de tromboză (chirurgie generală) | 3500 UI/zi | Durata medie 7 - 10 zile |
| Profilaxia trombozei venoase la pacienții cu risc mare de tromboză (ex. artroplastia de șold) | 4500 UI/zi | Durata 7-10 zile | |
| Fondaparinux | Profilaxia trombozei venoase la adulții supuși unei intervenții chirurgicale abdominale considerați a avea un risc crescut de complicații tromboembolice (ex. Intervenții chirurgicale pentru cancer abdominal) | 2.5 mg/zi | Durata 5-9 zile |
| Prevenția evenimentelor tromboembolice venoase la adulții supuși unei intervenții chirurgicale ortopedice majore la nivelul membrului inferior. | 2.5 mg/zi | Durata 5-9 zile sau până la 24 zile la pacienții la care s-a practicat o intervenție chirurgicală pentru fractură de șold | |
| Prevenția evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți cu afecțiuni medicale considerați a avea risc crescut de ETV și care sunt imobilizați datorită unor boli acute. | 2.5 mg/zi | Durata 6-14 zile | |
| Rivaroxabanu m (a se vedea si protocolul B01AF01) | Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului | 10 mg (1 comprimat de 10 mg) administrat oral o dată pe zi | Tratament inițiat în primele 6 până la 10 ore de la intervenția chirurgicală și continuat:5 săptămâni pentru indicația în chirurgia șoldului;2 săptămâni pentru indicația în chirurgia genunchiului; |
| Apixabanum (a se vedea si protocolul B01AF02) | prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de artroplastie a șoldului sau genunchiului | 2,5 mg administrat oral de 2 ori/zi | Tratament inițiat în primele 12 până la 24 de ore de la intervenția chirurgicală și continuat:32 de zile pentru artroplastia de sold10 până la 14 zile pentru artoplatia de genunchi |
| Dabigatranum etexilatum (a se vedea si protocolul B01AE07) | Prevenția primară a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienții adulți care au suferit o intervenție chirurgicală de protezare completă a genunchiului | 110 mg administrat oral de 2 ori/zi | Tratament initiat cu 110 mg în interval de 1 - 4 ore de la finalizarea intervenției chirurgicale si continuat cu 220 mg/zi timp de 10 zile |
Tabel nr. 1: Corelația dintre severitatea episoadelor hemoragice și nivelul factorului de coagulare
| Severitatea Hemofiliei(nivelul factorului VIII/IX înprocente) | Caracteristicile sângerării |
| Severă(F VIII/IX < 1%) | Hemoragii frecvente, spontane mai ales la nivelul articulațiilor și mușchilor, în general fără o cauză precizată |
| Moderată (F VIII/IX 1 - 5%) | Rar hemoragiile pot apare spontan; hemoragii grave prelungite în urma traumatismelor sau intervențiilor chirurgicale |
| Ușoară(F VIII/IX 5 - 40%) | Hemoragii severe și prelungite în cazul traumatismelor majore sau intervențiilor chirurgicale |
Tabel nr. 2 - Frecvența episoadelor hemoragice în funcție de localizare
| Localizarea hemoragiilor | Frecvența (%) |
| Hemartroze | 70-80 |
| Hemoragii musculare | 10 - 20 |
| Alte hemoragii majore | 5 - 10 |
| Hemoragii SNC | < 5 |
Tabel nr. 3
| Hemoragii severe | Hemoragii care pun viața în pericol |
| - Articulații | - Cerebrale (SNC) |
| - Musculatura și țesuturile moi | - Gastrointestinale (GI) |
| - Bucale/nazale/intestinale | - Gât/faringe |
| - Hematurie | - Traumatisme severe |
Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening
| Diagnostic posibil | TP | TPTA | Timp de sângerare | Nr. Trombocite |
| Normal | Normal | Normal | Normal | Normal |
| Hemofilie A sau B | Normal | Prelungit | Normal | Normal |
| Boala von Willebrand | Normal | Normal sau prelungit | Normal sau prelungit | Normal sau redus |
| Defect de trombocite | Normal | Normal | Normal sau prelungit | Normal sau redus |
Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcție de severitatea episodului hemoragic
| Gravitatea hemoragiei | Nivelul plasmatic de factorVIII necesar(% din normal sau UI/dl) | Frecvența de administrare (ore)/durata tratamentului (zile) |
| Hemartroze, hemoragii musculare sau oraleHemoragii musculare sau hematoame extinseHemoragii care pun viața în pericol (cerebral, faringian, zona gâtului, gastrointestinal) | 20 - 40 30 - 6060 - 100 - inițial 50 - întreținere | Se administrează injecții repetate la fiecare 12 - 24 ore (de la 8 la 24 de ore, în cazul pacienților cu vârsta sub 6 ani), până la remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și imagistic.Se administrează injecții repetate la fiecare 12 - 24 ore (de la 8 la 24 de ore în cazul pacienților cu vârsta sub 6 ani), până la remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și imagistic.Se administrează injecții repetate la fiecare 8 - 24 de ore (de la 6 la 12 ore în cazul pacienților cu vârsta sub 6 ani), până la remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și imagistic. |
