GHID din 23 decembrie 2010privind hipertermia malignă
EMITENT
  • MINISTERUL SĂNĂTĂȚII
  • Publicată în  MONITORUL OFICIAL nr. 235 bis din 4 aprilie 2011 Notă
    Aprobat prin ORDINUL nr. 1.529/2010 din 23 decembrie 2010, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 235 din 4 aprilie 2011.

    Recomandări Societatea Română de ATI (SRATI) 2009

    Constantin Bodolea*1), Natalia Hagau*1), Leonard Azamfirei*2), Ioana Grigoraș*3), Dorel Sandesc*4)*)
    *1) UMF "Iuliu Hațieganu" Cluj Napoca
    *2) UMF Târgu Mureș
    *3) UMF Iași
    *4) UMF Timișoara

    Definiție
    Hipertermia malignă (HM) este o afecțiune a fibrei musculare scheletice cu determinism farmacogenetic, apărută la indivizi susceptibili, expuși la anumiți agenți anestezici considerați "triggeri" și care induc o eliberare masivă intramioplasmatică de ioni de calciu de la nivelul reticulului sarcoplasmatic.

    Incidența HM
    Incidența este scăzută, chiar în prezența succinilcolinei, fiind 1:15.000 de copii și adolescenți sau 1:40.000-150.000 la adulți, și chiar mai scăzută, de 1:250.000, când este utilizat numai volatilul ca și agent anestezic. Incidența hipertermiei maligne în România nu este cunoscută.

    Factorii de risc ai HM
    Susceptibilitatea unei persoane de a dezvolta HM trebuie menținută chiar în condițiile unei anestezii anterioare fără complicații. Susceptibilitatea trebuie bănuită dacă o rudă de gradul întâi a dezvoltat un episod hipertermic legat de o anestezie generală în antecedente.
    Diagnosticul științific definitiv de susceptibilitate la a dezvolta HM este obținut prin testul genetic de evidențiere a mutațiilor genetice (peste 170 de variante dintre care 29 mutații "cauzative") ale receptorului de tip 1 de ryanodină (RYR1) sau prin test pozitiv de contractură musculară la cofeina halotan (realizabil în USA) sau test de contractură in vitro (realizabil în Europa). Deoarece efectuarea oricăror dintre aceste teste este foarte costisitoare, realizabilă doar în puține centre performante, iar recent au fost identificate noi mutații genetice care nu beneficiază de teste curente, este recomandabil ca susceptibilitatea la HM să fie investigată la pacienții cu risc înalt și la cei cu diferite suferințe musculare care au dezvoltat intraanestezic cel puțin una dintre manifestările înalt sugestive de HM (febră, tahicardie, episoade de hipercapnie și/sau hiperpotasemie).
    Tabelul 1. Factori triggeri ai HM

    Medicamente trigger pentru hipertermia malignă

    Medicamente sigure, neimplicate în producerea hipertermiei maligne

    Volatile inhalatorii Halotan, Izofluran Enfluran Sevofluran Desfluran

    Protoxid de azot Narcotice Benzodiazepine Barbiturice Propofol Ketamina Miorelaxante nedepolarizante Anticolinesterazice și anticolinergice Anestezice locale Antiinflamatoare non-steroidiene Calciu și magneziu

    Miorelaxante depolarizante Succinilcolina
     

    Blocanții canalelor de calciușș
     

    Câteva categorii de afecțiuni sau manifestări asociază cu un risc variabil de HM:
    a. Central Core Disease: miopatie autozomal dominantă manifestă din copilărie caracterizată prin hipotonie și oboseală musculară proximală. (Suferința se asociază cu risc crescut de HM).
    b. Miotonii distrofice (Asociază risc scăzut de HM)
    a. Tip 1 (boala Steinert)
    b. Tip 2 (miopatie miotonică proximală, distrofie miotonica proximala)

    c. Miotonii nondistrofice. (Asociază risc scăzut de HM)
    a. disfuncții ale canalului de Clor: miotonia congenita, boala Thomsen, boala Becker.
    b. disfuncții ale canalului de Natriu: Paralizia periodică hiperkaliemică, Paramiotonia congenitală, miotonia agravată de potasiu (care include 3 entități: miotonia fluctuans, miotonia permanens și miotonia acetazolamidă sensibilă)
    c. disfuncții ale canalului de Calciu: Paralizia peiodică hipokaliemică

    d. Sindromul King Denborough (Risc crescut de HM)
    e. Osteogeneza imperfecta (Risc crescut de HM)
    f. Rigiditatea maseteriană indusă de succinilcolina (RMIS): apare în 1% la copii anesteziați cu halotan (și probabil orice alt volatil) și succinilcolină. Incidenta HM este de 15 %, iar biopsia musculară arată o susceptibilitate pentru HM de 50% după RMIS. În prezența RMIS se recomandă următoarea conduită:
    a. Pentru operațiile elective se întrerupe anestezia și pacientul este investigat în direcția unei susceptibilități la HM
    b. Pentru operațiile de urgență se continuă anestezia cu agenți anestezici considerați "non-trigger" pentru HM, la sfârșitul intervenției pacientul este monitorizat în terapie intensivă deoarece rabdomioliza apare frecvent la pacienții care dezvoltă RMIS. Pacientul este investigat în cel mai scurt timp în direcția unei susceptibilități la HM.

    Distrofia musculară Duchenne și Becker, afecțiuni cauzate de mutații recesive legate de cromozomul X, caracterizate prin pierderea totală sau parțială a integrității sarcolemice, au fost socotite ca fiind factori de risc semnificativi pentru apariția HM.
    Recent se consideră că pacienții purtători ai acestor defecte nu prezintă o susceptibilitate mai mare decât populația generală de a dezvolta HM, deși expunerea lor la anestezicele volatile poate induce complicații cardiace și mai degrabă manifestări asemănătoare HM (caracterizate în special prin rabdomioliză intra sau postoperatorie).
    În schimb, administrarea de succinilcolină acestor pacienți, se soldează frecvent cu oprire cardiacă indusă de hiperpotasemie.
    Anumite operații sunt asociate de asemenea cu un risc crescut de HM: ortopedie (corecția unor disjuncții, dislocări articulare), chirurgie oftalmologică (strabism, ptoză palpebrală), ORL (palatoschizis, tonsilectomie, adeniodectomie), chirurgie dentară.
    Orice istoric familial de eveniment anestezic, febră inexplicabilă, contractură patologică, trebuie să trezească suspiciunea unei crize de HM și obligă la investigații suplimentare în această direcție.

    Fiziopatologia crizei de HM
    Din punct de vedere patogenetic, în HM defectul primar este localizat la nivelul sarcolemei fibrei musculare striate, mai precis la nivelul receptorului de ryanodină (RYR1), defect transmis genetic autosomal dominant în legătură cu locusul 13.1 de pe cromozomul 19q. Cu toate acestea, studii recente demonstrează că o mare parte dintre pacienții cu HM au un receptor RYR1 integru funcțional, iar anormalitățile electrofiziologice ale calciului intramiocitar pot fi datorate altor cauze, precum anomalii ale metabolismului acizilor grași și fosfatidil-inozitolului din structura sarcolemică, sau disfuncției altor canale ionice precum cel de sodiu.
    Expunerea mușchiului scheletic la agenții trigger (Tabelul 1) induce o eliberare masivă de ioni de calciu din reticulul sarcoplasmic, cu creșterea concentrației intracitoplasmatice, prelungirea procesului de excitație-contracție, care pe plan clinic se caracterizează prin contractură musculară prelungită, consum metabolic exacerbat, ischemie musculară, metabolism anaerob prin decuplarea fosforilării oxidative, hiperproducție de bioxid de carbon. Contractura musculară prelungită și masivă este răspunzătoare de producerea de căldură și hipertermie până la peste 42°C. Distrucția masivă a miocitelor ca urmare a ischemiei prelungite induce un sindrom de rabdomioliză severă cu eliberarea în circulație a ionilor de potasiu, calciu, a componentelor enzimatice celulare precum creatinin kinaza și mioglobina.

    Manifestările clinice ale HM
    În funcție de momentul apariției manifestărilor clinice sunt descrise 3 forme de manifestare ale HM: fulminantă (supraacută), intermediară și tardivă.
    Tabelul 2. Forme de manifestare

    Foma clinică

    Semne clinice

    Modificări ale variabilelor monitorizate

    Modificări bioumorale

    Fulminantă

    Spasm maseterian după succinilcolină Ineficiența calcei sodate Incălzirea rapidă a calcei sodate Tahicardie, Aritmii Hipertermie

    Creșterea end tidal CO2 Tahicardie Aritmii (extrasistole ventriculare) Unde T înalte pe ECG Creșterea temperaturii centrale Desaturarea hemoglobinei în O2

    Creșterea PaCO2 Acidoză metabolică și respiratorie Hiperpotasiemie

    Intermediară

    Febră Cianoză Sânge închis la culoare în plaga operatorie Tahicardie, Aritmii

    Tahicardie Aritmii (extrasistole ventriculare) Unde T înalte pe ECG Creșterea temperaturii centrale

    Hipoxemie Hiperpotasiemie

    Tardivă

    Contractură musculară Sîngerare prelungită Urină închisă la culoare Oligurie, Anurie, Aritmii

    Aritmii (extrasistole ventriculare) Unde T înalte pe ECG

    Creșterea creatinkinazei, lactat dehidrogenazei și aldolazei Mioglobinurie Hiperpotasiemie

    Tabloul clinic al HM include manifestări de hipermetabolism, hiperactivitate simpatoadrenergică, rabdomioliză și hipertermie.
    Tabelul 3. Tabloul clinic al HM

    Hipermetabolism
     
    Creșterea producției de CO2 Creșterea consumului de O2 Scăderea SvO2 Acidoza metabolică si respiratorie Cianoză Marmorare tegumentară

    Creșterea activitatii simpatice
     
    Tahicardie Hipertensiune Aritmii

    Manifestări de afectare musculară
     
    Spasm maseterian Rigiditate generalizată Creșterea creatin kinazei Hiperpotasiemie Hipersodemie Hiperfosfatemie Mioglobinemie Mioglobinurie

    Hipertermie
     
    Febră (creștere de 2-5°C/oră) Transpirații

    Diagnosticul pozitiv al HM
    Se realizează pe seama tabloului clinic de HM. Dacă pacientul supraviețuiește unui episod inechivoc de HM este considerat înalt susceptibil pentru viitoare episoade de HM. Dacă diagnosticul de HM este îndoielnic dar există suspiciuni, pacientul este supus biopsiei musculare urmate de testul de contractură la cafeină halotan sau testului de contractură in vitro.
    Atât protocolul European cât și cel Nord American definesc testul pozitiv de contractură la cafeină prin apariția contracturii musculare de peste 0,2g în prezența unei concentrații de cafeină de ≤ 2 mmol/L. Protocolul European definește testul pozitiv de contractură la halotan prin dezvoltarea unei tensiuni mai mari de 0,2g în prezența unei concentrații de halotan de 0,5%, 1% și 2%. Protocolul Nord American consideră testul la halotan pozitiv dacă tensiunea musculară atinge 0,2-0,7g în prezența unei concentrații de halotan de 3%.
    În accepțiunea protocolului European atât testul pentru cafeină cât și cel pentru halotan trebuie să fie pozitive pentru a defini starea de susceptibilitate a pacientului pentru apariția HM. Pozitivarea numai a unuia dintre teste încadrează pacientul ca fiind cu risc "echivoc" de a dezvolta HM.
    Conform protocolului Nord American, pozitivarea oricăruia dintre teste încadrează pacientul în categoria de susceptibil pentru a dezvolta HM.
    Testul de cafeină halotan poate avea o rată de rezultate fals pozitive la 10-20% dintre pacienții investigați, dar rata rezultatelor fals negative este aproape nulă.

    Diagnosticul diferențial al crizei de HM
    Elementele clinice comune HM și altor suferințe care trebuie diferențiate sunt hipertermia, contractura musculară, manifestări de hipermetabolism și manifestări hemodinamice.
    Tabelul 4. Diagnostic diferențial HM

    Manifestarea clinică

    Caracteristicile clinice

    1. Sindromul neuroleptic malign

    Indus de agenți antidopaminergici sau retragerea agoniștilor dopaminergici. Debut insidios, manifestări disautonomice, de la forme ușoare la forme severe. Tratament prin reintroducerea terapiei de bază, miorelaxante, dantrolene, tratament suportiv.
    Manifestări hemodinamice severe, hipertermie, hipopotasemie, apariție postoperatorie Manifestări hemodinamice severe, rareori creșterea temperaturii. Semne de SIRS la care se adăugă un focar infecțios decelabil sau nedecelabil.
    Sindromul serotoninergic (hipertermie, confuzie, frison, transpirații, mioclonii, manifestări induse de combinația între medicație inhibitoare de monoaminooxidază și petidină sau inhibitori selectivi de recaptare ai serotoninei). Administrarea de medicamente ilicite (ectasy, cocaină, amfetamine, fenilciclidine, LSD Malfuncționarea ventilatoarelor, umidificatoarelor, blanketelor si lămpilor de încălzire.
    Leziuni neurologice de trunchi cerebral sau hipotalamus

    2. Criza tireotoxica

    3. Criza de feocromocitom

    4. Sepsis

    5. Hipertermia indusă de medicamente Sidromul serotoninergic

    6. Hipertermia indusa de supraîncălzirea din săli de operație

    7. Hipertermie de cauze neurologice centrale

    Tratamentul crizei de HM
    Următoarele măsuri trebuie luate de maximă urgență:
    Tabelul 5. Tratamentul crizei de HM

    Masura efectuata

    Comentariu

    1. Întreruperea administrării de volatil si succinilcolină. Se solicită ajutor!!!

    Circuitele anestezice și calcea sodată trebuie înlocuite pentru a elimina orice sursa suplimentară de gaz anestezic volatil și a crește capacitatea adsorbantă de CO2. Intervenția chirurgicală trebuie amânată sau terminată cât mai repede cu putință. Creșterea volum minutului de 2-3 ori permite exhaustarea CO2 sub controlul capnometric sau al gazometriei sanghine.

    2. Hiperventilație cu oxigen 100%

    3. Administrare de bicarbonat de sodiu

    Bicarbonat de sodiu 1-2 mEq/kg în scopul combaterii acidozei metabolice severe.
    Dantrolenul (derivat de hidantoina care favorizează legarea ionului de calciu de receptorul de ryanodina) se administrează intravenos în doze inițiale de 2,5 mg/kg repetate la intervale de 5-10 min., până la reversarea dezordinilor metabolice, dar nu peste o doză totală mai mare de 10 mg/kg. Dantrolenul poate fi repetat în doza de 1-2 mg/kg/zi în doze divizate la 4 ore în următoarele 1-3 zile, și apoi continuat per os dacă este în continuare necesar
    Dantrolenul este condiționat în flacoane de 20 mg și trebuie dizolvat în apă distilată (20 mg dantrolene la 60 mL apa distilată). Măsurile se inițiază la o temperatură internă peste 39 C și sunt oprite la scăderea temperaturii centrale sub 38,5 C. Măsurile externe (aplicații pe tegumente) sau interne, (irigarea stomacului și a vezicii urinare cu lichide reci sau intravenos 15 mL/ kg soluție salina administrată în 10-15 min ) sunt de obicei eficiente dar uneori sunt necesare măsuri mai complexe precum răcirea prin dializa sau by-pass cardiopulmonar. Administrarea de glucoză și insulină (10 unități Insulină cristalină în 250 mL glucoză 10%), calciu gluconic (administrat numai ca ultimă soluție în hiperkalemia amenințătoare de viață!!), beta-agonist adrenergic. Administrarea de inotropice sau antiaritmice Permite recoltarea frecventă (se recomandă la fiecare 15 minute) a probelor biologice și optimizarea statusului fluidic, administrarea de catecolamine, etc. Se urmărește realizarea unei diureze de 2 mL/kg/oră prin administrarea de furosemid 0,5-1 mg/kg sau/ și manitol 0,3 g/kg (de notat faptul că dantrolenul mai conține 0,15g manitol per mg substanță activă).
    Specialiști contactabili permanent, consult on line. Telefon 1-800-644-9737, Contact online www.mhaus org pentru USA sau www.emhg.org pentru Europa.

    4. Administrare de dantrolene

    5. Instituirea de măsuri de răcire

    6. Tratamentul hiperpotasemiei severe

    7. Tratamentul hipotensiunii sau tulburărilor de ritm

    8. Monitorizare invazivă arterială și venoasă centrală

    9. Monitorizarea debitului urinar și a probelor biologice (analiza gazelor de sânge, electroliți, enzime de citoliză și rabdomioliză, probe de coagulare)

    10. Contactează și consultă centrele specializate în diagnosticul și tratamentul HM

    În perioada postmergătoare crizei de HM pacienții vor fi transpuși în terapie intensivă pentru minimum 72 ore pentru monitorizare intensivă a funcțiilor vitale, tratamentul de prevenție al recăderilor episoadelor de HM, corectarea tuturor dezechilibrelor hidrice, ionice, coagulării, disfuncțiilor de organ (renale!!).

    Recomandări privind tehnica anestezică la pacienții susceptibili la HM
    Există 3 circumstanțe anestezice care pot ridica dificultăți legate de riscul unui episod de HM.
    a. Pacient cu un episod anterior de HM căruia i-a supraviețuit și care urmează să fie operat.
    b. Pacient susceptibil de a dezvolta HM și care necesită anestezie pentru biopsie musculară în vederea efectuării testelor de contractură musculară
    c. Gravidă care necesită secțiune cezariană, purtătoare al unui copil cu tată susceptibil pentru HM.

    În oricare dintre cele 3 situații, aplicarea unei tehnici de anestezie de conducere este sigură. În situația necesității anesteziei generale, se va evita utilizarea oricăruia dintre agenții volatili (cu excepția protoxidului de azot) și a succinilcolinei. Utilizarea unei tehnici de anestezie totală intravenoasă este sigură.
    Recomandările privitoare la managementul gravidei purtătoare de copil al cărui tată este MS susceptibil, se referă la perioade distincte ale sarcinii, după cum urmează:
    a. Înainte de perioada travaliului susceptibilitatea HM a fătului poate fi investigată prin teste genetice facilitate de amniocenteză. Hotărârea acestei investigații va fi luată prin consult interdisciplinar incluzând medicul ginecolog, anestezist și un expert în probleme de HM sau membru al Societăților de HM din USA sau Europa.
    b. Managementul anestezic din perioada travaliului impune respectarea acelorași principii: evitarea medicației trigger pentru HM, administrarea oricărei anestezii locoregionale, de conducere sau blocuri centrale, utilizarea anesteziei generale cu o tehnică intravenoasă totală (TIVA). Monitorizarea gravidei și a fătului este cea standard, cu recomandarea monitorizării temperaturii centrale la gravidă. Nu se administrează dantrolen profilactic. Dacă se impune inducție în secvență rapidă, se prefera rocuronium, iar când acesta este contraindicat, se poate administra chiar și succinilcolină, care nu traversează bariera placentară decât în cantități nesemnificative. După clamparea cordonului ombilical se poate administra mamei orice agent volatil. Dacă este necesară relaxarea uterului înainte de delivrență, se poate administra în siguranță nitroglicerină 250 μg IV, sau terbutaline 2,5 mg SC.
    c. După delivrență se recoltează o probă din sângele ombilical al fătului în scopul analizei genetice a susceptibilității la HM.

    BIBLIOGRAFIE1. Gurnaney H, Brown A, Litman RS. Malignant hyperthermia and Muscular Dystrophies. Anaesth Analg 2009;109:1043-48.2. Benca J, Hogan K. Malignant Hyperthermia, Coexisting Disorders, and Enzymopathies: Risks and Management Options. Anaesth Analg 2009;109:1049-53.3. Ali SZ, Taguchi A, Rosenberg H. Malignant hyperthermia. Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 2003;17: 519-533.4. Brandom BW. In Malignant Hyperthermia. Smiths Anesthesia for Infants and Children. Motoyama EK, Davies PJ, 7th Ed., Mosby Elsevier 2006, p. 1015-1031.5. Rosenberg H, Davis M, James D, Pollock N, Stowell K. Malignant hyperthermia. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2007;2:21-35.6. Pediatric Anaesthesia In Clinical Anesthesology.(red) Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ, 4th ed.2, Lange Medical Books/Mc Graw-Hill 2006;922-950.7. Strazis KP, Fox AW. Malignant hyperthermia: a review of published cases. Anesthesia and Analgesia 1993;77: 297-304.8. Abecassis P, Aidan K, Baujard C, et al. Hypertermie maligne. In Protocoles 2004 Anesthesie, Reanimation, Urgences. Benhamou D (red). 10th Edition, Mapar Paris, 2004, p. 234-235.9. Guidelines for the Management of a Malignant Hyperthermia Crisis. AAGBI 1998.10. Hopkins PM. Malignant Hyperthermia: advances in clinical diagnosis and management. British J Anaesth 2000;85(1):118-128.11. Hussein A. Thermal disorders. In OH's Intensive Care Manual. Bersten AD, Soni N, E Oh T, 5th Edition, Butherworth Heinemann 2003, p.767-769.12. Mills SL, Maguire SL, Barker JM. Malignant Hyperthermia. In The Clinical Anaesthesia. Viva Book. First Edition, GMM London 2002, p. 89-91.13. Trevor AJ, White PF. General Anesthetics. In Basic &Clinical Pharmacology. Katzung BG (red).9th Edition, Mc Graw-Hill, 2004, p. 410-411.14. Nanson JK, Seikh A. Anaesthesia for emergency cesarean section in a parturient with bleeding placenta praevia and a potentially malignant hyperthermia-susceptible fetus. Int J Obst Anesth 2000; 9:276-78.15. Stowell K, Pollock N, Langton E. Perinatal diagnosis of malignant hyperthermia susceptibility. Anaesth Intensive Care 2007;35:454-55.16. www.mhaus.org17. www.emhg.org

    ------