GHID din 16 septembrie 2010de practică medicală pentru specialitatea neurologie*) - "Recomandări EFNS privind sindromul picioarelor neliniştite şi sindromul mişcării periodice a membrelor în somn" - Anexa 5
EMITENT
  • MINISTERUL SĂNĂTĂŢII
  • Publicat în  MONITORUL OFICIAL nr. 723 bis din 29 octombrie 2010



    ---------- Notă *) Aprobat de Ordinul nr. 1.223 din 16 septembrie 2010, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010.L. Vignatelli*a), M. Billiard*b), P. Clarenbach*c), D. Garcia-Borreguero*d), D. Kaynak*e), V. Liesiene*f), C. Trenkwalder*g) şi P. Montagna*a)*a) Departamentul de Ştiinţe Neurologice, Şcoala Medicală Universitatea din Bologna, Italia; *b) Facultatea de Medicină, Spitalul Gui de Chauliac, Montpellier, Franţa; *c) Clinica Neurologică, EV Johannes-Krankenhaus, Bielefeld, Germania; *d) Departamentul de Neurologie, Fundaţia Jimenez Diaz, Unitatea Dereglări ale Somnului, Universitatea Autonomă din Madrid, Madrid, Spania; *e) Facultatea de Medicină Cerrahpasa, Unitatea Dereglări ale Somnului, Universitatea Istanbul, Istanbul, Turcia; *f) Facultatea de Medicină, Universitatea din Kaunas, Kaunas, Lituania; şi *g) Departamentul de Neurofiziologie Clinică, Universitatea din Goettingen, Goettingen, GermaniaCuvinte cheie:Benzodiazepine, dopaminergice, indicaţii ale medicamentelor, sindromul mişcării periodice a membrelor în somn, sindromul picioarelor neliniştiteÎn 2003, a fost constituit un Grup de Lucru EFNS pentru a stabili recomandări privind managementul Sindromului Picioarelor Neliniştite (RLS) şi al Sindromului mişcării periodice a membrelor în somn (PLMD). După determinarea obiectivelor de management şi a strategiei de cercetare pentru RLS şi PLMD primare şi secundare, s-a desfăşurat o analiză a literaturii ştiinţifice publicate până în 2004, pentru clasele de medicamente şi procedurile folosite în tratament (medicamente ce acţionează la nivelul adrenoreceptorilor, medicamente antiepileptice, benzodiapine/hipnotice, agenţi dopaminergici, opioizi, alte tratamente). S-au consultat ghidurile anterioare.Au fost analizate toate studiile luând în considerare clasele de evidenţă şi s-au formulat recomandări în conformitate cu criteriile EFNS 2004 pentru clasificare. S-a constatat că medicaţia dopaminergică are cele mai bune dovezi de eficienţă în RLS primar. Efectele adverse raportate au fost de obicei uşoare şi reversibile;efectul de amplificare a fost o caracteristică a agenţilor dopaminergici. Nu au fost disponibile studii controlate pentru RLS la copii şi RLS în timpul sarcinii. Pot fi oferite următoarele recomandări de nivel A pentru RLS primar: cabergolina, gabapentinul, pergolidul, ropinirole, levodopa şi rotigotina administrată transdermic (ultimele două pentru uz pe termen scurt) sunt eficiente în ameliorarea simptomelor. Estradiolul transdermal este ineficient în PLMD.ContextSindromul Picioarelor Neliniştite (RLS) a fost identificat prima dată de Willis [1] şi analizat în formă completă monografică de către Ekbom [2]. În consecinţă, este de asemenea numit şi 'sindromul Ekbom'. RLS mai este cunoscut şi ca 'anxietas tibiarum' şi colocvial este denumit în literatura de limba engleza 'leg jitters'. RLS are un duplicat motor important sub forma mişcărilor recurente bruşte numite 'mişcări periodice ale membrelor în somn' (PLMS, denumit anterior 'nocturnal myoclonus' şi 'mişcarea periodică a picioarelor în somn'). Deşi PLMS poate să apară independent de RLS ca o descoperire incidentală polisomnografică, Clasificarea Internaţională a Dereglărilor Somnului recunoaşte PLMD datorită potenţialului său impact asupra calităţii somnului şi datorită faptului că poate fi o sursă a somnolenţei excesive în timpul zilei, mai ales când PLMS este asociat cu trezirea din somn (PLMS-A) [3].Severitatea PLMS/PLMD este evaluată cu ajutorul indexulului PLMS (PLMS I: PLMS per oră de înregistrare polisomnografică).Grupul Internaţional de Studiu al Sindromului Picioarelor Neliniştite a propus 4 criterii minimale de diagnostic clinic pentru RLS [4] revizuite în 2003 [5]: (i) nevoia imperioasă de a mişca picioarele, de obicei însoţită sau cauzată de o senzaţie neplăcută sau neconfortabilă la nivelul picioarelor; (îi) nevoia de mişcare sau senzaţiile neplăcute încep sau se înrăutăţesc în timpul perioadei de odihnă sau inactivitate cum ar fi statul întins sau statul în şezut; (iii) nevoia de mişcare sau senzaţiile neplăcute sunt parţial sau total ameliorate de mişcare, cum ar fi plimbarea sau întinderea, cel puţin cât timp activitatea continuă; (iv) nevoia de mişcare sau senzaţiile neplăcute se înrăutăţesc seara sau noaptea mai mult decât ziua, sau apar doar seara sau noaptea.Severitatea este măsurată pe Scala internaţională de evaluare RLS, care conţine 10 întrebări pentru evaluarea severităţii bolii [6]. Recent, a fost validată o Scală de evaluare a calităţii vieţii la pacienţii cu RLS[7]. RLS poate fi primar sau secundar [8]. RLS primar reprezintă deseori o boală familială.RLS poate fi şi secundar sarcinii, sau unor condiţii patologice ca neuropatiile periferice, mielopatiile, uremia, artrita reumatoidă, boala Parkinson, deficienţa de fier, ADHD la copii.Implicarea disfuncţiei sistemului opioidelor endogene şi sistemului dopaminergic în RLS este bazată în principal pe efectele favorabile ale intervenţiilor farmacologice. Dovezile cu privire la defectul dopaminergic central sunt încă controversate. Rolul fierului şi al depozitelor de fier în fiziopatologia sindromului este derivat din studiile metabolismului fierului în RLS.Scopul tratamentului în RLS şi PLMD este de a controla simptomele. Scopul acestui ghid este de a examina cele mai bune dovezi disponibile despre eficienţa fiecărui tratament în aceste afecţiuni.ObiectivePentru a determina eficienţa şi efectul menţinut al medicamentelor şi procedurilor fizice în tratamentul RLS şi PLMD, au fost testate următoarele ipoteze:1. Orice medicament este mai eficient decât lipsa totală de tratament sau tratament cu placebo:a. în abolirea sau reducerea apariţiei RLS şi PLMS;b. în îmbunătăţirea calităţii vieţii.2. O clasă sau o moleculă este mai bună decât alta.3. Orice procedură fizică este mai eficientă decât lipsa tratamentului sau tratamentul cu placebo:a. în abolirea sau reducerea apariţiei RLS şi PLMSb. în îmbunătăţirea calităţii vieţii.4. Efectele secundare ale clasei sau moleculelor şi ale tratamentelor fizice care s-au dovedit a fi eficiente, nu depăşesc efectele terapeutice.Metode şi strategii de cercetareS-a căutat cea mai relevantă dovadă disponibilă pentru a aborda fiecare întrebare, cu o schemă de clasificare a tipurilor de studii în conformitate cu documentul EFNS referitor la ghiduri (Clasa I până la Clasa IV de evidenţă, [9]). Dacă cea mai înaltă clasă de evidenţă nu a fost suficientă sau necesita actualizarea literaturii, s-a extins cercetarea literaturii la clasa adiacentă inferioară. Au fost luaţi în calcul pacienţii cu RLS şi/sau PLMD, cu orice altă comorbiditate şi medicaţie asociate. Criteriile explicite de diagnostic ale RLS nu au fost necesare pentru includere. Au fost incluse terapiile cu orice fel de medicamente (orice dozaj, orice regim) şi cu orice fel de proceduri fizice. S-au luat în considerare următoarele clase de medicamente: cele ce acţionează asupra adrenoreceptorilor, medicamentele antiepileptice, benzodiazepinele/hipnoticele, agenţii dopaminergici (levodopa, dopaminergice derivate din ergot sau nederivate din ergot), opioidele, alte tratamente. Durata tratamentului în fiecare studiu a fost împărţită în termen scurt (≤30 zile) sau termen lung (>30 zile).Pentru RLS, rezultatele urmărite au fost din următoarele domenii:1. Parestezii/disestezii, sau durere (prin simplă raportare subiectivă sau prin scale/chestionare subiective validate).2. Indexuri polisomnografice ale disfuncţiei somnului (indexul mediu PLMS-I în somn, media PLMS-A, eficienţa somnului, latenţa somnului, activitatea actigrafică în somn).3. Calitatea vieţii.4. Reacţii adverse: efectul de amplificare, definit ca 'simptome RLS amplificate semnificativ în după-amiaza sau seara înainte de luarea următoarei dozei de noapte', a fost clasificat printre efectele adverse, la ultima actualizare.5. Abandon terapeutic.6. Rata pacienţilor care au ales să continue tratamentul după finalizarea studiului.Pentru PLMD, rezultatele urmărite au aparţinut următoarelor domenii:1. Indexurile polisomnografice ale disfuncţiei somnului.2. Calitatea vieţii.3. Reacţii adverse.4. Abandon terapeutic.În strategia de identificare a studiilor, s-au generat termeni de căutare pentru căutarea în următoarele baze de date electronice (vezi Tabel S1 pe site): Biblioteca Cochrane, Biblioteca Naţională a Medicinei MEDLINE (din 1966), EMBASE (din 1980), CINAHL (din 1982). Ghidurile existente au fost de asemenea căutate şi analizate.Au fost revăzute toate referinţele până la sfârşitul anului 2004 pentru a identifica potenţialele studii de inclus, şi s-a desfăşurat extragerea datelor.Pentru fiecare întrebare cheie s-a creat un tabel de evidenţă, enumerând design-ul şi clasificarea metodologică a fiecărui studiu. Pentru formularea recomandărilor de ghid, volumul evidenţelor, aplicabilitatea, generalitatea, consistenţa şi impactul clinic au fost rezumate de fiecare membru al Grupului de Lucru. Clasele de evidenţe şi nivelurile de recomandare au fost atribuite în conformitate cu Ghidul EFNS al Grupului de Lucru [9]. Dezacordurile s-au rezolvat prin discuţii. La final, fiecare membru al grupului a trebuit să declare un potenţial conflict de interese, dacă exista vreunul.RezultateStudiile de clasă I până la III sunt raportate aici şi se face referire la ele în Tabelul S2 (pe site). Studiile de clasă IV au fost luate de asemenea în considerare, dar nu se face referire la ele decât în Tabelul S3 (pe site).Medicamente ce acţionează asupra adrenoreceptorilor15 rapoarte au făcut referire la folosirea medicamentelor ce acţionează asupra adrenoreceptorilor (clonidină, fenoxibenzamină, propranolol, talipexol).În RLS primar, într-un studiu de clasă II [10], clonidina (doză medie 0,5 mg cu 2h înaintea debutului simptomelor) administrată timp de 2-3 săptămâni a ameliorat paresteziile şi neliniştea motorie (1,6 şi 1,7 puncte respectiv, pe o scală nevalidată) şi latenţa somnului (35,5 min), dar PLMS-I, PLMS-A, actigrafia şi eficienţa somnului au rămas neschimbate. Efectele adverse ale clonidinei (uscăciunea gurii, tulburările cognitive, constipaţia, libidoul scăzut, senzatia de "plutire", somnolenţa, cefaleea) nu au dus la renunţări. Există dovezi de clasă III [11] conform cărora talipexolul (agonist atât al receptorilor dopaminergici D2 cât şi al autoreceptorilor adrenergici α2) în doză de 0,4-0,8 mg administrat la culcare, a îmbunătăţit simptomele şi eficienţa somnului şi a redus PLMS-I şi PLMS-A.În RLS secundar, există dovezi de clasă III [12] conform cărora administrarea de două ori pe zi a 0,075 mg clonidină, pentru o perioadă de trei zile, la pacienţi cu uremie cronică, a dus la reducerea/ atenuarea simptomelor în 9 din 10 cazuri comparativ cu unul din 10 pacienţi trataţi cu placebo.RecomandăriClonidina este probabil eficientă în reducerea simptomelor şi a latenţei somnului în RLS primar pe termen scurt (nivel B). Clonidina a avut mai multe efecte adverse care au fost tolerate (uscăciunea gurii, tulburări cognitive, scăderea libidoului, senzatia de "plutire", somnolenţă, cefalee) (nivel B). Nu există suficiente dovezi pentru a emite o recomandare referitoare la talipexol,propranolol, fenoxibenzamină şi la clonidină în RLS secundar.Medicamente antiepileptice22 de rapoarte au vizat utilizarea medicamentelor antiepileptice (gabapentin, carbamazepină, lamotrigină, topiramat, valproat). În RLS primar există dovezi de clasă II [13] dintr-un studiu pe termen lung (5 săptămâni) conform cărora carbamazepina în doză de 100-300 mg (doză medie 236 mg) administrată la culcare a scăzut frecvenţa simptomelor RLS reducând atacurile de la o medie de 2,9 la 1,5 pe săptămână. Efectele adverse raportate ca 'nefiind importante' au apărut la 34 din 84 de pacienţi versus 20 din 90 pacienţi trataţi cu placebo. Există dovezi de clasă II [14] despre efectul benefic al carbamazepinei comparativ cu placebo, dar fără a se fi calculat semnificaţia statistică. Există dovezi de clasă I [15] conform cărora gabapentinul administrat în doză de 1800 mg pe zi (o treime din doza totală la ora 12 şi două treimi la ora 20) versus placebo a redus simptomele RLS cu 8,4 puncte conform Scalei de Clasificare RLS, a îmbunătăţit eficienţa somnului cu 9,8% şi a redus PLMS-I cu 9,8 episoade, pentru o perioadă de urmărire de 6 săptămâni. Efectele adverse au fost mai frecvente la pacienţii trataţi cu gabapentin (48% vs 20,8%) şi au inclus stare de rău general, somnolenţă şi simptome gastrointestinale. Nici unul dintre efectele adverse nu a dus la întreruperea tratamentului. Studii de clasă III cu gabapentin [16-19] au raportat o îmbunătăţire a simptomelor RLS pe termen lung (6-18 luni) cu efecte adverse minore (ameţeală, somnolenţă, sporirea efectelor alcoolului şi cefalee).Într-un studiu de clasă II pe 20 de pacienţi [20], administrarea de valproat cu eliberare prelungită, într-o doză medie de 600 mg, versus placebo a redus semnificativ intensitatea simptomelor RLS cu 1,7 puncte, în conformitate cu o scală nevalidată, şi durata simptomelor RLS cu 92,3 min/24 h, dar nu a redus şi PLMS-I şi PLSM-A, pentru o perioadă de urmărire de 3 săptămâni. Cel mai frecvent efect advers a fost somnolenţa.În RLS secundar la pacienţii hemodializaţi, există evidenţe de clasă II [21] conform cărora gabapentinul, administrat intr-o doză de 200/300 mg după fiecare şedinţă de hemodializă, versus placebo a redus simptomele RLS cu 2,8 puncte, pentru o perioadă de urmărire de 6 săptămâni. Doi pacienţi au renunţat din cauza somnolenţei şi letargiei datorate gabapentinului. Într-un studiu de clasă III [22], subiecţilor cu RLS secundar şi abuz de heroină, în program de detoxificare rapidă, cărora li s-a administrat gabapentin în doză de 1200 mg, li s-au redus simptomele cu 2 puncte pe o scală nevalidată, la 1 h după administrare.RecomandăriGabapentinul, în doză de 800-1800mg/zi poate fi considerat eficient în RLS primar (nivel A) şi probabil eficient în RLS secundar după hemodializă (nivel B). Efectele adverse sunt blânde şi reversibile.Carbamazepina, în doză de 100-300mg şi valproatul cu eliberare prelungită, în doză de 600mg/zi, pot fi considerate ca probabil eficiente în RLS primar (nivel B). Nu există dovezi suficiente pentru a face recomandări despre topiramat şi lamotrigină şi despre utilizarea medicamentelor antiepileptice în PLMD.Benzodiazepine / hipnotice36 de rapoarte au studiat eficacitatea benzodiazepinelor/hipnoticelor (alprazolam, clonazepam, diazepam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, triazolam şi zolpidem).Pentru RLS primar, există dovezi conflictuale de clasă II [23,24] conform cărora clonazepamul, în doză de 0,5-2mg, a redus/eliminat sau nu semnificativ paresteziile/disesteziile comparativ cu placebo (discrepanţa este legată probabil de modul diferit de administrare: înainte de culcare versus 4 doze/în timpul zilei). În ceea ce priveşte indicii polisomnografici, numai o îmbunătăţire de 14% a eficienţei somnului a fost raportată într-un studiu de clasă III pe termen scurt cu 1mg de clonazepam administrat înainte de culcare [25]. Într-un studiu de clasă II [23], 1mg de clonazepam administrat înainte de culcare a îmbunătăţit subiectiv calitatea somnului. Efectele adverse au fost absente într-un studiu de clasă II dar, în alt studiu de clasă II, cu clonazepam în doză de 0,5-2 mg, administrat în patru prize în timpul zilei, somnolenţa zilnică s-a raportat la 3 pacienţi (din 6) versus unul tratat cu placebo [24].Pentru PLMD, există dovezi de clasă II conform cărora clonazepamul 1 mg nu a fost mai eficient decât temazepamul 30 mg [26] iar clonazepamul 0,5-1,5 mg nu a fost mai eficient decât terapia cognitiv-comportamentală [27]. Mai multe studii de clasă III au arătat că clonazepamul 0,5-2mg administrat la culcare a micşorat PLMS-I şi uneori PLMS-A [26,28-31]. Efectele adverse la administrarea de clonazepam 0,5mg la culcare au fost anxietate crescută, ducând la renunţare la unul din 6 pacienţi ([27], studiu clasă II) şi somnolenţă sau ameţeală la 2 pacienţi, unul din 10 pacienţi renunţând ([29], test clasa III). Există două studii de clasă II conform cărora triazolamul (0,125-0,50 mg) a îmbunătăţit eficienţa somnului şi a redus somnolenţa diurnă, fără efect asupra PLMS, la urmărirea pe termen scurt [32,33]. Există teste singulare de clasă III care arată că temazepamul (30 mg) [26] şi nitrazepamul (2,5-10 mg) [34] au îmbunătăţit eficienţa somnului, latenţa somnului şi PLMS-I.RecomandăriClonazepamul trebuie considerat probabil eficient în îmbunătăţirea simptomelor în RLS primar când este administrat în doză de 1mg la culcare, şi probabil ineficient când este administrat în 4 doze pe parcursul zilei (nivel B). În PLMD, clonazepamul (0,5-2mg/zi) este probabil eficient în ameliorarea PLMS-I şi PLMS-A (nivel B) iar triazolamul (0,125-0,50mg/zi) este probabil eficient în ameliorarea eficienţei somnului şi probabil ineficient în reducerea PLMS (nivel B). Efectele adverse ale benzodiazepinelor (sedare matinală, tulburări de memorie, somnolenţă diurnă şi slăbiciune musculară) au fost de obicei blânde, dependente de doză şi reversibile. Nu există dovezi suficiente pentru recomandări referitoare la alprazolam, nitrazepam, temazepam şi zolpidem.De asemenea nu pot fi făcute recomandări despre benzodiazepine/hipnotice în RLS secundar.Agenţi dopaminergiciLevodopa52 de rapoarte s-au concentrat pe utilizarea levodopei. Există dovezi de clasă I [35] că în RLS primar, pe o perioadă de urmărire de 4 săptămâni, levodopa/ benserazidă, administrată în doză unică la culcare (doza medie: 159/40mg) versus placebo a îmbunătăţit calitatea somnului cu 0,7 puncte pe o scală de la 1 la 5, a redus latenţa somnului cu 26 minute, a îmbunătăţit calitatea vieţii şi a redus PLMS-I cu 27,8 evenimente/oră. Acest studiu nu a avut drept obiectiv ameliorarea simptomelor RLS.Există studii de clasă II [20,36-41] care arată că pe termen scurt (1 noapte/4 săpt) levodopa, administrată în doză unică la culcare (100-200 mg), cu sau fără o doză suplimentară de 100 mg administrată la 3 ore după culcare, a redus moderat simptomele RLS, cu 0,5 puncte pe o scală de 4 puncte, cu 1,9 puncte pe o scală de 10 puncte, şi cu 29,3 puncte pe o Scală Vizuală Analoagă (VAS). Nu a mai fost demonstrat acelaşi lucru într-un alt studiu. Într-un studiu de clasă II pe pacienţi cu RLS s-au comparat levodopa/benserazidă cu eliberare imediată (doze de la 100/25 la 200/50 mg) cu levodopa/ benserazidă cu eliberare imediată plus levodopa/benserazidă cu eliberare prelungită (doză 100/25 mg), administrate la culcare. Al doilea regim a redus simptomele RLS în a doua jumătate a nopţii, a îmbunătăţit subiectiv calitatea somnului şi a redus latenţa acestuia [40]. Efecte adverse raportate de majoritatea studiilor au fost diareea, greaţa, dispepsia, scaderea globală a controlului, slăbiciunea musculară, somnolenţa şi cefaleea. Înrăutăţirea RLS a fost raportată la 2 din 37 de pacienţi şi la 4 din 20 de pacienţi, sau la 16,7-26,7% dintre pacienţi.Pe termen lung (2-24 luni), în studii deschise de clasă III, levodopa s-a dovedit încă 'eficientă' la 70,2% din pacienţi, 29-31% din pacienţi fiind satisfăcuţi de terapie, a ameliorat simptomele RLS cu 6,0-6,5 puncte pe o scală de 7 puncte şi a redus latenţa percepută a somnului cu 131 minute. Renunţările au fost numeroase, 30-70% în aceste serii, iar agravarea simptomatologiei a variat între 18,6% şi 82%.Pentru RLS secundar, la urmărirea pe termen scurt, două studii de clasă II [38,42] au evaluat levodopa (plus benserazidă sau carbidopa) într-o doză unică la culcare (100-200 mg) versus placebo, la pacienţii cu uremie. Într-un studiu, simptomele RLS s-au redus (îmbunătăţire cu 0,9 puncte pe o scală de la 0 la 10). De asemenea , PLMS-I şi PLMS-A s-au redus iar calitatea vieţii s-a îmbunătăţit. Totuşi, în studiul lui Walker et al. [42], s-a îmbunătăţit doar indexul PLMS nu şi simptomele RLS.Pentru PLMD, există studii de clasă II cu levodopa (plus benserazidă sau carbidopa; 200 mg la culcare sau 100 mg de 5 ori pe zi) versus placebo în PLMD, cu sau fără RLS [43], PLMD cu narcolepsie [44] şi PLMD la pacienţii cu leziuni spinale complete [45]: PLMS-I şi PLMS-A s-au redus.RecomandăriÎn RLS primar, pe termen scurt, levodopa a fost eficientă în reducerea simptomelor RLS, în ameliorarea calităţii somnului, în ameliorarea calităţii vieţii şi în reducerea PLMS (nivel A). Efectele adverse au fost minore dar mai frecvente decât la placebo (nivel A). Pe termen lung, levodopa a fost probabil eficientă, dar 30-70% din pacienţi au renunţat din cauza efectelor adverse sau lipsei eficienţei (nivel C). Agravarea simptomatologiei s-a produs probabil la 20-82% dintre pacienţii trataţi, conducând pentru un număr încă necunoscut dintre ei, la oprirea tratamentului. În RLS secundar uremiei, pe termen scurt, levodopa a fost probabil eficientă în reducerea simptomelor, ameliorând calitatea vieţii şi reducând PLMS-I şi PLMS-A (nivel B). În PLMD, pe termen scurt, levodopa a fost probabil eficientă în îmbunătăţirea PLMS-I şi PLMS-A (nivel B).Derivaţii de Ergotamină39 de rapoarte au studiat utilizarea derivatelor ergotamină (α-dihidroergocriptină, bromocriptină, cabergolină, lisurid, pergolid şi tergurid).Într-un studiu de clasă III, α-dihidroergocriptina în doză de 10-40 mg a redus subiectiv simptomele RLS primar; s-a îmbunătăţit de asemenea calitatea somnului [46]. Într-un studiu de clasă II [47] bromocriptina, în doză de 7,5 mg, a adus îmbunătăţiri parţiale subiective ale senzaţiei de nelinişte şi ale paresteziilor la 5 din 6 pacienţi, fără efecte adverse semnificative. Pentru cabergolină (0,5, 1 şi 2 mg o dată pe zi), un studiu de clasă I pe 86 pacienţi [48] a arătat o schimbare de la situaţia iniţială de, respectiv, -13,1, -13,5 şi -15,7 puncte pe Scala Internaţională RLS, comparativ cu -3,3 la placebo, pentru o perioadă de urmărire de 5 săptămâni. Dispariţia simptomelor s-a observat la 36,4% dintre pacienţii grupului ce a primit 2 mg de cabergolină comparativ cu 4,4% dintre cei ce au primit placebo. Pe termen lung (1 an) tratamentul cu doze medii de 2,3 mg/zi sau 1,5 mg/zi timp de 26 săptămâni [49] a rămas eficient (clasa III). În cazul tratamentului pe termen lung, efectele adverse au dus la renunţarea a 11 pacienţi din 85; S-a observat agravarea simptomelor la 11% pacienţi. Pentru pergolid, există 6 studii pe termen scurt şi 5 pe termen lung. Într-un studiu de clasă I (număr total pacienţi 100) pergolidul, în doze de 0,05-1,5 mg, cu o doză medie de 0,4-0,55 mg/zi, a ameliorat semnificativ severitatea RLS, a ameliorat semnificativ calitatea somnului şi a diminuat semnificativ PLMS-I şi PLMSA [50]. Rata respondenţilor ('mult îmbunătăţit' sau 'foarte mult îmbunătăţit' pe Scala Globală a Impresiilor Pacientului) la 6 săptămâni a fost 68% în grupul ce a primit pergolid versus 15% în grupul ce a primit placebo. Continuarea administrării tratamentului zilnic, intr-o doză medie de 0,52 mg/zi, pe o perioadă de 12 luni, a dus la scăderea semnificativă a PLMS-I şi PLMS-A (clasă III).Efectele adverse au fost raportate de 40-70% dintre pacienţi ca fiind blânde: greaţă, cefalee, congestie nazală, ameţeală, hipotensiune ortostatică, controlate uşor într-un studiu cu domperidone 20mg. Nu s-au observat fenomene de rebound sau agravări ale simptomelor în studiile de clasă I şi II. Un studiu comparativ de clasă II, ce a studiat eficienţa pergolidului vs levodopa [51], a arătat un rezultat mai bun al tratamentului cu pergolid: pergolid 0,125 mg zilnic a atenuat complet simptomatologia la 82% dintre pacienţi comparativ cu 9% în cazul administrării de levodopa 250 mg; mai mult, pergolidul a dus la o scădere cu 79% a PLMS-I faţă de o scădere cu 45% obţinută cu levodopa.Terguride 0,25-0,5 mg/zi a îmbunătăţit simptomele RLS într-un studiu de clasă III.În RLS secundar uremiei, la pacienţi hemodializaţi, pergolide 0,05-0,25 mg administrat pe termen scurt (10 nopţi) nu a modificat momentul debutului somnului, numărul trezirilor şi actigrafia pentru PLMS. Într-un studiu de clasă II s-au observat ameliorări subiective ale calităţii somnului şi ale simptomelor RLS la 5 din 8 pacienţi, dar rezultatele nu au fost validate prin analiză statistică versus placebo [52]. Efectele adverse au fost greaţa la un subiect şi coşmaruri la un altul. Există dovezi de clasă II că în PLMD din narcolepsie [53] bromocriptina (7,5 mg) a fost eficientă.RecomandăriÎn RLS primar, s-a stabilit că pergolidul este eficient la doze medii de 0,4-0,55 mg/zi (nivel A) şi este posibil eficient pe termen lung (nivel C). PLMS-I şi PLMS-A s-au îmbunătăţit şi ele după administrarea de pergolid. Cabergolina este eficientă la doze de 0,5-2mg/zi (nivel A) şi posibil eficientă pe termen lung (nivel C). Bromocriptina 7,5 mg poate fi recomandată ca probabil eficientă (nivel B). În RLS secundar asocia hemodializei cronice, pergolidul administrat pe termen scurt este probabil ineficient la doza de 0,25mg/zi (nivel B). În PLMD asociat cu narcolepsie, bromocriptina este probabil eficientă (nivel B). Cele mai frecvente efecte adverse ale agoniştilor dopaminergici derivaţi din ergotamină (greaţă, cefalee, congestie nazală, ameţeală şi hipotensiune ortostatică) au fost controlate de domperidone. În studiile de clasă I nu s-a evaluat agravarea simptomatologiei după administrarea de pergolid. Nu există dovezi suficiente pentru a face recomandări cu privire la α-dihidroergocriptină, lisurid şi tergurid.Agonişti dopaminergici non-ergot derivaţi39 rapoarte au studiat utilizarea agoniştilor dopaminergici non-ergotaminici (pramipexole, ropinirole, rotigotine). La momentul alcătuirii acestui document, ropinirole era cel mai studiat medicament pentru RLS în studiile de clasă I. Pentru RLS primar, într-un test de clasă I pe 284 pacienţi [54], tratamentul cu ropinirole, în doză medie efectivă de 1,9 mg/zilnic, a dus la o reducere semnificativă pe Scala Internaţională RLS (11,04 puncte vs. 8,03 la placebo) iar calitatea vieţii s-a ameliorat după 12 săptămâni. S-au obţinut rezultate similare în alte două studii de clasă I, unul pe 266 de pacienţi trataţi cu ropinirole în doză medie efectivă de 1,5 mg/zilnic (11,2 puncte reducere pe Scala Internaţională RLS vs. 8,7 cu placebo) [55] şi un altul pe 22 de pacienţi trataţi cu ropinirole în doză medie de 4,6 mg/zilnic [56]. Efectele adverse blânde şi tranzitorii au inclus: greaţa, cefaleea, oboseala şi ameţeala. În ce priveşte indicii polisomnografici ai întreruperii somnului, într-un studiu de clasă I cu polisomnografie [57], ropinirole în doză medie de 1,8 mg/zilnic a ameliorat semnificativ PLMS-I (cu 76,2% vs. 14% placebo), PLMS-A şi latenţa somnului. Efectele adverse au fost cefaleea şi greaţa, şi mai puţin frecvent ameţeala. Agravarea RLS, posibil din cauza efectului de amplificare, s-a observat la 4 din 59 (7%) pacienţi.În ceea ce priveşte pramipexol-ul, un studiu de clasă II (0,75-1,5 mg cu o oră înainte de culcare) pe 10 pacienţi [58] a demonstrat reducerea semnificativă a scorurilor subiective RLS şi ameliorări importante ale PLMS-I. Efectele adverse (greaţa, constipaţia, pierderea apetitului la 90% din pacienţi; ameţeală la 40%; oboseală diurnă la 30%) au fost raportate ca blânde şi tranzitorii, dar greaţa persistentă s-a observat la 33% dintre pacienţi la doza de 1,5 mg/zi.Tratamentul îndelungat cu pramipexol s-a dovedit eficient în studiile de clasă III.Rotigotina (patch cu eliberare continuă transdermală - 1,125, 2,25 şi 4,5 mg/zi) a ameliorat simptomele RLS (cu 10,5-15,7 puncte comparativ cu 8 la placebo) într-un studiu de clasă I pe termen scurt pe 63 de pacienţi, semnificativ la doza de 4,5 mg/zi [59].Efectele adverse şi tolerabilitatea pielii au fost similare cu placebo. Pentru că aceste date s-au obţinut după 1 săptămână de studiu, râmâne de văzut care este eficienţa rotigotinei pe termen mediu şi lung.Pentru RLS secundar uremiei, la pacienţii hemodializaţi, există un studiu de clasă II pe 11 pacienţi în care ropinirole 1,45 mg/zi a ameliorat simptomele mai bine ca levodopa 190mg/zi [60].RecomandăriÎn RLS primar, ropinirole în doză de 1,5-4,6 mg/zi are un nivel de eficienţă A. Rotigotina, sub formă de patch cu eliberare transdermală, este eficientă pe termen scurt (nivel A) iar pramipexole este probabil eficient (nivel B). În RLS secundar uremiei, ropinirole este probabil eficient (nivel B). Efectele adverse au fost acelea comune tuturor agenţilor dopaminergici. Efectul de amplificare nu a fost bine studiat pentru niciunul dintre aceste medicamente şi a fost raportată de 7% din pacienţii trataţi cu ropinirole (clasa I de evidenţă). Nu există probe suficiente pentru a face recomandări referitoare la utilizarea agoniştilor dopaminergici non-ergot derivaţi în PLMD.Opioizii22 de rapoarte au studiat utilizarea opioizilor (codeină şi dihidrocodeină, dextrometorfan, metadonă, morfină, oxicodon, propoxifen, tilidină şi tramadol). Pentru RLS primar există dovezi de clasă II [61] conform cărora oxicodonul pe termen scurt într-o doză medie de 11,4 mg/zi a generat o îmbunătăţire cu 52% a simptomelor RLS conform scalelor subiective. În acest studiu, oxicodonul a redus mult PLMS-I (cu 34%) şi PLMS-A (cu 23%), pe lângă îmbunătăţirea eficienţei somnului (cu 25%). Efectele adverse au fost constipaţia uşoară la 2 din 11 pacienţi şi letargie în timpul zilei la 1 din 11 pacienţi.Pentru PLMD, există dovezi de clasă II [43] conform cărora propoxifenul pe termen scurt, în doze de 100-200 mg, administrat la culcare, nu a îmbunătăţit latenţa somnului, eficienţa acestuia şi PLMS-I, dar a redus PLMS-A cu 28,6 evenimente/oră versus placebo.Efectele adverse au fost depresia uşoară, ameţeala, greaţa şi unul din 6 pacienţi a renunţat din cauza urticariei şi tumefacţiei linguale.RecomandăriPentru RLS primar, oxicodona în doză medie de 11,4 mg poate fi considerată probabil eficientă în ameliorarea simptomelor RLS şi PLMS-I, PLMS-A şi eficienţei somnului pe termen scurt (nivel B). Efectele adverse (sedarea blândă şi rare disfuncţii respiratorii nocturne atunci când este utilizată îndelungat) au fost în general blânde şi reversibile, probleme legate de dependenţă putând fi observate foarte rar. Pentru PLMD, propoxifenul pe termen scurt este probabil ineficient în îmbunătăţirea calităţii somnului şi a PLMS-I (nivel B). Nu există probe suficiente pentru a face recomandări referitoare la morfină, tramadol, codeină şi dihidrocodeină, tilidină şi metadonă şi despre o cale intratecală de administrare. Nu există probe suficiente pentru a face o recomandare referitoare la utilizarea opioizilor în RLS secundar.Alte tratamente82 de rapoarte au studiat utilizarea altor tratamente. Subiecte ale acestor studii au fost: intervenţiile non-farmacologice cognitive sau cu agenţi fizici, medicamentele ce produc relaxare musculară, vitaminele/mineralele, hormonii (estrogeni, melatonină, eritropoietină) şi antidepresivele. Intervenţiile chirurgicale cu stimulare cerebrală profundă în boala Parkinson, scleroterapia venoasă şi transplantul de rinichi au fost de asemenea disponibile.Pentru RLS primar, un studiu de clasă II cu administrare de sulfat de fier, 325 mg în formă lichidă, per os, timp de 12 săptămâni (în paralel cu alte tratamente) nu a arătat nici un efect semnificativ asupra simptomelor RLS sau calităţii somnului; 7 din 28 de pacienţi au renunţat şi efecte adverse relevante au fost greaţa, constipaţia, colorarea dinţilor, scaune închise la culoare, fracturi vertebrale şi înrăutăţirea RLS [62]. Într-un studiu de clasă II nu s-a observat nici un efect al vibraţiilor [23]. S-au raportat ameliorarea severităţii RLS, a eficienţei somnului sau diminuarea PLMS-I în studii de clasă III ce au evaluat eficacitatea dextranului de fier, administrat intravenos în doză unică de 1000 mg [63], oxidului de magneziu 12,4 mmoli [64] şi amantadinei 100-300mg/zi [65].Pentru RLS secundar uremiei, există dovezi de clasă II [66] pentru ameliorarea simptomelor RLS la administrarea intravenoasă de 1000 mg de dextran de fier; eficienţa a scăzut la 4 săptămâni după tratament.Într-un studiu de clasă III, transplantul de rinichi a dus la dispariţia simptomelor RLS pe termen scurt la toţi cei 11 pacienţi, şi la 4 din 11 pe termen lung [67].În PLMD, un studiu de clasă I cu estradiol administrat transdermal sub formă de gel, în doză de 2,5g/zi (sau 50æg/24 h pentru pacienţii cu vârsta peste 55 ani) nu a arătat nici un efect asupra PLMS-I şi PLMS-A la 3 luni [68]. Studii de clasă II au arătat că, în PLMD asociat narcolepsiei [69] modafinilul în doză de 200-440 mg/zi şi o şedinţă de hemodializă nocturnă [70] au fost ineficiente. În PLMD asociat insomniei, un studiu de clasă II bazat pe terapie cognitiv-comportamentală (educaţia somnului, controlul stimulilor, restricţia la somn) nu a găsit nici o diferenţă faţă de clonazepam 0,5-1,5 mg/zi [27]. Mai multe studii de clasă III bazate pe aplicarea unei presiuni pozitive nazale continue la pacienţii cu apnee obstructivă de somn au dus la rezultate conflictuale: PLMS-I fie a rămas neschimbat, fie a crescut, fie a scăzut.În PLMD asociat insomniei din depresie, trazodonul în doză de 100 mg nu a modificat calitatea somnului sau PLMS-I, sau dimpotrivă a redus PLMS-I cu 10,8 (două studii de clasă III pe durata unei nopţi [71,72]). În studii de clasă III, 5-OH-triptofanul în doză de 500 mg nu a modificat PLMSI/PLMS-A [73], în timp ce apomorfina, în doză unică de 0,5 mg administrată fie subcutanat fie transdermic [74,75] şi exerciţiile fizice la pacienţii cu PLMD cu leziuni spinale complete [76-78] au redus PLMS-I.RecomandăriÎn RLS primar, atât sulfatul de fier cât şi vibraţiile sunt probabil ineficiente (nivel B). Nu există dovezi suficiente pentru a face recomandări referitoare la administrarea dextranului de fier intravenos, oxidului de magneziu şi amantadinei. În RLS secundar uremiei, dextranul de fier, 1000 mg în doză unică întravenoasă, este probabil eficient pe termen scurt (< 1 lună) (nivel B). În PLMD, s-a stabilit că estradiolul transdermal este ineficient (nivel A) iar modafinilul şi o şedinţă de hemodializă nocturnă sunt probabil ineficiente, în timp ce terapia cognitiv-comportamentală nu este diferită faţă de clonazepam (nivel B). 5-OH-triptofanul şi trazodona sunt posibil ineficiente iar apomorfina şi exerciţiul fizic (în mielopatie) sunt posibil eficiente (nivel C).DiscuţiiÎnainte de a furniza comentariile finale, dorim să subliniem faptul că agenţii dopaminergici sunt la momentul actual cele mai bine studiate medicamente datorită interesului crescut al companiilor farmaceutice de a obţine indicaţii oficiale de tratament în RLS.Totuşi, cum s-a efectuat numai un număr mic de studii despre compuşii non-dopaminergici, iar unele au arătat efecte terapeutice promiţătoare, sperăm că atât industria cât şi cercetătorii vor face eforturi pentru a dezvolta noi alternative de tratament.În acest sens, lipsa studiilor controlate pentru multe clase de medicamente nu trebuie privită ca generatoare de dovezi negative de ineficienţă.Punctele slabe cel mai des observate ale sus-menţionatelor studii controlate sunt defecte ale procedurilor de randomizare, absenţa obiectivului primar predefinit, folosirea peste măsură a obiectivelor primare nevalidate sau surogate în loc de obiective relevante clinic şi orientate către pacient (ex. rata remisiunii, calitatea vieţii). Astfel de probleme sunt comune în general, dar nu numai, pentru studiile anterioare anului 2000.Recent validatele scale internaţionale ale severităţii bolii şi ale calităţii vieţii în cazuri specifice de boală [6,7] vor reprezenta instrumente valoroase pentru a proiecta noi studii cu obiective primare relevante clinic. Mai mult, efectul de amplificare nu a fost evaluat adecvat în cazul multor medicamente (atât dopaminergice cât şi non-dopaminergice) şi se speră că, cu cât mai specifice şi mai de încredere sunt instrumentele în curs de dezvoltare, cu atât mai mult ele vor permite o evaluare mai bună atât al eficacităţii pe termen lung şi cât şi al efectului de amplificare.RecomandăriPentru RLS primar, ropinirol-ul administrat în doze medii de 1,5-4,6 mg/zi şi pergolidul administrat în doze de 0,4-0,55 mg/zi au nivel A confirmat de eficienţă în atenuarea paresteziilor şi neliniştii motorii. Cabergolina, levodopa şi rotigotina administrată transdermal sunt considerate de asemenea eficiente, ultimele două numai pentru utilizare de scurtă durată până acum (nivel A). Dintre medicamentele antiepileptice, gabapentinul trebuie considerat eficient în RLS primar (nivel A).Alte dopaminergice (pramipexol, bromocriptină) şi valproatul, carbamazepina, clonidina şi oxicodonul sunt considerate a fi probabil eficiente (nivel B), în timp ce clonazepamul este probabil eficient (atunci când este administrat în doză de 1 mg la culcare) şi probabil ineficient (atunci când este administrat în 4 doze/zi), în funcţie de orarul de dozelor (nivel B). Sulfatul de fier şi vibraţiile sunt probabil ineficiente (nivel B). Pe termen lung, levodopa este posibil eficientă (nivel C).Pentru RLS secundar uremiei, levodopa, ropinirol-ul 1,45 mg/zi, gabapentinul 200-300 mg/zi şi dextranul de fier 1000 mg i.v. sunt probabil eficiente, ultimul atunci când este utilizat pe termen scurt (nivel B).Pentru PLMD, estradiolul transdermic este ineficient (nivel A). Clonazepamul şi levodopa sunt probabil eficiente în timp ce propoxifenul, triazolamul, modafinilul şi hemodializă de o noapte sunt probabil ineficiente (nivel B).Bromocriptina este probabil eficientă în PLMD asociat narcolepsiei (nivel B). 5-OH-triptofanul şi trazodona sunt posibil ineficiente iar apomorfina şi exerciţiul fizic posibil eficiente (nivel C).În ce priveşte efectele adverse, acestea au fost raportate în general ca fiind blânde şi reversibile la întreruperea tratamentului în majoritatea studiilor. În particular, efectele secundare periferice ale dopaminergicelor au fost atenuate cu uşurinţă de domperidon. Pentru această clasă de medicamente, efectul de amplificare reprezintă un efect advers supărător; deşi este raportat în special la levodopa, este greu de obţinut date comparative de încredere, mai ales în absenţa unei scale de amplificare. Recent, interesul pentru derivaţii de ergotamină a crescut datorită descoperirii mai multor defecte grave cardiace multivalvulare şi pericarditei constrictive şi fibrozei pleuropulmonare după uzul îndelungat în Boala Parkinson (raportate la cabergolină, pergolid şi bromocriptină).Dozele zilnice în aceste cazuri au fost egale sau mai mari de 4 mg pentru pergolid pentru mai multe luni. Regresia spontană ecocardiografică a insuficienţei valvulare, împreună cu îmbunătăţirea marcată clinică, s-a raportat după oprirea derivatelor ergot în anumite cazuri. S-a sugerat că dozele mari ar trebui evitate şi că pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici ar trebui să fie evaluaţi clinic cardiologic la intervale de 3-6 luni şi dacă există vreo suspiciune trebuie evaluaţi ecocardiografic. Totuşi, fibroza cardiopulmonară, ca efect secundar al derivatelor ergot a fost descrisă prea recent pentru a putea fi analizată relevant, în funcţie de diferiţii compuşi.Comparaţia ghidurilor contradictorii deja publicate [79-81] demonstrează diferenţe minore de raţionament, parţial legate de diferitele seturi de probe utilizate. În toate ghidurile, agenţii dopaminergici sunt recomandaţi de elecţie pentru tratamentul RLS. Opioizii au o indicaţie încă discutabilă în prezentul document, iar pentru suplimentele cu fier am găsit numai studii favorabile de clasă II (pe termen scurt) sau chiar dovezi de ineficienţă. Fierul a fost mai eficient la pacienţe cu deficit de fier. Din nefericire, sunt disponibile doar dovezi parţiale pentru RLS secundar, aproape toate fiind legate de RLS secundar uremiei şi de PLMD. Nu pot fi făcute recomandări pentru RLS în timpul sarcinii sau la copii, unde sunt necesare studii de calitate.În sfârşit, este util să subliniem faptul că aceste indicaţii nu trebuie considerate ca epuizând toate metodele de tratament al RLS sau PLMD. În funcţie de particularităţile fiecărui pacient, raţionament final referitor la tipul de îngrijire necesară rămâne întotdeauna a latitudinea medicului curant.Recomandări finale de nivel APentru RLS primar:● Cabergolina (0,5-2mg o dată pe zi) ajută la îmbunătăţirea scorurilor RLS.● Gabapentinul (doză 800-1800mg/zi) reduce scorurile RLS şi îmbunătăţeşte eficienţa somnului şi PLMS-I.● Levodopa/benserazidă (doză medie 159/40 mg administrată la culcare) ameliorează simptomele RLS, calitatea somnului, latenţa acestuia, PLMS-I şi calitatea vieţii.● Pergolidul (doze medii 0,4-0,55 mg/zi) este eficient în reducerea severităţii RLS şi în ameliorarea subiectivă a calităţii somnului.● Ropinirole (doze medii 1,5-4,6 mg/zi) este eficient în ameliorarea scorurilor scalare RLS, a calităţii vieţii, şi în îmbunătăţirea latenţei somnului şi a PLMS-I/PLMS-A.● Rotigotine, administrată transdermic sub formă de patch (4,5 mg) şi folosită pe termen scurt ameliorează simptomele RLS.Pentru PLMD:● Estradiolul administrat transdermic este ineficient.Conflicte de intereseDr. Billiard a beneficiat de o educaţie medicală continuă din partea GlaxoSmithKline. Dr. Clarenbach a fost implicat într-un studiu cu Schwarz Pharma iar Dr. Montagna în studii cu GlaxoSmithKline, Schwarz Pharma şi a primit onorarii de consultant din partea Boehringer-Ingelheim. Dr. Trenkwalder a primit grant-uri/ suport de cercetare din partea GlaxoSmithKline, este consultant pentru Boehringer-Ingelheim, GlaxoSmithKline şi Novartis, şi a primit onorariu pentru discursurile la simpozioanele educationale din partea GlaxoSmithKline, Hoffman La Roche şi Pfizer. Dr. Garcia-Borreguero a primit grant-uri de cercetare din partea Pfizer şi este consultant pentru Pfizer, GlaxoSmithKline, Schwarz Pharma şi Boehringer-Ingelheim.MulţumiriDorim să mulţumim pentru ajutorul doamnei A. Laffi în tehnoredactarea manuscrisului şi doamnei S. Muzzi pentru ajutorul cu bibliografia. Susţinut de MURST, 60% grant.Material suplimentarUrmătorul material suplimentar poate fi găsit la:http://www.blackwellsynergy.com/toc/ene/13/10Tabel S1: Strategia de cercetare pentru identificarea studiilor.Tabel S2: Studii de Clasă I, II şi IIITabel S3: Studii de Clasă IV.Bibliografie1. Willis T. The London Practice of Physice, 1st edn. London:Thomas Bassett and William Crooke, 1685: 404.2. Ekbom KA. Restless legs. Acta Medica Scandinavica 1945; 158: 5-123.3. American Academy of Sleep Medicine. Periodic limb movement disorder. International Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and Coding Manual, 2nd edn.Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine,2005: 182-186.4. Walters AS. Toward a better definition of the restless legs syndrome. The International Restless Legs Syndrome Study Group. Movement Disorders 1995; 10: 634-642.5. Allen RP, Picchietti D, Hening WA, Trenkwalder C, Walters AS, Montplaisir J. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the Naţional Institutes of Health. Sleep Medicine 2003; 4: 101-119.6. Walters AS, LeBrocq C, Dhar A, et al. International Restless Legs Syndrome Study Group. Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome. Sleep Medicine 2003; 4: 121-132.7. Atkinson MJ, Allen RP, Du Chane J, Murray C, Kushida C, Roth T. RLS Quality of Life Consortium. Validation of the Restless Legs Syndrome Quality of Life Instrument (RLS-QLI): findings of a consortium of naţional experts and the RLS Foundation. Quality Life Research 2004; 13: 679-693.8. American Academy of Sleep Medicine. Restless legs syndrome. International Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and Coding Manual, 2nd edn. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine, 2005: 178-181.9. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581.10. Wagner ML, Walters AS, Coleman RG, Hening WA, Grasing K, Chokroverty S. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of clonidine în restless legs syndrome. Sleep 1996; 19: 52-58.11. Inoue Y, Mitani H, Nanba K, Kawahara R. Treatment of periodic leg movement disorder and restless leg syndrome with talipexole. Psychiatry and Clinical Neurosciences 1999; 53: 283-285.12. Ausserwinkler M, Schmidt P. Erfolgreiche Behandlung des restless legs-Syndroms bei chronischer Niereninsuffizienz mit Clonidin. Schweizerische Medizinische Wochenschrift. Journal Suisse de Medecine 1989; 119:184-186.13. Telstad W, Sorensen O, Larsen S, Lillevold PE, Stensrud P, Hansen R. Treatment of the restless legs syndrome with carbamazepine: a double blind study. British Medical Journal (Clinical Research Edition) 1984; 288: 444-446.14. Lundvall O, Abom PE, Holm R. Carbamazepine în restless legs. A controlled pilot study. European Journal of Clinical Pharmacology 1983; 25: 323-324.15. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, de la Llave Y, Verger K, Masramon X, Hernandez G. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin: a double-blind, crossover study. Neurology 2002; 59: 1573-1579.16. Mellick GA, Mellick LB. Management of restless legs syndrome with gabapentin (Neurontin). Sleep 1996; 19:224-226.17. Happe S, Klosch G, Saletu B, Zeitlhofer J. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with gabapentin. Neurology 2001; 57: 1717-1719.18. Happe S, Sauter C, Klosch G, Saletu B, Zeitlhofer J. Gabapentin versus ropinirole în the treatment of idiopathic restless legs syndrome. Neuropsychobiology 2003; 48: 82-86.19. Adler CH. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin. Clinical Neuropharmacology 1997; 20: 148-151.20. Eisensehr I, Ehrenberg BL, Rogge-Solti S, Noachtar S. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with slow-release valproic acid compared with slow-release levodopa/benserazid. Journal of Neurology 2004; 251: 579-583.21. Thorp ML, Morris CD, Bagby SP. A crossover study of gabapentin în treatment of restless legs syndrome among haemodialysis patients. American Journal of Kidney Diseases 2001; 38: 104-108.22. Freye E, Levy JV, Partecke L. Use of gabapentin for attenuation of symptoms following rapid opiate detoxification (ROD) - correlation with neurophysiological parameters. Neurophysiologie Clinique 2004; 34: 81-89.23. Montagna P, Sassoli-de-Bianchi L, Zucconi M, Cirignotta F, Lugaresi E. Clonazepam and vibration în restless legs syndrome. Acta Neurologica Scandinavica 1984; 69:428-430.24. Boghen D, Lamothe L, Elie R, Godbout R, Montplaisir J. The treatment of the restless legs syndrome with clonazepam: a prospective controlled study. Canadian Journal of Neurological Sciences 1986; 13: 245-247.25. Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhlarz G, et al. Restless legs syndrome (RLS) and periodic limb movement disorder (PLMD): acute placebo-controlled sleep laboratory studies with clonazepam. European Neuropsychopharmacology 2001a; 11: 153-161.26. Mitler MM, Browman CP, Menn SJ, Gujavarty K, Timms RM. Nocturnal myoclonus: treatment efficacy of clonazepam and temazepam. Sleep 1986; 9: 385-392.27. Edinger JD, Fins AI, Sullivan RJ, Marsh GR, Dailey DS, Young M. Comparison of cognitive-behavioral therapy and clonazepam for treating periodic limb movement disorder. Sleep 1996; 19: 442-444.28. Ohanna N, Peled R, Rubin AH, Zomer J, Lavie P. Periodic leg movements în sleep: effect of clonazepam treatment. Neurology 1985; 35: 408-411.29. Peled R, Lavie P. Double-blind evaluation of clonazepam on periodic leg movements în sleep. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1987; 50: 1679-1681.30. Inami Y, Horiguchi J, Nishimatsu O, et al. A polysomnographic study on periodic limb movements în patients with restless legs syndrome and neuroleptic-induced akathisia. Hiroshima Journal of Medical Sciences 1997; 46: 133-141.31. Arens R, Wright B, Elliott J, et al. Periodic limb movement în sleep în children with Williams syndrome. Journal of Pediatrics 1998; 133: 670-674.32. Doghramji K, Browman CP, Gaddy JR, Walsh JK. Triazolam diminishes daytime sleepiness and sleep fragmentation în patients with periodic leg movements în sleep. Journal of Clinical Psychopharmacology 1991; 11: 284-290.33. Bonnet MH, Arand DL. Chronic use of triazolam în patients with periodic leg movements, fragmented sleep and daytime sleepiness. Aging 1991; 3: 313-324.34. Moldofsky H, Tullis C, Quance G, Lue FA. Nitrazepam for periodic movements în sleep (sleep-related myoclonus). Canadian Journal of Neurological Sciences 1986;13: 52-54.35. Benes H, Kurella B, Kummer J, Kazenwadel J, Selzer R, Kohnen R. Rapid onset of action of levodopa în restless legs syndrome: a double-blind, randomized, multicenter, crossover trial. Sleep 1999; 22: 1073-1081.36. Akpinar S. Restless legs syndrome treatment with dopaminergic drugs. Clinical Neuropharmacology 1987; 10:69-79.37. Brodeur C, Montplaisir J, Godbout R, Marinier R. Treatment of restless legs syndrome and periodic movements during sleep with L-dopa: a double-blind, controlled study. Neurology 1988; 38: 1845-1848.38. Trenkwalder C, Stiasny K, Pollmacher T, et al. L-dopa therapy of uremic and idiopathic restless legs syndrome:a double-blind, crossover trial. Sleep 1995; 18: 681-688.39. Montplaisir J, Boucher S, Gosselin A, Poirier G, Lavigne G. Persistence of repetitive EEG arousals (K-alpha complexes) în RLS patients treated with L-DOPA. Sleep 1996; 19: 196-199.40. Collado-Seidel V, Kazenwadel J, Wetter TC, et al. A controlled study of additional sr-L-dopa în Ldoparesponsive restless legs syndrome with late-night symptoms. Neurology 1999; 52: 285-290.41. Saletu M, Anderer P, Hogl B, et al. Acute double-blind, placebo-controlled sleep laboratory and clinical followup studies with a combination treatment of rr-L-dopa and sr-L-dopa în restless legs syndrome. Journal of Neural Transmission 2003; 110: 611-626.42. Walker SL, Fine A, Kryger MH. L-DOPA/carbidopa for nocturnal movement disorders în uremia. Sleep 1996; 19:214-218.43. Kaplan PW, Allen RP, Buchholz DW, Walters JK. A double-blind, placebo-controlled study of the treatment of periodic limb movements în sleep using carbidopa/levodopa and propoxyphene. Sleep 1993; 16: 717-723.44. Boivin DB, Montplaisir J, Poirier G. The effects of Ldopa on periodic leg movements and sleep organizaţion în narcolepsy. Clinical Neuropharmacology 1989; 12:339-345.45. de Mello MT, Poyares DL, Tufik S. Treatment of periodic leg movements with a dopaminergic agonist în subjects with total spinal cord lesions. Spinal Cord 1999; 37: 634-637.46. Tergau F, Wischer S, Wolf C, Paulus W. Treatment of restless legs syndrome with the dopamine agonist alphadihydroergocryptine. Movement Disorders 2001; 16: 731-735.47. Walters AS, Hening WA, Kavey N, Chokroverty S, Gidro-Frank S. A double-blind randomized crossover trial of bromocriptine and placebo în restless legs syndrome. Annals of Neurology 1988; 24: 455-458.48. Stiasny-Kolster K, Benes H, Peglau I, et al. Effective cabergoline treatment în idiopathic restless legs syndrome. Neurology 2004; 63: 2272-2279.49. Benes H, Heinrich CR, Ueberall MA, Kohnen R. Longterm safety and efficacy of cabergoline for the treatment of idiopathic restless legs syndrome: results from an open-label 6-month clinical trial. Sleep 2004; 27: 674-682.50. Trenkwalder C, Hundemer HP, Lledo A, et al. Efficacy of pergolide în treatment of restless legs syndrome: The PEARLS Study. Neurology 2004; 62: 1391-1397.51. Staedt J, Wassmuth F, Ziemann U, Hajak G, Ruther E, Stoppe G. Pergolide: treatment of choice în restless legs syndrome (RLS) and nocturnal myoclonus syndrome (NMS). A double-blind randomized crossover trial of pergolide versus L-Dopa. Journal of Neural Transmission 1997; 104: 461-468.52. Pieta J, Millar T, Zacharias J, Fine A, Kryger M. Effect of pergolide on restless legs and leg movements în sleep în uremic patients. Sleep 1998; 21: 617-622.53. Boivin DB, Lorrain D, Montplaisir J. Effects of bromocriptine on periodic limb movements în human narcolepsy. Neurology 1993; 43: 2134-2136.54. Trenkwalder C, Garcia-Borreguero D, Montagna P, et al. Ropinirole în the treatment of restless legs syndrome:results from the TREAT RLS 1 study, a 12 week, randomised, placebo controlled study în 10 European countries. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2004a; 75: 92-97.55. Walters AS, Ondo W, Dreykluft T, Grunstein R, Lee D, Sethi K, TREAT RLS 2 Study Group. Ropinirole is effective în the treatment of restless legs syndrome. TREAT RLS 2: a 12-week, double-blind, randomized, parallel-group, placebo-controlled study. Movement Disorders 2004; 19: 1414-1423.56. Adler CH, Hauser RA, Sethi K, et al. Ropinirole for restless legs syndrome: a placebo-controlled crossover trial. Neurology 2004; 62: 1405-1407.57. Allen R, Becker PM, Bogan R, et al. Ropinirole decreases periodic leg movements and improves sleep parameters în patients with restless legs syndrome. Sleep 2004; 27: 907-914.58. Montplaisir J, Nicolas A, Denesle R, Gomez-Mancilla B. Restless legs syndrome improved by pramipexole: a double-blind randomized trial. Neurology 1999; 52: 938- 943.59. Stiasny-Kolster K, Kohen R, Schollmayer E, Moller JC, Oertel WH, Rotigotine Sp 666 Study Group. Patch application of the dopamine agonist rotigotine to patients with moderate to advanced stages of restless legs syndrome: a double-blind, placebo-controlled pilot study. Movement Disorders 2004; 19: 1432-1438.60. Pellecchia MT, Vitale C, Sabatini M, et al. Ropinirole as a treatment of restless legs syndrome în patients on chronic hemodialysis: an open randomized crossover trial versus levodopa sustained release. Clinical Neuropharmacology 2004; 27: 178-181.61. Walters AS, Wagner ML, Hening WA, et al. Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome în a randomized double-blind trial of oxycodone versus placebo. Sleep 1993; 16: 327-332.62. Davis BJ, Rajput A, Rajput ML, Aul EA, Eichhorn GR. A randomized, double-blind placebo-controlled trial of iron în restless legs syndrome. European Neurology 2000; 43: 70-75.63. Earley CJ, Heckler D, Allen RP. The treatment of restless legs syndrome with intravenous iron dextran. Sleep Medicine 2004; 5: 231-235.64. Hornyak M, Voderholzer U, Hohagen F, Berger M, Riemann D. Magnesium therapy for periodic leg movements-related insomnia and restless legs syndrome: an open pilot study. Sleep 1998; 21: 501-505.65. Evidente VG, Adler CH, Caviness JN, Hentz JG, Gwinn-Hardy K. Amantadine is beneficial în restless legs syndrome. Movement Disorders 2000; 15: 324-327.66. Sloand JA, Shelly MA, Feigin A, Bernstein P, Monk RD. A double-blind, placebo-controlled trial of intravenous iron dextran therapy în patients with ESRD and restless leg syndrome. American Journal of Kidney Diseases 2004; 43: 663-670.67. Winkelmann J, Stautner A, Samtleben W, Trenkwalder C. Long-term course of restless legs syndrome în dialysis patients after kidney transplantation. Movement Disorders 2002; 17: 1072-1076.68. Polo-Kantola P, Rauhala E, Erkkola R, Irjala K, Polo O. Estrogen replacement therapy and nocturnal periodic limb movements: a randomized controlled trial. Obstetrics and Gynecology 2001; 97: 548-554.69. Broughton RJ, Fleming JAE, George CFP, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial of modafinil în the treatment of excessive daytime sleepiness în narcolepsy. Neurology 1997; 49: 444-451.70. Hanly PJ, Gabor JY, Chan C, Pierratos A. Daytime sleepiness în patients with CRF: impact of nocturnal hemodialysis. American Journal of Kidney Diseases 2003; 41: 403-410.71. Saletu-Zyhlarz GM, Abu-Bakr MH, Anderer P, et al. Insomnia related to dysthymia: polysomnographic and psychometric: comparison with normal controls and acute therapeutic trials with trazodone. Neuropsychobiology 2001; 44: 139-149.72. Saletu-Zyhlarz GM, Abu-Bakr MH, Anderer P, et al. Insomnia în depression: differences în objective and subjective sleep and awakening quality to normal controls and acute effects of trazodone. Progress în Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2002; 26:249-260.73. Guilleminault C, Mondini S, Montplaisir J, Mancuso J, Cobasko D, Dement WC. Periodic leg movement, Ldopa, 5-hydroxytryptophan, and L-tryptophan. Sleep 1987; 10: 393-397.74. Priano L, Albani G, Brioschi A, et al. Nocturnal anomalous movement reduction and sleep microstructure analysis în parkinsonian patients during 1-night transdermal apomorphine treatment. Neurological Sciences 2003; 24: 207-208.75. Haba-Rubio J, Staner L, Cornette F, et al. Acute low single dose of apomorphine reduces periodic limb movements but has no significant effect on sleep arousals: a preliminary report. Neurophysiologie Clinique 2003; 33: 180-184.76. de Mello MT, Lauro FAA, Silva AC, Tufik S. Incidence of periodic leg movements and of the restless legs syndrome during sleep following acute physical activity în spinal cord injury subjects. Spinal Cord 1996; 34: 294-296.77. de Mello MT, Silva AC, Rueda AD, Poyares D, Tufik S. Correlation between K complex, periodic leg movements (PLM), and myoclonus during sleep în paraplegic adults before and after an acute physical activity. Spinal Cord 1997; 35: 248-252.78. de Mello MT, Silva AC, Esteves AM, Tufik S. Reduction of periodic leg movement în individuals with paraplegia following aerobic physical exercise. Spinal Cord 2002; 40:646-649.79. Chesson AL, Jr, Wise M, Davila D, et al. Practice parameters for the treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Report. Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Sleep 1999; 22: 961-998.80. Hening WA, Allen R, Earley C, Kushida C, Picchietti D, Silber M. The treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Review. Sleep 1999; 22: 970-999.81. Hening WA, Allen RP, Earley CJ, Picchietti DL, Silber MH. An update on the dopaminergic treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Sleep 2004; 27: 560-583.82. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, Verger K, Masramon X, Hernandez G. Effects of gabapentin on restless legs syndrome accompanied by nocturnal pain: results of a double-blind, crossover study with polysomnographic control în 24 patients. European Journal of Neurology 2002; 9: 49-50.83. Larsen S, Telstad W, Sorensen O, Thom E, Stensrud P, Nyberg-Hansen R. Carbamazepine therapy în restless legs. Discrimination between responders and nonresponders. Acta Medica Scandinavica 1985; 218: 223-227.84. Zucconi M, Coccagna G, Petronelli R, Gerardi R, Mondini S, Cirignotta F. Nocturnal myoclonus în restless legs syndrome effect of carbamazepine treatment. Functional Neurology 1989; 4: 263-271.85. Perez-Bravo A. Utilidad del topiramato en el tratamiento del sindrome de piernas inquietas. Actas Espanolas de Psiquiatria 2004; 32: 132-137.86. Horiguchi J, Inami Y, Sasaki A, Nishimatsu O, Sukegawa T. Periodic leg movements în sleep with restless legs syndrome: effect of clonazepam treatment. The Japanese Journal of Psychiatry and Neurology 1992; 46: 727-732.87. Wetter TC, Trenkwalder C, Stiasny K, et al. Behandlung des idiopathischen und uramischen Restless-legs-Syndrom mit L-Dopa-Eine doppelblinde Cross-over-Studie. Wiener Medizinische Wochenschrift 1995; 145: 525-527.88. Collado-Seidel V. Treatment of the restless legs syndrome with a combination of standard and sustained release levodopa/benserazide (Madopar Depot): a double-blind controlled study. Pharmacopsychiatry 1997; 30: 158.89. Trenkwalder C, Seidel VC, Kazenwadel J, et al. Treatment of the restless legs syndrome with a combination of standard and sustained-release levodopa/benserazide (Madopar Depot(R)): a double-blind controlled study. Journal of the Neurological Sciences 1997; 150: S204.90. Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, Bedard MA. Restless legs syndrome and periodic movements în sleep:physiopathology and treatment with L-dopa. Clinical Neuropharmacology 1986; 9: 456-463.91. von Scheele C. Levodopa în restless legs. Lancet 1986; 2:426-427.92. Becker PM, Jamieson AO, Brown WD. Dopaminergic agents în restless legs syndrome and periodic limb movements of sleep: response and complications of extended treatment în 49 cases. Sleep 1993; 16: 713-716.93. Guilleminault C, Cetel M, Philip P. Dopaminergic treatment of restless legs and rebound phenomenon. Neurology 1993; 43: 445.94. Allen RP, Earley CJ. Augmentation of the restless legs syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep 1996; 19: 205-213.95. Earley CJ, Allen RP. Pergolide and carbidopa/levodopa treatment of the restless legs syndrome and periodic leg movements în sleep în a consecutive series of patients. Sleep 1996; 19: 801-810.96. Trenkwalder C, Collado-Seidel V, Kazenwadel J, et al. One-year treatment with standard and sustained-release levodopa: appropriate long-term treatment of restless legs syndrome?Movement Disorders 2003; 18: 1184-1189.97. Garcia-Borreguero D, Serrano C, Larrosa O, Jose-Granizo J. Circadian effects of dopaminergic treatment în restless legs syndrome. Sleep Medicine 2004; 5:413-420.98. Stiasny-Kolster K, Magerl W, Oertel WH, Moller JC, Treede RD. Static mechanical hyperalgesia without dynamic tactile allodynia în patients with restless legs syndrome. Brain 2004; 127: 773-782.99. Stiasny K, Moller JC, Bodenschatz R, et al. Rotigotine CDS în the treatment of moderate to advanced stages of restless legs syndrome: a double-blind placebo-controlled study. Movement Disorders 2002; 17: S241.100. Stiasny K, Uberall M, Oertel WH. Cabergoline în restless legs syndrome (RLS) - a double-blind placebo-controlled multicenter dose-finding trial. European Journal of Neurology 2002; 9: 50.101. Stiasny-Kolster K, Oertel WH. Low-dose pramipexole în the management of restless legs syndrome. An open label trial. Neuropsychobiology 2004; 50: 65-70.102. Stiasny K, Robbecke J, Schuler P, Oertel WH. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with the D2-agonist cabergoline - an open clinical trial. Sleep 2000; 23: 349-354.103. Stiasny K. Clinical data on restless legs syndrome: a dose-finding study with cabergoline. European Neurology 2001; 46(Suppl. 1): 24-26.104. Stiasny K. Handling the problem of augmentation în restless legs syndrome (RLS). European Journal of Neurology 2001; 8: 15.105. Zucconi M, Oldani A, Castronovo C, Ferini-Strambi L. Cabergoline is an effective single-drug treatment for restless legs syndrome: clinical and actigraphic evaluation. Sleep 2003; 26: 815-818.106. Trenkwalder C, Brandenburg U, Hundemer HP, et al. A randomized long-term placebo-controlled multicenter trial of pergolide în the treatment of restless legs syndrome with central evaluation of polysomnographic data. Neurology 2001; 56: A5-A6.107. Trenkwalder C, Brandenburg U, Hundemer HP, Lledo A, Quail D, Swieca J. A long-term controlled multicenter trial of pergolide în the treatment of restless legs syndrome with central evaluation of polysomnographic data. Journal of the Neurological Sciences 2001; 187: S432.108. Hundemer HP, Trenkwalder C, Lledo A, et al. The safety of pergolide în the treatment of restless legs syndrome (RLS): results of a randomized long-term multicenter trial of pergolide în the treatment of RLS. Neurology 2001; 56: A20.109. Wetter TC, Stiasny K, Winkelmann J, et al. A randomized controlled study of pergolide în patients with restless legs syndrome. Neurology 1999; 52: 944-950.110. Tagaya H, Wetter TC, Winkelmann J, et al. Pergolide restores sleep maintenance but impairs sleep EEG synchronization în patients with restless legs syndrome. Sleep Medicine 2002; 3: 49-54.111. Staedt J, Hunerjager H, Ruther E, Stoppe G. Pergolide: treatment of choice în Restless Legs Syndrome (RLS) and Nocturnal Myoclonus Syndrome (NMS). Longterm follow up on pergolide. Short communication. Journal of Neural Transmission 1998; 105: 265-268.112. Earley CJ, Yaffee JB, Allen RP. Randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of pergolide în restless legs syndrome. Neurology 1998; 51: 1599-1602.113. Stiasny K, Wetter TC, Winkelmann J, et al. Long-term effects of pergolide în the treatment of restless legs syndrome. Neurology 2001; 56: 1399-1402.114. Benes H, Deissler A, Clarenbach P, Rodenbeck A, Hajak G. Lisuride în the management of restless legs syndrome. Movement Disorders 2000; 15: S134-S135.115. Sonka K, Pretl M, Kranda K. Management of restless legs syndrome by the parţial D2-agonist terguride. Sleep Medicine 2003; 4: 455-457.116. Estivill E, de la Fuente V. Uso de ropinirol como tratamiento del sindrome de piernas inquietas. Revista de Neurologia 1999; 28: 962-963.117. Estivill E, de la Fuente V. Eficacia del ropinirol como tratamiento del insomnio cronico secundario al sindrome de piernas inquietas: datos polisomnograficos. Revista de Neurologia 1999; 29: 805-807.118. Ondo W. Ropinirole for restless legs syndrome. Movement Disorders 1999; 14: 138-140.119. Saletu B, Gruber G, Saletu M, et al. Sleep laboratory studies în restless legs syndrome patients as compared with normals and acute effects of ropinirole. 1. Findings on objective and subjective sleep and awakening quality. Neuropsychobiology 2000; 41: 181-189.120. Saletu M, Anderer P, Saletu B, et al. Sleep laboratory studies în restless legs syndrome patients as compared with normals and acute effects of ropinirole. 2. Findings on periodic leg movements, arousals and respiratory variables. Neuropsychobiology 2000; 41: 190-199.121. Watts RL, Freeman A, Rye DB, Bliwise DL, Krulewicz S. Ropinirole for restless legs syndrome. Movement Disorders 2000; 15: S134.122. Freeman A, Rye DB, Bliwise D, Chakravorty S, Krulewicz S, Watts RL. Ropinirole for restless legs syndrome (RLS): an open label and double blind placebo-controlled study. Neurology 2001; 56: A5.123. Ahmed I. Ropinirole în restless leg syndrome. Missouri Medicine 2002; 99: 500-501.124. Montplaisir J, Nicolas A, Denesle R, Gomez-Mancilla B. Pramipexole alleviates sensory and motor symptoms of restless legs syndrome. Neurology 1998; 51: 311-312.125. Becker PM, Ondo W, Sharon D. Encouraging initial response of restless legs syndrome to pramipexole. Neurology 1998; 51: 1221-1223.126. Lin SC, Kaplan J, Burger CD, Fredrickson PA. Effect of pramipexole în treatment of resistant restless legs syndrome. Mayo Clinic Proceedings 1998; 73: 497-500.127. Montplaisir J, Denesle R, Petit D. Pramipexole în the treatment of restless legs syndrome: a follow-up study. European Journal of Neurology 2000; 7(Suppl. 1): 27-31.128. Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhlarz G, Hauer C, Saletu B. Acute placebo-controlled sleep laboratory studies and clinical follow-up with pramipexole în restless legs syndrome. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2002; 252: 185-194.129. Manconi M, Casetta I, Govoni V, Cesnik E, Ferini-Strambi L, Granieri E. Pramipexole în restless legs syndrome. Evaluation by suggested immobilization test. Journal of Neurology 2003; 250: 1494-1495.130. Hening W, Walters AS, Wagner ML, et al. Successful oxycodone therapy for the restless legs syndrome: a double-blind study. Canadian Journal of Neurological Sciences 1993; 20: S212.131. Lauerma H, Markkula J. Treatment of restless legs syndrome with tramadol: an open study. Journal of Clinical Psychiatry 1999; 60: 241-244.132. van Dijk JG, Bollen EL, Slootweg J, van der Meer CM, Durian FW, Zwinderman AH. Geen verschil în werkzaamheid tussen hydrokinine en placebo bij het _restless legs_-syndroom. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 1991; 135: 759-763.133. Ausserwinkler M, Schmidt P. Clonidine is effective în the treatment of _restless leg_ syndrome în chronic uraemic patients. Nephrology, Dialysis, Transplantation 1988; 3:530.134. Ausserwinkler M, Schmidt P. Clonidine is effective în the treatment of _restless leg_ syndrome în chronic uraemia patients. Nephrology, Dialysis, Transplantation 1989; 4:149.135. Micozkadioglu H, Ozdemir FN, Kut A, Sezer S, Saatci U, Haberal M. Gabapentin versus levodopa for the treatment of restless legs syndrome în hemodialysis patients:an open-label study. Renal Failure 2004; 26: 393-397.136. Galvez-Jimenez N, Khan T. Ropinirole and restless legs syndrome. Movement Disorders 1999; 14: 890-892.137. Miranda M, Fabres L, Kagi M, et al. Tratamiento del sindrome de piernas inquietas en pacientes uremicos en dialisis con pramipexole: resultados preliminares. Revista Medica de Chile 2003; 131: 700-701.138. Miranda M, Kagi M, Fabres L, et al. Pramipexole for the treatment of uremic restless legs în patients undergoing hemodialysis. Neurology 2004; 62: 831-832.139. Holman AJ, Neiman RA, Ettlinger RE. Preliminary efficacy of the dopamine agonist, pramipexole, for fibromyalgia:the first, open label, multicenter experience. Journal of Musculoskeletal Pain 2004; 12: 69-74.140. O'Keeffe ST, Gavin K, Lavan JN. Iron status and restless legs syndrome în the elderly. Age and Ageing 1994; 23: 200-203.141. Evidente VG. Piribedil for restless legs syndrome: a pilot study. Movement Disorders 2001; 16: 579-581.142. Ehrenberg BL, Eisensehr I, Corbett KE, Crowley PF, Walters AS. Valproate for sleep consolidation în periodic limb movement disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology 2000; 20: 574-578.143. Nishimatsu O, Horiguchi J, Inami Y, Sukegawa T, Sasaki A. Periodic limb movement disorder în neurolepticinduced akathisia. Kobe Journal of Medical Sciences 1997; 43: 169-177.144. Roehrs T, Zorick F, Wittig R, Roth T. Efficacy of a reduced triazolam dose în elderly insomniacs. Neurobiology of Aging 1985; 6: 293-296.145. Bonnet MH, Arand DL. The use of triazolam în older patients with periodic leg movements, fragmented sleep, and daytime sleepiness. Journal of Gerontology 1990; 45:M139-M144.146. Kaplan PW, Allen RP, Buchholz DW, Walters JK. Double-blind comparison of L-dopa versus propoxyphene în patients with periodic limb movements în sleep. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1991; 79: 32P.147. Bedard MA, Montplaisir J, Godbout R. Effect of Ldopa on periodic movements în sleep în narcolepsy. European Neurology 1987; 27: 35-38.148. de Mello MT, Esteves AM, Tufik S. Comparison between dopaminergic agents and physical exercise as treatment for periodic limb movements în patients with spinal cord injury. Spinal Cord 2004; 42: 218-221.149. Boivin DB, Montplaisir J, Lambert C. Effects of bromocriptine în human narcolepsy. Clinical Neuropharmacology 1993; 16: 120-126.150. Hogl B, Rothdach A, Wetter TC, Trenkwalder C. The effect of cabergoline on sleep, periodic leg movements în sleep, and early morning motor function în patients with Parkinson's disease. Neuropsychopharmacology 2003; 28:1866-1870.151. Saletu M, Anderer P, Saletu B, et al. Sleep laboratory studies în periodic limb movement disorder (PLMD) patients as compared with normals and acute effects of ropinirole. Human Psychopharmacology 2001; 16: 177-187.152. Fantini ML, Gagnon J, Filipini D, Montplaisir J. The effects of pramipexole în REM sleep behavior disorder. Neurology 2003; 61: 1418-1420.153. Buysse DJ, Reynolds CF, III, Hoch CC, et al. Longitudinal effects of nortriptyline on EEG sleep and the likelihood of recurrence în elderly depressed patients. Neuropsychopharmacology 1996; 14: 243-252.154. Nofzinger EA, Fasiczka A, Berman S, Thase ME. Bupropion SR reduces periodic limb movements associated with arousals from sleep în depressed patients with periodic limb movement disorder. Journal of Clinical Psychiatry 2000; 61: 858-862.155. Grewal M, Hawa R, Shapiro C. Treatment of periodic limb movements în sleep with selegiline HCl. Movement Disorders 2002; 17: 398-401.156. Yamashiro Y, Kryger MH. Acute effect of nasal CPAP on periodic limb movements associated with breathing disorders during sleep. Sleep 1994; 17: 172-175.157. Briellmann RS, Mathis J, Bassetti C, Gugger M, Hess CW. Patterns of muscle activity în legs în sleep apneea patients before and during nCPAP therapy. European Neurology 1997; 38: 113-118.158. Kotterba S, Clarenbach P, Bommel W, Rasche K. Periodic leg movements în patients with obstructive sleep apneea syndrome during nCPAP therapy. Somnologie 2000; 4: 93-95.159. Scholle S, Scholle HC, Zwacka G. Periodic leg movements and sleep-disordered breathing în children. Somnologie 2001; 5: 153-158.160. Baran AS, Richert AC, Douglass AB, May W, Ansarin K. Change în periodic limb movement index during treatment of obstructive sleep apneea with continuous positive airway pressure. Sleep 2003; 26: 717-720.161. Guilleminault C, Flagg W. Effect of baclofen on sleeprelated periodic leg movements. Annals of Neurology 1984; 15: 234-239.162. Bedard MA, Montplaisir J, Godbout R, Lapierre O. Nocturnal gamma-hydroxybutyrate. Effect on periodic leg movements and sleep organizaţion of narcoleptic patients. Clinical Neuropharmacology 1989; 12: 29-36.163. Kovacevic-Ristanovic R, Cartwright RD, Lloyd S. Nonpharmacologic treatment of periodic leg movements în sleep. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1991; 72: 385-389.164. Lavie P, Nahir M, Lorber M, Scharf Y. Nonsteroidal antiinflammatory drug therapy în rheumatoid arthritis patients: lack of association between clinical improvement and effects on sleep. Arthritis and Rheumatism 1991; 34: 655-659.165. Benz RL, Pressman MR, Hovick ET, Peterson DD. A preliminary study of the effects of correction of anemia with recombinant human erythropoietin therapy on sleep, sleep disorders, and daytime sleepiness în hemodialysis patients (the SLEEPO study). American Journal of Kidney Diseases 1999; 34: 1089-1095.166. Kunz D, Bes F. Exogenous melatonin în periodic limb movement disorder: an open clinical trial and a hypothesis. Sleep 2001; 24: 183-187.167. Campos H, Tufik S, Bittencourt L, Haidar M, Baracat EC. Progeston reduces periodic leg movements în menopause. Climacteric 2002; 5: 157 (abstract).168. Saletu A, Gritsch F, Mailath-Pokorny G, Gruber G, Anderer P, Saletu B. Objektivierung der Therapieeffizienz eines neuartigen mandibularen Protrusionsbehelfs fur Schnarchen und schlafbezogene Atmungsstorungen mittels Polysomnographie. Wiener Klinische Wochenschrift 2002; 114: 807-815.169. Michalsen A, Schlegel F, Rodenbeck A, et al. Effects of short-term modified fasting on sleep patterns and daytime vigilance în non-obese subjects: results of a pilot study. Annals of Nutrition and Metabolism 2003; 47: 194-200.170. Simakajornboon N, Gozal D, Vlasic V, Mack C, Sharon D, McGinley BM. Periodic limb movements în sleep and iron status în children. Sleep 2003; 26: 735-738.171. Cicolin A, Lopiano L, Zibetti M, et al. Effects of deep brain stimulation of the subthalamic nucleus on sleep architecture în parkinsonian patients. Sleep Medicine 2004; 5: 207-210.172. Brenning R. Enantaldehydes and furaldehydes în molimina crurum nocturna including restless legs. A comparative trial with carbacholine, inositolnicotinate, and placebo. Nordisk Medicin 1969; 81: 528-534.173. Christiansen I. Mesionositolhexanikotinat (Hexanicit) og pentaerytritoltetranikotinat (Bufon) ved restless legs. Ugeskrift for Laeger 1970; 132: 1475-1476.174. Hurlimann F. Restless legs and crampi în the night. Double blind study with circonyl în patients with defective peripheric arterial circulation. Schweizerische Rundschau fur Medizin Praxis 1974; 63: 194-195.175. Noseda A, Nouvelle M, Lanquart JR, et al. High leg motor activity în sleep apneea hypopnea patients: efficacy of clonazepam combined with nasal CPAP on polysomnographic variables. Respiratory Medicine 2002; 96: 693-699.176. Sorensen O, Telstad W. Carbamazepin (Tegretol) ved restless legs syndrom. Tidsskrift for den Norske Laegeforening 1984; 104: 2093-2095.177. Handwerker J-VJ, Palmer RF. Clonidine în the treatment of restless leg syndrome. New England Journal of Medicine 1985; 313: 1228-1229.178. Bamford CR, Sandyk R. Failure of clonidine to ameliorate the symptoms of restless legs syndrome. Sleep 1987; 10: 398-399.179. Zoe A, Wagner ML, Walters AS. High-dose clonidine în a case of restless legs syndrome. Annals of Pharmacotherapy 1994; 28: 878-881.180. Riemann D, Gann H, Dressing H. Restless legs syndrome and periodic leg movements în sleep. TW Neurologie Psychiatrie 1995; 9: 1951.181. Merren MD. Gabapentin for treatment of pain and tremor: a large case series. Southern Medical Journal 1998; 91: 739-744.182. Morgan LK. Restless limbs: a commonly overlooked symptom controlled by Valium. Medical Journal of Australia 1967; 2: 589-594.183. Matthews WB. Treatment of the restless legs syndrome with clonazepam. British Medical Journal 1979; 1: 751.184. Boghen D. Successful treatment of restless legs with clonazepam. Annals of Neurology 1980; 8: 341.185. Montplaisir J, Godbout R, Boghen D, DeChamplain J, Young SN, Lapierre G. Familial restless legs with periodic movements în sleep: electrophysiologic, biochemical, and pharmacologic study. Neurology 1985; 35: 130-134.186. Tollefson G, Erdman C. Triazolam în the restless legs syndrome. Journal of Clinical Psychopharmacology 1985; 5: 361-362.187. Scharf MB, Brown L, Hirschowitz J. Possible efficacy of alprazolam în restless leg syndrome. The Hillside Journal of Clinical Psychiatry 1986; 8: 214-223.188. Schenck CH, Mahowald MW. Long-term, nightly benzodiazepine treatment of injurious parasomnias and other disorders of disrupted nocturnal sleep în 170 adults. American Journal of Medicine 1996; 100: 333-337.189. Stautner A, Stiasny-Kolster K, Collado-Seidel V, Bucher SF, Oertel WH, Trenkwalder C. Comparison of idiopathic and uremic restless legs syndrome: results of data base of 134 patients. Movement Disorders 1996; 11:S98.190. Bezerra ML, Martinez JV. Zolpidem în restless legs syndrome. European Neurology 2002; 48: 180-181.191. Akpinar S. Treatment of restless legs syndrome with levodopa plus benserazide. Archives of Neurology 1982; 39: 739.192. von Scheele C, Kempi V. Longterm effect of dopaminergic drugs în restless legs. A 2-year follow-up. Archives of Neurology 1990; 47: 1223-1224.193. Lauerma H. Nocturnal wandering caused by restless legs and shortacting benzodiazepines. Acta Psychiatrica Scandinavica 1991; 83: 492-493.194. Oechsner M. Idiopathic restless legs syndrome: combination therapy with levodopa and ropinirole. Aktuelle Neurologie 1998; 25: 190-192.195. Kumar VG, Bhatia M, Tripathi M, Srivastava AK, Jain S. Restless legs syndrome: diagnosis and treatment. Journal of the Association of Physicians of India 2003; 51:782-783.196. Silber MH, Shepard J-WJ, Wisbey JA. Pergolide în the management of restless legs syndrome: an extended study. Sleep 1997; 20: 878-882.197. Noel S, Korri H, Vanderheyden JE. Low dosage of pergolide în the treatment of restless legs syndrome. Acta Neurologica Belgica 1998; 98: 52-53.198. Winkelmann J, Wetter TC, Stiasny K, Oertel WH, Trenkwalder C. Treatment of restless leg syndrome with pergolide - an open clinical trial. Movement Disorders 1998; 13: 566-569.199. Benes H. Idiopathisches Restless-legs-Syndrom: Behandlung mit Lisurid. Nervenheilkunde 2001; 20: 119-122.200. Danoff SK, Grasso ME, Terry PB, Flynn JA. Pleuropulmonary disease due to pergolide use for restless legs syndrome. Chest 2001; 120: 313-316.201. Bassetti C, Clavadetscher S, Gugger M, Hess CW. Pergolide-associated sleep attacks în a patient with restless legs syndrome. Sleep Medicine 2002; 3: 275-277.202. Stiasny K, Moller JC, Oertel WH. Safety of pramipexole în patients with restless legs syndrome. Neurology 2000; 55: 1589-1590.203. Ferini-Strambi L. Restless legs syndrome augmentation and pramipexole treatment. Sleep Medicine 2002; 3: S23-S25.204. Teive HA, de Quadros A, Barros FC, Werneck LC. Sindrome das pernas inquietas com heranca autossomica dominante piorada pelo uso de mirtazapina: relato de caso. Arquivos de Neuro-Psiquiatria 2002; 60: 1025-1029.205. Silber MH, Girish M, Izurieta R. Pramipexole în the management of restless legs syndrome: an extended study. Sleep 2003; 26: 819-821.206. Winkelman JW, Johnston L. Augmentation and tolerance with longterm pramipexole treatment of restless legs syndrome (RLS). Sleep Medicine 2004; 5: 9-14.207. Trzepacz PT, Violette EJ, Sateia MJ. Response to opioids în three patients with restless legs syndrome. American Journal of Psychiatry 1984; 141: 993-995.208. Hening WA, Walters A, Kavey N, Gidro-Frank S, Cote L, Fahn S. Dyskinesias while awake and periodic movements în sleep în restless legs syndrome: treatment with opioids. Neurology 1986; 36: 1363-1366.209. Walters A, Hening W, Cote L, Fahn S. Dominantly inherited restless legs with myoclonus and periodic movements of sleep: a syndrome related to the endogenous opiates? Advances în Neurology 1986; 43: 309-319.210. Sandyk R, Bernick C, Lee SM, Stern LZ, Iacono RP, Bamford CR. L-dopa în uremic patients with the restless legs syndrome. International Journal of Neuroscience 1987; 35: 233-235.211. Sandyk R, Bamford CR, Gillman MA. Opiates în the restless legs syndrome. International Journal of Neuroscience 1987; 36: 99-104.212. Montplaisir J, Lorrain D, Godbout R. Restless legs syndrome and periodic leg movements în sleep: the primary role of dopaminergic mechanism. European Neurology 1991; 31: 41-43.213. Vahedi H, Kuchle M, Trenkwalder C, Krenz CJ. Peridurale Morphiumanwendung bei Restless-Legs-Status. Anasthesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie 1994; 29: 368-370.214. Walters AS, Winkelmann J, Trenkwalder C, et al. Longterm follow-up on restless legs syndrome patients treated with opioids. Movement Disorders 2001; 16: 1105-1109.215. Jakobsson B, Ruuth K. Successful treatment of restless legs syndrome with an implanted pump for intrathecal drug delivery. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2002; 46: 114-117.216. Ayres SJ, Mihan R. Leg cramps (systremma) and restless legs syndrome. Response to vitamin E (tocopherol). California Medicine 1969; 111: 87-91.217. Blattler W, Muhlemann M. Restless legs und nachtliche Beinkrampfe - Vergessenes zur Diagnose - Neues zur Therapie. Schweizerische Medizinische Wochenschrift. Journal Suisse de Medecine 1982; 112: 115-117.218. Mountifield JA. Restless leg syndrome relieved by cessation of smoking. CMAJ 1985; 133: 426-427.219. Ha HC. Regional intravenous analgesia for restless legs syndrome. Pain Clinic 1988; 2: 121-123.220. Sandyk R, Kwo-on-Yuen PF, Bamford CR. The effects of baclofen în the restless legs syndrome: evidence for endogenous opioid involvement. Journal of Clinical Psychopharmacology 1988; 8: 440-441.221. Dimmitt SB, Riley GJ. Selective serotonin receptor uptake inhibitors can reduce restless legs symptoms. Archives of Internal Medicine 2000; 160: 712.222. Hu J. Acupuncture treatment of restless leg syndrome. Journal of Traditional Chinese Medicine 2001; 21: 312-316.223. Kapur N, Friedman R. Oral ketamine: a promising treatment for restless legs syndrome. Anesthesia and Analgesia 2002; 94: 1558-1559.224. Lin Z. How to treat restless leg syndrome with traditional Chinese medicine? Journal of Traditional Chinese Medicine 2003; 23: 306-307.225. Strang RR. The symptom of restless legs. Medical Journal of Australia 1967; 1: 1211-1213.226. Lipinski JF, Zubenko GS, Barreira P, Cohen BM. Propranolol în the treatment of neuroleptic-induced akathisia. Lancet 1983; 2: 685-686.227. Derom E, Elinck W, Buylaert W, van der Straeten M. Which betablocker for the restless leg? Lancet 1984; 1:857.228. Ginsberg HN. Propranolol în the treatment of restless legs syndrome induced by imipramine withdrawal. American Journal of Psychiatry 1986; 143: 938.229. Bastani B, Westervelt FB. Effectiveness of clonidine în alleviating the symptoms of restless legs. American Journal of Kidney Diseases 1987; 10: 326.230. Cavatorta F, Vagge R, Solari P, Queirolo C. Risultati preliminari con clonidina nella sindrome delle gambe senza riposo în due pazienti uremici emodializzati. Minerva Urologica e Nefrologica 1987; 39: 93.231. Novelli G, Mediati RD, Casali R, Palermo P. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin. Pain Clinic 2000; 12: 61-63.232. Read DJ, Feest TG, Nassim MA. Clonazepam: effective treatment for restless legs syndrome în uraemia. British Medical Journal (Clinical Research Edition) 1981; 283: 885-886.233. Salvi F, Montagna P, Plasmati R, et al. Restless legs syndrome and nocturnal myoclonus: initial clinical manifestation of familial amyloid polyneuropathy. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1990; 53: 522-525.234. Horiguchi J, Yamashita H, Mizuno S, et al. Nocturnal eating/drinking syndrome and neuroleptic-induced restless legs syndrome. International Clinical Psychopharmacology 1999; 14: 33-36.235. Bruno RL. Abnormal movements în sleep as a post-polio sequelae. American Journal of Physical Medicine and Rehabilitation 1998; 77: 339-344.236. Walters AS, Mandelbaum DE, Lewin DS, Kugler S, England SJ, Miller M. Dopaminergic therapy în children with restless legs/periodic limb movements în sleep and ADHD. Dopaminergic Therapy Study Group. Pediatric Neurology 2000; 22: 182-186.237. Sharif AA. Entacapone în restless legs syndrome. Movement Disorders 2002; 17: 421.238. Scherbaum N, Stuper B, Bonnet U, Gastpar M. Transient restless legs-like syndrome as a complication of opiate withdrawal. Pharmacopsychiatry 2003; 36: 70-72.239. Lipinski JF, Sallee FR, Jackson C, Sethuraman G. Dopamine agonist treatment of Tourette disorder în children: results of an open-label trial of pergolide. Movement Disorders 1997; 12: 402-407.240. Brown LK, Heffner JE, Obbens EA. Transverse myelitis associated with restless legs syndrome and periodic movements of sleep responsive to an oral dopaminergic agent but not to intrathecal baclofen. Sleep 2000; 23: 591-594.241. Hanna PA, Kumar S, Walters AS. Restless legs symptoms în a patient with above knee amputations: a case of phantom restless legs. Clinical Neuropharmacology 2004; 27: 87-89.242. Estivill E, Fuente-Panell V, Segarra-Isern F, Albares-Tendero J. Sindrome de piernas inquietas en un paciente con amputacion de ambas piernas. Revista de Neurologia 2004; 39: 536-538.243. Lauerma H, Markkula J, Hyvonen H, Kyyronen K. Idiopathic restless legs syndrome and psychoses. Nordic Journal of Psychiatry 1997; 51: 205.244. Burns KE. Use of tramadol to control restless legs syndrome after orthopedic surgery. Hospital Pharmacy 2000; 35: 673.245. Freye E, Levy J. Acute abstinence syndrome following abrupt cessation of long-term use of tramadol (Ultram): a case study. European Journal of Pain 2000; 4: 307-311.246. Nordlander NB. Therapy în restless legs. Acta Medica Scandinavica 1953; 145: 453-457.247. Popkin RJ. Orphenadrine citrate (Norflex) for the treatment of restless legs and related syndromes. Journal of the American Geriatrics Society 1971; 19: 76-79.248. Morgan LK. Letter: Restless legs: precipitated by beta blockers, relieved by orphenadrine. Medical Journal of Australia 1975; 2: 753.249. Botez MI, Fontaine F, Botez T, Bachevalier J. Folateresponsive neurological and mental disorders: report of 16 cases. Neuropsychological correlates of computerized transaxial tomography and radionuclide cisternography în folic acid deficiencies. European Neurology 1977; 16: 230-246.250. Botez MI, Cadotte M, Beaulieu R, Pichette LP, Pison C. Neurologic disorders responsive to folic acid therapy. Canadian Medical Association Journal 1976; 115: 217-223.251. Yatzidis H, Koutsicos D, Agroyannis B, Papastephanidis C, Plemenos M, Delatola Z. Biotin în the management of uremic neurologic disorders. Nephron 1984; 36:183-186.252. Sandyk R. L-Tryptophan în the treatment of restless legs syndrome. American Journal of Psychiatry 1986; 143:554-555.253. Yasuda T, Nishimura A, Katsuki Y, Tsuji Y. Restless legs syndrome treated successfully by kidney transplantation - a case report. Clinical Transplants 1986; 12: 138.254. Sandyk R, Iacono RP, Bamford CR. Spinal cord mechanisms în amitriptyline responsive restless legs syndrome în Parkinson's disease. International Journal of Neuroscience 1988; 38: 121-124.255. Kerr PG, van Bakel C, Dawborn JK. Assessment of the symptomatic benefit of cool dialysate. Nephron 1989; 52: 166-169.256. O'Keeffe ST, Noel J, Lavan JN. Restless legs syndrome în the elderly. Postgraduate Medical Journal 1993; 69:701-703.257. Kanter AH. The effect of sclerotherapy on restless legs syndrome. Dermatologic Surgery 1995; 21: 328-332.258. Reuter I, Ellis CM, Ray-Chaudhuri K. Nocturnal subcutaneous apomorphine infusion în Parkinson's disease and restless legs syndrome. Acta Neurologica Scandinavica 1999; 100: 163-167.259. Rye DB, DeLong MR. Amelioration of sensory limb disconfort of restless legs syndrome by pallidotomy. Annals of Neurology 1999; 46: 800-801.260. Ishizu T, Ohyagi Y, Furuya H, et al. A patient with restless legs syndrome/periodic limb movement successfully treated by wearing a lumbar corset. Rinsho Shinkeigaku. Clinical Neurology 2001; 41: 438-441.261. Kryger MH, Otake K, Foerster J. Low body stores of iron and restless legs syndrome: a correctable cause of insomnia în adolescents and teenagers. Sleep Medicine 2002; 3: 127-132.262. Silber MH, Richardson JW. Multiple blood donations associated with iron deficiency în patients with restless legs syndrome. Mayo Clinic Proceedings 2003; 78: 52-54.263. McLean AJ. The use of the dopamine-receptor parţial agonist aripiprazole în the treatment of restless legs syndrome. Sleep 2004; 27: 1022.264. Ware JC, Blumoff R, Pittard JT. Peripheral vasoconstriction în patients with sleep related periodic leg movements. Sleep 1988; 11: 182-186.265. Laschewski F, Sanner B, Konermann M, Kreuzer I, Horstensmeyer D, Sturm A. Ausgepragte Hypersomnie einer 13jahrigen bei periodic leg movement. Pneumologie 1997; 3(Suppl. 51): 725-728.266. Staedt J, Stoppe G, Riemann H, Hajak G, Ruther E, Riederer P. Lamotrigine în the treatment of nocturnal myoclonus syndrome (NMS): two case reports. Journal of Neural Transmission 1996; 103: 355-361.267. Oshtory MA, Vijayan N. Clonazepam treatment of insomnia due to sleep myoclonus. Archives of Neurology 1980; 37: 119-120.268. Rousseau JJ, Debatisse DF. Etude clinique et polygraphique de deux observations de nocturnal myoclonus sensibles au clonazepam. Acta Neurologica Belgica 1985; 85: 318-326.269. Guilleminault C, Crowe C, QueraSalva MA, Miles L, Partinen M. Periodic leg movement, sleep fragmentation and central sleep apneea în two cases: reduction with clonazepam. European Respiratory Journal 1988; 1: 762-765.270. Româno TJ. Pharmacotherapy. Presence of nocturnal myoclonus în patients with fibromyalgia syndrome. American Journal of Pain Management 1999; 9: 85.271. Malek-Ahmadi P. Bupropion, periodic limb movement disorder, and ADHD. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1999; 38: 637-638.272. Leonhardt M, Abele M, Klockgether T, Dichgans J, Weller M. Pathological yawning (chasm) associated with periodic leg movements în sleep: cure by levodopa. Journal of Neurology 1999; 246: 621-622.273. Picchietti DL, Walters AS. Moderate to severe periodic limb movement disorder în childhood and adolescence. Sleep 1999; 22: 297-300.274. Rodrigues RN, Silva AA. Sonolencia diurna excessiva postraumatismo de cranio: associacao com movimentos periodicos de pernas e disturbio de comportamento do sono REM: relato de caso. Arquivos de Neuro-Psiquiatria 2002; 60: 656-660.275. Santamaria J, Iranzo A, Tolosa E. Development of restless legs syndrome after dopaminergic treatment în a patient with periodic leg movements în sleep. Sleep Medicine 2003; 4: 153-155.276. Kavey N, Walters AS, Hening W, Gidro-Frank S. Opioid treatment of periodic movements în sleep în patients without restless legs. Neuropeptides 1988; 11:181-184.277. Ancoli-Israel S, Seifert AR, Lemon M. Thermal biofeed-back and periodic movements în sleep: patients subjective reports and a case study. Biofeed-back and Self Regulation 1986; 11: 177-188.278. Hanly P, Zuberi N. Periodic leg movements during sleep before and after heart transplantation. Sleep 1992; 15:489-492.279. Lee MS, Choi YC, Lee SH, Lee SB. Sleep-related periodic leg involvements associated with spinal cord lesions. Movement Disorders 1996; 11: 719-722.280. Paradiso G, Khan F, Chen R. Effects of apomorphine on flexor reflex and periodic limb movement. Movement Disorders 2002; 17: 594-597.281. Gulden J. Levodopa în the treatment of restless legs syndrome. Fortschritte der Medizin 1994; 112: 61-62.282. Hain C. Development of opioid dependence în a not diagnosed restless legs syndrome. Psychiatrische Praxis 2002; 29: 321-323.283. Horiguchi J, Inami Y, Miyoshi N, Kakimoto Y. Restless legs syndrome în four parkinsonian patients treated with amantadine. Rinsho Shinkeigaku. Clinical Neurology 1985; 25: 153-156.284. Kastin AJ, Kullander S, Borglin NE, et al. Extrapigmentary effects of melanocyte-stimulating hormone în amenorrhoeic women. Lancet 1968; 1: 1007-1010.285. Nassr DG. Paradoxical response to nitrazepam în a patient with hypersomnia secondary to nocturnal myoclonus. Journal of Clinical Psychopharmacology 1986; 6: 121-122.286. Petiau C, Zamagni M, Trautmann D, Sforza E, Krieger J. Periodic movements during sleep syndrome. Journal de medecine de Strasbourg 1995; 26: 166-169.287. Satzger-Harsch U. Current studies: therapy with Ldopa/benserazide relieves excruciating symptoms în restless leg syndrome. Arztliche Praxis Neurologie Psychiatrie 1998; 11: 40.288. Schwarz J, Trenkwalder C. Restless legs syndrome:treatment with L-dopa or L-dopa slow release preparations. Aktuelle Neurologie 1996; 23: 26-29.289. Staedt J, Stoppe G, Kogler A, et al. Nachtliches Myoklonie-Syndrom (NMS) und Restless-Legs-Syndrom (RLS) - Ubersicht und Fallbeschreibung. Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie 1994; 62: 88-93.290. Stiasny K. Restless legs syndrome: sometimes are hot and cold showers sufficient. Arztliche Praxis Neurologie Psychiatrie 1999; 3: 38-40.291. Trenkwalder C. Dyskinesia on dopaminergic therapy for restless legs syndrome? Internistische Praxis 2003; 43: 99-100.292. Vaskivskyj M. Vliv hyperemizujici vodolecby na syndrom neklidnych nohou. Fysiatricky a Reumatologicky Vestnik 1973; 51: 308-309.-------