Tabel nr. 6 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcție de severitatea episodului hemoragic
| Gravitatea hemoragiei | Nivel necesar de factor IX (% din normal sau în UI/dl) | Frecvența administrării (ore)/Durata terapiei (zile) |
| Hemartroză, sângerare musculară sau sângerare oralăSângerare musculară mai extinsă sau hematom compresivHemoragii amenințătoare de viață | 20 - 40 30 - 60 60 - 100 | Se administrează injecții repetate la intervale de 24 ore, până la remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și imagisticSe administrează injecții repetate la intervale de 24 ore, până la remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și imagisticSe administrează injecții repetate la intervale de 8 - 24 ore, până la remiterea colecției hemoragice confirmată clinic și imagistic |
| Minore | Orice procedură operativă invazivă unde sunt manipulate numai pielea, mucoasele sau țesutul conjunctiv superficial, de exemplu: implantarea pompelor în țesutul subcutanat, biopsii cutanate sau proceduri dentare simple. |
| Majore | Orice procedură invazivă care necesită anestezie generală și/sau în cazul unuia/asocierii următoarelor proceduri:-abordarea chirurgicală a unei cavități-traversarea chirurgicală a unei bariere mezenchimale (de exemplu, pleura, peritoneu sau dura mater)-deschiderea unui strat de fascie-excizarea unui organ-modificarea anatomiei normale viscerale |
Tabel nr. 8 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcție de tipul de intervenție chirurgicală
| Tipul de intervenție Chirurgicală | Nivelul plasmatic de factorVIII necesar(% din normal sau UI/dl) | Frecvența de administrare (ore)/durata tratamentului (zile) |
| MinoreIncluzând extracțiile dentare Majore | 30 - 60(pre, intra și postoperator) 80 – 100 (pre, intra și post operator) | Se administrează injecții repetate la fiecare 12 ore (de la 12 la 24 de ore în cazul pacienților cu vârsta sub 6 ani), până când se obține cicatrizarea.Se administrează injecții repetate la fiecare 8 - 12 ore (de la 6 până la 24 de ore, în cazul pacienților cu vârsta sub 6 ani) cu menținerea nivelului plasmatic de 80 - 100% până când se obține cicatrizarea, apoi se continuă tratamentul timp de cel puțin 10 - 14 zile, pentru a menține un nivel al activității Factorului VIII de 30 - 60% (UI/dl). |
Tabel nr. 9 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcție de tipul intervenției chirurgicale
| Tipul de intervenție Chirurgicală | Nivelul plasmatic de factor IX necesar(% din normal sau UI/dl) | Frecvența de administrare (ore)/durata tratamentului (zile) |
| Minore, inclusiv extracția dentară Majore | 30 - 60(pre, intra și postoperator) 80 - 100(pre, intra și post operator) | Se administrează injecții repetate la intervale de 24 ore până se obține cicatrizareaSe administrează injecții repetate la fiecare 8 - 24 ore (de la 6 până la 24 de ore, în cazul pacienților cu vârsta sub 6 ani) cu menținerea nivelului plasmatic de 80 - 100% până când se obține cicatrizarea, apoi terapie pentru cel puțin încă 10 - 14 zile, pentru menținerea unei activități a F IX de 30% - 60%. |
Tabelul nr. 10 Definirea evaluării eficienței hemostatice în cazul procedurilor chirurgicale
| Tipul de răspuns | Definiția răspunsului |
| Excelent | Intra- și postoperator pierderile de sânge sunt similare (10%) cu cele ale pacientului fără hemofilie- fără doze suplimentare de FVIII sau FIX față de cele estimate- nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a pacientului fără hemofilie |
| Bun | Intra- și postoperator pierderea de sânge este ușor crescută față de pacientul fără hemofilie (între 10 - 25%) dar diferența este evaluată de chirurg/anestezist ca fiind nesemnificativă clinic• fără doze suplimentare de FVIII sau FIX față de cele estimate• nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a pacientului fără hemofilie |
| Satisfăcător | Intra- și postoperator pierderile de sânge sunt crescute cu 25 - 50% față de pacientul fără hemofilie și este nevoie de tratament adițional:• doze suplimentare de FVIII sau FIX față de cele estimate• necesar de transfuzii de sânge de 2 ori mai mare față de pacientul fără hemofilie |
| Prost/Fărărăspuns | Intra- și postoperator pierderea de sânge este substanțial semnificativ crescută (> 50%) față de pacientul fără hemofilie și care nu este explicată de existența unei afecțiuni medicale/chirurgicale alta decât hemofilia• hipotensiune sau transfer neașteptat la ATI datorită sângerărilor sau• creștere substanțială a necesarului de transfuzii de > 2 ori față de necesarul anticipat |
| Tipul bolii von Willebrand | Caracteristică |
| 1(60-80 % din cazuri, autozomal dominant) | Lipsa parțială a FVW, defect calitativ |
| 2(15-30% din cazuri) | Defecte calitative ale FVW |
| 2A | Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF, asociată cu absența selectivă a HMWM (multimerii mari ai factorului von Willebrand) |
| 2B | Afinitate crescută a FVW pentru receptorul GPIb al trombocitelor |
| 2M | Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF care nu este asociată cu absența selectivă a HMWM (multimerii mari ai factorului von Willebrand) |
| 2N | Capacitate semnificativă redusă de legare a FVIII |
| 3(1-5% din cazuri, autozomal recesiv) | Lipsa totală a FVW |
| Tipul plachetar al BVW | Trombocitopatie “de tip plachetar” , receptorul GBIb al trombocitelor leagă puternic HMWM-urile (multimerii mari ai factorului von Willebrand). |
| Tratament | Doza(UI/kgc) | Frecvențaadministrărilor | Obiectiv |
| Sângerări spontane | 20 - 30 | doza unică pe zi | FVIII: C > 30% până la vindecare |
| Extracții dentare | 20 - 30 | doză unică pe zi | FVIII: C > 30% cel puțin 1 - 3 zile |
| Intervenții chirurgicale ușoare | 30 - 50 | doză unică pe zi | FVIII: C > 30% până la vindecarea completă a plăgii |
| Intervenții chirurgicale majore | 40 - 60 | doză unică pe zi | FVIII: C > 50% până la vindecarea completă a plăgii |
| Data | 0 min | 30 min | 60 min | 120 min |
| Glicemia | ||||
| GH |
*1) dacă abordarea chirurgicală nu e fezabilă; *2) postoperator, la pacienți cu niveluri de GH moderate crescute și IGF1 < 2,5 X LSN; Control optim: valori normale ale GH bazal și IGF1; (în situația tratamentului primar/preoperator cu SSA - vezi recomandări la criterii de excludere) Necontrolat: orice altă situație în afară de control optim; SSA: analog de somatostatină de generația I, octreotid sau lanreotid.A. Se recomandă tratament medicamentos la pacientul cu acromegalie persistentă după tratamentul chirurgical, la pacienții cu contraindicații operatorii sau preoperator, 6 luni, la cei cu insuficiență cardiacă sau apnee de somn severă sau, selecționat, la pacienții care au șanse mici de succes terapeutic prin terapie chirurgicală (macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasma optică). La pacienții cu creșteri moderate ale IGF1 (< 2,5 x LSN) și semne și simptome moderate determinate de excesul de GH se poate încerca monoterapia cu agoniști dopaminergici, preferabil Cabergolina ca tratament inițial adjuvant. La pacienții cu boală moderat severă și niveluri crescute de IGF1 sau la cei neresponsivi la cabergolină după 3 luni se recomandă inițierea tratamentului medicamentos cu analogi de somatostatin. Se recomandă inițierea tratamentului cu doza minimă de 30 mg Lanreotidum PR la 14 zile sau 120 mg Lanreotidum Autogel la 56 zile sau 20 mg Octreotidum LAR la 4 săptămâni.B. Dacă după primele 3 luni de tratament cu analogi de somatostatină nu sunt îndeplinite criteriile de eficiență terapeutică optimă, medicul curant va putea alege una dintre variantele de mai jos: ● administrarea unor doze mai mari de analog de somatostatină, dacă pacientul e sensibil la tratamentul cu analogi de somatostatină (pacienții care îndeplinesc criteriile de răspuns parțial):– Lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 săptămâni,– Octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile, până la 40 mg la 28 zile; ● administrarea Pegvisomant în monoterapie; ● evaluarea reintervenției chirurgicale.C. Dacă sunt îndeplinite criteriile de eficiență terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeași doză până la 3 ani la pacienții iradiați, 5 ani la cei neiradiați. El va fi evaluat anual, pentru aprecierea eficienței și siguranței tratamentului.D. Dacă nu sunt îndeplinite criteriile de eficiență terapeutică optimă, medicul curant va putea alege una dintre variantele de mai jos: ● tratament combinat: analogi de somatostatină de generația I (Octreotidum LAR doză de 40 mg/28 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 zile) asociat cu Pegvisomant (doza maxima de 30 mg/zi); ● terapie cu analogul de somatostatin de generația a II-a - Pasireotide LAR în doză de 40 mg la fiecare 4 săptămâni, în funcție de profilul clinic și paraclinic al pacientului. Dacă răspunsul obținut după 3 luni de terapie cu Pasireotide LAR 40 mg/4 săptămâni este sub-optimal (clinic și paraclinic), se va recomanda creșterea dozei de Pasireotide LAR la 60 mg la fiecare 4 săptămâni.E. Dacă nu sunt îndeplinite criteriile de eficiență terapeutică optimă, medicul curant va putea lua în considerare una dintre variantele de mai jos: ● Radioterapie ● Tratament combinat: Pegvisomant și Pasireotide. Pentru pacienții cu niveluri normalizate sau spre limita inferioară ale IGF-1, după 3 luni de tratament, se poate încerca reducerea dozei de Pegvisomant/analog de somatostatin, la recomandarea endocrinologului curant. Dacă medicul evaluator constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatină sau lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare, va decide întreruperea terapiei. După 3 ani de tratament fără întrerupere la pacienții iradiați și 5 ani la cei neiradiați, în cazul pacienților cu control terapeutic optim, medicația cu analog de somatostatin sau Pegvisomant va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistența bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate evaluările inițiale (GH va fi măsurat în cursul probei de toleranță orală la glucoză sau media GH bazal). În cazul pacienților cu răspuns parțial și al pacienților cu răspuns optim, dar cu istoric și investigații imagistice hipofizare care susțin improbabilitatea vindecării bolii (absența tratamentului chirurgical/radiochirurgical/radioterapie), medicația cu analog de somatostatin/Pegvisomant nu va fi întreruptă.XII. PRESCRIPTORI: Tratamentul este inițiat de către medicii endocrinologi și poate fi continuat de medicii endocrinologi sau medicii de familie, pe bază de "scrisoare medicală.", în dozele și pe perioada recomandată în aceasta.
(la 29-12-2023,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 7 cod (H005E): ACROMEGALIE ȘI GIGANTISM a fost modificat de Punctul 18 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023
)
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 8, cod (H006C): TUMORILE NEUROENDOCRINE - TRATAMENT CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ Clasificarea OMS a tumorilor neuroendocrine gastroentero-pancreatice (2017) (WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2017) recunoaște următoarele categorii de TNE:1. Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferențiate, NET G1 (Ki 67 < 3% sau număr de mitoze < 2/10 HPF)2. Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferențiate, NET G2 (Ki 67 între 3 - 20% sau număr de mitoze 2 - 20/10 HPF)3. Tumori(Neoplasme) neuroendocrine bine diferențiate, NET G3 (Ki 67>20% sau număr de mitoze >20/10 HPF)4. Neoplasme neuroendocrine slab diferențiate (Carcinoame neuroendocrine), NEC G3 (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 > 20% sau număr de mitoze > 20/10 HPF)5. Neoplasme mixte neuroendocrine - nonneuroendocrine, MINEN (tumori neuroendocrine + adenocarcinoame / carcinoame scuamoase) G1-G3 Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de ENETS (Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449: 395 - 401): Grading propus pentru TNE| Grad | Indexul mitotic (10 HPF*)) | Indicele Ki-67 (%) |
| G1 | < 2 | < 3 |
| G2 | 2 - 20 | 3 - 20 |
| G3 | > 20 | > 20 |
| medicament | F0-F2, gen.1b | F3, gen. 1b | F0-F2, gen. 1a | F3, gen. 1a | F0-F3, gen. 2-3 | F0-F3, gen.4 | F0-F3, gen.5-6 |
| Harvoni- genotip specific | 8 | 8 | 8 | 8 | .... | 12 | 12 |
| Epclusa- pangenotipic | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 |
| Maviret- pangenotipic | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 |
| medicament | F0-F2, gen. 1b | F3, gen. 1b | F0-F2, gen. 1a | F3,gen. 1a | F0-F3, gen. 2-3 | F0-F3, gen.4 | F0-F3, gen.5-6 |
| Harvoni- genotip specific | 12 | 12 | 12 | 12 | ... | 12 | 12 |
| Epclusa- pangenotipic | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 |
| Maviret- pangenotipic | 8 | 8 | 8 | 8 | 8/16*) | 8 | 8 |
| medicament | Gen. 1b | Gen.1a | Gen.2-3 | Gen.4 | Gen.5-6 |
| Harvoni-genotip specific**) | 12 | 12 | 24*) | 12 | 12 |
| Epclusa- pangenotipic | 12 | 12 | 12***) | 12 | 12 |
| Maviret- pangenotipic | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 |
| medicament | Gen. 1b | Gen.1a | Gen.2-3 | Gen.4 | Gen.5-6 |
| Harvoni-genotip specific**) | 12 | 12 | 24*) | 12 | 12 |
| Epclusa- pangenotipic | 12 | 12 | 12****) | 12 | 12 |
| Maviret- pangenotipic | 12 | 12 | 12/16***) | 12 | 12 |