ANEXĂ din 28 februarie 2017la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 192/142/2017
EMITENT
  • MINISTERUL SĂNĂTĂŢII
  • CASA NAŢIONALĂ DE ASIGURĂRI DE SĂNĂTATE
  • Publicată în  MONITORUL OFICIAL nr. 152 bis din 28 februarie 2017




    MODIFICĂRI ŞI COMPLETĂRI
    la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al
    preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr.
    1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor
    terapeutice privind prescrierea medicamentelor
    aferente denumirilor comune
    internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune
    internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care
    beneficiază asiguraţii, cu sau fără
    contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de
    asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008
    1. După poziţia 222 se introduc trei noi poziţii, poziţiile 223, 224 şi 225, cu următorul cuprins: ┌───────────┬──────────────┬─────┬──────────────────────────────────┐ │ NR. ANEXĂ │ COD PROTOCOL │ TIP │ DENUMIRE │ ├───┬───────┼──────────────┼─────┼──────────────────────────────────┤ │ 1.│ 223 │ L01XC15 │ DCI │ OBINUTUZUMAB │ ├───┼───────┼──────────────┼─────┼──────────────────────────────────┤ │ 1.│ 244 │ L01XE24 │ DCI │ PONATINIBUM │ ├───┼───────┼──────────────┼─────┼──────────────────────────────────┤ │ 1.│ 225 │ B02BX05 │ DCI │ ELTROMBOPAG │ └───┴───────┴──────────────┴─────┴──────────────────────────────────┘2. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 1 cod (A001E): DCI ORLISTATUM, punctul 4 de la cap. IV "Criteriile de evaluare a eficacităţii terapeutice în monitorizarea pacienţilor din protocolul terapeutic cu orlistat (xenical)" se abrogă.3. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 15 (A020E): DCI PIOGLITAZONUM pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."4. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 17 cod (A022E): DCI SITAGLIPTINUM pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."5. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 20 cod (A025E): DCI COMBINAŢII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN) pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."6. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 23 cod (A028E): DCI EXENATIDUM pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală."7. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 51 cod (G003N): DCI FOLLITROPINUM ALFA pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie şi endocrinologie."8. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 52 cod (G004N): DCI GANIRELIXUM pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie cu competenţă în tratamentul infertilităţii."9. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 53 cod (G005N): DCI LEVONORGESTRELUM pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie."10. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 54 cod (G006N): DCI LUTROPINA ALFA pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie şi endocrinologie."11. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 56 cod (G008N): DCI FOLLITROPINUM BETA pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie şi endocrinologie."12. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 61 cod (H004E): DCI CETRORELIXUM pct. VIII. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie şi endocrinologie."13. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 62 cod (H005E): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE ŞI GIGANTISM, la pct. VI Algoritm terapeutic, literele B şi C se modifică şi vor avea următorul cuprins:VI. Algoritm terapeuticB. Dacă după primele 3 luni de tratament răspunsul este parţial, medicul curant poate administra doze mai mari: lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 săptămâni, respectiv octreotidum LAR 30 mg im la 28 zile. Pentru Octreotidum LAR, după 3 luni de tratament cu 30 mg im la 28 zile, dacă răspunsul este parţial, medicul curant poate creşte doza la 40 mg la 28 zile.C. Dacă sunt îndeplinite criteriile de eficienţă terapeutică optimă, pacientul va continua cu aceeaşi doză până la 3 ani. El va fi evaluat la 12 luni de la iniţierea tratamentului, apoi anual, pentru aprecierea siguranţei tratamentului.14. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 63 cod (H006C): DCI PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE, pct. VI se abrogă.15. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 70 cod (J002N): DCI RIBAVIRINUM pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează:Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.16. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 71 cod (J003N): DCI PEGINTERFERONUM ALFA 2B pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează:Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.17. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 72 cod (J004N): DCI PEGINTERFERONUM ALFA 2A pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează:Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.18. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 73 cod (J005N): DCI LAMIVUDINUM pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează:Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.19. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 74 cod (J006N): DCI INTERFERONUM ALFA 2B pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează:Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.20. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 75 cod (J007N): DCI INTERFERONUM ALFA 2A pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează:Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.21. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 76 cod (J008N): DCI ENTECAVIRUM pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează:Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.22. La protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 77 cod (J009N): DCI ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM pct. Prescriptori, se modifică după cum urmează: "Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie."23. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 83 cod (L004C): DCI BEVACIZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:  +  DCI: BEVACIZUMABUMA. Definiţia afecţiunii: Cancer colorectalI. Stadializarea afecţiunii: metastaticII. Criterii de includere1. Cancer colorectal metastatic în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreţinere).2. La pacienţi cu:a) vârsta > 18 anib) funcţie hemato-formatoare, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de VEGF: neutrofile ≥ 1,5x10^9/L, trombocite ≥ 100x10^9/L şi Hemoglobină ≥ 9g/L, bilirubina serică ≤ 1,5xLSN, fosfataza alcalină ≤ 2,5xLSN sau ≤ 5xLSN în prezenţa metastazelor hepatice; ALT şi AST ≤ 2,5xLSN sau ≤ 5xLSN în prezenţa metastazelor hepatice; creatinină serică ≤1,5xLSN sau clearance al creatininei > 50 mL/min.III. Criterii de excludere din tratament:– Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile– Tratamentul se opreşte în caz de progresie a bolii când bevacizumab se administrează în linia a doua.– Tratamentul se opreşte în caz de a doua progresie a bolii când Bevacizumab se administrează în linia întâi.– Instalare de efecte secundare severe:– perforaţie gastro-intestinală– fistulă TE (traheoesofagiană) sau orice fistulă de grad 4– evenimente tromboembolice arteriale– embolism pulmonar, care pune în pericol viaţa (gradul 4), iar pacienţii cu embolism pulmonar de grad IV. Tratamenta) 5 mg/kgc, sau 10 mg/kgc administrat o dată la două săptămâni sau 7,5 mg/kgc sau 15 mg/kgc administrat o dată la 3 săptămâni, în combinaţie cu chimioterapia specifică;b) se recomandă ca tratamentul să se continue până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, chiar dacă citostaticele la care s-a asociat au fost oprite (ex.: răspuns complet, reacţii adverse specifice citostaticelor)V. Monitorizarea tratamentului (clinic şi paraclinic)– Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice– Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale în timpul tratamentului.– Tratamentul trebuie întrerupt definitiv la pacienţii la care apare proteinurie de grad 4 (sindrom nefrotic).VI. Reluare tratament (condiţii)– după tratarea efectelor adverseVIII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală.B. Definiţia afecţiunii: Cancer mamar Tratamentul cancerului mamar în stadiu metastaticI. Indicaţii:a) în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar metastaticb) în asociere cu capecitabină pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar metastatic la care tratamentul cu alte opţiuni chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este considerat adecvat. Pacienţii la care s-au administrat scheme terapeutice conţinând taxani şi antracicline, ca tratament adjuvant, în ultimele 12 luni, trebuie excluşi din tratamentul cu bevacizumab în asociere cu capecitabinaII. Criterii de includere:a) Vârstă peste 18 anib) Prima linie de tratamentc) ECOG 0-1d) Test FISH/CISH/SISH negativ, determinat în laboratoarele acreditatee) Stadiu metastaticf) Neu > 1,500/mmc, tr > 100.000/mmcg) Bilirubină ≤ 1,5 mg/dlh) Creatinină ≤ 2 mg/dli) AST/ALT ≤ 2 x vn (5 x vn în cazul metastazelor hepatice)j) PT/PTT ≤ 1,5 xvn, INR ≤ 1,5 xvnk) Proteinuria absentă (dipstick)III. Criterii de excludere/întrerupere:a) Afecţiuni cardiace semnificative (infarct miocardic, angină instabilă, ICC, tulburări de ritm, HTA necontrolată)b) Antecedente de AVCc) Antecedente de tromboză venoasă profundăd) Proteinuriee) Progresia boliif) Imunohistochimie pentru documentarea statusului HER 2 negativIV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc beneficiul terapeutic.V. Forma de administrare:a) i.v. 10 mg/kgc, la 2 săptămânib) i.v. 15 mg/kgc, la 3 săptămâniVI. Monitorizare:a) Determinarea proteinuriei la 3, 6, 9, 12 luni;b) Evaluarea imagistică.VII. Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicalăC. Definiţia afecţiunii: Cancer pulmonar Bevacizumab în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină, este indicat pentru tratamentul de linia întâi (şi de menţinere a beneficiului terapeutic al chimioterapiei de linia întâi) al pacienţilor cu cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC), avansat inoperabil, metastatic sau recurent, excluzând tipul histologic cu celule predominant scuamoase. Bevacizumab administrat în asociere cu erlotinib este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor adulţi cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, diferit de tipul histologic cu celule scuamoase, avansat inoperabil, metastazat sau recurent, cu mutaţii activatoare ale receptorului pentru factorul de creştere epidermal (EGFR).I. Stadializarea afecţiunii– NSCLC avansat inoperabil, metastatic sau recurentII. Criterii de includere:– NSCLC avansat inoperabil, metastatic sau recurent diferit de tipul histologic cu celule scuamoase ca:– Tratament de linia I-a în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină până la 6 cicluri, după care se administrează bevacizumab în monoterapie până la progresia bolii,– vârsta > 18 ani,– status de performanţă ECOG 0-1,– tensiune arterială bine controlată (< 150/100 mmHg).– funcţie hepatică, renală şi cardiovasculară care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de VEGF neutrofile ≥ 1500/mmc, trombocite ≥ 100000/mmc şi hemoglobină ≥ 9mg/dL, bilirubina serică ≤ 1,5mg/dL, ALT şi AST ≤ 5xLSN; creatinină serică ≤ 1,5 xLSNIII. Tratament– Doza recomandată de bevacizumab este de 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la fiecare 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă, în asociere cu chimioterapia bazată pe săruri de platină.– Tratamentul cu bevacizumab se va continua până la primele semne de progresie a bolii sau toxicitate inacceptabilă.– doza recomandată de bevacizumab, în asociere cu erlotinib, este de 15 mg/kgc, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, la fiecare 3 săptămâni.IV. Monitorizarea tratamentului:– Pacienţii vor fi urmăriţi imagistic. în caz de progresie tumorală tratamentul va fi întrerupt.V. Criterii de excludere din tratament:– Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.– Hipersensibilitate la medicamentele obţinute pe celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO) sau la alţi anticorpi recombinanţi umani sau umanizaţi.– Istoric de hemoptizie mare– Istoric de boală cardiacă:a) Insuficienţă cardiacă > clasa II NYHAb) Boală ischemică acută (infarct miocardic acut în ultimele 6 luni)c) Hipertensiune necontrolată medicamentos– Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 28 zile– Metastaze cerebrale netratateVI. Prescriptori: medici specialişti oncologie medicalăD. Definiţia afecţiunii - cancer renalI. Stadializarea afecţiunii– stadiul metastatic/local avansatII. Criterii de includere– Diagnostic de cancer renal confirmat histopatologic cu prognostic bun sau intermediar– Pacienţi cu carcinom renal metastatic sau local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil ca tratament de linia I-a în asociere cu interferon alfa-2b– vârsta > 18 ani– funcţie hepatică, renală şi cardiovasculară care permit administrarea tratamentului citostatic şi a inhibitorului de VEGFRIII. Tratament– 10 mg/kgc, q2w, în combinaţie cu interferon alfa;– doza de bevacizumab nu se reduce;– până la progresia bolii chiar dacă interferonul la care s-a asociat a fost oprit (ex.: răspuns complet, reacţii adverse specifice interferon-alfa).IV. Monitorizarea tratamentului– tensiunea arterială (înainte şi după fiecare administrare)– funcţia hepatică, medulară (lunar)– investigaţii imagistice: ecografie, CT la 3 luni sau în funcţie de semnele clinice de evoluţieV. Criterii de excludere din tratament: ● Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă ● Status de performanţă ECOG ≥ 3 ● Perforaţie intestinală ● Intervenţie chirurgicală majoră în ultimele 28 zile ● Istoric de boală cardiacă:– Insuficienţă cardiacă > clasa II NYHA– Boală ischemică acută (infarct miocardic acut în ultimele 6 luni)– Hipertensiune necontrolată medicamentos– Tromboză venoasă/condiţii trombembolice fără tratament– Tromboză arterialăVI. Reluare tratament (condiţii)– tratamentul cu bevacizumab trebuie întrerupt temporar în cazula) apariţiei unei tromboze venoaseb) după remisiune, prin instituirea terapiei anticoagulante, tratamentul cu bevacizumab se poate relua.VII. Prescriptori– medici specialişti oncologie medicală.24. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 84 cod (L008C): DCI IMATINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:  +  DCI: IMATINIBUMA. PRESCRIEREA ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN TUMORILE SOLIDEI. Indicaţii1. Tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.2. Tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ (risc mare sau intermediar) de recidivă în urma rezecţiei tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se administreze tratament adjuvant.3. Tratamentul pacienţilor adulţi cu Dermatofibrosarcom Protuberans (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.II. Criterii de includere ● Boala extinsă (avansată loco-regional sau metastatică) ● Boala localizată (operabilă) ● Tumori stromale gastro-intestinale inoperabile şi/sau metastatice kit (CD117+) pozitive ● Tumori stromale gastro-intestinale operate radical cu risc crescut sau intermediar de recidivă/metastazare– Dimensiune peste 3 cm, index mitotic crescut, localizare extra-gastrică, marginile chirurgicale microscopic pozitive sau ruptură tumorală spontană sau în cursul intervenţiei ● Vârsta peste 18 ani ● Indice de performanţă ECOG 0-2 ● Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă:– Hb > 9 g/dl, Le > 3000/mmc, N > 1500/mmc, Tr > 100000/mmc– Probe hepatice: bilirubina totală < 1,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaza (AST/SGOT, ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină < 3 ori LSN pentru pacienţii fără metastaze hepatice; transaminaza (AST/SGOT şi ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină < 5 ori LSN dacă există metastaze hepatice– Probe renale: clearance al creatininei > 45 ml/min (sau echivalent de creatinină serică)III. Criterii de excludere: ● Reacţii adverse grave determinate de tratament, care fac imposibilă continuarea acestuia ● Boala progresivă ● Necomplianţa pacientuluiIV. Modalitatea de administrare: Doza zilnică recomandată: 400 mg. În cazuri refractare, doza de Imatinib poate fi crescută la 800 mg sau se va trece la terapie cu sunitinib. Pentru dermatofibrosarcom protuberans doza recomandată de Imatinib este de 800 mg pe zi (în două prize de 400 mg). În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST sau dermatofibrosarcom protuberans, recidivate şi/sau metastatice tratamentul a fost continuat până la progresia bolii. Pentru tratamentul adjuvant al cazurilor de GIST operate cu risc de recidiva, durata tratamentului cu Imatinib este de 36 luni.V. Criterii de înterupere a tratamentului (temporară/definitivă la latitudinea medicului curant): ● reacţie adversă non-hematologică severă ● decesVI. Monitorizarea răspunsului la tratament: Evaluarea eficacităţii va fi efectuată prin explorări imagistice la 3 luni. La majoritatea pacienţilor activitatea antitumorală se evidenţiază prin scăderea dimensiunilor tumorii, dar la unii pacienţi se pot observa doar modificări ale densităţii tumorale evidenţiate prin tomografie computerizată (TC), sau aceste modificări pot preceda o scădere întârziată a dimensiunilor tumorale. De aceea, atât dimensiunile tumorale cât şi densitatea tumorală evidenţiate prin TC, sau modificările persistente, evidenţiate prin IRM, trebuie să fie considerate ca fiind criterii pentru răspunsul tumoral. Explorarea FDG-PET s-a dovedit a fi foarte sensibilă în cazul evaluării precoce a răspunsului tumoral şi poate fi utilă în cazurile incerte. ● Monitorizarea nivelului de TSH la pacienţii cu tireidectomie şi tratament de substituţie hormonal ● funcţia hepatică (trasaminazele, blirubina şi fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic ● hemograma completă trebuie efectuată periodicVII. Reluare tratament (condiţii): N/AVIII. Modalităţi de prescriere: ● Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar; ● În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial;IX. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.B. PRESCRIEREA ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ÎN PATOLOGIILE HEMATOLOGICEI. Indicaţii:1. Leucemia mieloida cronica (LGC/LMC) Ph1+2. Leucemia limfoida acuta (LAL) Ph1+3. SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R)4. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilica cronica (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-RαII. Criterii de includere:A. la pacienţii adulţi;1. LMC Ph1+ - faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon2. LMC Ph1+ - faza accelerată, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon3. LMC Ph1+ - faza blastică4. LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie)5. LAL Ph1+ recidivantă/refractară (monoterapie)6. SMD/SMPC+ recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R)7. Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-RαB. La pacienţii copii şi adolescenţi:1. LMC Ph1+ - faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de primă linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon2. LMC Ph1 + - faza accelerată3. LMC Ph1 + - faza blastică4. LAL Ph1 + recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie)III. Modalităţi de prescriere: LGC/LMC– se prescrie medicamentul inovator pentru ● pacienţi adulţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară (mieloida) cronică (LGC/LMC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie sau după eşecul tratamentului cu alfa-interferon ■ faza cronică (iniţiere şi continuare) sau ■ faza accelerată (iniţiere şi continuare)– se prescrie medicamentul generic pentru celelalte cazuri, corespunzător indicaţiilor din RCP, în acord cu recomadările anterioare.– În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial;– pentru pacienţii pediatrici la care tratamentul a fost iniţiat cu medicamentul inovator, se realizează switch-ul terapeutic cu medicamentele generice în acord cu recomadările anterioare. LAL– Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au aceasta indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar;– În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; Boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R)– Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar;– În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial; Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra– Pentru pacienţii nou diagnosticaţi tratamentul se iniţiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicaţie, medicul prezentând pacientului cea mai bună opţiune atât din punct de vedere medical, cât şi financiar;– În cazul iniţierii tratamentului cu medicamente generice la pacienţii nou diagnosticaţi, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul iniţial;IV. TratamentA. Doze:1. pacienţi adulţi:– LMC faza cronică - 400 mg/zi cu posibilitatea creşterii la 600 mg/zi sau 800 mg/zi– LMC faza accelerată şi criza blastică - 600 mg/zi cu posibilitatea creşterii la 800 mg/zi– Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+)- 600 mg/zi– Boli mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMPC) - 400 mg/zi– sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra. - 100 mg/zi; o creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament. * modificarea dozelor rămâne la aprecierea medicului curant2. copii şi adolescent:– LMC faza cronică şi faze avansate - doza zilnică 340 mg/mp şi poate fi crescută până la 570 mg/mp (a nu se depăşi doza totală de 800 mg);– LAL Ph1+ doza zilnică 340 mg/mp (a nu se depăşi doza totală de 600 mg);B. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolereazăC. Ajustări sau modificări ale dozei:– Toxicitate hematologică (mielosupresie): ● în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor RCP-ului produsului.– Toxicitate nehematologică: ● reacţie adversă non-hematologică severă - tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare; tratamentul poate fi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse, ● Toxicitate hepatică: ■ când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Glivec trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi concentraţiile plasmatice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. ■ tratamentul poate fi continuat la o doză zilnică redusă Monitorizarea tratamentului:– definirea răspunsului la tratament şi monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.ora).– în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică (uşoară, moderată sau severă) sau cu insuficienţă renală se administrează doza minimă = 400mg; doza poate fi redusă în funcţie de toleranţă; monitorizare hepatică şi renală– înaintea începerii tratamentului trebuie efectuată testarea pentru infecţia cu virusul hepatitei B - risc de reactivare a hepatitei; ulterior monitorizarea purtătorilor VHB– monitorizarea atentă a pacienţilor cu afecţiuni cardiace, mai ales în cazul SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creştere derivate din trombocit (FCDP-R) şi al sindromului hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα Întreruperea tratamentului:– reacţii adverse inacceptabile– intoleranţa la tratament– eşec terapeutic definit conform recomadărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).V. Prescriptori: iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz.25. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 87, cod (L014C): DCI RITUXIMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:  +  DCI: RITUXIMABUMI. Indicaţii:1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV3. Leucemia limfatică cronică CD20+4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, etc)II. Criterii de includere:1. Limfom nonHodgkin difuz cu celulă mare B CD20+, în asociere cu chimioterapia tip CHOP2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV:a. netratat anterior, în asociere cu chimioterapieb. chimiorezistent în asociere cu chimioterapie sau în monoterapiec. care a recidivat ≥ 2 ori după chimioterapie în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie3. Leucemia limfatică cronică CD20+ netratată anterior sau recăzută, în asociere cu chimioterapie,4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, etc)5. Terapie de menţinere (administrat la 2-3 luni, timp de 2 ani):a. Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a răspuns la terapia de inducţieb. Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a răspuns la tratamentul de inducţieIII. Criterii de excludere:1. Infecţii severe, active2. Hepatita cronică VHB+ activă3. Hipersensibilitate la substanţa activă, la proteinele de şoarece sau la excipienţii din compoziţia produsului.4. Pacienţi sever imunocompromişi.IV. Metode de diagnostic:– hemoleucograma+formula leucocitară– examen medular– imunofenotiparea limfocitelor din sânge sau maduvă prin citometrie în flux– examen histopatologic cu imunohistochimie: biopsia - de cele mai multe ori ganglionară - urmată de examenul histopatologic şi imunohistochimic permite încadrarea limfoproliferării în categoria malignităţilor, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) şi forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel şi diagnosticul diferenţial excluzându-se alte proliferări benigne sau maligne precum şi alte cauze de adenopatii. * De reţinut, diagnosticul histopatologic şi imunohistochimic sau imunofenotiparea prin citometrie în flux sunt obligatorii.– probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenază serică, funcţia renală, funcţia hepatică;– examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului şi stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic).– Testele citogenetice şi de biologie molecular aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului.– Testarea infecţiei cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toţi pacienţii înaintea începerii tratamentului cu rituximab (cel puţin AgHBs şi anti HBc) deoarece pacienţii cu hepatită activă trebuiesc excluşi din tratament iar cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluate şi să primească acordul specialistului hepatolog.V. Tratament:A. LMNH: asociat cu chimioterapie = (375 mg/mp- ziua I-a fiecărui ciclu) - 8 cicluri la 14 zile sau 21 zile:B. LMNH: monoterapie - 375 mg/mp/săptămână X 4 săptămâniC. LLC: asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp ziua 1 în primul ciclu urmat de 500 mg/mp în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)D. Tratament de menţinere: 375 mg/mp la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicaţii) sau 375 mg/mp la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicaţii) Monitorizarea tratamentului:– Monitorizare hematologică– Pacienţii trebuiesc monitorizaţi la intervale regulate din punct de vedere neurologic (apariţia unor simptome neurologice noi sau agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalării leucoencefalopatiei multifocale progresive; dacă se depistează astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei afecţiuni tratamentul se întrerupe definitiv sau până la clarificarea etiologiei simptomelor.– Monitorizare atentă cardiologică la pacienţii cu istoric de boală cardiacă sau chimioterapie cardiotoxică– Monitorizare hepatică - risc de reactivare a hepatitei VHB+ Întreruperea tratamentului:a. progresia bolii sub tratament şi pierderea beneficiului clinicb. toxicitate inacceptabilăc. reactivare hepatită Bd. apariţia leucoencefalopatiei multifocale progressivee. infecţii severe, active.VI. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz.26. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 85, cod (L012C ): DCI BORTEZOMIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:  +  BORTEZOMIBUMI. DEFINIŢIA AFECŢIUNII– Mielomul Multiplu (MM) este o hemopatie malignă, caracterizată prin proliferarea malignă a celulelor plasmatice din măduva osoasă (celule mielomatoase), care produc o dereglare a funcţiei normale a măduvei osoase, distrugerea localizată a osului, secreţia de proteină monoclonală (Proteina M) în sânge şi/sau urină şi afectare imunitară. Apar pseudotumori localizate (plasmocitoame) în măduva osoasă sau în ţesuturile moi (extramedular).– Este a doua hemopatie malignă ca frecvenţă (10%), după limfomul non-Hodgkin's, incidenţa aprox. 21,500 pacienţi/an (5.72 la 100,000 de locuitori) şi prevalenţă aprox. 70,000 pacienţi în UE.– Chimioterapia convenţională nu a îmbunătăţit în mod semnificativ coeficientul de remisie, durată de remisie, sau supravieţuirea globală în ultimii 15 ani.II. STADIALIZAREA AFECŢIUNII– Determinarea stadiului MM este destinată să ofere date referitoare la prognostic şi să pună la dispoziţie un principiu de tratament.– Sistemul Internaţional de Determinare a Stadiului (ISS, Internaţional Staging System) împarte pacienţii în trei grupe de prognostic bazate pe nivelele de microglobulină beta2 şi albumină în ser. Stadiu Caracteristici Supravieţuirea medie (luni) 1 beta2M < 3.5 mg/L; 62 albumină >= 3.5 g/dL 2 beta2M < 3.5 mg/L; 44 albumină < 3.5 g/dL; sau beta2M 3.5 - 5.5 mg/L 3 beta2M >= 5.5 mg/L 29III. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– indicat ca monoterapie sau în combinaţii terapeutice, la pacienţii adulţi cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi cărora li s-a efectuat un transplant de celule stem hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.– indicat în combinaţie cu melfalan şi prednison sau în alte combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN la pacienţii adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.– indicat în combinaţii terapeutice conform ghidurilor ESMO şi NCCN pentru iniţierea tratamentului pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.IV. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic calificat şi cu experienţă în utilizarea agenţilor chimioterapeutici MIELOM MULTIPLU PROGRESIV (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară)– Monoterapie. ● Doza de bortezomib recomandată la început este de 1,3 mg/mp de suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11), urmată de o perioadă de pauză de 10 zile (zilele 12-21). ● Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. ● Între doze consecutive de bortezomib trebuie să treacă cel puţin 72 de ore. ● Se recomandă ca pacienţii cu un răspuns complet confirmat să primească 2 cicluri adiţionale de bortezomib după confirmare. ● Este de asemenea recomandat ca pacienţii care răspund la tratament dar care nu obţin o remisiune completă să primească un total de 8 cicluri de terapie– Bortezomib în combinaţii terapeutice ● Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament. ● Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. ● Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat progresie a bolii şi tolerează tratamentul. ● Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii a căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri. MIELOM MULTIPLU (pacienţi netrataţi anterior)– pacienţi care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoieticeA. Bortezomib în combinaţie cu melfalan şi prednison ● O perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament, ● În cadrul ciclurilor 1-4, bortezomib este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32 în doza recomandată de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală, ● În cadrul ciclurilor 5-9, bortezomib este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29 în doza recomandată de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală. ● Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. ● Melfalan (9 mg/mp suprafaţă corporală) şi prednisone (60 mg/mp suprafaţă corporală) trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu de tratament. ● Se administrează nouă cicluri de tratament asociat.B. bortezomib în alte combinaţii terapeutice ● Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament. ● Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. ● Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat progresie a bolii şi tolerează tratamentul. ● Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii a căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri.– pacienţi eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inducţie) ● Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament. ● Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. ● Pot fi administrate până la 4-6 cicluri din acest tratament asociat. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)– În 1998, Subcomisia pentru Mielom a EBMT, CLWP, IBMTR şi ABMTR au propus un set mai strict de criterii, acestea au devenit standardul în studiile clinice (criteriile EBMT).– Primele studii clinice majore pentru adoptarea acestor noi criterii stricte au fost VELCADE(R) faza II (SUMMIT şi CREST) şi III (APEX).– În 2006, IMWG, a propus dezvoltarea şi rafinarea criteriilor EBMT.– Parametrii urmăriţi sunt: ● nivelul seric al Proteinei M serice şi urinare (electroforeza cu imunofixare), ● serum free light chains (FLC) pentru MM non-secretor, ● leziunile osoase prin imagistică, ● determinări cantitative imuno-globuline serice (IgA, IgG, IgM), ● plasmocitoză prin aspirat şi biopsie osteomedulară ● cuantificarea plasmocitelor medulare prin imunofenotipare şi/sau imunohistochimie. ┌──────────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────┐ │ Subcategorie │ Criterii de răspuns │ │ de răspuns │ │ ├──────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤ │CR molecular │CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5 │ ├──────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤ │CR imunofenotipic │CR strict plus │ │ │Absenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la │ │ │nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 │ │ │milion de celule medulare prin citometrie de flux │ │ │multiparametric (cu >4 culori) │ ├──────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤ │CR strict (sCR) │CR conform definiţiei de mai jos plus │ │ │Raport normal al FLC şi │ │ │Absenţa PC clonale, evaluate prin imunohistochmie sau│ │ │citometrie de flux cu 2-4 culori │ ├──────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤ │CR │Rezultate negative la testul de imunofixare în ser şi│ │ │urină şi │ │ │Dispariţia oricăror plasmocitoame de la nivelul │ │ │ţesuturilor moi şi ≤ 5% PC în MO │ ├──────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤ │VGPR │Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser şi │ │ │urină, dar nu prin electroforeză sau │ │ │Reducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de │ │ │protein M plus │ │ │Protein M urinară < 100 mg/24 ore │ ├──────────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────┤ │PR │Reducere ≥ a proteinei M serice şi reducerea │ │ │proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la │ │ │< 200 mg în 24 ore. │ │ │Dacă protein M serică şi urinară nu sunt decelabile │ │ │este necesară o reducere ≥ 50% a diferenţei dintre │ │ │nivelurile FLC implicate şi cele neimplicate, în │ │ │locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M.│ │ │Dacă protein M serică şi urinară nu sunt decelabile, │ │ │iar ţestul lanţurilor uşoare libere este nedecelabil,│ │ │o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul │ │ │proteinei M, dacă procentul iniţial al PC din MO a │ │ │fost ≥ 30%. │ │ │Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară │ │ │o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de │ │ │la nivelul ţesuturilor moi, dacă acestea au fost │ │ │iniţial prezente. │ └──────────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────┘– PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parţial foarte bun; PR = răspuns parţial; ASO-PCR = reacţia în lanţ a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanţuri uşoare libere. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT: Nu este indicat tratamentul cu BORTEZOMIBUM în cazul:– Hipersensibilităţii la bortezomib, boron sau la oricare dintre excipienţi şi– în cazul insuficienţei hepatice severe. REACŢII ADVERSE– Infecţii şi infestări: ● foarte frecvente: herpes zoster, ● frecvente: pneumonie, bronşită, sinuzită, nazofaringită, herpes simplex.– Tulburări hematologice şi limfatice: ● foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie, ● frecvente: leucopenie, limfopenie.– Tulburări ale sistemului nervos: ● foarte frecvente: neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică, parestezii, cefalee, ● frecvente: ameţeli (excluzând vertijul), disgeuzie, agravarea neuropatiei periferice, polineuropatie, disestezie, hipoestezie, tremor.– Tulburări gastro-intestinale: ● foarte frecvente: vărsături, diaree, greaţă, constipaţie, ● frecvente: dureri abdominale, stomatită, dispepsie, scaune moi, dureri la nivelul abdomenului superior, flatulenţă, distensie abdominală, sughiţ, ulceraţii bucale, dureri faringolaringiene, xerostomie.– Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: ● foarte frecvente: erupţii cutanate, ● frecvente: edeme periorbitale, urticarie, erupţii cutanate pruriginoase, prurit, eritem, hipersudoraţie, piele uscată, eczemă. CO-MORBIDITĂŢI– Pacienţii cu MM au patologia asociată caracteristică virstnicului, comorbidităţile fiind date de afectarea cardio-vasculară, cerebro-vasculară, diabet, afectare renală sau hepatică, pulmonară sau gastro-intestinală Tratamentul cu BORTEZOMIBUM trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia. Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu BORTEZOMIBUM poate fi reiniţiat.V. PRESCRIPTORI:– iniţierea se face de către medicii din specialităţile hematologie sau oncologie medicală, după caz.– continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz.27. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 88, cod (L015D): DCI ANAGRELIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:  +  DCI : ANAGRELIDUMI. Indicaţia terapeutică: Trombocitemia esenţialăII. Criterii de includere în tratament Diagnostic pozitiv de trombocitemie esenţială. Decizie individualizată în funcţie de număr trombocite, vârstă, simptomatologie clinică şi anamneză, viteză de creştere a numărului de trombocite după diagnostic, afecţiuni concomitente şi factori de risc pentru accidente tromboembolice. Criterii de risc pentru tromboză şi embolism:a) Vârsta pente 60 de anib) Antecedente trombohemoragicec) Numărul plachetelor (peste 1000 X 109/L)d) Factorii adiţionali de risc: trombofilia moştenită (deficienţe de proteine C şi S, mutaţia Leiden a FV, deficienţă antitrombină, etc). Nivelurile foarte crescute ale FII şi FVIII, ca şi nivelurile scăzute ale FXII, trebuie luate în considerare (dacă sunt dozate). Alţi factori de risc recunoscuţi includ sindromul antifosfolipidic, formele clinice avansate ale ATS arterelor coronare, cerebrale, etc., status hipercoagulabil din timpul sarcinii, infecţii sistemice, afecţiuni maligne adiţionale, intervenţii chirurgicale majore.III. Criterii de excludere– hipersensibilitate la ANG sau la oricare dintre excipienţii medicamentului– insuficienţă hepatică moderată sau severă– insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min).– afecţiuni cardiovasculare de grad 3 cu un raport risc/beneficiu negativ sau de grad 4 (Grupul Oncologic din Sud-Vest) În caz de rezistenţă terapeutică la anagrelide, trebuie avute în vedere alte tipuri de tratament. În timpul tratamentului, numărarea trombocitelor trebuie efectuată regulat.IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Tratamentul trebuie început cu 0,5 mg/zi timp de o săptămână şi doza trebuie crescută săptămânal cu 0,5 mg/zi până când este atins efectul terapeutic dorit. În mod normal, un răspuns terapeutic este vizibil în 2 săptămâni în cazul administrării de doze cuprinse între 1 până la 3 mg/zi. Doza totală zilnică trebuie împărţită în 2 la fiecare 12 ore sau în 3 la fiecare 8 ore. Doza totală zilnică nu trebuie să depăşească 5 mg. Obiectivul terapeutic al terapiei tromboreductive trebuie să fie normalizarea numărului de plachete (sub 400 x 109/L) la pacienţii cu risc crescut cu indicaţie pentru agenţi tromboreductivi, mai ales la cei cu risc trombofilic adiţional. La pacienţii cu risc scăzut fără factori adiţionali trombofilici (indicaţia pentru terapia citoreductivă s-a bazat exclusiv pe numărul crescut de plachete) obiectivul de a reduce numărul de plachete sub 600 x 10 /L pare satisfăcător. Tratamentul de menţinere este întotdeauna necesar. Tratamentul se menţine toată viaţa.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) Răspunsul terapeutic trebuie controlat periodic. Numărarea trombocitelor trebuie făcută săptămânal până la atingerea răspunsului optim (normalizarea numărului de trombocite sau reducere sub 600.000/mmc sau scădere de 50%). După aceea controlul numărului de trombocite se va face la intervale regulate la aprecierea medicului. Precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidenţierea unui efect asupra intervalului QT. Monitorizare hepato-renală. Se recomandă precauţie în utilizarea la copii şi adolescenţi.VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Anagrelide– Intoleranţa/hipersensibilitate la administarea ANG– Reacţii adverse– Eşec terapeuticVIII. Prescriptori - medici hematologi şi oncologi după caz28. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 89, cod (L016C): DCI INTERFERON ALFA 2B se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:  +  DCI: INTERFERON ALFA 2BA. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:– Leucemie cu celule păroaseI. CRITERII DE INCLUDERE:– Tratamentul pacienţilor cu leucemie cu celule păroase.II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):– Doza recomandată este de 2 milioane Ul/mp, administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), atât pentru pacienţii care au fost, cât şi pentru cei care nu au fost supuşi splenectomiei.– La majoritatea pacienţilor cu leucemie cu celule păroase, normalizarea uneia sau mai multor variabile hematologice apare într-o perioadă de una până la două luni de tratament cu IntronA.– Ameliorarea celor trei variabile hematologice (numărul de granulocite, numărul de trombocite şi nivelul de hemoglobină) pot necesita şase luni sau mai mult.– Dacă boala nu prezintă o evoluţie rapidă sau dacă nu se manifestă o intoleranţă severă, trebuie menţinută această schemă de tratament. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):– Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.– Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.– La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.– Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:– Reacţii adverse; ● întrerupere tratament în caz de: ■ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; ■ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); ■ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ■ dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului– Co-morbidităţi: ■ Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ■ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ■ Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.IV. PRESCRIPTORI: Medicii Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi, hematologi sau în baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi.B. DEFINIŢIA AFECŢIUNII Leucemie mieloidă cronicăI. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):– Leucemie mieloidă cronică: monoterapie: tratamentul pacienţilor adulţi cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocaţie bcr/abl pozitivă.II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioadă de tratament):– Doza recomandată de IntronA este de 4 până la 5 milioane Ul/mp, administrate zilnic, subcutanat.– S-a demonstrat că unii pacienţi obţin un beneficiu în urma tratamentului cu IntronA, 5 milioane Ul/mp, administrat zilnic, subcutanat, în asociere cu citarabina (Ara-C), 20 mg/mp, administrată zilnic, subcutanat, timp de 10 zile pe lună (până la o doză maximă zilnică de 40 mg).– Când numărul de celule sanguine albe este sub control, pentru a menţine remisia hematologică trebuie să se administreze doza maximă tolerată de IntronA (4-5 milioane Ul/mp şi zi). MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):– Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.– Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.– La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.– Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:– Reacţii adverse: ● Întrerupere tratament în caz de: ■ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; ■ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); ■ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ■ dacă apar afecţiuni oftalmoloaice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului– Co-morbidităţi: ■ Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ■ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ■ Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare. Non-responder:– Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt după 8-12 săptămâni, dacă nu se realizează cel puţin o remisie hematologică parţială sau o citoreducţie relevantă din punct de vedere clinic.IV. PRESCRIPTORI: Medicii Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi, hematologi sau în baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi.C. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:– Limfom folicularI. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):– Tratamentul limfomului folicular cu o încărcătură tumorală mare, ca terapie adjuvantă la chimioterapia asociată de inducţie, cum ar fi o schemă asemănătoare schemei CHOP.– Încărcătura tumorală mare este definită ca având cel puţin una dintre următoarele caracteristici: ● masă tumorală mare (> 7 cm), ● apariţia unui număr de 3 sau mai multe determinări ganglionare (fiecare > 3 cm), ● simptome sistemice (pierdere în greutate > 10%, febră 38° C, timp de peste opt zile sau transpiraţii nocturne), ● splenomegalie depăşind zona ombilicului, ● obstrucţie majoră a organelor sau sindrom de compresie, ● afectare orbitală sau epidurală, ● efuziune seroasă sau leucemie.II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):– Interferon alfa-2b poate fi administrat subcutanat, ca adjuvant la chimioterapie, în doză de 5 milioane UI, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 18 luni.– Sunt recomandate schemele de tratament de tip CHOP, dar dispunem de experienţă clinică numai pentru schemele de tratament CHVP (asocierea de ciclofosfamidă, doxorubicină, tenipozidă şi prednisolonă). MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):– Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.– Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.– La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.– Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:– Reacţii adverse: ● întrerupere tratament în caz de: ■ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; ■ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); ■ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ■ dacă apar afecţiuni oftalmologiei noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului– Co-morbidităţi: ■ Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ■ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ■ Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.IV. PRESCRIPTORI:– Medicii Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi, hematologi sau în baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi.D. DEFINIŢIA AFECŢIUNII– Mielom multipluI. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):– Ca terapie de întreţinere, la pacienţii la care s-a obţinut o remisiune obiectivă (o scădere cu peste 50% a proteinelor mielomatoase), ca urmare a chimioterapiei iniţiale de inducţie.II. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):– Mielom multiplu: Terapie de întreţinere: La pacienţii care se află în faza de platou (o reducere de peste 50% a proteinei mielomatoase) după chimioterapia iniţială de inducţie, interferon alfa-2b poate fi administrat în monoterapie, subcutanat, în doză de 3 milioane Ul/mp, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile). MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate):– Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.– Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.– La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.– Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:– Reacţii adverse: ● Întrerupere tratament în caz de: ■ afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid; ■ reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); ■ evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; ■ dacă apar afecţiuni oftalmoloqice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului– Co-morbidităţi: ■ Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. ■ Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. ■ Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.IV. PRESCRIPTORI:– Medicii Hematologi, Oncologi. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi, hematologi sau în baza scrisorii medicale de către medicii desemnaţi.29. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 90, cod (L022B): EPOETINUM ÎN ANEMIA ONCOLOGICĂ se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:  +  DCI: EPOETINUM ÎN ANEMIA ONCOLOGICĂI. Indicaţia terapeutică1. Tratamentul anemiei şi simptomelor asociate la pacienţii adulţi cu cancer (tumori solide, limfoame maligne, mielom multiplu), la care se administrează chimioterapie.2. Tratamentul anemiei şi simptomelor asociate la pacienţii cu sindroame mielodisplaziceII. Criterii de includere în tratament– Tratamentul trebuie iniţiat numai la pacienţii adulţi cu cancer la care se administrează chimioterapie ce prezintă anemie medie (limitele hemoglobinei de 8 până la 10 g/dl), fără deficit de fier. Simptomele şi urmările anemiei pot varia în funcţie de vârstă, sex şi contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluţiei clinice şi a stării fiecărui pacient.III. Criterii de excludere– hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi– valori ale Hg <8g/dL în momentul iniţierii tratamentului cu epoetine– anemie de altă cauză (deficite de fier, folaţi, vitamina B12)– pacienţi cu aplazie eritroidă pură– hipertensiune arterială grad înalt inadecvat controlată prin medicaţie antihipertensivă– pacienţi cu risc de a dezvolta tromboză venoasă profundă– pacienţi cu angină pectorală instabilăIV. Tratament Eritropoietinele trebuie administrate subcutanat la pacienţii cu anemie medie (concentraţia hemoglobinei < 10 g/dl [6,2 mmol/l] pentru a creşte hemoglobina nu mai mult de 12 g/dl [7,5 mmol/l]). Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25-50% pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză pentru a menţine hemoglobina la un nivel care controlează simptomele anemiei. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi, dacă hemoglobina depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), doza trebuie redusă cu aproximativ 25-50%. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 13 g/dl (8,1 mmol/l). Tratamentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25% mai mici decât doza anterioară după ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos. Dacă hemoglobina creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25-50%. Terapia cu Epoetine poate fi continuată timp de 4 săptămâni după terminarea chimioterapiei. Doze1. Epoetina alpha Doza iniţială este de 150 Ul/kg administrată subcutanat, de 3 ori pe săptămână sau 450 Ul/kg subcutanat, o dată pe săptămână. Trebuie ajustată doza în mod corespunzător pentru menţinerea valorilor hemoglobinei în intervalul de concentraţii dorite, între 10 şi 12 g/dl (6,2 şi 7,5 mmol/l). Datorită variabilităţii intra-individuale, se pot observa ocazional concentraţii individuale ale hemoglobinei care depăşesc sau sunt inferioare intervalului de concentraţii dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval de concentraţii dorite ale hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) şi 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitate concentraţiile hemoglobinei care depăşesc constant 12 g/dl (7,5 mmol/l). În cazul în care concentraţia hemoglobinei a crescut cu cel puţin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/μl faţă de valorile iniţiale după 4 săptămâni de tratament, doza trebuie să rămână la 150 Ul/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 Ul/kg o dată pe săptămână. În cazul în care concentraţia hemoglobinei creşte cu mai puţin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) şi numărul reticulocitelor a crescut cu < 40000 celule/μl faţă de valorile iniţiale la un interval de 8-9 săptămâni de la iniţiere se poate creşte doza la 300 Ul/kg de 3 ori pe săptămână. Dacă după încă 4 săptămâni de tratament cu 300 Ul/kg de 3 ori pe săptămână, hemoglobina a crescut ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/μl, doza trebuie să rămână 300 Ul/kg de 3 ori pe săptămână. Se ajustează doza pentru menţinerea concentraţiilor de hemoglobină între 10 g/dl 12 g/dl (6,2 şi 7,5 mmol/l). Dacă concentraţia hemoglobinei creşte cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, sau dacă concentraţia hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl (7,5 mmol/l), se reduce doza de epoetina alpha cu aproximativ 25 până la 50%. Tratamentul poate fi continuat până la 4 săptămâni după terminarea chimioterapiei.2. Epoetina beta Doza săptămânală iniţială este de 30000 UI. Aceasta poate fi administrată sub forma unei singure injecţii pe săptămână sau în doze divizate de 3 până la 7 ori pe săptămână. Doza poate fi ajustată în funcţie de valoarea hemoglobinei în dinamică. Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depăşească 12 g/dL pe perioada tratamentului. Tratamentul poate fi continuat până la 4 săptămâni după terminarea chimioterapiei. Doza maximă nu trebuie să depăşească 60000 UI pe săptămână.3. Epoetina zeta Doza iniţială recomandată este de 150 Ul/kg. Aceasta este administrată de 3 ori pe săptămână, prin injectare subcutanată. Alternativ, se poate administra o singură doză iniţială de 450 Ul/kg o dată pe săptămână. În funcţie de modul în care anemia răspunde la tratament, doza iniţială poate fi ajustată de către medicul curant. Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depăşească 12 g/dL pe perioada tratamentului. Tratamentul poate fi continuat până la 4 săptămâni după terminarea chimioterapiei.4. Darbepoietina Doza iniţială recomandată este de 500 pg (6,75 μg/kg), administratat o dată la 3 săptămâni. Săptămânal se poate administra doză care corespunde la 2,25 pg/kgc. Dacă răspunsul clinic al pacientului este inadecvat după 9 săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace. Tratamentul cu darbepoietina alfa trebuie intreruput după aproximativ 4 săptămâni după terminarea chimioterapiei.V. Monitorizarea tratamentului: Înainte de iniţierea tratamentului:– hemoleucograma completă cu frotiu de sânge periferic şi reticulocite– Sideremie, feritina serică / CTLF– Vitamina B12, folaţi– uree, creatinină– medulograma (cazuri selecţionate)– Test Coombs– Dozare eritropoetină serică (cazuri selecţionate) Toate cauzele anemiei trebuie luate în considerare şi corectate anterior iniţierii terapiei cu Epoetine. Periodic:– hemoleucograma completă Utilizare cu prudenţă:– pacienţii cu afecţiuni hepatice– pacienţii cu siclemie– pacienţii cu epilepsieVI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Epoetine1. În cazul în care concentraţia hemoglobinei creşte cu mai puţin de 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) în 8-9 săptămâni de la iniţiere faţă de valorile iniţiale, răspunsul la tratament este puţin probabil şi tratamentul trebuie întrerupt.2. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depăşesc 12 g/dl.VII. Prescriptori:Tratamentul cu epoetine în această indicaţie poate fi prescris de către medicii din specialităţile hematologie şi oncologie medicală.30. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 93 cod (L026C): DCI TRASTUZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:  +  DCI: TRASTUZUMABUM Tratamentul cancerului mamar incipientI. Indicaţii:a) după intervenţie chirurgicală, chimioterapie (neoadjuvantă sau adjuvantă) şi radioterapie (dacă este cazul);b) după chimioterapia adjuvantă cu doxorubicină şi ciclofosfamidă, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel;c) în asociere cu chimioterapia adjuvantă constând în docetaxel şi carboplatină;d) în asociere cu chimioterapia neoadjuvantă, urmată de terapia adjuvantă cu trastuzumab pentru boală avansată local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm .II. Criterii de includere:a) vârstă peste 18 ani;b) ECOG 0-2;c) test FISH/CISH/SISH pozitiv pentru Her-2, sau IHC 3+, determinat în laboratoarele acreditate;d) Stadiile 1, 2, 3; ganglioni limfatici negativi şi tumoră > 2 cm SAU ganglioni limfatici negativi, orice dimensiune a tumorii şi grade de diferenţiere 2-3 sau ganglioni limfatici pozitivi (tratament neo-adjuvant/adjuvant);e) FEVS > 50%.III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):a) FEVS < 50% sau scăderea cu 15% faţă de valoarea iniţială, fără normalizare în 4 săptămâni;b) afecţiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II- IV NYHA), alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)c) pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de comorbidităţid) sarcină/alăptare;e) Hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţiIV. Durata tratamentului: 52 de săptămâni sau până la recurenţa bolii, oricare apare prima; nu se recomandă prelungirea perioadei de tratament după un an.V. Schema terapeutică săptămânală şi la trei săptămâni - conform RCPVI. Monitorizare; ● Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheirea tratamentului. ● La pacienţii la care se administrează chimioterapie conţinând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS. ● Evaluare imagistică periodică.VII. Întreruperea tratamentului ● Dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea iniţială şi sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar şi se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătăţit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepţia cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depăşesc riscurile. ● în cazul recidivei bolii ● sarcină/alăptare; ● pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de complicaţiile malignităţii avansate sau a comorbidităţilor ● decizia medicului oncolog currant ● deces pacientuluiVIII. Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală.31. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 97 cod (L031C): DCI ERLOTINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:  +  DCI: ERLOTINIBUMA. Definiţia afecţiunii - Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelularI. Indicaţii:a) tratament de primă linie la pacienţii cu cancer bronho-pulmonar non-microcelular (NSCLC), local avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare EGFRb) tratament de menţinere la pacienţii cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare ale EGFR şi cu boală stabilă (cel puţin) după tratamentul chimioterapie de primă liniec) tratamentul pacienţilor cu NSCLC local avansat sau metastazat, indiferent de statusul mutaţional EGFR după eşecul terapeutic al cel puţin unui regim de chimioterapie anteriorII. Criterii de includere:a) vârstă peste 18 ani;b) ECOGO-3;c) NSCLC local avansat/metastazat;d) prezenţa mutaţiilor activatoare ale EGFR (deleţie la nivelul exonului 19 sau mutaţia exonului 21 L858R), cu excepţia pacienţilor cu NSCLC local avansat sau metastatic, trataţi anterior cu cel puţin un regim de chimioterapie (pentru care nu este obligatorie prezenţa unei mutaţii EGFR)III. Criterii de excludere/întrerupere:a) insuficienţă hepatică sau renală severă;b) co-morbidităţi importante, care în opinia medicului curant, nu permit administrarea tratamentului: ● diaree severă şi persistentă, greaţă, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, cazuri care duc la deshidratare apărute în special la pacienţi cu factori de risc agravanţi precum simptome sau boli sau alte condiţii predispozante inclusiv vârstă înaintată sau administrarea concomitentă a unor medicaţii; ● perforaţie gastro-intestinală ● manifestări cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase severe ● keratită ulcerativă ● afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză ● simptome acute pulmonare noi inexplicabile şi/sau progresive cum sunt dispneea, tusea şi febrac) sarcină/alăptarea;d) hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi;e) prezenţa/apariţia mutaţiei punctiforme T790M a EGFR;f) apariţia bolii pulmonare interstiţiale acuteg) dorinţa pacientului de a întrerupe tratamentulIV. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariţia unor toxicităţi inacceptabile;V. Forma de administrare: comprimate filmate Doza recomandată este: 150 mg/zi p.o. La nevoie, doza poate fi scăzută cu câte 50 mg. Doza zilnică de erlotinib trebuie administrată cu cel puţin o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente.VI. Monitorizare: ● imagistic (ex CT,+/-PET-CT); ● funcţia renală şi electroliţii plasmatici inclusiv potasiu, trebuie monitorizaţi la pacienţii cu risc de deshidratare. ● este necesară evaluarea periodică a funcţiei hepatice la pacienţii cu boală hepatică pre-existentă sau administrare concomitentă de medicamente hepatotoxice ● este necesară monitorizarea periodică a timpului de protrombină sau ale INR-ului la pacienţii trataţi cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.B. Definiţia afecţiunii - Cancer de pancreas confirmat histo-patologic sau citologicI. Stadializarea afecţiunii– stadiul local avansat sau metastaticII. Criterii de includere– pacienţi netrataţi anterior pentru stadiul metastatic sau boala local avansată;– ECOG: 0-2;– vârstă > 18 ani– funcţie hepatică şi hematologică în limite normaleIII. Tratament– 100 mg/zi (un comprimat filmat), în combinaţie cu gemcitabina;– doza de erlotinib se poate reduce în caz de reacţii adverse, la 50 mg/zi;– până la progresia bolii sau apariţia unor toxicităţi inacceptabile;– doza zilnică de erlotinib trebuie administrată cu cel puţin o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente.IV. Monitorizarea tratamentului ● funcţia hepatică şi hematologică (lunar); ● investigaţii imagistice: ecografie abdominală, CT ● este necesară monitorizarea periodică a timpului de protrombină sau ale INR-ului la pacienţii trataţi cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină ● funcţia renală şi electroliţii plasmatici inclusiv potasiu, trebuie monitorizaţi la pacienţii cu risc de deshidratare. ● trebuie reevaluată continuarea tratamentului cu erlotinib, la pacienţii care nu prezintă erupţii cutanate tranzitorii în primele 4-8 săptămâni de tratament.V. Criterii de excludere/întrerupere a tratamentului (la latitudinea medicului curant): ● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare din excipienţi ● Non-compliant: pacientul nu ia comprimatul zilnic sau refuză deliberat continuarea tratamentului. ● diaree severă şi persistentă, greaţă, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, cazuri care duc la deshidratare apărute în special la pacienţi cu factori de risc agravanţi precum administrarea concomitentă a chimioterapiei şi a altor medicaţii, simptome sau boli sau alte condiţii predispozante inclusiv vârstă înaintată; ● perforaţie gastro-intestinală ● manifestări cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase severe ● keratită ulcerativă ● afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză ● simptome acute pulmonare noi inexplicabile şi/sau progresive cum sunt dispneea, tuşea şi febra ● insuficienţă hepatică sau renală severă; ● sarcina/alăptarea ● apariţia bolii pulmonare interstiţiale acuteVI. PrescriptoriIniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.32. Protocolul terapeutic corespunzător nr. 98, cod (L032C): DCI FILGRASTIMUM/PEGFILGRASTIMUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:  +  DCI: FILGRASTIMUM/PEGFILGRASTIMUMI. Indicaţii:– reducerea duratei neutropeniei şi incidenţei neutropeniei febrile la pacienţii adulţi trataţi cu chimioterapie citotoxică în boli maligne cu excepţia leucemiei mieloide cronice şi a sindroamelor mielodisplazice.II. Criterii de includere:1. Profilaxia primară a neutropeniei febrile:– Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de apariţie a neutropeniei febrile >= 20%– În cazurile în care reducerea dozei citostaticelor ar influenţa negativ evoluţia pacientului (OS; DFS)2. Profilaxie secundară a neutropeniei febrile:– infecţii documentate în cursul ciclului precedent cu risc letal, asociate cu neutropenie febrilă;– toleranţă dificilă la tratament adjuvant, care compromite intenţia curativă, supravieţuirea şi supravieţuirea fără boală (OS; DFS)III. Criterii de excludere de la tratament:1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.2. leucemie mieloidă cronică3. leucemie mieloidă acută (LMA) secundară4. sindroame mielodisplaziceIV. Tratament:– Filgrastimum se administrează subcutanat în doza de 0,5MU (5 micrograme)/Kg/zi. Prima doză trebuie administrată la cel puţin 24 ore după chimioterapia citostatică. Administrarea zilnică trebuie să continue până când numărul neutrofilelor a revenit la valorile normale.– Pegfilgrastimum se administrează subcutanat în doză totală de 6 mg pentru fiecare ciclu de chimioterapie, la cel puţin 24 ore după terapia citostatică. Monitorizarea tratamentului:– ex clinic: ● semne vitale: temperatură, puls, tensiune arterială ● apariţia edemelor ● dimensiunile splinei– hemoleucograma– probe hepatice şi renale– albumina serică– probe bacteriologice– ex. sumar de urină - identificarea semnelor de glomerulonefrită acută– radiografie toracică; ecografie abdominală sau investigaţii imagistice specifice ori de câte ori este considerat clinic necesar Criterii de întrerupere a tratamentului:– Sindromul de detresa respiratorie acută (SDRA) - indicat de apariţia unor semne respiratorii (tuse, febră şi dispnee) în asociere cu imagini radiologice de infiltrate pulmonare şi deteriorarea funcţiei respiratorii, împreună cu un număr crescut de neutrofile– Recţii de hipersensibilitateIV. Prescriptori:– iniţierea se face de către medicii din specialităţile oncologie medicală sau hematologie, după caz.– continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.33. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 99 cod (L033C): DCI TRASTUZUMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:  +  DCI: TRASTUZUMABUM Tratamentul cancerului mamar în stadiu metastaticI. Indicaţii: Herceptin este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer mamar metastazat (CMM), HER2 pozitiv:a. în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul pacienţilor care nu au urmat tratament chimioterapie pentru boala lor metastatică.b. ca monoterapie în cazul pacienţilor trataţi anterior cu cel puţin două scheme chimioterapice pentru boala lor metastatică; chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus cel puţin o antraciclină şi un taxan, cu excepţia cazurilor în care aceste chimioterapice nu erau indicate; pacienţii cu receptori hormonali prezenţi trebuie de asemenea să fi prezentat un eşec la tratamentul hormonal, cu excepţia cazurilor în care acest tip de tratament nu a fost indicatc. în asociere cu un tratament hormonal pentru tratamentul pacientelor în perioada postmenopauză, cu cu receptori hormonali prezenţi.II. Criterii de includere:a) vârstă peste 18 ani;b) ECOG 0-2;c) test FISH/CISH/SISH + pentru Her-2, sau IHC 3+, determinat în laboratoarele acreditate;d) stadiu metastatic;e) FEVS > 50%.III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):a) FEVS < 50% sau scăderea cu 15% faţă de valoarea iniţială, fără normalizare în 4 săptămâni;b) afecţiuni cardiace importante (pacienţii cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II-IV NYHA), alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată şi exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)c) pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de comorbidităţid) sarcina/alăptare;e) Hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienţiIV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariţia unor efecte secundare care depăşesc beneficiul terapeutic.V. Schema terapeutică săptămânală şi la trei săptămâni - conform RCPVI. Întreruperea tratamentului ● dacă procentul FEVS scade cu > 10 puncte sub valoarea iniţială şi sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar şi se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătăţit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepţia cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depăşesc riscurile. ● în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic) ● sarcină/alăptare; ● pacienţii care prezintă dispnee de repaus determinată de complicaţiile malignităţii avansate sau a comorbidităţilor ● decizia medicului oncolog currant ● decesul pacientuluiVII. Monitorizare: ● Funcţia cardiacă trebuie evaluată la iniţierea tratamentului şi monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheirea tratamentului. ● La pacienţii la care se administrează chimioterapie conţinând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS. ● Evaluare imagistică periodicăVIII. Prescriptori: medici specialişti Oncologie medicală34. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 100 (L034K): DCI BOALĂ CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ, se modifică după cum urmează:a) La pct. Monitorizarea pacienţilor se modifică şi va avea următorul curpins:Monitorizarea pacienţilor: Pacienţii vor fi monitorizaţi de către medicul prescriptor (de preferinţă pentru Infliximab) sau de către medicii pediatri sau gastroenterologi din teritoriu cu ocazia fiecărei administrări a medicamentului. Evaluarea pacientului se va face după inducţie şi la fiecare 6 luni prin documente care să ateste răspunsul clinic şi menţinerea remisiunii. Evaluarea endoscopică este necesară la 6 - 12 luni sau testare prin metode neinvazive (PCR, VSH calprotectină fecală etc.) după caz. Dacă după tratamentul de inducţie nu se obţine remisiunea se întrerupe tratamentul, în cazul lipsei de răspuns se poate evalua posibilitatea terapiei alternative, cu alt agent biologic, după o perioadă de repaus terapeutic de cel puţin 2 luni.Pierderea răspunsului terapeutic este posibilă la cel puţin 1/3 dintre pacienţi. În aceste situaţii există posibilitatea creşterii dozei (10 mg pentru Infliximab) şi a reducerii intervalului de administrare (4-6 săpt. pt Infliximab; săptămânal pentru Adalimumab). Aceste ajustări se vor face de medicul curant. De preferat pentru Infliximab determinarea Infliximabemiei şi a anticorpilor antiinfliximab care vor permite o strategie adecvată, ştiinţifică de ajustare a dozelor sau de schimbare a terapiei.b) La pct. Prescriptori se modifică şi va avea următorul curpins:Prescriptori: tratamentul se prescrie şi se monitorizează de către medicul în specialitatea gastroenterologie şi medicină internă. Pentru administrarea agenţilor biologici trebuie obţinut şi semnat Formularul de Consimţământ Informat al Pacientului.35. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 102 cod (L037C): DCI CETUXIMAB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:  +  DCI: CETUXIMABUMI. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: cancer colorectal metastatic care prezintă gena RAS de tip sălbaticII. STADIALIZAREA AFECŢIUNII: cancer colorectal stadiul IVIII. CRITERII DE INCLUDERE Cetuximab este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer colorectal metastatic care prezintă gena RAS de tip sălbatic:– în asociere cu chimioterapie pe bază de irinotecan (indiferent de linia de tratament)– ca tratament de primă linie în asociere cu FOLFOX– în monoterapie la pacienţii la care terapia pe bază de oxaliplatină şi irinotecan a eşuat şi care prezintă intoleranţă la irinotecanIV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:– Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă– Boală pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară– Sarcină/alăptare– ECOG >/= 3– Reacţii adverse de tip şoc anafilactic severe legate de perfuzie– Reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific.– Tumori KRAS mutantV. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) Cetuximab se administrează o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni. La administrarea săptămânală prima doză este de 400 mg cetuximab pe mp de suprafaţă corporală. Fiecare dintre dozele săptămânale ulterioare este de câte 250 mg/mp. Înaintea primei perfuzii, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic. Această premedicaţie este recomandată înaintea tuturor perfuziilor ulterioare. La administrarea bilunară, doza este de 500 mg/mp. Se recomandă continuarea tratamentului cu cetuximab până când se observă progresia bolii sau apariţia de reacţii adverse netratabile. Dacă în timpul tratamentului cu Cetuximab apar reacţii cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă sau reduse dozele.VI. MONITORIZARE TRATAMENT Este necesară monitorizarea atentă în timpul perfuziei şi urmărirea pacientului cel puţin 1 oră după încheierea perfuziei. Este recomandată acordarea unei atenţii deosebite în cazul pacienţilor cu un status redus al performanţelor fizice şi cu patologie cardio-pulmonară preexistentă. Se recomandă determinarea concentraţiilor serice de electroliţi înaintea tratamentului cu cetuximab şi periodic în timpul tratamentului. Evaluare imagistica.VII. PRESCRIPTORI– medici specialişti oncologie medicalăI. DEFINIŢIA AFECŢIUNII: Cancer cu celule scuamoase al capului şi gâtuluiII. STADIALIZAREA AFECŢIUNII: Cancer cu celule scuamoase avansat local/metastatic al capului şi gâtuluiIII. CRITERII DE INCLUDERE Cetuximab este indicat în asociere cu radioterapia, în tratamentul cancerelor epidermoide de cap şi gât sau în cancerul recurent şi/sau metastaticIV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:1. Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă2. Boala pulmonară interstiţială sau fibroză pulmonară3. Sarcină/alăptare4. ECOG >/=35. Reacţii adverse severe de tip şoc anafilactic legate de perfuzie6. Reacţii cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară şi nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific.V. TRATAMENT Se recomandă începerea tratamentului cu cetuximab cu o săptămână înaintea radioterapiei şi continuarea tratamentului cu cetuximab până la sfârşitul perioadei de radioterapie. Cetuximab se administrează o dată pe săptămână. Prima doză este de 400 mg cetuximab pe mp de suprafaţă corporală. Fiecare dintre dozele săptămânale ulterioare este de câte 250 mg/mp. Înaintea primei perfuzii, pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic. Această premedicaţie este recomandată înaintea tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă în timpul tratamentului cu cetuximab apar reacţii cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă sau reduse dozele (vezi RCP secţiunea 4.4 reacţii cutanate). Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului şi gâtului recurent şi/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin şi 5 Fluorouracil timp de 6 cicluri urmat de tratament de întreţinere cu Cetuximab până la progresia bolii.VI. MONITORIZARE Este necesară monitorizarea atentă în timpul perfuziei şi urmărirea pacientului cel puţin 1 oră după încheierea perfuziei. Este recomandată acordarea unei atenţii deosebite în cazul pacienţilor cu un status redus al performanţelor fizice şi cu patologie cardio-pulmonară preexistentă. Evaluare imagistică.VII. PRESCRIPTORI: medici specialişti oncologie medicală36. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 103 cod (L038C): DCI SORAFENIB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:  +  DCI: SORAFENIBUMA. Definiţia afecţiunii - Carcinomul hepatocelular (CHC)I. Criterii de iniţiere a tratamentului cu sorafenib– CHC nerezecabil, local avansat/metastatic sau,– Contraindicaţii operatorii din cauza statusului de performanţă sau a co-morbidităţilor asociate sau,– CHC potenţial rezecabil care refuză intervenţia chirurgicală sau,– CHC care a progresat după intervenţii ablative (RFA, alcoolizare)/TACE/chirurgicale Diagnosticul de carcinom hepatocelular este susţinut prin:a) Pentru tumori > 1 cm apărute pe hepatită cronică/ciroză cunoscută: prin două investigaţii imagistice (CT multi-detector şi RMN cu substanţă de contrast hepato-specifică/contrast dinamic) de CHC sau,b) Pentru tumori < 1 cm apărute pe hepatita cronică/ciroză cunoscută printr-o investigaţie imagistică (CT multi-detector şi RMN cu substanţă de contrast hepato-specifică/contrast dinamic) de CHC sau princ) Examen histopatologic (HP). Puncţia biopsie hepatică cu examen HP este necesară la pacienţii fără ciroză hepatică şi la pacienţii cu hepatită/ciroză hepatică cunoscută la care examinările imagistice sunt neconcludente pentru CHC– Vârsta > 18 ani.– Indice de performanţă ECOG 0-2.– Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă:a) Hb > 9g/dl, Le > 3.000/mmc, N > 1.000/mmc, Tr > 60.000/mmcb) Probe hepatice: bilirubină totală < 2,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaze (AST/SGOT, ALT/SGPT) şi fosfatază alcalină < 5 ori LSNc) Probe renale: clearance al creatininei > 45 ml/min (sau echivalent de creatinină serică < 2LSN). * Atenţionări: Datele de siguranţă pentru pacienţii Clasă Child - Pugh Class B sunt limitate.– Se va utiliza cu precauţie extremă la pacienţii cu niveluri crescute de bilirubină.– Pacienţii pediatrici: nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea terapiei cu sorafenib la copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani).– Pacienţii vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (peste 65 de ani)– Insuficienţă renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Nu există date privind pacienţii care necesită dializă.– Insuficienţă hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B). Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C). Ajustări ale dozei. În vederea controlului reacţiilor adverse ce pot apare în cursul tratamentului se poate impune întreruperea sau reducerea dozei la două comprimate de 200 mg o dată pe zi.II. Criterii de excludere din tratament– Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi– Status de performanţă ECOG ≥ 3– Insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C)– Istoric de boala cardiacăa) Insuficienţă cardiacă > clasa II NYHAb) Boala ischemică acută (Infarct miocardic în ultimele 6 luni, aritmii cardiace care necesită alte antiaritmice decât betablocante/digoxin, boală coronariană instabilă)– Hipertensiune arterială necontrolată– Sarcină/alăptareIII. Criterii de continuare a tratamentului:– Răspuns complet, parţial sau boală stabilă– Beneficiu clinicIV. Criterii de întrerupere temporară/definitivă, la latitudinea medicului curant:– Reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului: ● controlul toxicităţii cutanate poate include tratamentul topic pentru ameliorarea simptomatică, întreruperea şi/sau modificarea temporară a dozei de sorafenib sau, în cazurile severe sau persistente, încetarea tratamentului cu sorafenib. ● în cazurile de hipertensiune arterială severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului cu sorafenib. ● dacă un eveniment hemoragie necesită intervenţie medicală, se recomandă a se lua în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu sorafenib. ● la pacienţii care dezvoltă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic se va lua înconsiderare întreruperea sau încetarea tratamentului cu sorafenib. ● apariţia perforaţiei gastro-intestinale impune oprirea terapiei cu sorafenib. ● ca măsură de precauţie, la pacienţii care suferă intervenţii chirurgicale majore se recomandă întreruperea tratamentului cu sorafenib. Experienţa clinică privind intervalul de timp până la reiniţierea tratamentului după o intervenţie chirurgicală majoră este limitată. De aceea, decizia de reluare a tratamentului cu sorafenib după o intervenţie chirurgicală majoră se va baza pe aprecierea clinică a procesului de cicatrizare.– Boala progresivă documentată clinic şi imagistic– Absenţa beneficiului clinic– Decizia pacientului sau pacientul nu s-a prezentat la control– Decizia medicului oncolog curant– DecesV. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată pentru adulţi este de 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi). Perioada de tratament: Tratamentul va continua atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.VI. Monitorizarea tratamentului Evaluare clinică, imagistică (ecografie, CT), biochimică, sau în funcţie de simptomatologie. Se recomandă monitorizarea periodică a electrocardiogramei şi a electroliţilor (magneziu, potasiu, calciu) în timpul tratamentului cu sorafenibum la pacienţi cunoscuţi cu sau care pot dezvolta prelungirea intervalului QTc, precum pacienţii cu sindrom de interval QT prelungit congenital, pacienţii trataţi cu doze cumulative mari de antraciline, pacienţii trataţi cu anumite medicamente antiaritmice sau alte produse medicamentoase care conduc la prelungirea intervalului QT, precum şi la pacienţii cu tulburări electrolitice cum ar fi hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie. Se recomandă supravegherea constantă a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu sorafenibum (şi tratarea ei dacă este necesar). La pacienţii la care se administrează concomitant cu sorafenib, warfarină sau fenprocumon se vor monitoriza în mod constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice.VII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.B. Definiţia afecţiunii: carcinomul renalI. Criterii de includere în tratament1. Tratamentul cu sorafenib este indicat în carcinomul renal metastatic sau local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil pentru următoarele categorii de pacienţi:– Netrataţi anterior sistemic sau ) indicaţiile tăiate nu sunt aprobate în RCP– Trataţi anterior cu inhibitori de tirozinkinază sau inhibitori de m-TOR sau anti-VEGF şi care au progresat sub aceste terapii sau,– Trataţi anterior cu inhibitori de tirozinkinază şi inhibitori de m-TOR care au progresat sub aceste terapii sau,– Trataţi anterior cu interferon-alfa sau interleukina-2 sau care nu se califică pentru aceste terapii2. Vârsta > 18 ani3. Indice de performanţă ECOG 0-24. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiţii de siguranţă:– Hb > 9g/dl, Le > 3.000/mmc, N > 1.000/mmc, Tr > 60.000/mmc– Probe hepatice: bilirubina totală < 2,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaze (AST/SGOT, ALT/SGPT) şi fosfataza alcalină < 5 ori LSN– Probe renale: clearance al creatininei > 45 ml/min (sau echivalent de creatinină serică < 2 ori LSN)II. Criterii de excludere din tratament– Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi– Status de performanţă ECOG ≥ 3– Insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C)– Istoric de boală cardiacă:c) Insuficienţă cardiacă > clasa II NYHAd) Boala ischemică acută (Infarct miocardic în ultimele 6 luni, aritmii cardiace care necesită alte antiaritmice decât betablocante/digoxin, boală coronariană instabilă)– Hipertensiune arterială necontrolată– Sarcină/alăptareIII. Criterii de continuare a tratamentului:– Răspuns complet, parţial sau boală stabilă– Beneficiu clinicIV. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Reacţii adverse inacceptabile şi necontrolabile chiar şi după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacţiilor adverse apărute în timpul tratamentului temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant ● controlul toxicităţii cutanate poate include tratamentul topic pentru ameliorarea simptomatică, întreruperea şi/sau modificarea temporară a dozei de sorafenib sau, în cazurile severe sau persistente, încetarea tratamentului cu sorafenib. ● în cazurile de hipertensiune arterială severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului cu sorafenib. ● dacă un eveniment hemoragie necesită intervenţie medicală, se recomandă a se lua în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu sorafenib. ● la pacienţii care dezvoltă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic se va lua înconsiderare întreruperea sau încetarea tratamentului cu sorafenib. ● apariţia perforaţiei gastro-intestinale impune oprirea terapiei cu sorafenib. ● ca măsură de precauţie, la pacienţii care suferă intervenţii chirurgicale majore se recomandă întreruperea tratamentului cu sorafenib. Experienţa clinică privind intervalul de timp până la reiniţierea tratamentului după o intervenţie chirurgicală majoră este limitată. De aceea, decizia de reluare a tratamentului cu sorafenib după o intervenţie chirurgicală majoră se va baza pe aprecierea clinică a procesului de cicatrizare.– Boala progresivă documentată clinic şi imagistic– Absenţa beneficiului clinic– Decizia pacientului sau pacientul nu s-a prezentat la control– Decizia medicului oncolog curant– Deces.V. Tratament Doza recomandată şi mod de administrare: Doza recomandată pentru adulţi este de 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi). Perioada de tratament: Conform RCP, tratamentul va continua atât timp cât se observa un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile. Pacienţii vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (peste 65 de ani). Insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Nu există date privind pacienţii care necesită dializă. Ajustări ale dozei: în vederea controlului reacţiilor adverse ce pot apărea în cursul tratamentului se poate impune întreruperea sau reducerea dozei la două comprimate de 200 mg o dată pe zi.VI. Monitorizare Evaluare clinică, imagistică (ecografie, CT), biochimică, sau în funcţie de simptomatologie. Se recomandă monitorizarea periodică a electrocardiogramei şi a electroliţilor (magneziu, potasiu, calciu) în timpul tratamentului cu sorafenibum la pacienţi cunoscuţi cu sau care pot dezvolta prelungirea intervalului QTc, precum pacienţii cu sindrom de interval QT prelungit congenital, pacienţii trataţi cu doze cumulative mari de antraciline, pacienţii trataţi cu anumite medicamente antiaritmice sau alte produse medicamentoase care conduc la prelungirea intervalului QT, precum şi la pacienţii cu tulburări electrolitice cum ar fi hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie. Se recomandă supravegherea constantă a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu sorafenibum (şi tratarea ei dacă este necesar). La pacienţii la care se administrează concomitant cu sorafenib, warfarină sau fenprocumon se vor monitoriza în mod constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice.VII. Prescriptori Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.C. Definiţia afecţiunii: carcinomul tiroidianI. Indicaţii: Tratamentul pacienţilor cu carcinom tiroidian diferenţiat (papilar/folicular/cu celule Hurthle) progresiv, local avansat sau metastatic, refractar la tratamentul cu iod radioactivII. Criterii de includere:a) Vârstă > 18 anib) ECOG 0-2c) Leziuni măsurabile conform RECISTd) TSH < 0,5 mU/Le) Valori normale ale TA (<150/90 mmHg)f) FEVS normală.III. Criterii de excludere:a) Alte subtipuri de cancere tiroidiene (anaplastic, medular, limfom, sarcom)b) Infarct miocardic acut, AVC, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian în ultimele 6 lunic) Tratamente anterioare chimioterapice sau cu thalidomidăd) Tratamente anterioare cu inhibitori angiogenici, sau agenţi anti-VEGF, inhibitori de tirozin-kinazăe) HVB, HVC, HIVf) SarcinăIV. Criterii de modificare a dozei/întrerupere temporară/definitivă la latitudinea medicului curant:a) Toxicitatea cutanatăb) HTA - în cazurile de HTA severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului cu sorafenibc) Hemoragie - dacă un eveniment hemoragie necesită intervenţie medicală, se recomandă a se lua în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu sorafenibd) ICC - la pacienţii care dezvoltă ischemie cardiacă şi/sau infarct miocardic se va lua în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului cu sorafenibe) Apariţia perforaţiei gastro-intestinale impune oprirea terapiei cu sorafenib.f) Ca măsură de precauţie, la pacienţii care suferă intervenţii chirurgicale majore se recomandă întreruperea tratamentului cu sorafenib. Experienţa clinică privind intervalul de timp până la reiniţierea tratamentului după o intervenţie chirurgicală majoră este limitată. De aceea, decizia de reluare a tratamentului cu sorafenib după o intervenţie chirurgicală majoră se va baza pe aprecierea clinică a procesului de cicatrizare.V. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariţia toxicităţilor ce depăşesc beneficiul terapeutic;VI. Forma de administrare: Doza: 400 mg x 2/zi p.o. Se recomandă ca sorafenib să se administreze fără alimente sau cu o masă cu conţinut scăzut sau mediu de grăsimi. Dacă pacientul intenţionează să aibă o masă bogată în grăsimi, comprimatele de sorafenib trebuie administrate cu cel puţin 1 oră înainte sau 2 ore după masă. Comprimatele trebuie înghiţite cu un pahar de apă. Conform RCP, în cazul în care este necesară scăderea dozei în timpul tratamentului carcinomului tiroidian diferenţiat, doza de sorafenib va fi scăzută la 600 mg sorafenib zilnic în doze divizate (două comprimate de 200 mg şi un comprimat de 200 mg la interval de douăsprezece ore). Dacă este necesară scăderea suplimentară a dozei, doza de sorafenib poate fi scăzută la 400 mg zilnic (două comprimate de 200 mg la interval de douăsprezece ore) şi în cazul în care este necesară scăderea ulterioară a dozei la un comprimat de 200 mg o dată pe zi. După ameliorarea reacţiilor adverse non-hematologice, doza de sorafenib poate fi crescută.VII. Monitorizare: se va monitoriza imagistic, precum şi toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină), TA şi EKG (interval QTc) Se recomandă monitorizarea periodică a electrocardiogramei şi a electroliţilor (magneziu, potasiu, calciu) în timpul tratamentului cu sorafenibum la pacienţi cunoscuţi cu sau care pot dezvolta prelungirea intervalului QTc, precum pacienţii cu sindrom de interval QT prelungit congenital, pacienţii trataţi cu doze cumulative mari de antraciline, pacienţii trataţi cu anumite medicamente antiaritmice sau alte produse medicamentoase care conduc la prelungirea intervalului QT, precum şi la pacienţii cu tulburări electrolitice cum ar fi hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie. Se recomandă supravegherea constantă a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu sorafenibum (şi tratarea ei dacă este necesar). La pacienţii la care se administrează concomitant cu sorafenib, warfarină sau fenprocumon se vor monitoriza în mod constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice.VIII. Prescriptori:Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.37. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 104 cod (L039M): DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**, ETANERCEPTUM**, ABATACEPTUM**, +OCILIZUMABUM**, GOLIMUMABUM** se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:  +  DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**, ETANERCEPTUM**, ABATACEPTUM**, TOCILIZUMABUM**, GOLIMUMABUM** Artrita idiopatică juvenilă (AIJ; alte denumiri: artrita cronică juvenilă, artrita reumatoidă juvenilă) reprezintă un grup heterogen de afecţiuni caracterizate prin durere, tumefiere şi limitarea mobilităţii articulaţiilor, persistente în timp. În formele sale severe, AIJ determină întârzierea creşterii, deformări articulare, complicaţii oculare şi dizabilitate permanentă. O proporţie însemnată a copiilor cu AIJ dezvoltă distrugeri articulare care necesită endoprotezare precoce. Prevalenţa AIJ este de 0,1 la 1000 copii. Obiectivele terapiei: controlul inflamaţiei, reducerea distrugerilor articulare, prevenirea handicapului funcţional şi ameliorarea calităţii vieţii.I. Criterii de includere a pacienţilor cu artrită idiopatică juvenilă în tratamentul cu blocanţi de TNFa (etanercept, adalimumab, golimumab), abatacept, tocilizumab:– este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii (1-5):1. Vârstă şi greutate:1.1. pacienţi cu vârstă între 2-18 ani pentru etanercept, adalimumab şi tocilizumab;1.2. pacienţi cu vârstă între 6-18 ani pentru abatacept;1.3. pacienţi cu greutate de cel puţin 40 kg pentru golimumab.2. Prezenta uneia dintre formele active de boală Se defineşte ca artrită activă:– tumefierea sau, dacă tumefierea nu este prezentă, limitarea mişcării însoţită de durere pasivă (sensibilitate la palpare) şi/sau activă (durere la mobilizare). Următoarele forme de AIJ pot beneficia de terapie biologică:2.1. AIJ cu cel puţin 3 articulaţii cu mobilitate diminuată şi durere la mişcare, sensibilitate la presiune sau ambele, iar în cazul asocierii cu uveită indiferent de numărul de articulaţii, dacă boala nu a fost controlată cu remisive sintetice convenţionale.2.2. AIJ poliarticulară (inclusiv forma oligoarticulară extinsă) care afectează 5 sau mai multe articulaţii.2.3. Artrita asociată cu entezita: prezenţa artritei şi a entezitei respectiv artrita sau entezita însoţite de cel puţin două dintre următoarele:– artrita la băiat cu vârsta peste 6 ani;– sensibilitate a articulaţiilor sacroiliace şi/sau dureri lombo-sacrale de tip inflamator şi imagistică sugestivă (IRM)– antigenul HLA-B27 prezent– uveita anterioară acută (simptomatică)– antecedente heredo-colaterale (spondilită anchilozantă, artrită cu entezită, sacroiliită, boala inflamatoare intestinală, sindrom Reiter, uveita anterioară acută) la o rudă de gradul întâi. La pacienţii din categoria 2.3. se vor exclude AIJ sistemică sau artrita psoriazică.2.4. Artrita psoriazică: artrită şi psoriazis sau artrită şi cel puţin două dintre următoarele: dactilită, unghii "înţepate", onicoliză, psoriazis la o rudă de gradul întâi.2.5. AIJ sistemică definită prin: artrită la una sau mai multe articulaţii însoţită sau precedată de febră timp de minimum 2 săptămâni şi însoţită de una sau mai multe dintre următoarele manifestări sistemice:– erupţie eritematoasă fugace;– adenomegalii multiple;– hepatomegalie şi/sau splenomegalie;– serozită (pericardită, pleurită şi/sau peritonită). În categoria 2.5. se vor include şi cazurile cu febră şi cel puţin 2 manifestări sistemice persistente şi care (deşi au prezentat artrită în istoricul bolii) nu prezintă artrită activă la momentul ultimei evaluări.3. Pacientul se afla într-una dintre următoarele situaţii:3.1. Prezenţa manifestărilor de mai sus (punctul 2) în ciuda tratamentului cu:– metotrexat în doză de 0,6 mg/kg/săptămână sau 10-15 mg/mp/săptămână fără a depăşi doza de 20 mg/săptămână (doza adultului) timp de minim 3 luni - sau– sulfasalazină în doză de 50 mg/kg/zi timp de minim 3 luni - sau3.2. Pacientul a prezentat reacţii adverse inacceptabile la metotrexat sau sulfasalazină.3.3. Boala nu a putut fi controlată decât prin corticoterapie generală cu doze de felul celor care expun copilul la reacţii adverse inacceptabile (peste 0,25 mg/kg/24 ore echivalent prednison).4. Pentru formele sistemice şi poliarticulare, reactanţi de fază acută: VSH > 20 mm/h sau PCR ≥ 3 x valoarea normală (determinate cantitativ; nu se admit determinări calitative sau semicantitative)5. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute ale terapiilor biologice:– infecţii active concomitente;– malignitate prezentă sau în antecedente, cu excepţia cazurilor în care tratamentul biologic este avizat de medicul oncolog;– primele 4 săptămâni după vaccinare cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate (contraindicase temporară);– confirmarea absenţei infecţiei TB şi cu virusurile hepatitice B şi C. Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice cuprinde:a. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AIJ de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologie mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară (după caz) şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie.b. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AIJ poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de 1 an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate.II. Schema terapeutică cu agenţi biologici De regulă, orice terapie biologică se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (metotrexat sau sulfasalazină). În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, următoarele terapii biologice pot fi folosite, în situaţii speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: abatacept, adalimumab, etanercept, tocilizumab. Alegerea terapiei biologice se va face ţinând seama de forma de boală, particularităţile pacientului şi criteriile de excludere şi contraindicaţiile fiecărui produs în parte.a) Tratamentul cu adalimumab în asociere cu metotrexat este indicat:– în tratamentul artritei juvenile idiopatice, forma poliarticulară, la pacienţi cu vârsta de 2 ani şi peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) a fost inadecvat. Doza de adalimumab recomandată pentru pacienţii cu vârsta între 2-12 ani este de 24 mg/mp suprafaţă corporală astfel: pentru pacienţii cu vârsta între 2-4 ani până la maximum 20 mg adalimumab şi pentru pacienţii cu vârsta între 4-12 ani până la maximum 40 mg adalimumab administrate injectabil subcutanat la două săptămâni. La pacienţii cu vârsta de 13 ani şi peste se administrează o doză de 40 mg la două săptămâni fără să se ţină cont de suprafaţa corporală.– în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional (DMARDs) timp de minim 3 luni sau care au contraindicaţie majoră la acest tratament. Doza de adalimumab recomandată este de 24 mg/mp suprafaţă corporală până la o doză de maximum 40 mg administrat o dată la două săptămâni prin injecţie subcutanată. În formele de artrită asociată entezitei şi cu prezenţa sacroiliitei active evidenţiată IRM, la pacienţii nonresponderi la DMARD convenţional sintetic timp de 3 luni (MTX sau SSZ), adalimumab se poate administra în monoterapie.b) Tratamentul cu etanercept în asociere cu metotrexat se începe la:– pacienţii diagnosticaţi cu AIJ poliarticulară cu factor reumatoid pozitiv sau negativ şi oligoartrite extinse la copii şi adolescenţi cu vârste peste 2 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARDs convenţional sintetic timp de minim 3 luni;– tratamentul artritei psoriazice la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARD convenţional sintetic– tratamentul artritei asociate entezitei la adolescenţi începând cu vârsta de 12 ani care au prezentat un răspuns necorespunzător la tratamentul cu DMARD convenţional sintetic. Utilizarea etanercept la copiii cu vârste mai mici de 2 ani nu a fost studiată. Doza de etanercept recomandată este de 0,4 mg/kg (până la un maximum de 25 mg per doză), administrată de două ori pe săptămână sub formă de injecţie subcutanată, cu un interval de 3-4 zile între doze, sau 0,8 mg/kg (până la un maximum de 50 mg pe doză) administrată o dată pe săptămână. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare la pacienţii care nu prezintă niciun răspuns după 4 luni. Etanercept se poate administra în regim de monoterapie în formele de artrită asociată cu entezită cu prezenţa sacroiliitei evidenţiată IRM.c) Tratamentul cu abatacept în asociere cu metotrexat este indicat la pacienţii cu AIJ poliarticulară cu FR pozitiv sau FR negativ care nu au răspuns la cel puţin un blocant TNF. Doza, la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 75 kg, este de 10 mg/kg, calculată pe baza greutăţii corporale a pacientului la fiecare administrare. La copiii şi adolescenţii cu greutate corporală de 75 kg sau mai mare, abatacept se va administra respectând schema terapeutică cu dozele recomandate pentru adulţi, fără a se depăşi o doză maximă de 1000 mg. Abatacept se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. După administrarea iniţială, abatacept trebuie administrat la 2 şi la 4 săptămâni după prima perfuzie şi la interval de 4 săptămâni după aceea.d) Tratamentul cu tocilizumab este indicat în asociere cu metotrexat la pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică care au avut un răspuns inadecvat la tratamentele anterioare cu AINS şi corticosteroizi sistemici, precum şi în asociere cu metotrexat, la pacienţii cu vârsta de peste 2 ani cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) şi oligo-articulară extinsă care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu metotrexat. Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma sistemică cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg, doza de tocilizumab este de 8 mg/kgc administrat în pev o dată la 2 săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate mai mică de 30 kg, doza este 12 mg/kgc administrat în pev o dată la 2 săptămâni. Doza se calculează la fiecare administrare şi se ajustează în funcţie de greutatea corporală. Pentru pacienţii cu artrită idiopatică juvenilă forma poliarticulară cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg, doza de tocilizumab este de 8 mg/kgc administrat în pev o dată la 4 săptămâni, iar pentru pacienţii cu greutate mai mică de 30 kg, doza este 10 mg/kgc administrat în pev o dată la 4 săptămâni. Doza se calculează la fiecare administrare şi se ajustează în funcţie de greutatea corporală.e) Tratamentul cu qolimumab se indică în asociere cu metotrexat la pacienţii cu formă poli-articulară de AIJ care au prezentat răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX. Golimumab 50 mg se administrează sub formă de injecţie subcutanată o dată pe lună, la aceeaşi dată în fiecare lună, pentru copii cu o greutate corporală de cel puţin 40 kg.III. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu agenţi biologici Pe baza evoluţiei scorurilor din sistemul ACR: număr total de articulaţii afectate, scara vizuală analogă/pacient (SVAp), scara vizuală analogă/medic (SVAm), VSH şi CRP cantitativ.1. Definirea ameliorării:a) ≥ 30% reducere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual);b) ≥ 30% creştere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii.2. Definirea agravării (puseului):a) ≥ 30% creştere a scorului în cel puţin 3 din cele 5 criterii şi (eventual);b) ≥ 30% reducere a scorului în nu mai mult decât unul dintre cele 5 criterii sauc) cel puţin 2 articulaţii rămase active. La pacienţii nonresponderi la unul dintre agenţii biologici sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea tratamentului, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune schimbarea tratamentului cu un alt agent biologic în conformitate cu recomandările capitolului II al prezentului protocol. Ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu părinţii sau tutorele legal, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic, în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul/părintele/tutorele legal şi semnarea unui consimţământ informat.IV. Criterii de excludere din tratamentul cu agenţi biologici a pacienţilor: Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea:1. criterii valabile pentru toate medicamentele biologice:1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant;1.2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;1.3. antecedente de hipersensibilitate la substanţele active, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;1.4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică- ginecologie;1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic;1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs;1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;1.10. pierderea calităţii de asigurat;1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.2. criterii particulare:2.1. pentru agenţii anti-TNFα: pacienţi cu insuficientă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);2.2. pentru agenţii anti-TNFα: pacienţi cu lupus sau sindroame lupus - likeV. Precauţii1. Vaccinări.1.1. Nu se vor administra vaccinuri vii atenuate în timpul tratamentului biologic sau în primele 3 luni de la întreruperea sa.1.2. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, bolnavii vor fi complet vaccinaţi în prealabil, în acord cu schemele de vaccinare din programele naţionale. În plus se vor efectua vaccinările antipneumococică, anti-hepatita A şi anti-varicelă. Vaccinurile vii atenuate (antivaricelic, respectiv antirujeolic) se vor administra cu minim 4 săptămâni anterior iniţierii terapiei biologice.1.3. Înaintea iniţierii tratamentului biologic, părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric va face dovada (cu un document eliberat de medicul de familie) a vaccinării complete conform schemei de vaccinări obligatorii, precum şi dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A sau dovada ca pacientul pediatric a prezentat aceste boli. La cazurile cu boală activă la care medicul curant consideră că terapia biologică nu poate fi temporizată timp de 6 luni, pentru vaccinul anti-hepatită A se poate accepta 1 doză unică de vaccin anterior iniţierii acestei terapii. Pentru varicelă şi hepatită A dovada vaccinării poate fi înlocuită de dovada serologică a imunizării (anticorpi anti-varicelă de tip IgG, respectiv anticorpi anti-HAV de tip IgG).1.4. În concordanţă cu recomandările EULAR, se consideră având doze mari următoarele medicamente cortizonice şi imunosupresoare următoarele:– pulse-terapie cu metil-prednisolon– corticoterapia în doze ≥ 2 mg/kg/zi sau ≥ 20 mg/zi mai mult de 14 zile– MTX ≥ 15 mg/mp/săpt (0,6 mg/kg/săpt)– sulfasalazina ≥ 40 mg/kg/zi (peste 2 g/zi)– ciclosporina ≥ 2,5 mg/kg/zi– azatioprina ≥ 1-3 mg/kg/zi– ciclofosfamida ≥ 0,5 -2 mg/kg/zi În cazul în care, la momentul solicitării terapiei biologice, pacienţii se află deja în tratament cu doze mari de medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARDs) şi doze mari de glucocorticoizi şi nu au efectuat vaccinarea completă pentru rujeolă şi/sau varicelă, medicul curant are la dispoziţie scăderea dozelor de imunosupresoare sub cele menţionate anterior timp de minim 2-3 săptămâni şi efectuarea vaccinărilor restante după acest interval.1.5. În situaţia în care schema de vaccinare obligatorie este incompletă şi/sau nu se poate face dovada vaccinărilor antipneumococică, antivaricelă şi antihepatită A, medicul curant are obligaţia de a aduce la cunoştinţa părintelui sau tutorelui legal al pacientul pediatric riscurile legate de terapia biologică la un pacient cu schemă incompletă de vaccinare. Părintele sau tutorele legal îşi va asuma în scris aceste riscuri.2. Nu se vor administra concomitent două medicamente biologice.VI. Medici curanţi şi medici prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu HG nr. 720/2008, completează dosarul pacientului care conţine date despre:– diagnosticul cert de artrită idiopatică juvenilă după criteriile ACR confirmat într-un centru universitar;– istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, evoluţie sub tratament, data iniţierii şi data opririi tratamentului);– starea clinică (număr de articulaţii dureroase/tumefiate, redoare matinală, deficite funcţionale) Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişă, aceasta fiind semnată şi datată de către părinte sau tutorele legal.– nivelul reactanţilor de fază acută a inflamaţiei (VSH, CRP cantitativ)– rezultatele testării QuantiFERON TB Gold Test (teste imunologice de tip IGRA ≥ interferon gamma release assay) sau a testării cutanate la tuberculină (TCT).– rezultatele markerilor serologici pentru infecţiile cu virusuri hepatitice B şi C– recomandarea tratamentului cu agenţi biologici (justificare pentru iniţiere, continuare sau switch);– avizul medicului pneumolog în cazul în care determinarea QuantiFERON TB sau a TCT este pozitivă.– avizul medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie în cazul în care este pozitiv cel puţin un marker a infecţiei cu virusuri hepatitice. Medicul curant are obligaţia să discute cu părintele sau tutorele legal al pacientul pediatric starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii şi necesitatea administrării corecte a tratamentului biologic, inclusiv asocierea tratamentului biologic cu DMARDs. Medicul curant care întocmeşte dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informaţiilor medicale incluse, documentele sursă ale pacientului şi a le pune la dispoziţia Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate. Medicul va asigura permanent caracterul confidenţial al informaţiei despre pacient. Medicul curant va solicita părintelui sau tutorelui legal să semneze o declaraţie de consimţământ privind tratamentul aplicat şi prelucrarea datelor sale medicale în scopuri ştiinţifice şi medicale. Declaraţia de consimţământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică, agentul biologic sau medicul curant. În restul situaţiilor declaraţia de consimţământ se întocmeşte o singură dată. Pentru iniţierea terapiei biologice sau pentru switch se impune certificarea diagnosticului, a gradului de activitate al bolii şi a necesităţii instituirii/modificării tratamentului biologic de către un medic specialist pediatru cu atestat de studii complementare în reumatologie pediatrică dintr-un centru universitar (Bucureşti, Oradea, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa).Prescripţia poate fi efectuată de către medicul de specialitate pediatrie sau reumatologie care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii în tratamentul ambulatoriu, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate.38. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 105 cod (L040M):DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM**, ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**, INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:  +  DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTROPATIA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ADALIMUMABUM**, ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**, INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR)I. Definiţia afecţiunii/Factori de prognostic nefavorabil Artropatia psoriazică (AP) este o artropatie inflamatoare cu prevalenţa cuprinsă între 0,1 şi 1% ce apare la aproximativ o treime din bolnavii afectaţi de psoriazis, având o distribuţie egală între sexe. AP este recunoscută a avea potenţial eroziv şi distructiv la aproximativ 40-60% din pacienţi, cu o evoluţie progresivă încă din primul an de la diagnostic. Asemănător cu artrita reumatoidă, artropatia psoriazică poate produce leziuni articulare cronice, deficit funcţional şi un exces de mortalitate, cu costuri medicale şi sociale semnificative. Diagnosticul cert de AP este realizat cu ajutorul criteriilor CASPAR (Classification criteria for Psoriatic Arthritis), conform căruia pacientul trebuie să aibă boală inflamatoare articulară (articulaţii, coloană vertebrală sau enteze) şi cel puţin 3 puncte din următoarele 5 categorii:1. psoriazis (manifest, istoric personal, istoric familial);2. dactilită;3. reacţii osoase juxta-articulare - periostită (evidenţiate radiografie la nivelul mâinilor şi picioarelor);4. absenţa factorului reumatoid;5. distrofie unghială. Artrita definită periferică poate avea următoarele forme clinice:– oligo-artrita asimetrică;– poliartrita simetrică;– artrita IFD;– artrita mutilantă. Afectarea axială în AP cuprinde una din următoarele manifestări:– sacroiliita;– spondilita;– entezita ahiliană. În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt evaluaţi următorii factori de prognostic nefavorabil:– numărul mare de articulaţii activ afectate (tumefiate; > 5 articulaţii tumefiate);– valori mari ale reactanţilor de fază acută: PCR/VSH (PCR de peste 5 ori limita superioară a normalului determinată cantitativ în mg/dL; VSH > 50 mm/h);– modificări distructive/erozive osteo-articulare evidenţiate radiologie;– prezenţa manifestărilor extra-articulare (în special dactilită).II. Tratamentul artropatiei psoriazice Tratamentul remisiv (de fond) al AP este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARDs), care se clasifică în: remisive sintetice convenţionale (csDMARDs) şi remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs). Conform recomandărilor EULAR, revizia 2015, tratamentul cu csDMARDs reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea:– remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului);– activităţii joase a bolii, la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). Cele mai utilizate terapii sunt reprezentate de:– antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), care se folosesc pentru controlul durerii şi a simptomelor, şi/sau glucocorticoizii în administrare locală;– metotrexat: conform EULAR reprezintă csDMARDs de primă alegere, cu excepţia cazurilor când exista contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală (20 mg/săptămână). Pentru creşterea toleranţei asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (subcutanată sau intramusculară) trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondasetron sau granisetron). Metotrexatul este preferat în forma cu psoriazis manifest deoarece el prezintă eficacitate demonstrată şi în afectarea cutanată.– leflunomid: utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doză uzuală de 20 mg/zi oral;– sulfasalazină: utilizată ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat sau la pacienţii non-responsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte csDMARD, în doza de întreţinere uzuală de minim 2 g/zi, crescută până la 3 g/zi (în funcţie de toleranţă);– ciclosporina: 3-5 mg/kgc/zi oral; În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate a bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere. Asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. Evaluarea activităţii bolii Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament, făcându-se prin calcularea unui indice cumulativ numit indicele de activitate a bolii în artropatia psoriazică (Disease Activity Index for PSoriatic Arthritis - DAPSA), care include:– numărul articulaţiilor dureroase (NAD): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 de articulaţii;– numărul articulaţiilor tumefiate (NAT): evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 66 de articulaţii;– evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient (PtGA) pe o scală analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10);– evaluarea durerii de către pacient (PtPain) pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10);– PCR cantitativ (în mg/dL). Formula de calcul DAPSA este următoarea: NAD68+ NAT66 + PtGA (VAS în cm) + PtPain (VAS în cm) + CRP (mg/dL). În evaluarea semnificaţiei DAPSA se ţine cont de următoarele definiţii:– remisiune: DAPSA ≤ 4;– activitate scăzută a bolii (LDA): 4 < DAPSA ≤ 14;– activitate moderată a bolii (MDA): 14 < DAPSA ≤ 28;– activitate ridicată a bolii (HDA): DAPSA > 28. Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns DAPSA. Astfel:– scăderea (reducerea) cu 85% a DAPSA (DAPSA85) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns bun la tratament;– scăderea (reducerea) cu 75% a DAPSA (DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns moderat la tratament;– scăderea (reducerea) cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament) semnifică răspuns minor la tratament. Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi va modifica schema de tratament, utilizând DAPSA ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie reconsiderată, ca preparate, doze sau scheme terapeutice. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul cu csDMARDs, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor blocante de TNFa. Pacienţii cu AP activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului csDMARDs, necesită utilizarea de tratament biologic. Prescrierea acestuia va fi făcută numai la indicaţia medicului reumatolog, care va ţine cont de particularităţile cazului şi de caracteristicile fiecărui preparat biologic, aşa cum sunt descrise în rezumatul caracteristicilor fiecărui produs, de recomandările ghidurilor terapeutice (EULAR) şi a protocoalelor de prescriere aprobate. Complexitatea şi riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanentă a pacientului de către medicul curant în centre de specialitate reumatologice. în vederea iniţierii unei terapii biologice, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate a bolii, între care următorii sunt obligatorii:– numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii dureroase;– numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii tumefiate;– evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10);– evaluarea durerii de către pacient pe scala analogă vizuală (VAS) în centimetri (0-10)– PCR cantitativ (în mg/dL). Datele medicale ale pacientului vor fi introduse într-o aplicaţie informatică numită Registrul Român de boli Reumatice (RRBR). Criterii de includere a pacienţilor cu AP în tratamentul cu blocanţi de TNFa (adalimumabum, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar) Pentru includerea unui pacient cu AP în terapia biologică este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii:1. diagnostic cert de AP conform criteriilor CASPAR;2. pacienţi cu AP severă, cu activitate ridicată a bolii (DAPSA > 28), în ciuda tratamentului administrat. Pacienţii trebuie să prezinte cel puţin:– 5 articulaţii dureroase şi tumefiate (evaluarea articulară la artropatia psoriazică se face pentru 68 articulaţii dureroase şi 66 articulaţii tumefiate; prezenţa dactilitei sau a entezitei se cuantifică drept o articulaţie);– PCR de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale, determinată cantitativ în mg/dL.3. Eşecul la terapia convenţională:– pacienţii cu AP fără factori de prognostic nefavorabil, nonresponsivi la csDMARDs, corect administrate (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală);– pacienţi cu AP cu factori de prognostic nefavorabil nonresponsivi după utilizarea a cel puţin o terapie remisivă sintetică administrată în doză maximă cu durată de minim 12 săptămâni reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament având documentaţie medicală);– pacienţi cu AP predominant axială, activă (BASDAI > 6) nonresponsivi după utilizarea a cel puţin la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare, chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială;– pacienţi cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă nonresponsivi la 2 AINS administrate în doză maximă pe o perioadă de 6 săptămâni fiecare şi/sau injectări locale de glucocorticoizi chiar dacă terapia cu csDMARDs nu a fost încercată, deoarece csDMARDs nu şi-au dovedit eficacitatea în tratamentul acestor determinări ale bolii.4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice. În cazul în care medicul curant decide să nu indice metotrexat, motivul acestei decizii va fi explicit menţionat, iar prezenţa unor eventuale contraindicaţii sau reacţii adverse va fi adecvat documentată. Definirea unui caz ca fiind non-responder la csDMARDs se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă recomandată uzual şi tolerată din preparatul remisiv respectiv, excepţie făcând pacienţii cu AP predominant axială şi pacienţii cu AP cu entezită şi/sau dactilită activă la care utilizarea de AINS este suficientă în dozele maximale în ultimele 12 săptămâni, deoarece csDMARDS nu şi-au dovedit eficacitatea în boala axială şi în AP cu entezită şi/sau dactilită. Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioada relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu artropatie psoriazică de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologie mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de 1 an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie.2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a AP poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomanda repetarea periodica a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al artropatiei psoriazice elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice cu blocanţi de TNFα Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca prima soluţie terapeutică biologică oricare dintre următorii inhibitori TNFα (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar), fără a se acorda preferinţă sau prioritate unui produs în funcţie de particularităţile cazului. Schemele terapeutice sunt următoarele:– adalimumabum: 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat;– infliximabum (original, biosimilar): în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni.– etanerceptum (original, biosimilar): 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat.– golimumabum: 50 mg injectabil subcutanat administrat o dată pe lună în aceeaşi dată a fiecărei luni. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg se creşte doza la 100 mg o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii. Conform noilor recomandări şi evidenţe nu este obligatorie asocierea inhibitorului de TNFα cu un remisiv sintetic convenţional. Acesta poate fi continuat la latitudinea medicului curant pentru prevenirea apariţiei de anticorpi anti-medicament inhibitor TNFa. Tratamentul biologic iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face la fiecare 24 săptămâni de tratament. Evaluarea răspunsului la tratament Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator:– numărul de articulaţii dureroase (NAD) din 68 de articulaţii;– numărul de articulaţii tumefiate (NAT) din 66 de articulaţii;– scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient;– scala analogă vizuală (VAS în centimetri 0-10) pentru evaluarea durerii de către pacient;– PCR (cantitativ) în mg/dL;– indicele cumulativ DAPSA. Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target", obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii. Continuarea tratamentului În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat (responder) şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii (DAPSA ≤ 4) sau cel puţin a activităţii scăzute a bolii (4 < DAPSA ≤ 14). Până la obţinerea acestui obiectiv se acceptă un răspuns bun sau moderat la tratament (DAPSA85, DAPSA75) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea tratamentului biologic). Se definesc ca nonresponderi la tratamentul administrat acei pacienţi care au un răspuns minor la tratament respectiv o scădere cu 50% a DAPSA (DAPSA50) faţă de evaluarea iniţială (înainte de iniţierea respectivului tratament biologic) menţinându-se în boală cu activitate moderată (14 < DAPSA ≤ 28) sau înaltă (DAPSA > 28). În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, definite prin prezenţa unui răspuns minor la tratament, respectiv ameliorare doar cu 50% a valorii DAPSA (DAPSA50) între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la activitatea joasă sau de la activitate joasă la activitate moderată), se impune schimbarea terapiei administrate. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice La pacienţii non-responderi la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege un alt inhibitor TNFα (pe care pacientul nu l-a mai încercat, listaţi în ordine alfabetică: adalimumab, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar), cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect). În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Conform EULAR, lipsa răspunsului la 3 luni de la iniţierea unei terapii impune schimbarea acesteia. Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (definită prin DAPSA ≤ 4 sau absenţa activităţii bolii la nivel articular periferic şi axial, cutanat, unghial, absenţa entezitei şi a dactilitei, prezenţa valorilor normale a VSH şi PCR) la două evaluări consecutive la interval de 6 luni se recomandă ca tratamentul biologic administrat să fie redus progresiv prin creşterea intervalului dintre administrări. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la dozele/frecvenţa iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. Reducerea expunerii la terapie biologică va fi aplicată cu acordul scris al pacientului, numai după ce acesta a fost informat de medicul curant asupra avantajelor şi riscurilor spaţierii intervalului de administrare. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:– adalimumabum 40 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.– etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.– golimumabum 50 mg injectabil subcutanat - se creşte intervalul la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.– infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări; Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant;2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie;5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente fără aviz oncologic.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs;9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;10. pierderea calităţii de asigurat;11. în cazul non-aderenţei la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.12. pentru infliximab original sau biosimilar, readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;13. insuficienţa cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsuluiIII. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament:– informaţii demografice şi generale despre pacient;– diagnosticul cert de AP conform criteriilor CASPAR;– istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare;– antecedente semnificative şi comorbidităţi;– starea clinică actuală (NAD, NAT, VAS pacient, deficite funcţionale);– nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ);– rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test QuantiFERON), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;– rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv;– alte teste de laborator relevante;– evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologie);– justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);– preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică;– nivelul indicilor compoziţi: DAPSA şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/boală cu activitate scăzută;– apariţia şi evoluţia în caz de reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Scala analogă vizuală (VAS) este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic.Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat.39. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 106 cod (L041M): DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**, CERTOLIZUMABUM**Ω, ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**, INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR) se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:  +  DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANCHILOZANTĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM**, CERTOLIZUMABUM**Ω, ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), GOLIMUMABUM**, INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR)I. Definiţia afecţiunii Spondilita anchilozantă (SA), care face parte din grupul spondilartritei axiale, este o boală inflamatoare cronică care interesează predominant coloana vertebrală, dar şi articulaţiile periferice, caracteristica majoră fiind afectarea precoce a articulaţiilor sacroiliace. Impactul socioeconomic al spondilitei anchilozante este reprezentat de:1. prevalenţa (0,5%-1%), debutul la vârste tinere (18-30 ani), în perioada cea mai productivă a vieţii;2. evoluţie rapid progresivă spre anchiloză ce determină pensionarea în primul an după diagnostic a 5% dintre pacienţi şi invaliditatea a 80% dintre pacienţi după 10 ani; speranţa de viaţă a pacienţilor este redusă cu 5-10 ani;3. costuri indirecte mari (aproximativ 75%) prin pensionare înaintea limitei de vârstă, invaliditate severă ce nu permite autoîngrijirea, pacienţii având frecvent nevoie de însoţitor.II. Tratamentul spondilitei anchilozante Tratamentul trebuie ghidat în funcţie de:a) manifestări clinice actuale ale bolii (axiale, periferice, extra-articulare);b) simptomatologia pacientului şi factori de prognostic:– activitatea bolii/inflamaţie;– durere;– nivel de funcţionalitate/dizabilitate;– afectare a articulaţiilor coxofemurale, anchiloze la nivelul coloanei.c) factori individuali (sex, vârstă, comorbidităţi, medicaţie concomitentă);d) dorinţele şi expectativele pacientului. Cele mai utilizate terapii sunt:– antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) - au fost primele şi pentru mult timp singurele medicamente folosite în tratamentul pacienţilor cu spondilartrite. Evaluarea eficacităţii AINS necesită administrarea unor doze maxime pe o perioadă de minimum de 6 săptămâni.– sulfasalazina - este cel mai folosit medicament de fond cu nivel de indicaţie în tratamentul afectărilor periferice din spondilita anchilozantă. Nu influenţează evoluţia formelor axiale sau entezitele. Doza eficientă de sulfasalazină este de 2-3 g/zi oral, tratamentul fiind iniţiat cu 500 mg/zi şi crescut progresiv până la doza eficientă. Se consideră nonresponder la sulfasalazină lipsa de ameliorare după 4 luni de tratament.– terapia biologică a modificat prognosticul pacienţilor cu SA, determinând nu doar ameliorări semnificative ale activităţii bolii, ci şi oprirea evoluţiei bolii într-un stadiu avantajos, permiţând reintegrarea socială a pacienţilor tineri condamnaţi la invaliditate, cu scăderea costurilor totale şi în special a celor indirecte datorate handicapului şi echilibrarea balanţei cost/beneficiu. Criterii de includere a pacienţilor cu spondilită anchilozantă în tratamentul cu blocanţi de TNFα (adalimumabum, certolizumabum, etanerceptum original şi biosimilar, golimumabum, infliximabum original şi biosimilar):1. Diagnostic cert de spondilită anchilozantă conform criteriilor New York (1984), adaptate:a) durere lombară joasă şi redoare matinală de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus;b) limitarea mişcării coloanei lombare în plan sagital şi frontal;c) limitarea expansiunii cutiei toracice, faţă de valorile normale corectate;d) criteriul imagistic: sacroiliita unilaterală grad 3-4 sau sacroiliita bilaterală grad 2-4 radiografic sau prezenţa de leziuni active (acute) pe imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) reprezentate în special de edem osos subcondral. Diagnosticul cert de spondilită anchilozantă presupune prezenţa criteriului imagistic asociat cel puţin unui criteriu clinic.2. Boala activă şi severă– BASDAI > 6 la 2 evaluări succesive separate de cel puţin 4 săptămâni şi ASDA ≥ 2,5 (boală cu activitate înaltă sau foarte înaltă)– VSH > 28 mm/h şi/sau proteina C reactivă (PCR) de peste 3 ori limita superioară a normalului (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative). BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Activity Index) este format din 6 întrebări privind principalele 5 simptome din spondilită anchilozantă: oboseală, durerea coloanei cervicale, toracale sau lombare, durerea/tumefacţia articulaţiilor periferice, durerea la atingere ori presiune la nivelul entezelor, redoare matinală (severitate, durată). Aprecierea se face folosind scala analogă vizuală (VAS) - o scală de 0-10, în care se notează cu 0 = absenţa durerii, oboselii şi 10 = durere sau oboseală foarte severă. Se face scorul total adunând întrebările 1-4 cu media întrebărilor 5 şi 6, iar rezultatul se împarte la 5. (vezi anexa BASDAI). ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) este format din 5 variabile: durerea lombară cuantificată în întrebarea nr. 2 din BASDAI, durata redorii matinale cuantificată prin întrebarea nr. 6 din BASDAI, VAS (0-10) care cuantifică activitatea bolii de către pacient în ultima săptămână, durerile şi tumefacţiile articulare resimţite de pacient cuantificate prin a treia întrebare din BASDAI, VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ (mg/L). În funcţie de valorile scorului ASDAS activitatea bolii se împarte pe următoarele paliere:– ASDAS ≥ 3,5 (boală cu activitate foarte înaltă);– ASDAS ≥ 2,1 şi < 3,5 (boală cu activitate înaltă);– ASDAS > 1,3 şi < 2,1 (boală cu activitate medie);– ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă).3. Eşecul terapiilor tradiţionalea) cel puţin 2 AINS administrate continuu, cel puţin 6 săptămâni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate pentru pacienţii cu forme axiale. Pacienţii cu afectare axială nu au nevoie de DMARD (sulfasalazinum) înainte de terapia biologică;b) sulfasalazina în formele periferice, cel puţin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate (2-3 g/zi);c) răspuns ineficient la cel puţin o administrare de glucocorticoid injectabil local în artritele periferice şi/sau entezitele active, dacă este indicată.4. Prezenţa afectărilor articulaţiilor coxofemurale şi a manifestărilor extra-articulare reprezintă factori adiţionali ce permit administrarea terapiei anti-TNFα la un scor mai mic de activitate al bolii cu un BASDAI > 4 sau la un scor al ASDAS între 2,1 şi 2,5. Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu SA de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie.2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a SA poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screeningului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al SA elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice cu blocanţi de TNFα La bolnavii la care sunt îndeplinite criteriile privind iniţierea terapiei cu blocanţi TNFα medicul curant va alege, în funcţie de particularităţile cazului şi caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care îl consideră adecvat. De regulă, nu se recomandă combinarea preparatului blocant anti-TNFα cu un remisiv sintetic (sulfasalazină). Blocanţii TNFα utilizaţi în SA:1. adalimumabum: 40 mg o dată la două săptămâni, subcutanat;2. certolizumab pegol: la pacienţii nonresponderi secundari sau intoleranţi la terapia anti-TNFα utilizată anterior; doza de încărcare este de 400 mg (administrată a câte 2 injecţii subcutanate a câte 200 mg fiecare) în săptămânile 0, 2 şi 4; doza de întreţinere recomandată este de 200 mg o dată la 2 săptămâni sau 400 mg o dată la 4 săptămâni, subcutanat;3. etanerceptum (original şi biosimilar): 25 mg de două ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat;4. golimumab: 50 mg lunar în aceeaşi dată a lunii subcutanat. La pacienţii cu greutatea > 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze de golimumab 50 mg lunar poate fi folosită doza de 100 mg injectabil subcutanat o dată pe lună în aceeaşi dată a lunii;5. infliximabum (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 5 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu blocanţi de TNFα Evaluarea răspunsului la tratament se face la 24 de săptămâni de tratament în vederea încadrării cazului ca responder sau nonresponder, ţinând cont de următoarele elemente:1. Dinamica ASDAS definită ca diferenţă între ASDAS-ul anterior şi cel actual (delta ASDAS);– delta ASDAS ≥ 1,1- ameliorare clinică importantă;– delta ASDAS ≥ 2 - ameliorare clinică majoră;– delta ASDAS < 1,1 - ameliorare clinică absentă.2. Dinamica BASDAI care se defineşte ca modificare procentuală (%) sau scăderea acestuia în valoare absolută, faţă de evaluarea anterioară. Continuarea tratamentului În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), tratamentul se continuă dacă pacientul este responder, după cum urmează:a) se înregistrează ameliorare de peste 50% a BASDAI;b) se înregistrează o scădere a valorilor VSH şi/sau CRP cu peste 50%;c) delta ASDAS ≥ 1,1. Acest profil se raportează faţă de iniţiere şi/sau faţă de evaluarea anterioară. În caz de discordanţe între valorile ASDAS şi delta ASDAS cu cele ale BASDAI, vor prima la evaluarea răspunsului ASDAS şi delta ASDAS. Boala cu activitate medie (1,3 < ASDAS < 2,1) este acceptată doar în primul an de tratament, ţintă fiind ASDAS ≤ 1,3 (boală inactivă). Situaţii speciale la pacienţii responderi:d) pacienţii cu boală veche (cel puţin 5 ani de la diagnostic) pot continua tratamentul dacă ASDAS este între 1,3 şi 2,1.e) pacienţii care sub tratament înregistrează o creştere a activităţii bolii, cu depăşirea pragului ASDAS de 2,1, dar nu mai mult de 2,5, pot continua tratamentul încă 24 de săptămâni cu reevaluare ulterioară şi reîncadrare în responder sau nonresponder. Pacientul nonresponder se defineşte ca: ASDAS ≥ 3,5 (boala cu activitate foarte înaltă) şi/sau delta ASDAS < 1,1; BASDAI < 50% ameliorare (sau BASDAI > 4); VSH şi/sau CRP > 50% fată de momentul iniţierii tratamentului. Medicul curant este cel care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca responder sau nonresponder la tratamentul administrat. Apariţia unei reacţii adverse poate impune schimbarea terapiei biologice. Lipsa de ameliorare a criteriilor enunţate după schimbări succesive ale agenţilor biologici duce la oprirea tratamentului anti TNFα. Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând ASDAS şi BASDAI ca indicatori de evoluţie a afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Atitudinea la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă (boală inactivă) ASDAS ≤ 1,3 şi valori normale VSH şi PCR la 2 evaluări succesive (la interval de minimum 6 luni între evaluări) tratamentul biologic administrat să fie redus treptat. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:– adalimumabum 40 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic;– certolizumab pegol: se creşte intervalul dintre administrări la 6 săptămâni pentru 6 luni cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg sc la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg subcutanat la 2 săptămâni se creşte intervalul la 3 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 4 săptămâni;– etanerceptum (original sau biosimilar) pentru doza de 50 mg/săpt. injectabil subcutanat - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile timp de 6 luni, apoi 25 mg/săptămână, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic;– golimumabum 50 mg injectabil subcutanat se creşte intervalul la 6 săptămâni pentru 6 luni, apoi la 2 luni, în aceeaşi dată a lunii, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic;– infliximabum (original sau biosimilar) utilizat în doza care a indus remisiunea - se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, fără a se depăşi intervalul de 16 săptămâni între administrări. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant;2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;3. antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie;5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente fără avizul oncologic;8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice;9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;10. pierderea calităţii de asigurat;11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.12. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;13. insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV), cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului;14. pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like, cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului.III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament:– informaţii demografice şi generale despre pacient;– diagnosticul cert de SA;– istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau non-articulare;– antecedente semnificative şi comorbidităţi;– starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, deficite funcţionale);– BASDAI, ASDAS;– nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, PCR cantitativ);– rezultatele screening-ului pentru tuberculoză (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;– rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv;– alte teste de laborator relevante;– evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/IRM);– justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol);– preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică;– apariţia şi evoluţia în caz reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Chestionarul BASDAI pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completat direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic.Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat.40. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 107 cod (L042C): DCI SUNITINIB se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:  +  DCI: SUNITINIBUMI. Indicaţii:1. Carcinomul renal (RCC) avansat şi/sau metastatic2. Tumorii stromale gastro-intestinale maligne (GIST) nerezecabile şi/sau metastatice după eşecul terapiei cu imatinib mesilat datorită rezistenţei sau intoleranţeiII. Tratament Doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament ● Doza recomandată = 50 mg administrată pe cale orală, zilnic timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (schema 4/2) pentru un ciclu complet de 6 săptămâni ● Doza maximă = 75 mg (cu excepţia cazurilor de administrare concomitentă cu inductori puternici de CYP3A4) ● Doza minimă = 25 mg ● Dozele pot fi modificate cu câte 12,5 mg în funcţie de siguranţa şi toleranţa individuală ● Doza se reduce la minimum 37,5 mg când se administrează concomitent cu inhibitori puternici de CYP3A4 (de ex. ketoconazol) ● Doza se creşte la maximum 87,5 mg când se administrează concomitent cu inductori puternici de CYP3A4 (de ex. rifampicină) ● Nu se modifică doza la persoanele vârstnice sau la pacienţi cu insuficienţă hepatică (Clasa Child-Pugh A şi B) ● Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale în cazul administrării de sunitinib la pacienţii cu disfuncţie renală (uşoară până la severă) sau cu afecţiune renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă ● Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimţământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinicIII. Criterii de excludere din tratament:a. Reacţii adverse: apariţia toxicităţilor inacceptabile din punct de vedere al clasificării NCI CTG v 3.0 - 2006b. Co-morbidităţi:i. Hipertensiunea arterială malignă necontrolată medicamentosii. Evenimente cardiace prezente în ultimele 12 luni precum1. infarct miocardic (inclusiv angina pectorală severă/instabilă)2. bypass cu grefă pe artere coronariene/periferice3. insuficienţă cardiacă congestivă simptomatică4. accident cerebrovascular sau atac ischemic tranzitor5. embolism pulmonariii. Disfuncţie hepatică severă Clasa Child-Pugh CIV. Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant) ● Hipertensiune arterială severă Se recomandă întreruperea temporară a terapiei la pacienţii cu hipertensiune severă care nu este controlată prin măsuri medicale. Tratamentul poate fi reluat atunci când se obţine un control adecvat al hipertensiunii. ● Disfuncţie hepatică severă Clasa Child-Pugh C ● Manifestări clinice de ICC ● Fracţie de ejecţie cu 20% sub valoarea de la iniţierea tratamentului şi fără dovezi clinice de ICC* ● Microangiopatie trombotică ● Pancreatita ● Insuficienţă hepatică ● Sindrom nefrotic ● Formarea unor fistule ● Intervenţii chirurgicale majore Conform RCP, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu sunitinib ca precauţie la pacienţii care vor fi supuşi unor intervenţii chirurgicale majore. Decizia privind reluarea tratamentului cu sunitinib după o intervenţie chirurgicală majoră trebuie luată pe baza evaluării clinice a recuperării după operaţie. ● Edem angioneurotic determinat de hipersensibilitate ● Convulsii şi semne/simptome sugestive pentru leucoencefalopatie posterioară reversibilă, precum hipertensiune, cefalee, scăderea atenţiei, deteriorarea funcţiei cognitive şi tulburări de vedere, inclusiv orbire corticală - impun oprirea temporară a sunitinibului; tratamentul poate fi reluat după vindecare, în funcţie de decizia medicului curant ● Fasceită necrozantă ● Hipoglicemie (se recomandă întreruperea temporară a sunitinibului)- * Se recomandă întreruperea dozei de sunitinib şi/sau reducerea dozei administrate dacă fracţia de ejecţie scade cu 20% din valoarea de la iniţierea tratamentului şi nu sunt dovezi clinice de ICC*V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) ● La iniţierea tratamentului se efectuează examen fizic complet cu măsurarea tensiunii arteriale, hemoleucogramă şi biochimie completă, funcţia tiroidiană (TSH), electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracţiei de ejecţie a ventricolului stâng (FEVS) şi examinări imagistice pentru stadializarea bolii ● Hemoleucograma, biochimia şi TA se monitorizează la începutul fiecărui ciclu terapeutic şi ori de câte ori se consideră necesar (în funcţie de toxicitatea constatată) ● Glicemia se monitorizează regulat la pacienţii diabetici ● Pacienţii cărora li se administrează tratament concomitent cu anticoagulante (de exemplu warfarina, acenocumarol) trebuie evaluaţi periodic prin hemoleucogramă completă (trombocite), factori ai coagulării (TP/INR) şi examen fizic ● Se recomandă monitorizarea atentă a semnelor şi simptomelor clinice de ICC, în special la pacienţii cu factori de risc cardiac şi/sau antecedente de boală arterială coronariană (pentru aceşti pacienţi se recomandă evaluări periodice ale FEVs) ● Funcţia tiroidiană trebuie evaluată periodic ● Electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracţiei de ejecţie a ventricolului stâng (FEVS) se efectuează pe parcursul tratamentului numai dacă există suspiciune/simptom de afectare de organ ● Examinările imagistice se efectuează conform standardelor instituţieiVI. PrescriptoriIniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnaţi.41. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 108 cod (L043M): DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**, GOLIMUMABUM**, CERTOLIZUMABUM**, RITUXIMABUM**, TOCILIZUMABUM**, ABATACEPTUM**se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:  +  DCI: PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM** (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**, GOLIMUMABUM**, CERTOLIZUMABUM**, RITUXIMABUM**, TOCILIZUMABUM**, ABATACEPTUM**I. Definiţia afecţiunii/Diagnostic/Factori prognostici Poliartrita reumatoidă (PR) reprezintă forma cea mai frecventă de reumatism inflamator, afectând aproximativ 1% din populaţia generală. Netratată sau tratată necorespunzător are de obicei o evoluţie severă şi progresiv agravantă, generând durere şi inflamaţie articulară, distrucţii osteocartilaginoase definitive şi handicap funcţional semnificativ. Severitatea bolii rezultă din faptul că peste 50% din pacienţi îşi încetează activitatea profesională în primii 5 ani de boală, iar la 10% din cazuri apare o invaliditate gravă în primii 2 ani de evoluţie. Apariţia unor leziuni viscerale este responsabilă de o scurtare a duratei medii de viaţă cu 5 până la 10 ani. Având în vedere severitatea potenţială şi riscul de complicaţii, diagnosticul PR trebuie confirmat într-un stadiu cât mai precoce şi în acest sens pacientul va fi îndrumat către un medic reumatolog. Diagnosticul cert de poliartrită reumatoidă va fi confirmat de medicul reumatolog, cât mai devreme fată de debutul bolii, conform criteriilor de clasificare EULAR/ACR 2010. Populaţia-ţintă de pacienţi la care se aplică aceste criterii este reprezentată de bolnavi cu cel puţin o articulaţie tumefiată şi la care prezenţa sinovitei nu poate fi explicată de o altă boală. Sunt evaluate cantitativ un număr de 4 domenii, conform tabelului de mai jos, pentru diagnosticul de poliartrită reumatoidă fiind necesare minimum 6 puncte din 10 posibile (Tabel 1). În aprecierea potenţialului evolutiv al bolii sunt consideraţi factori de prognostic nefavorabil următorii:– vârsta sub 45 ani la debut;– un titru înalt al factorilor reumatoizi sau al anticorpilor anti-CCP (de peste 10 ori valoarea normală);– valori mari ale reactanţilor de fază acută: PCR > 5 ori limita superioară a normalului sau VSH > 50 mm/1 h;– numărul mare de articulaţii tumefiate (> 5 articulaţii tumefiate);– eroziuni evidenţiate imagistic ;– status funcţional alterat (HAQ peste 1,5);– prezenţa manifestărilor extra-articulare (noduli reumatoizi, sindrom Felty sau vasculită sau altele).II. Tratamentul remisiv al PR, evaluare, criterii de includere şi excludere, scheme terapeutice pentru terapia biologică Tratamentul remisiv (de fond) al PR este obligatoriu în toate formele active ale bolii. Nomenclatura utilizată în acest protocol respectă recomandările actuale EULAR: terapii remisive sau modificatoare de boală (disease-Modifying Antirheumatic Drugs - DMARDs), care se clasifică în:– remisive sintetice (sDMARDs), cu subtipul sintetice convenţionale (csDMARDs);– remisive biologice (bDMARDs), care pot fi originale (boDMARDs) sau biosimilare (bsDMARDs). Conform recomandărilor EULAR, revizia 2013/2016, tratamentul cu remisive sintetice convenţionale reprezintă prima linie terapeutică, este obligatoriu în toate formele active ale bolii şi trebuie început cât mai devreme de la stabilirea diagnosticului (ideal în primele 6 săptămâni de la diagnostic). Tabel 1. Criteriile de clasificare ale PR conform EULAR/ACR 2010 ────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── A. Afectarea articulară*1) Punct e 1 articulaţie mare*2) 0 2-10 articulaţii mari 1 1-3 articulaţii mici (cu sau fără afectare a articulaţiilor mari)*3) 2 4-10 articulaţii mici (cu sau fără afectare a articulaţiilor mari) 3 > 10 articulaţii (cu cel puţin o articulaţie mică)*4) 5 B. Serologie (cel puţin un test necesar pentru diagnostic)*5) FR şi anticorpi anti-CCP negativi 0 FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mic 2 FR sau anticorpi anti-CCP pozitivi în titru mare 3 C. Reactanţi de fază acută (cel puţin un test necesar pentru diagnostic)*6) PCR şi VSH normale 0 PCR sau VSH crescute 1 D. Durata simptomelor*7) < 6 săptămâni 0 > 6 săptămâni 1 ────────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Note: *1) afectarea articulară se referă la orice articulaţie dureroasă sau tumefiată la examinare, care pot fi confirmate de evidenţierea imagistică a sinovitei. Primele articulaţii carpo-metacarpiene, primele articulaţii metatarsofalangiene şi articulaţiile interfalangiene distale nu se evaluează. *2) articulaţii mari sunt: umerii, coatele, şoldurile, genunchii, articulaţiile tibio-tarsiene. *3) articulaţii mici sunt: metacarpofalangiene, interfalangiene proximale, metatarsofalangiene, interfalangiană a policelui, radiocubitocarpiene. *4) se referă la orice combinaţie de articulaţii mari cu cel puţin o articulaţie mică, inclusiv articulaţii nespecificate anterior (de exemplu temporomandibulare, acromioclaviculare, sternoclaviculare etc.). *5) valori negative se referă la valori în unităţi internaţionale mai mici sau egale cu valoarea superioară a normalului (VSN); titrul mic se referă la valori mai mari decât VSN dar mai mici sau egale cu de 3 ori VSN a laboratorului; titrul mare se referă la valori mai mari de 3 ori VSN. În cazurile în care testarea FR este disponibilă numai ca test calitativ (rezultat cu FR negativ sau pozitiv), un rezultat pozitiv va fi catalogat drept FR în titru mic. *6) valorile normale sau crescute se determină conform standardelor laboratorului local. *7) durata simptomelor se referă la auto-evaluarea pacientului asupra perioadei semnelor de sinovită (durere, tumefacţie, sensibilitate) la articulaţiile afectate clinic la momentul evaluării, indiferent de tratament. Abrevieri: FR - factor reumatoid, CCP - cyclic citrullinated peptides, PR - poliartrită reumatoidă, PCR - proteina C reactivă, RCC - radiocubitocarpiene, VSH - viteza de sedimentare a hematiilor. Obiectivul terapeutic urmărit este obţinerea:– remisiunii bolii, ori de câte ori este posibil (cel mai frecvent în formele de boală depistate timpuriu, cu iniţierea precoce a tratamentului);– activităţii joase a bolii (LDA), la cazurile la care nu se poate obţine remisiunea (cel mai frecvent în formele constituite de boală). Cele mai utilizate terapii remisive sintetice convenţionale sunt reprezentate de:– metotrexat - conform EULAR reprezintă medicaţia remisivă sintetică convenţională de primă alegere, cu excepţia cazurilor când există contraindicaţii majore, în doza de întreţinere uzuală: 20 mg/săptămână (în funcţie de toleranţă), de regulă oral. Pentru creşterea toleranţei, asocierea de folat este de regulă recomandată, iar administrarea injectabilă (sc sau im) a MTX trebuie luată în calcul pentru creşterea biodisponibilităţii şi reducerea riscului de efecte adverse digestive (alături de administrarea de domperidonă şi antiemetice: ondansetron sau granisetron);– leflunomid - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la metotrexat, în doza uzuală de 20 mg/zi;– sulfasalazina - utilizat ca alternativă la metotrexat doar atunci când acesta este contraindicat ori la pacienţii nonresponsivi, cu răspuns insuficient sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice, doza de întreţinere uzuală minim 2 g/zi, crescută la nevoie până la 3 g/zi (funcţie de toleranţă);– hidroxiclorochina - utilizat de obicei în asociere cu alte remisive sintetice convenţionale majore (de exemplu: metotrexat, leflunomid, sulfasalazină), din cauza eficacităţii relative mai mici, utilizarea sa, ca a doua opţiune de remisiv sintetic, în afara metotrexat, nu este considerată suficientă pentru indicaţia de terapie biologică, doza uzuală de 400 mg/zi;– următoarele 2 preparate remisive sintetice convenţionale au în prezent, conform EULAR, indicaţie foarte limitată în PR, rezervată doar formelor nonresponsive, care nu au răspuns la nicio altă terapie sintetică sau biologică sau care au dezvoltat reacţii adverse la alte remisive sintetice sau biologice, fiind utilizate doar în situaţii excepţionale:– ciclosporina A, în doză uzuală de 3-5 mg/kgc/zi;– azathioprina, în doză uzuală de 100 mg/zi. În funcţie de particularităţile cazului tratat şi de gradul de activitate al bolii, medicul curant formulează schema de tratament şi indică aceste preparate remisive, care se pot utiliza singure sau în asociere, iar asocierea trebuie de obicei să includă metotrexat. Glucocorticoizii în doze mici (≤ 7,5 mg/zi) trebuie avuţi în vedere ca parte a strategiei terapeutice iniţiale (în asociere cu unul sau mai multe remisive sintetice convenţionale), însă tratamentul trebuie redus şi oprit cât mai rapid posibil. Evaluarea activităţii bolii Evaluarea activităţii bolii este obligatorie pentru alegerea schemei terapeutice şi evaluarea gradului de răspuns la tratament; se face prin calcularea unui indice cumulativ numit scorul activităţii bolii (DAS28). Indicele cumulativ DAS28 cu 4 variabile include:– NAD: numărul articulaţiilor dureroase;– NAT: numărul articulaţiilor tumefiate;– VAS: scală analogă vizuală (mm) pentru evaluarea globală a activităţii bolii, de către pacient;– VSH (la 1 h) sau PCR cantitativ. În evaluarea semnificaţiei DAS28 se ţine cont de următoarele definiţii:– DAS28 ≤ 2,6 = remisiune;– DAS28 > 2,6 şi ≤ 3,2 = activitate scăzută a bolii (LDA);– DAS28 > 3,2 şi < 5,1 = activitate moderată a bolii (MDA);– DAS28 ≥ 5,1 = activitate ridicată a bolii (HDA). Pentru aprecierea răspunsului la tratament se vor folosi criteriile de răspuns EULAR, utilizând DAS28 (Tabel 2): Tabel 2. Criteriile EULAR de răspuns la tratament a PR folosind DAS28 ┌──────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ scăderea DAS28 │ ├─────────────────────┬───────────────┬───────────────┬────────────┤ │nivel DAS atins │ > 1,2 │ 0,6-1,2 │ < 0,6 │ ├─────────────────────┼───────────────┼───────────────┼────────────┤ │DAS28 < 3,2 │răspuns bun │răspuns moderat│fără răspuns│ ├─────────────────────┼───────────────┼───────────────┼────────────┤ │3,2 < DAS28 < 5,1 │răspuns moderat│răspuns moderat│fără răspuns│ ├─────────────────────┼───────────────┼───────────────┼────────────┤ │DAS28 > 5,1 │răspuns moderat│fără răspuns │fără răspuns│ └─────────────────────┴───────────────┴───────────────┴────────────┘ Evoluţia bolii va fi strâns monitorizată, clinic şi biologic (lunar sau cel puţin o dată la fiecare 3-6 luni), iar medicul curant va adapta şi modifica schema de tratament, utilizând DAS28 ca indicator global de evoluţie al afecţiunii, ţinta terapeutică fiind obţinerea remisiunii sau atingerea unui grad scăzut de activitate a bolii. Nu este recomandată utilizarea de parametri individuali (clinici sau biologici) pentru a aprecia evoluţia bolii sub tratament, aplicarea indicilor compoziţi fiind întotdeauna superioară. Dacă nu se obţine nicio îmbunătăţire în interval de cel mult 3 luni de la iniţierea terapiei sau dacă obiectivul terapeutic nu este atins în 6 luni, terapia trebuie ajustată, ca preparate, doze ori scheme terapeutice. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate încadra cazul ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la tratamentul remisiv sintetic convenţional, situaţie în care se poate indica utilizarea terapiilor biologice. Pacienţii cu PR activă, la care boala nu poate fi satisfăcător controlată prin aplicarea corectă a tratamentului remisiv sintetic convenţional, necesită utilizarea de tratament biologic. În vederea iniţierii unei terapii biologice, medicul curant va înregistra o serie de parametri de activitate ai bolii, între care următorii sunt obligatorii:– numărul de articulaţii dureroase (NAD);– numărul de articulaţii tumefiate (NAT);– redoarea matinală (în minute);– scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient;– VSH (la 1 oră);– PCR (determinată cantitativ, nu se admit evaluări calitative sau semicantitative), determinarea este obligatorie, chiar dacă nu este folosită la calculul DAS 28. Datele medicale ale pacientului vor fi introduse în aplicaţia informatică numită Registrul Român de Boli Reumatice (RRBR). Criterii de includere a pacienţilor cu poliartrită reumatoidă în tratamentul cu agenţi biologici infliximabum (original şi biosimilar), etanerceptum (original şi biosimilar), adalimumabum, golimumabum, certolizumabum, rituximabum, tocilizumabum, abataceptum. Pentru includerea unui pacient cu PR în terapia biologică este necesară îndeplinirea simultană a următoarelor 4 criterii:1. Diagnostic cert de PR conform criteriilor ACR/EULAR (2010);2.a)  Pacienţi cu poliartrită reumatoidă severă, cu activitate ridicată a bolii (DAS > 5,1), în pofida tratamentului administrat;2.b)  Pacienţi cu poliartrită reumatoidă precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS28 > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil (conform criteriilor prezentate la pct. I). Pentru oricare categorie 2.a) şi 2.b), pacienţii trebuie să prezinte cel puţin:– 5 sau mai multe articulaţii cu sinovită activă (articulaţii dureroase şi tumefiate);– şi 2 din următoarele 3 criterii:– redoare matinală peste 60 de minute;– VSH > 28 mm la o oră (respectiv peste 50 mm/h pentru pct. 2b);– proteina C reactivă > de 3 ori (respectiv de 5 ori pentru pct. 2b) limita superioară a valorilor normale. Indicele DAS28 se calculează conform practicii uzuale (automat în cazul utilizării aplicaţiei on-line Registrul Român de Boli Reumatice) în varianta cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS, VSH sau CRP). Medicul curant poate alege să calculeze DAS28 cu oricare dintre cei doi reactanţi de fază acută, va ţine însă cont că pentru toate evaluările ulterioare va trebui să utilizeze acelaşi parametru care a fost folosit la prima evaluare.3. Cazuri de PR care nu au răspuns la terapia remisivă sintetică convenţională, corect administrată (atât ca doze, cât şi ca durată a terapiei), respectiv după utilizarea a cel puţin 2 terapii remisive sintetice, cu durata de minimum 12 săptămâni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate). Pentru categoria de pacienţi cu PR precoce (< 2 ani de la debut), cu activitate medie a bolii (DAS > 3,2) în pofida tratamentului administrat, dar cu prezenţa a cel puţin 5 factori de prognostic nefavorabil, este necesară utilizarea unei singure terapii remisive sintetice, cu durata de minimum 12 săptămâni, de obicei reprezentată de metotrexat (cu excepţia cazurilor cu contraindicaţie majoră la acest preparat sau a cazurilor care nu tolerează acest tratament, corespunzător documentate).4. Absenţa contraindicaţiilor recunoscute pentru terapiile biologice. Definirea unui caz ca având lipsă de răspuns sau răspuns parţial la terapia remisivă sintetică convenţională se face prin persistenţa criteriilor de activitate, după 12 săptămâni de tratament continuu, cu doza maximă uzual recomandată şi tolerată din preparatul remisiv respectiv. Pentru a fi relevante, evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru excluderea contraindicaţiilor de terapie biologică vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regula 4 săptămâni). Screeningul necesar înainte de orice iniţiere a terapiei biologice1. Tuberculoza Înaintea iniţierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrită reumatoidă de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condiţiile riscului epidemiologic mare al acestei populaţii. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară şi teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienţii testaţi pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniţia după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienţii care au avut teste iniţiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi acelaşi test care a fost folosit iniţial). Pentru detalii legate de definirea pacienţilor cu risc crescut şi a conduitei de urmat, precum şi a situaţiilor particulare întâlnite în practică, medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al poliartritei reumatoide elaborat de Societatea Română de Reumatologie.2. Hepatitele virale Ţinând cont de riscul crescut al reactivării infecţiilor cu virusuri hepatitice B şi C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea iniţierii terapiei cu un agent biologic să se efectueze screeningul infecţiilor cronice cu virusurile hepatitice B şi C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitaţi alături de transaminaze înainte de iniţierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de iniţiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecţioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică şi virusologică) a pacientului şi va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică a PR poate fi iniţiată, precum şi schema de monitorizare a siguranţei hepatice. Se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru infecţiile cronice cu virusuri hepatitice B şi C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an. Pentru detalii legate de managementul infecţiei cu virusuri hepatitice la pacienţii cu terapii biologice medicul curant va utiliza recomandările in extenso din Ghidul de tratament al PR elaborat de Societatea Română de Reumatologie şi protocoalele terapeutice din hepatitele cronice aprobate de Ministerul Sănătăţii şi Casa Naţională de Asigurări de Sănătate. Scheme terapeutice în tratamentul cu agenţi biologici Conform recomandărilor EULAR, medicul curant poate alege ca primă soluţie terapeutică biologică oricare dintre următoarele (fără a se acorda preferinţă sau prioritate unei clase):– inhibitori TNF (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar);– abatacept;– tocilizumab;– în anumite circumstanţe (detaliate ulterior), rituximab. Tratamentul biologic iniţiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie (îndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) şi nu dezvoltă reacţii adverse care să impună oprirea terapiei. Evaluarea răspunsului la tratament se face de regulă la fiecare 24 săptămâni de tratament. De regulă, orice terapie biologică (inclusiv tocilizumabum) se recomandă a fi administrată asociat cu un remisiv sintetic convenţional (de regulă unul singur, cel mai frecvent utilizat fiind MTX, pentru care se recomandă o doză minimă de 10 mg/săptămână), care este menţinut şi după iniţierea biologicului. În cazul în care din motive obiective, documentate corespunzător, nu este posibilă utilizarea concomitentă a niciunui remisiv sintetic convenţional, se recomandă utilizarea preferenţială de Tocilizumab. De menţionat că în conformitate cu RCP aprobat, următoarele terapii biologice pot fi utilizate, în situaţii speciale ce trebuie documentate, în monoterapie: adalimumabum, certolizumabum, etanerceptum original sau biosimilar. Evaluarea răspunsului la tratament este apreciat prin urmărirea următorilor parametri clinici şi de laborator:– numărul de articulaţii dureroase (NAD);– numărul de articulaţii tumefiate (NAT);– scala analogă vizuală (VAS în milimetri) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient;– VSH (la 1 oră);– PCR (cantitativ), a cărui determinare este obligatorie, chiar dacă nu este folosit la calculul DAS 28;– indicele cumulativ DAS 28 cu 4 variabile (NAD, NAT, VAS şi nivel VSH sau CRP). Pentru a fi relevante, toate evaluările (clinice şi de laborator) privind activitatea bolii, precum şi cele pentru identificarea unor potenţiale reacţii adverse vor fi efectuate într-o perioadă relativ scurtă (ce nu va depăşi de regulă 4 săptămâni). În conformitate cu recomandările EULAR şi principiile strategiei terapeutice "treat to target (T2T)" obiectivul terapeutic este reprezentat de obţinerea remisiunii, iar în cazurile în care aceasta nu este posibilă, de obţinerea unei activităţi joase a bolii. Continuarea tratamentului: În cazul pacienţilor în curs de tratament biologic (inclusiv cei provenind din cazuri pediatrice, terapii iniţiate în străinătate sau alte situaţii justificate, corespunzător documentate), pacientul este considerat ameliorat şi poate continua tratamentul cu condiţia atingerii obiectivului terapeutic, respectiv atingerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi respectiv 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie şi poate recomanda continuarea sau schimbarea tratamentului administrat. Schimbarea terapiei biologice: la pacienţii având lipsă de răspuns sau răspuns moderat (vezi Tabel 2) la primul tratament biologic administrat sau care au dezvoltat o reacţie adversă documentată care să impună oprirea respectivului tratament, medicul curant va recomanda utilizarea altei terapii biologice, putând alege, conform recomandărilor EULAR, între oricare dintre următoarele opţiuni (listate în ordine alfabetică):– un alt inhibitor TNFα (pe care pacientul nu l-a mai încercat) (listaţi în ordine alfabetică: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept original sau biosimilar, golimumab, infliximab original sau biosimilar), cu menţiunea că nu este permisă folosirea unui biosimilar după un produs original care nu a fost eficient sau a produs o reacţie adversă (inversul afirmaţiei fiind şi el corect) (conform recomandărilor EULAR este în mod explicit permisă utilizarea unui al doilea inhibitor de TNFα după eşecul primului);– abatacept;– rituximab;– tocilizumab. În cazul în care medicul curant constată lipsa de răspuns la tratamentul administrat sau apariţia unei reacţii adverse care să impună oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modificarea schemei terapeutice înainte de împlinirea celor 24 de săptămâni prevăzute pentru evaluarea uzuală de eficacitate. Acelaşi protocol de modificare a schemei de tratament se repetă ori de câte ori este nevoie, respectiv pacientul nu mai răspunde la terapie sau dezvoltă o reacţie adversă care să impună oprirea terapiei. În cazul pacienţilor care au răspuns la tratament, dar la care se înregistrează o pierdere a răspunsului, exprimată într-o creştere a DAS28 mai mare de 1,2 între 2 evaluări succesive, cu condiţia trecerii într-un grad mai mare de activitate (de exemplu de la remisiune la LDA) sau de la LDA la MDA, se recomandă ajustarea schemei de tratament administrate (prin modificarea dozelor, frecvenţei de administrare, preparatelor utilizate sau terapiilor asociate).A. Clasa blocanţilor de TNFα: adalimumabum, certolizumabum, etanerceptum (original şi biosimilar), golimumabum, infliximabum (original şi biosimilar)1. Adalimumabum: se utilizează în doze de 40 mg o dată la 2 săptămâni, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.2. Certolizumabum: se utilizează în doze de 200 mg x 2, injectabil subcutanat la 0, 2, 4 săptămâni, apoi 200 mg subcutanat la 2 săptămâni. Atunci când este obţinut răspunsul clinic, poate fi luată în considerare o doză de menţinere alternativă de 400 mg o dată la 4 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.3. Etanerceptum (original şi biosimilar): se utilizează în doze de 25 mg de 2 ori pe săptămână sau 50 mg o dată pe săptămână, subcutanat. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează asociat cu metotrexat, în doza maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.4. Golimumabum: se utilizează în doze de 50 mg o dată pe lună, injectabil subcutanat în aceeaşi dată a lunii. La pacienţii cu greutate peste 100 kg care nu ating răspunsul clinic după 3 sau 4 doze golimumab 50 mg, se poate folosi doza de 100 mg injectabil subcutanat lunar în aceeaşi dată a lunii. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.5. Infliximabum (original şi biosimilar): se utilizează în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), în doze de 3 mg/kgc, în PEV, administrat în ziua 0 şi apoi la 2 şi 6 săptămâni, ulterior la fiecare 8 săptămâni. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. În caz de răspuns insuficient se poate creşte treptat doza de infliximabum până la 7,5 mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrări până la 6 săptămâni.B. Clasa blocanţilor co-stimulării limfocitelor T - abataceptum: se utilizează în doză de 125 mg săptămânal sub formă de injecţie subcutanată, indiferent de greutatea corporală. Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional.C. Blocanţi ai receptorului pentru IL-6 - tocilizumabum: se administrează în perfuzie intravenoasă (timp de o oră), la interval de 4 săptămâni în doză de 8 mg/kg (fără a se depăşi doza totală de 800 mg/PEV). Pentru situaţiile de reacţii adverse care nu impun întreruperea tratamentului, doza se scade la 4 mg/kg. Pentru administrarea dozei adecvate se vor folosi atât flacoanele concentrat pentru soluţie perfuzabilă de 200 sau 400 mg/flacon, cât şi cele de 80 mg/flacon. În funcţie de greutatea pacientului, reconstituirea dozei standard se realizează în felul următor:– 50 kg - 1 flacon de 400 mg– 51-61 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 80 mg– 62-65 kg - 1 flacon de 200 mg + 4 flacoane de 80 mg– 66-70 kg - 1 flacon de 400 mg + 2 flacoane de 80 mg– 71-75 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg– 76-80 kg - 1 flacon de 400 mg + 3 flacoane de 80 mg– 81-84 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 1 flacon de 80 mg– 85-90 kg - 1 flacon de 400 mg + 4 flacoane de 80 mg– 91-94 kg - 1 flacon de 400 mg + 1 flacon de 200 mg + 2 flacoane de 80 mg– > 95 kg - 2 flacoane de 400 mg Pentru a asigura eficacitatea maximă se utilizează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care nu se foloseşte asociat cu metotrexat, medicul curant poate indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic convenţional. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie în cazul intolerantei la remisivele sintetice convenţionale sau unde continuarea tratamentului cu acestea nu este adecvată.D. Terapia cu anticorpi anti-CD20: rituximabum Tratamentul cu rituximab este de regulă o terapie biologică de linia a doua, fiind indicat în prezenţa cumulativă a două criterii:– pacienţi cu PR activă (DAS28 > 3,2) şi– având lipsă de răspuns sau răspuns moderat sau intoleranţă la unul sau mai mulţi agenţi biologici (incluzând cel puţin un blocant de TNFα), apreciat după criteriile de evaluare la tratament mai sus-descrise. În situaţii particulare menţionate mai jos, rituximab poate fi folosit ca terapie biologică de linia I după eşecul terapiilor remisive sintetice convenţionale (situaţie în care se aplică criteriile de activitate a bolii de la prima soluţie terapeutică biologică):– istoric de limfom;– tuberculoză latentă, cu contraindicaţie specifică pentru chimioprofilaxie;– antecedente recente de neoplazie;– istoric de afecţiuni demielinizante. Rituximab se administrează de regulă asociat cu metotrexat, în doză maxim tolerată (atunci când acesta nu este contraindicat), dar nu mai puţin de 10 mg/săptămână. În cazul în care rituximab nu poate fi asociat cu metotrexat, medicul curant va indica, în funcţie de particularităţile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv sintetic. O serie de tratament cu rituximab constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg fiecare, administrate la două săptămâni interval. Premedicaţia cu antipiretice (exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) şi 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de rituximab) este obligatorie. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab se face la 24 de săptămâni de la seria precedentă de tratament cu rituximab. Astfel, la 24 de săptămâni de la primul ciclu de tratament dacă pacientul este considerat ca având răspuns EULAR bun, continuă tratamentul până atinge obiectivul terapeutic, respectiv obţinerea remisiunii sau cel puţin activitatea joasă a bolii (definite ca o valoare DAS28 mai mică de 2,6 şi, respectiv, 3,2). Până la atingerea ţintei terapeutice se va evalua folosind criteriul de răspuns bun EULAR, respectiv o scădere a DAS28 de minimum 1,2 faţă de evaluarea precedentă. Repetarea tratamentului se va face după cel puţin 24 săptămâni de la ciclul de tratament precedent, doar la responderi, şi numai la momentul în care sunt îndeplinite una din următoarele condiţii de activitate a bolii:– există o boală activă reziduală (DAS 28 ≥ 3,2); sau– se produce o reactivare a bolii cu creşterea DAS 28 cu ≥ 1,2, cu condiţia trecerii bolii la nivelul superior de activitate (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA). Atitudinea la pacienţii cu PR aflaţi în remisiune persistentă Ţinta terapeutică finală este reprezentată de remisiunea bolii, pentru evaluarea posibilităţii de reducere treptată a terapiei administrate se utilizează o definiţie a remisiunii stringente care a fost validată de ACR şi EULAR, care poate fi aplicată în două variante:A. Definiţia bazată pe analiza Booleană: în orice moment, pacientul trebuie să satisfacă toate condiţiile de mai jos: * numărul articulaţiilor dureroase ≤ 1 * numărul articulaţiilor tumefiate ≤ 1 * proteina C reactivă ≤ 1 mg/dl * aprecierea globală de către pacient ≤ 1 (pe o scală de la 0 la 10)B. Definiţia bazată pe indicele compozit: în orice moment, pacientul trebuie să aibă un scor al indicelui simplificat de activitate a bolii (SDAI) ≤ 3,3, definit conform formulei SDAI = NAD28 + NAT28 + evaluarea globală a pacientului pe o scală (0-10) + evaluarea globală a medicului pe o scală (0-10) + CRP (mg/dL) În conformitate cu recomandările EULAR şi ţinând cont de preocuparea pentru minimalizarea expunerii la riscurile implicite ale tratamentului biologic, se recomandă ca la pacienţii aflaţi în remisiune persistentă, definită conform criteriilor ACR/EULAR 2011 (vezi mai sus), la două evaluări succesive (la minimum 6 luni interval între evaluări), să se ia în considerare, de comun acord cu pacientul, reducerea treptată a administrării tratamentului biologic, în condiţiile menţinerii neschimbate a terapiei remisive sintetice convenţionale asociate. Această reducere a expunerii la terapie biologică se face treptat, monitorizând evoluţia pacientului, cu posibilitatea revenirii în orice moment la schema iniţială în cazul unui puseu evolutiv de boală, după discutarea propunerii de reducere a dozei de biologic cu pacientul şi semnarea unui consimţământ informat. O schemă propusă de reducere a expunerii la agentul biologic se face după cum urmează:– abataceptum: 125 mg - se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la două săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.– adalimumabum: 40 mg - se creşte intervalul între administrări la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la o lună, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.– certolizumabum: se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic (schema aplicabilă în cazul în care remisiunea este obţinută cu 400 mg o dată la 4 săptămâni). Dacă se utilizează 200 mg la 2 săptămâni, se creşte intervalul la 3 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 4 săptămâni.– etanerceptum (original şi biosimilar): pentru doza de 50 mg/săpt. se creşte intervalul între administrări la 10 zile timp de 6 luni, apoi la 2 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Alternativ se poate folosi doza de 25 mg la 5 zile pentru 6 luni, apoi 25 mg/săpt., cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.– golimumabum: 50 mg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 2 luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic.– infliximabum (original sau biosimilar): utilizat în doza care a indus remisiunea, se creşte intervalul între perfuzii la 10 săptămâni timp de 6 luni, apoi la 12 săptămâni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic, cu grija de a nu depăşi 16 săptămâni între administrări.– rituximabum: 1.000 mg x 2, readministrare doar în cazul reluării activităţii bolii (creşterea DAS28 cu peste 1.2, cu trecerea într-o categorie superioară de activitate a bolii (din remisiune în LDA sau din LDA în MDA) sau existenţa unei boli cu activitate reziduală (DAS28 peste 3,2).– tocilizumabum: 8 mg/kg - se creşte intervalul între administrări la 6 săptămâni timp de 6 luni, apoi la două luni, cu condiţia păstrării răspunsului terapeutic. Criterii de excludere a pacienţilor din tratamentul cu terapii biologice sau contraindicaţii pentru acestea:1. criterii valabile pentru toate medicamentele biologice:1.1. pacienţi cu infecţii severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecţii oportuniste sau orice alte infecţii considerate semnificative în opinia medicului curant;1.2. tratamentul biologic este contraindicat la pacienţii cu infecţii active cu VHB şi utilizat cu prudenţă la cei cu infecţie cronică VHC, cu monitorizare atentă. În ambele situaţii de infecţie virală B sau C decizia de iniţiere/continuare a terapiei impune avizul medicului infecţionist sau gastroenterolog;1.3. antecedente de hipersensibilitate la abatacept, adalimumab, certolizumab, etanercept (original sau biosimilar), golimumab, infliximab (original sau biosimilar), rituximab, tocilizumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienţii produsului folosit;1.4. sarcina/alăptarea; la pacienţii de vârstă fertilă eventualitatea unei sarcini va fi atent discutată anterior concepţiei împreună cu medicul curant şi medicul de obstetrică-ginecologie;1.5. pacienţi cu stări de imunodeficienţă severă;1.6. administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii;1.7. afecţiuni maligne prezente sau afecţiuni maligne în antecedente, fără avizul oncologic;1.8. orice contraindicaţii recunoscute ale terapiilor biologice, conform RCP fiecărui produs;1.9. lipsa/retragerea consimţământului pacientului faţă de tratament;1.10. pierderea calităţii de asigurat;1.11. în cazul non-aderenţei majore la tratament, medicul curant va evalua cauzele acesteia şi oportunitatea continuării terapiei biologice, având în vedere îndeplinirea tuturor criteriilor de continuare/modificare a terapiei.2. criterii particulare:2.1. pentru infliximab original sau biosimilar: readministrarea după un interval liber de peste 16 săptămâni;2.2. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului) şi rituximab: pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV);2.3. pentru agenţii anti-TNFα (cu excepţia etanercept la care se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului): pacienţi cu lupus sau sindroame lupus-like.III. