GHID din 16 septembrie 2010de practică medicală pentru specialitatea neurologie*) - "Ghidul EFNS de diagnostic şi tratament al metastazelor cerebrale: raportul Grupului de Lucru al EFNS" - Anexa 12
EMITENT
  • MINISTERUL SĂNĂTĂŢII
  • Publicat în  MONITORUL OFICIAL nr. 723 bis din 29 octombrie 2010



    ---------- Notă *) Aprobat de Ordinul nr. 1.223 din 16 septembrie 2010, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010.R. Soffietti*a), P. Cornu*b), J. Y. Delattre*c), R. Grant*d), F. Graus*e), W. Grisold*f), J. Heimans*g), J. Hildebrand*h), P. Hoskin*i), M. Kalljo*j), P. Kauseneck*k), C. Marosi*l), T. Siegal*m), and C. Vecht*n)*a) Department of Neurology and Oncology, San Giovanni Battista Hospital and University, Torino, Italy; *b) Department of Neurosurgery, Pitie-Salpetriere and University, Paris; *c) Department of Neurology, Pitie-Salpetriere, Paris, France; *d) Department of Neurology, Western General Hospital and University, Edinburgh, UK; *e) Service of Neurology, Hospital Clinic, Villaroel, Barcelona Spania; *f) Department of Neurology, Kaiser-Franz-Josef Spital, Vienna, Austria; *g) Department of Neurology, Academisch Zeikenhuis V.U., Amsterdam, The Netherlands; *h) Consultant Neurologist, Brussels, Belgium; *i) Department of Radiotherapy, Mount Vernon Hospital and University, Northwood, Middlesex UK; *j) Department of Neurology, University Hospital, Helsinki, Finland; *k) Neurologische Clinic, Bamberg, Germany; *l) Division Oncology, Vienna General Hospital and University, Vienna, Austria; *m) Neuro-Oncology Clinic, Hadassah Hebrew University, Jerusalem, Israel; and *n) Department of Neurology, Med Center Haaglanden, The Hague, The NetherlandsCuvinte cheie: metastaze cerebrale, diagnostic, ghiduri bazate pe dovezi, tratament.Obiectivul Grupului de Lucru a fost de a elabora ghiduri bazate pe dovezi şi de a identifica eventualele controverse în tratarea pacienţilor cu metastaze cerebrale. Datele ştiinţifice au fost adunate prin consultarea Librăriei Cochrane, a bazelor de date bibliografice, a articolelor de sinteza şi a ghidurilor precedente elaborate de diverse societăţi şi organizaţii ştiinţifice. Atunci când tumora primară este necunoscută sau când imagistica cerebrală prin CT (computer tomografie)/IRM (imagistica prin rezonanta magnetica) arată aspect atipic, sunt necesare biopsia şi examenul histopatologic. Dexametazona este corticosteroidul de elecţie la pacientul cu metastaze cerebrale. Anticonvulsivantele nu trebuie prescrise profilactic. Tratamentul chirurgical se ia în considerare atunci când pacientii au până la trei metastaze cerebrale, prelungind supravietuirea atunci când boala sistemica este absentă sau controlată iar statusul functional al pacientului este înalt. Radiochirurgia stereotaxică se poate efectua atunci când metastazele au un diametru maxim de 3-3,5 cm. Rolul radioterapiei cerebrale globale după chirurgie sau radiochirurgie este în dezbatere: în cazul în care cancerul sistemic este controlat/absent şi Scorul de Performanta Karnofsky este mai mare sau egal cu 70, radio-terapia cerebrala globală se poate fie temporiza, fie efectua precoce, cu fractionare conventionala pentru evitarea neurotoxicitatii tardive. Radioterapia cerebrala globală ca terapie unica reprezintă tratamentul de elecţie al pacienţilor cu o singura metastază cerebrală sau al celor cu metastaze cerebrale multiple care nu pot fi abordate chirurgical sau radiochirurgical. Chimioterapia poate fi tratamentul iniţial al pacienţilor cu metastaze cerebrale secundare unor tumori chimiosensibile.IntroducereMetastazele cerebrale reprezintă o cauză importantă de morbiditate şi mortalitate a pacienţilor cu cancer. Metastazele cerebrale sunt mai frecvente decât tumorile cerebrale primare. Incidenţa lor a crescut în timp ca urmare a creşterii supravieţuirii globale în multe tipuri de cancer şi a detectiei crescute, datorate folosirii imagisticii prin rezonanţă magnetică (IRM). Metastazele cerebrale apar la 20-40% din pacienţii cu cancer, fiind simptomatice intravitam în aproximativ 60-75% din cazuri. La adult, tumorile primare cu potenţialul cel mai ridicat de a da metastaze cerebrale sunt localizate, în ordine descrescatoare, în plămân (minim 50%), săn (15-25%), piele (melanomul) (5-20%), colon-rect şi rinichi, dar în principiu orice tumoră malignă poate să dea metastaze cerebrale. Localizarea primara este necunoscuta în până la 15% din pacienti. Metastazele cerebrale sunt diagnosticate mai frecvent la pacienţii cu tumori maligne cunoscute (prezentare metacronă). Mai rar (în până la 30% din cazuri), metastazele cerebrale sunt descoperite fie la momentul diagnosticului tumorii primare (prezentare sincronă), fie înaintea descoperirii acesteia (prezentare precoce). Cei mai importanţi factori de prognostic favorabil sunt statusul functional crescut (fig 1), prezenta metastazei cerebrale unice, absenţa metastazelor sistemice, tumora primară controlată şi vărsta sub 60-65 ani [1,2]. Pe baza acestor factori, Grupul de Radioterapie Oncologica (S.U.A.) a identificat diferite subgrupuri de pacienţi cu prognostice diferite [Recursive Partitioning Analysis-RPA clasele I, II şi III] [1]. Funcţiile neurocognitive reprezintă de asemenea un factor de prognostic important [3,4]. Prognosticul este similar atât pentru pacientii cu tumora primara cunoscuta cat şi pentru cei cu tumora necunoscuta [5].Strategia de căutarePentru documentare s-au folosit urmatoarele baze de date: Librăria Cochrane actualizata la momentul cautarii; Medline-Ovid (din ianuarie 1966 până la data cautarii); Medline-ProQuest; Medline-EIFL; Embase-Ovid (din ianuarie 1990 până la data cautarii); CancerNet; Science Citation Index (ISI). S-au folosit cuvinte cheie specifice şi sensibile şi combinaţii ale acestora, ca şi publicatiile în oricare dintre limbile tarilor reprezentate în Grupul de Lucru. Au mai fost utilizate ghidurile societăţilor ştiinţifice naţionale şi ale societăţilor şi grupurilor de lucru europene multidisciplinare de neuro-oncologie (din Italia, Franţa, Olanda, Belgia, Germania şi Marea Britanie). În plus s-au trimis chestionare (prin e-mail) cu privire la atitudinile membrilor Grupului de Lucru asupra mai multor chestiuni critice, pentru a reflecta atât diferentele în situaţiile naţionale (10 tari) cat şi diferitele specializari ale membrilor (11 neurologi, un neuro-chirurg, un radioterapeut oncolog şi un oncolog medical).Metoda de atingere a consensuluiDatele ştiinţifice colectate din literatura au fost evaluate şi clasificate conform Ghidurilor EFNS [6], iar recomandările au fost date conform aceluiaşi document. Atunci când nu au existat suficiente dovezi pentru a elabora recomandări de grad A-C, s-a dat o recomandare de "Bună Practică Medicală", cu condiţia ca toţi membrii grupului de lucru să fie de acord cu ea. În orice stadiu al analizei rezultatelor şi al elaborarii recomandarilor, diferentele de opinie au fost rezolvate prin discutare; dacă ele au persistat, au fost consemnate ca atare în text.RezultateDiagnosticCele mai frecvente simptome de prezentare sunt cefaleea (40-50%), deficitele neurologice focale (30-40%%) şi crizele epileptice (15-20%). O mică parte din pacienţi au un debut acut al simptomelor asemanator unui AVC, cel mai adesea legat de o hemoragie intratumorală (melanom, coriocarcinom şi carcinom renal). Pacientii cu metastaze cerebrale multiple şi/sau hipertensiune intracraniană pot prezenta alterarea stării mentale sau o tulburare cognitivă asemănătoare celor dintr-o encefalopatie metabolică. IRM cu substanţă de contrast este mai sensibila decât CT cu contrast (inclusiv cea cu administrare de contrast în doză dublă şi examinare întârziată) şi decât IRM nativ în detectarea metastazelor cerebrale, mai ales a celor localizate în fosa posterioară sau de dimensiuni foarte mici [7] (recomandare de Clasa a II-a). Dozele duble sau triple de substanţa de contrast pe bază de gadolinium sunt mai bune decat doza unica, însă creşterea dozelor poate duce la creşterea numărului de rezultate fals-pozitive [8] (recomandare de clasa a III-a).La examenul CT sau IRM, metastazele cerebrale nu au trasaturi patognomonice care să le diferentieze de tumorile cerebrale primare (mai frecvent glioame maligne şi limfoame) sau de alte suferinte non-neoplazice (abcese, infecţii, boli demielinizante şi leziuni vasculare). Localizarea periferică, forma rotundă, captarea inelara cu edem perilezional important şi leziunile multiple sunt toate sugestive pentru boala metastatică; aceste caracteristici sunt utile dar nu şi diagnostice, chiar şi pentru pacientii cu un istoric pozitiv de cancer. Examenul IRM de difuzie poate fi util pentru diagnosticul diferential al leziunilor cerebrale cu captare inelara (aspect de restricţie de difuzie în abcese comparativ cu aspect fără restricţie de difuzie în glioblastoame chistice sau necrotice sau în metastaze cerebrale), însă aceste trasaturi sunt nespecifice [9,10] (recomandare de clasa a III-a). Pentru pacientii cu metastaze cerebrale confirmate histopatologic sau suspectate imagistic şi cu istoric negativ pentru cancer, CT toracic este mai sensibil decât radiografia pulmonară simplă în detectarea unei tumori pulmonare sincrone (mai frecvent un cancer non-celule mici) (recomandare de clasa a III-a). CT abdominal identifică ocazional un cancer nesuspicionat. Investigaţiile ulterioare sunt aproape intotdeauna lipsite de rezultate, în absenta unui istoric pozitiv al pacientului sau a semnelor sugestive pentru localizarea primara a bolii la examenul fizic [11] (recomandare de clasa a III-a). Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) a intregului corp este o metodă sensibilă pentru detectarea unei tumori primare "probabile", prin vizualizarea unor focare de captare anormala, cel mai adesea în plămân [12] (recomandare de clasa a III-a), dar specificitatea în diferenţierea unei leziuni tumorale maligne de una benignă sau de o leziune inflamatorie este relativ mică.Tratamentul suportivMajoritatea neurologilor folosesc dexametazona pentru controlul edemului cerebral, în mare parte datorita efectului sau mineralocorticoid minim şi a timpului de înjumătăţire lung. Dozele initiale sunt în general de 4-8 mg pe zi [13] (recomandare de clasa a II-a). Până la 75 % din pacienţii cu metastaze cerebrale prezintă o ameliorare neurologică marcată în primele 24-72 de ore de la iniţierea tratamentului cu dexametazonă. Orice alt corticosteroid este eficient dacă se administrează în doze echipotente. Efectele secundare ale administrării cronice de dexametazonă, inclusiv miopatia, sunt frecvente şi contribuie la invaliditate. Când este folosită ca singura formă de tratament, dexametazona produce o remisiune a simptomelor de aproximativ o lună şi creşte uşor supravieţuirea mediana la 4 la 6 săptămâni, comparativ cu pacienţii care nu primesc nici un tratament [14].Nevoia de tratament anticonvulsivant este certă pentru pacientii care au avut deja o criza convulsiva până la momentul diagnosticului tumorii lor cerebrale. Deşi mulţi clinicieni prescriu de rutină tratament anticonvulsivant profilactic pacientilor cu metastaze cerebrale, dovezile (de clasa I) nu sustin aceasta practica. Subcomitetul pentru Standarde de Calitate al Academiei Americane de Neurologie (AAN) a emis un raport cu privire la profilaxia anticonvulsivantă la pacienţii cu tumori cerebrale nou diagnosticate, inclusiv metastaze cerebrale [15]. Capacitatea profilaxiei cu anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital, acid valproic) de a preveni o primă criza a fost investigata în 12 studii, fie studii randomizate controlate, fie studii de cohorta, însă nici unul nu a demonstrat eficacitatea acestei terapii. Pacienţii cu tumori cerebrale au avut extrem de frecvent nivele subterapeutice de anticonvulsivante, iar severitatea efectelor adverse a fost mai mare (20-40%) prin comparatie cu populaţia generală care primeşte antiepileptice, probabil datorita interacţiunilor medicamentoase (recomandare de clasa a II-a). Fenitoinul, carmabazepina şi fenobarbitalul stimulează sistemul citocromului P 450 şi astfel accelereaza metabolismul corticosteroizilor şi al chimioterapeuticelor de tip nitrozouree, paclitaxel, ciclofosfamidă, topotecan, irinotecan, tiothepa, adriamicină şi metotrexat, reducandu-le astfel eficienta. Rolul profilaxiei anticonvulsivante rămâne să fie investigat specific pe subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de a dezvolta crize epileptice, cum ar fi cei cu melanom metastatic, leziuni hemoragice şi metastaze multiple. Pentru pacienţii care au suferit o intervenţie neurochirurgicală, eficacitatea profilaxiei nu a fost demonstrată [16] (recomandare de clasa a II-a); AAN recomandă retragerea tratamentului antiepileptic la o săptămână de la intervenţia chirurgicală. Eficacitatea noilor antiepileptice (levetiracetam, topiramat, gabapentin, oxcarbazepin şi lamotrigin) în controlul crizelor epileptice nu a fost investigata extensiv.Tratamentul anticoagulant este terapia standard recomandata pacientilor cu tromboembolism venos acut şi cancer. În terapia iniţiala, heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM) sunt la fel de eficiente şi de sigure ca şi heparina nefracţionată administrata intravenos [17] (recomandare de clasa I). HGMM sunt mai eficiente decât tratamentul anticoagulant oral (warfarin) în prevenţia recurentei tromboembolismului venos la pacientii cu cancer [18] (recomandare de clasa I). Durata tratamentului anticoagulant nu a fost specific investigată la pacientii cu cancer. Tratamentul profilactic, fie cu heparina nefracţionata, fie cu HGMM, reduce riscul de tromboembolism venos al pacienţilor cu cancer supuşi unor intervenţii chirurgicale majore (recomandare de clasa a II-a).Tratamentul metastazei cerebrale uniceTratamentul chirurgicalRezectia chirurgicala urmata de Radioterapie Cerebrala Globală (RCG) a fost comparata cu tratamentul doar prin RCG în 3 studii clinice randomizate [19-21]. Primele două studii au arătat un beneficiu în supravieţuirea pacienţilor care au primit tratamentul combinat (supravieţuire mediana de 9-10 luni vs. 3-6 luni). În studiul Patchell, pacienţii trataţi chirurgical au prezentat o rată mai mica de recidive locale (20% vs. 52 %) şi un timp mai lung de independenţă funcţională. Cel de al treilea studiu, care a inclus mai mulţi pacienţi cu boala sistemica activă şi cu indice Karnofsky scăzut, nu a arătat nici un beneficiu prin adăugarea tratamentului chirurgical. Astfel, există dovezi de clasa I că beneficiul în termeni de supravieţuire al rezecţiei chirurgicale a metastazei cerebrale este limitat la subgrupul de pacienţi cu boala sistemica ce e controlată şi cu indice functional Karnofsky bun. Rezecţia chirurgicală permite majorităţii pacienţilor o ameliorare imediată a simptomatologiei de hipertensiune intracraniană, o diminuare a deficitelor neurologice focale şi a crizelor, ca şi posibilitatea reducerii rapide a dozelor de corticosteroid. Sistemele contemporane de ghidaj imagistic, ca IRM-ul functional preoperator şi neuronavigaţia şi mapping-ul cortical intraoperatorii, permit rezecţia totala macroscopic a metastazelor cerebrale cu o morbiditate mai mica [22] (recomandare de clasa a IV-a). Rezecţia combinată a unei metastaze cerebrale unice şi a carcinomului pulmonar sincron non-celule mici (în stadiile I şi II) se face din ce în ce mai frecvent, permitand o supravieţuire mediana de cel puţin 12 luni şi o supravieţuire la 5 ani a 10-30 % din pacienti [23] (recomandare de clasa a III-a). La pacienţi selecţionaţi cu recidivă locală a metastazei cerebrale unice şi status funcţional bun, reintervenţia chirurgicală permite o ameliorare a simptomelor neurologice şi o prelungire a supravieţuirii. [22] (recomandare de clasa a III-a).Radiochirurgia stereotaxicăRadiochirurgia stereotaxică (RS) permite livrarea unei doze unice şi mari de radiaţie asupra unei ţinte de 3-3,5 cm diametru maxim, prin folosirea "gamma-knife" (surse de cobalt multiple) sau a acceleratorului linear (Linac) printr-un dispozitiv de stereotaxie. Reducerea rapidă a dozei de RS minimalizează riscul de lezare a ţesutului nervos normal înconjurător. Pacienţii nou diagnosticaţi cu metastaze cerebrale beneficiaza, prin aceasta metoda, de o scădere a simptomatologiei, de controlul tumorii locale (definit ca micşorare sau lipsă de creştere) la 1 an de aproximativ 80-90% şi de o supravieţuire mediana de 6-12 luni [24,25] (recomandare de clasa a II-a). Metastazele tumorilor radiorezistente, cum ar fi melanomul, carcinomul renal şi cancerul de colon, răspund la RS la fel de bine ca şi metastazele tumorilor radiosensibile. Radiochirurgia permite tratamentul metastazelor cerebrale cu aproape orice localizare. Tipul de procedură radiochirurgicală, gamma-knife sau Linac, nu are impact asupra rezultatelor [26]. Un studiu randomizat a arătat că RS combinata cu RCG (potentare radiochirurgicala) este superioara RCG singure în privinţa supravieţuirii [27] (recomandare de clasa a II-a). Supravieţuirea după radiochirurgie este comparabilă cu cea obţinută după chirurgia clasică [24, 25] (recomandare de clasa a II-a). RS este mai puţin invazivă decât chirurgia clasica şi poate fi realizată în regim ambulator, oferind astfel avantaje suplimentare de cost-eficienţă comparativ cu aceasta; pe de altă parte, pacienţii cu leziuni mari pot necesita tratament corticosteroid cronic. Radiochirurgia este eficientă pentru pacientii cu metastaze cerebrale recidivate după RCG convenţională [28] (recomandare de clasa a II-a). Radioterapia stereotaxică hipofracţionată poate fi o alternativă la RS.Complicaţiile acute (precoce) şi cronice (tardive) ale radiochirurgiei metastazelor cerebrale sunt relativ modeste [29]. Reacţiile acute (datorate edemului) apar la 7-10% din pacienţi, mai frecvent în primele 2 săptămâni de la tratament, şi includ cefalee, greaţă şi vărsături, înrăutăţirea deficitelor neurologice preexistente şi crize epileptice. Aceste reacţii sunt în general reversibile la tratamentul cu steroizi. Complicaţiile cronice constau în hemoragie şi radionecroză (1-17%), necesitând reintervenţie chirurgicală la până la 4% dintre pacienţi. Progresia tumorală nu poate fi diferenţiată radiologic de creşterea tranzitorie a dimensiunilor leziunii iradiate, cu cresterea edemului cerebral şi a efectului de masă, cu sau fără radionecroză; FdG-PET (PET cu fluorodeoxiglucoza) [30] şi spectroscopia IRM [31] pot furniza informaţii aditionale.Tabelul 1. - Statusul Functional Karnofsky    KPS 100 Normal; fără simptome; nu există dovezi de boală    KPS 90 Poate desfăşura o activitate normala; semne sau              simptome minime de boală    KPS 80 Poate desfăşura o activitate normala cu efort; prezintă              unele semne sau simptome de boală    KPS 70 Se poate îngriji singur; nu poate desfăşura o activitate              normala sau să indeplineasca o muncă activă    KPS 60 Are nevoie ocazională de ajutor, dar se poate îngriji de              majoritatea nevoilor personale    KPS 50 Are nevoie considerabilă de ajutor şi necesita îngrijiri              medicale frecvente    KPS 40 Dizabilitate; necesită îngrijire şi asistenţa de specialitate    KPS 30 Dizabilitate severă; este indicată spitalizarea, deşi              decesul nu este iminent    KPS 20 Foarte bolnav; spitalizarea este necesară; are nevoie de              tratament suportiv activ    KPS 10 Muribund; Evoluţie rapidă spre deces    KPS 0 DecesRCG după chirurgie sau radiochirurgie (RCG adjuvantă)Necesitatea RCG adjuvante după rezecţia chirurgicală completă sau radiochirurgie rămâne o problemă controversată; ratiunea ei ar fi aceea de a distruge depozitele metastatice microscopice situate la sediul tumoral original sau în locatii intracraniene la distanţă de acesta. Principalele argumente împotriva RCG constau în caracterul consumator de timp al terapiei fractionate, potenţialul neurotoxic pe termen lung şi disponibilitatea tratamentelor eficiente de salvare în cazul recidivei. RCG adjuvantă după rezecţia chirurgicală completă reduce semnificativ recidivele locale şi la distanţă în SNC (18% vs. 70%), fără a modifica supravieţuirea globală sau supravieţuirea cu independentă funcţională [32] (recomandare de clasa I). Subsetul pacienţilor fără dovezi de boala extracraniană a prezentat un beneficiu modest pe supravieţuire prin adăugarea RCG [33]. RCG combinata cu radiochirurgia îmbunătăţesc controlul local şi scad riscul aparitiei de noi metastaze cerebrale la distanţă, dar majoritatea studiilor (nerandomizate) sustin ideea că o combinaţie radiochirurgie-RCG nu amelioreaza supravieţuirea globală, cu excepţia pacienţilor fără dovezi de suferinta extracraniană [26] (recomandare de clasa a II-a). RCG poate da reacţii adverse precoce (oboseală, alopecie, disfuncţia trompei lui Eustachio) şi neurotoxicitate tardivă. Supravieţuitorii la distanţă în timp după RCG dezvoltă frecvent anomalii radiologice pe CT sau IRM cerebral, incluzând aici atrofie corticală, ventriculomegalie şi hipersemnalul T2 şi FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) al substanţei albe periventriculare. Până la 11% din pacienţi au simptome clinice de tip tulburari de memorie progresive până la demenţă, tulburari de mers de tip frontal şi incontinenţă urinară. Riscul de neurotoxicitate tardivă este mai mare prin folosirea schemelor de radioterapie hipofracţionată (fractiuni > 2 Gy) [34].Tratamentul exclusiv prin RCGSupravieţuirea mediana după folosirea exclusivă a RCG este de 3 până la 6 luni. Diferitele regimuri de fractionare a dozelor, variind de la 20 Gy într-o săptămână până la 50 Gy în 4 săptămâni, au dat rezultate comparabile [35,36] (dovada de clasa a II-a). În prima fază a tratamentului pot apărea greaţă, vomă, cefalee, febră şi o agravare tranzitorie a simptomelor neurologice.Tratamentul metastazelor cerebrale multipleSupravieţuirea mediana după folosirea exclusivă a RCG este de 2-6 luni, cu o buna ameliorare a simptomelor, incluzând aici cefaleea, deficitele motorii, stările confuzionale şi parezele de nervi cranieni. În general se recomandă cure hipofracţionate de radiaţii, cel mai frecvent 30 Gy în 10 şedinţe sau 20 Gy în 5 şedinţe. Pentru pacienţii cu factori de prognostic nefavorabil se recomandă frecvent doar îngrijire suportiva. Radiochirurgia reprezintă o alternativă a RCG pentru pacienţii cu până la 3 metastaze cerebrale. RCG în combinaţie cu radiochirurgia amelioreaza semnificativ independenta funcţională dar nu şi supravieţuirea pacienţilor cu 2 sau 3 leziuni cerebrale [27] (recomandare de clasa I). Dintre noile substante radiosensibilizante utilizate în asociere cu RCG standard, motexafin-gadolinium şi RSR 13 au demonstrat un beneficiu în prelungirea timpului de progresie neurologica/neurocognitivă pentru pacienţii cu metastaze cerebrale secundare cancerului pulmonar şi respectiv pentru aceia aflaţi în clasa II RPA [37,38] (recomandare de clasa a III-a). Când numărul de metastaze cerebrale este limitat (până la 3), leziunile sunt accesibile iar pacientii sunt relativ tineri şi în bună condiţie neurologică, cu boala sistemica aflata sub control, rezecţia chirurgicală completa da rezultate comparabile cu acelea obtinute în tratamentul metastazei unice [39] (recomandare de clasa a III-a).Rolul chimioterapieiChimiosensibilitatea este factorul critic ce determina răspunsul metastazelor cerebrale la agenţii chimioterapeutici [25]: metastazele cerebrale sunt adesea la fel de responsive ca şi tumora primara şi metastazele extracraniene; ratele mai mari de răspuns se înregistrează la pacientii nou diagnosticati, "naivi" din punct de vedere chimioterapeutic. Rata de răspuns a cancerului cerebral şi sistemic scade odata cu cea de a doua şi cea de a treia cura de chimioterapice. Răspunsul chimioterapeutic al metastazelor cerebrale secundare majorităţii tumorilor chimiosensibile (carcinom pulmonar cu celule mici, tumori cu celule germinative, limfoame) este de acelasi ordin cu cel observat după radioterapie. Necesitatea penetrarii barierei hemato-encefalice este factorul limitant atât pentru micrometastaze cât şi pentru agentii terapeutici moleculari ţintiţi. Combinarea radioterapiei cu chimioterapia poate îmbunătăţi rata de răspuns şi/sau supravieţuirea fără semne de progresie, dar nu şi supravieţuirea globală [40-42] (recomandare de clasa I).Noi tratamenteNoile terapii ale metastazelor cerebrale, limitate încă la faza de investigare, includ atât abordari locale cât şi sistemice.O metodă inovativă de iradiere locală post operatorie este Sistemul de Radioterapie Gliasite, ce constă în introducerea unui balon gonflabil, ce se umple cu o soluţie apoasă de Iod-125, în cavitatea de rezectie la momentul degajării tumorale. Doza livrată poate ajunge până la 60 Gy la 1 cm iar dispozitivul este extras după 3-6 zile de tratament. Un studiu multicentric de fază II finalizat în SUA asupra metastazelor cerebrale unice a aratat la analiza preliminara că procedura este relativ sigură şi ca rata de recidivă locala ar putea fi semnificativ redusa [43]. Un alt studiu clinic de chimioterapie locala, ce plaseaza polimeri biodegradabili impregnaţi cu BCNU în cavitatea de rezecţie tumorala, a fost început recent în SUA.Au fost dezvoltate noi medicamente citotoxice, cum ar fi temozolomid, fotemustin şi capecitabin, care se află încă în fază de investigare, singure sau în combinaţie, în metastazele cerebrale datorate diferitor tipuri de tumori [25]. Dintre agentii moleculari ţintiţi, au fost raportate rezultate preliminarii încurajatoare ale tratamentului metastazelor cerebrale din cancerul pulmonar non-celule mici cu gefitinib (ZD 1839), un inhibitor oral al tirozin-kinazei asociate receptorului factorului de creştere epidermal [44]. În viitorul apropiat vor apărea şi vor fi supuşi studiilor clinice noi agenţi moleculari, ce vor avea drept ţinta mecanismele de angiogeneza şi/sau proliferare şi/sau invazie şi/sau apoptoza.Recomandări şi indicaţii de bună practică medicalăDiagnosticulAtunci când apar simptome sau semne neurologice la un pacient cunoscut cu cancer sistemic, trebuie suspectata mereu prezenţa metastazelor cerebrale. Se recomanda efectuarea unei anamneze complete şi atente şi a unui examen clinic complet, îndreptate mai ales către prezenţa/activitatea bolii sistemice şi evaluarea stării fizice generale (estimarea statusului functional). Toate aceste recomandari reprezinta indicatii de Buna Practica Medicală.CT (incluzând administrare de contrast în doză dublă şi examinare întârziată) este inferioara IRM, dar suficienta atunci când arată metastaze cerebrale multiple. IRM cu substanţă de contrast este indicată atunci când:a. Se iau în considerare chirurgia sau radiochirurgia pentru una sau două metastaze descoperite la examenul CT cu contrast, la pacienti cu Status Functional Karnofsky ≥ 70;b. CT cu substanţă de contrast este negativă dar anamneza este puternic sugestivă pentru prezenţa de metastaze cerebrale la un pacient cu boala malignă diagnosticată, şic. CT nu este concludentă în excluderea leziunilor non-neoplazice (abcese, infecţii, boli demielinizante şi leziuni vasculare).Toate aceste recomandări sunt de nivel B. IRM cu secvenţă de difuzie este utila în diagnosticul leziunilor cu captare inelara (recomandare de nivel C). EEG este indicat pacienţilor care prezinta crize ce nu pot fi etichetate ca şi crize epileptice (indicaţie de Buna Practica Medicală) (tabelul 1).Diagnosticul tisular (obţinut prin chirurgie stereotaxica sau deschisa) este indicat atunci când:i. Tumora primară este necunoscută;îi. Cancerul sistemic este bine controlat şi pacientul este un supravieţuitor de lungă durată;iii. Leziunile de la examenul IRM nu au aspect tipic de metastaze cerebrale;iv. Există suspiciunea clinică de abces cerebral (febră, sindrom meningeal)Aceste recomandări sunt de nivel B.Pentru pacienţii cu tumoră primară necunoscută, CT toracica/abdominala şi mamografia sunt recomandate de aproape toţi membrii Grupului de Lucru, dar evaluarea extensivă ulterioară nu este indicată în absenţa simptomelor specifice sau a indicaţiilor date de biopsia cerebrala (indicaţie de Buna Practica Medicală). FDG-PET poate fi utilă în detectarea tumorii primare (indicaţie de Buna Practica Medicală). Examenele histopatologice ale metastazei cerebrale pot furniza informaţii valoroase, indicand un organ probabil de origine a metastazei şi ghidând planul de diagnostic tintit, ulterior: impregnarea imunohistochimică pentru detectia antigenelor cu specificitate tisulara/de organ/tumorala este utila în aceasta privinta (indicaţie de Buna Practica Medicală). Citologia lichidului cefalorahidian este necesară atunci când se suspectează coexistenta unei meningite carcinomatoase (indicaţie de Buna Practica Medicală).Tratamentul suportivDexametazona este corticosteroidul de elecţie şi administrarea ei de două ori pe zi este suficientă (indicaţie de Buna Practica Medicală). În majoritatea cazurilor, dozele initiale nu trebuie să depăşească 4-8 mg pe zi, dar pacienţii cu simptomatologie severă, incluzând aici alterarea stării de conştienţă sau alte semne de hipertensiune intracraniană, pot beneficia de doze de 16 mg pe zi sau chiar mai mult (recomandare de nivel B). Încercarea de reducere a dozei trebuie făcută în prima săptămână de la iniţierea tratamentului; dacă este posibil, steroizii trebuie eliminati în primele 2 săptămâni de la debutul tratamentului. Dacă intreruperea completa nu este posibila, trebuie păstrată cea mai mică doză posibilă. Pacienţii asimptomatici nu necesită administrare de corticosteroizi. Steroizii pot reduce efectele secundare acute ale radioterapiei. Toate acestea sunt recomandări de Buna Practica Medicală.Anticonvulsivantele nu trebuie prescrise profilactic (recomandare de nivel A). Pentru pacienţii care prezintă crize epileptice şi care necesita tratament concomitent cu chimioterapeutice, trebuie evitate antiepilepticele inductoare enzimatic (recomandare de nivel B).Pentru pacienţii cu tromboembolism venos, HGMM sunt eficiente şi bine tolerate, atât pentru tratamentul iniţial cât şi pentru profilaxia secundară (recomandare de nivel A). Tratamentul anticoagulant este recomandat pe o durată de 3 până la 6 luni (indicaţie de Buna Practica Medicală). Se recomanda totodata profilaxia pentru pacienţii programaţi pentru intervenţie chirurgicală (recomandare de nivel B).Tratamentul metastazei cerebrale uniceRezecţia chirurgicală trebuie luată în considerare la pacientii cu metastază cerebrală unică cu localizare accesibilă, mai ales atunci când are dimensiuni mari, efect de masă important şi este prezentă hidrocefalia obstructivă (indicaţie de Buna Practica Medicală). Chirurgia se recomandă atunci când boala sistemica este controlată/absentă şi când Scorul Functional Karnofsky este ≥ 70 (recomandare de nivel A). Atunci când rezecţia combinata a metastazei cerebrale solitare şi a unui carcinom pulmonar non-celule mici (stadiul I şi II) este posibilă, tratamentul chirurgical al metastazei cerebrale trebuie efectuat primul, cu o întârziere maximă între cele două intervenţii chirurgicale de maximum 3 săptămâni (indicaţie de Buna Practica Medicală). Pacienţii cu boala sistemica diseminată dar controlabilă (de exemplu metastaze osoase datorate unui cancer mamar) sau cu tumoră primară radiorezistentă (melanom, carcinom renal, cancer de colon) pot beneficia de chirurgie(indicaţie de Buna Practica Medicală). Chirurgia recidivei este utila pentru pacienţi selecţionaţi (recomandare de nivel C).Radiochirurgia stereotaxică (RS) se ia în considerare pentru pacientii cu metastaze cu diametru ≤ 3-3,5 cm şi/sau localizate în arii corticale manifeste clinic, în ganglionii bazali, în trunchiul cerebral sau pentru cei cu alte comorbidităţi ce împiedica tratamentul chirurgical (recomandare de nivel B). Gamma-knife sau acceleratorul linear (Linac) au eficienţă egala (recomandare de nivel B). RS poate fi eficientă în tratamentul recidivelor după o radioterapie iniţială (recomandare de nivel B).Rolul RCG adjuvante după chirurgie sau radiochirurgie rămâne a fi clarificat. În cazul în care pacientul are boala sistemica controlată/absentă şi Scor Functional Karnofsky ≥ 70, se poate fie temporiza iniţial RCG, cu condiţia unei supravegheri prin examene IRM frecvente (la fiecare 3-4 luni), fie se poate administra RCG fracţionata, cu doze de 1,8-2 Gy până la o doză totală de 40-55 Gy pentru a evita neurotoxicitatea tardivă (indicaţie de Buna Practica Medicală).RCG ca tratament unic este terapia de elecţie pentru pacienţii cu boala sistemica activă şi/sau status functional scăzut; trebuie folosite regimuri hipofracţionate, cum ar fi 30 Gy în 10 şedinţe sau 20 Gy în 5 şedinţe (recomandare de nivel B). Pentru pacientii vârstnici cu status functional slab, RCG poate să nu se mai efectueze şi să se instituie numai tratament suportiv (indicaţie de Buna Practica Medicală).Tratamentul metastazelor cerebrale multiplePentru pacienţii cu până la 3 metastaze cerebrale, status functional bun (Karnofsky ≥ 70) şi boala sistemica controlată, RS reprezintă o alternativă la RCG (recomandare de nivel B), în timp ce rezecţia chirurgicală este o opţiune atunci când leziunile sunt localizate accesibil (recomandare de nivel C). Pentru pacienţii cu mai mult de 3 metastaze cerebrale, RCG cu regimuri hipofracţionate reprezinta tratamentul de elecţie (recomandare de nivel B). Pentru pacienţii imobilizaţi la pat se ia în considerare oprirea radioterapiei active şi restrangerea terapiei la ingrijiri suportive (indicaţie de Buna Practica Medicală).ChimioterapiaChimioterapia poate fi tratamentul iniţial pentru pacienţii cu metastaze cerebrale secundare unor tumori chimiosensibile, cum ar fi carcinomul pulmonar cu celule mici, limfoamele, tumorile cu celule germinative şi cancerul mamar, în special la pacienţii chimio-naivi sau dacă o schema eficienta de chimioterapie a tumorii primare este inca disponibila (indicaţie de Buna Practica Medicală). Radioterapia, cu sau fără chimioterapie, rămâne tratamentul de elecţie al pacienţilor ce necesită paliaţia simptomelor neurologice (indicaţie de Buna Practica Medicală).Ghidurile vor fi revizuite şi adăugite cel puţin la fiecare 2 ani.Conflicte de intereseNici un membru al Grupului de Lucru, inclusiv preşedintele acestuia, nu au raportat conflicte de interese.Bibliografie1. Gaspar L, Scott C, Rotman M, et al. Recursive partitioninganalysis (RPA) of prognostic factors în three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brainmetastases trials. International Journal of RadiationOncology, Biology, Physics 1997; 37: 745-751.2. Lagerwaard FJ, Levendag PC, Nowak PJ, et al. Identificationof prognostic factors în patients with brain metastases:a review of 1292 patients. International Journal Of radiation Oncology, Biology, Physics 1999; 43: 795-803.3. Murray KJ, Scott C, Zachariah B et al. Importance of The mini-Mental Status Examination în the treatment of patientswith brain metastases: a report from the RadiationTherapy Oncology Group protocol. International Journalof Radiation Oncology, Biology, Physics 2000; 48: 59-64.4. Meyers CA, Smith JA, Bezjak A. Neurocognitive functionand progression în patients with brain metastases treatedwith whole brain radiation and motexafin gadolinium:results of a randomized phase III trial. Journal of ClinicalOncology 2004; 22: 157-165.5. Ruda R, Borgognone M, Benech F, et al. Brain metastasesfrom unknown primary tumor. Journal of Neurology2001; 248: 394-398.6. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines byEFNS scientific task forces - revised recommendations2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581.7. Schellinger PD, Meinck HM, Thron A. Diagnostic accuracyof MRI compared to CT în patients with brainmetastases. Journal of Neuro-Oncology 1999; 44: 275-281.8. Sze G, Johnson C, Kawamura Y, et al. Comparison of single- and triple-dose contrast material în the MRscreening of brain metastases. American Journal of Neuroradiology1998; 19: 821-828.9. Desprechins B, Stadnik T, Koerts G, et al. Use of diffusion-weighted MR imaging în the differential diagnosisbetween intracerebral necrotic tumors and cerebralabscesses. American Journal of Neuroradiology 1999; 20:1252-1257.10. Hartmann M, Jansen O, Heiland S, et al. Restricted diffusion within ring enhancement is not pathognomonic forbrain abscess. American Journal of Neuroradiology 2001;22: 1738-1742.11. Van de Pol M, van Aalst VC, Wilmink JT et al. Brainmetastases from an unknown primary tumor: whichdiagnostic procedures are indicated? Journal of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry 1996; 61: 321-323.12. Klee B, Law I, Hoigaard L, Kosteljanetz M. Detection of unknown primary tumours în patients with cerebral metastases using whole-body 18F fluorodeoxyglucosepositron emission tomography. European Journal of Neurology 2002; 9: 657-662.13. Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HB, et al. Dose-effect relationship of dexamethasone on Karnofsky performancein metastatic brain tumors: a randomized study of doses of 4, 8, and 16 mg per day. Neurology 1994; 44: 675-680.14. Cairncross JG, Posner JB. The management of brainmetastases. În: Walker MD, ed. Oncology of the NervousSystem. Boston, MA: Martinus Nijhoff, 1983: 342-377.15. Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA et al. Practice parameter:anticonvulsant prophylaxis în patients with newlydiagnosed brain tumors. Report of the Quality StandardsSubcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000; 54: 1886-1893.16. Kuijlen JM, Teernstra OP, Kessels AG, et al. Effectiveness of antiepileptic prophylaxis used with supratentorialcraniotomies: a meta-analysis. Seizure 1996; 5: 291-298.17. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, et al. Lowmolecular-weight heparins compared with unfractionatedheparin for treatment of acute deep venous thrombosis. Ameta-analysis of randomized, controlled trials. Annals Of internal Medicine 1999; 130: 800-809.18. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecularweightheparin versus coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism în cancer. New EnglandJournal of Medicine 2003; 349: 146-153.19. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al. A randomizedtrial of surgery în the treatment of single metastases to thebrain. New England Journal of Medicine 1990; 322: 494-500.20. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, et al.Treatment of single brain metastasis: radiotherapy aloneor combined with neurosurgery? Annals of Neurology1993; 33: 583-590.21. Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, et al. A randomizedtrial to assess the efficacy of surgery în addition toradiotherapy în patients with a single cerebral metastasis.Cancer 1996; 78: 1470-1476.22. Black PM, Johnson MD. Surgical resection for patientswith solid brain metastases: current status. Journal Of neuro-Oncology 2004; 69: 119-124.23. Kelly K, Bunn PA. It is time to reevaluate our approachto the treatment of brain metastases în patients with nonsmallcell lung cancer? Lung Cancer 1998; 20: 85-91.24. Warnick RE, Darakchiev BJ, Breneman JC. Stereotacticradiosurgery for patients with solid brain metastases:current status. Journal of Neuro-Oncology 2004; 69: 125-137.25. Soffietti R, Costanza A, Laguzzi E, et al. Radiotherapyand chemotherapy of brain metastases. Journal of Neuro-Oncology 2005; 75: 1-12.26. Sneed PK, Suh JH, Goetsch SJ, et al. A mulţi-institutionalreview of radiosurgery alone vs. radiosurgery withwhole brain radiotherapy as the initial management of brain metastases. International Journal of RadiationOncology, Biology, Physics 2002; 53: 519-526.27. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al. Whole brainradiation therapy with or without stereotactic radiosurgeryboost for patients with one to three brain metastases:phase III results of the RTOG randomised trial. Lancet2004; 363: 1665-1672.28. Shaw E, Scott C, Souhami L, et al. Single dose radiosurgicaltreatment of recurrent previously irradiated primarybrain tumors and brain metastases: final report Of rtog protocol 90-05. International Journal of RadiationOncology, Biology, Physics 2000; 47: 291-298.29. Gelblum DY, Lee H, Bilsky M, Pinola C, Longford S,Wallner K. Radiographic findings and morbidity în patientstreated with stereotactic radiosurgery. International 680 R. Soffietti et al._ 2006 EFNS European Journal of Neurology 13, 674-681 Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 1998; 42:391-395.30. Chao ST, Suh JH, Raja S, et al. The sensitivity and specificity of FDG PET în distinguishing recurrent braintumor from radionecrosis în patients treated with stereotacticradiosurgery. International Journal of Cancer 2001;96: 191-197.31. Rock JP, Scarpace L, Hearshen D, et al. Associationsamong magnetic resonance spectroscopy, apparent diffusion-coefficients, and image-guided histopatology withspecial attention to radiation necrosis. Neurosurgery 2004; 54: 1111-1117.32. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, et al. Postoperativeradiotherapy în the treatment of single brain metastases tothe brain. The Journal of the American Medical Association1998; 280: 1485-1489.33. Pirzkall A, Debus J, Lohr F, et al. Radiosurgery alone orin combination with whole-brain radiotherapy for brainmetastases. Journal of Clinical Oncology 1998; 16: 3563-3569.34. De Angelis LM, Delattre JY, Posner JB. Radiation-induceddementia în patients cured of brain metastases.Neurology 1989; 39: 789-796.35. Borgelt BB, Gelber RD, Kramer S, et al. The palliation of brain metastases: final results of the first two studies bythe Radiation Therapy Oncology Group. InternationalJournal of Radiation Oncology, Biology, Physics 1980; 6:1-9.36. Hoskin PJ, Brada M. Radiotherapy for brain metastases.Clinical Oncology 2001; 13: 91-94.37. Metha M, Rodrigus P, Terhaard C, et al. Survival andneurologic outcomes în a randomized trial of motexafin-gadolinium and whole-brain radiation therapy în brainmetastases. Journal of Clinical Oncology 2003; 21: 2529-2536.38. Shaw E, Scott C, Suh J et al. RSR 13 plus cranial radiationtherapy în patients with brain metastases: comparisonwith the Radiation Therapy Oncology Grouprecursive partitioning analysis brain metastases database.Journal of Clinical Oncology 2003; 21: 2364-2371.39. Pollock BE, Brown PD, Foote RL et al. Properly selectedpatients with multiple brain metastases may benefit fromaggressive treatment of their intracranial disease. Journalof Neuro-Oncology 2003; 61: 73-80.40. Robinet G, Thomas P, Breton JL, et al. Results of a phase III study of early versus delayed whole brain radiotherapy with concurrent cisplatin and vinorelbine combination ininoperable brain metastases of non-small cell lung cancer:Groupe Francais de Pneumocancerologie (GFPC) protocol95-1. Annals of Oncology 2001; 12: 59-67.41. Antonadou D, Paraskevaidis M, Sarris G et al. Phase 2randomized trial of temozolomide and concurrent radiotherapyin patients with brain metastases. Journal Of clinical Oncology 2002; 20: 3644-3650.42. Verger E, Gil M, Yaya R et al. Temozolomide and concomitantwhole brain radiotherapy în patients with brainmetastases: a phase 2 trial. International Journal of RadiationOncology, Biology, Physics 2005; 61: 185-191.43. Rogers LR, Rock JR, Sills A et al. Final results of a Phase îi study of resection and gliasite brachytherapy for asingle brain metastasis. Neuro-Oncology 2004; 6: 363.44. Ceresoli G, Cappuzzo F, Gregorc V et al. Gefitinib inpatients with brain metastases from non-small cell lung cancer: a prospective trial. Annals of Oncology 2004; 15:1042-1047.-------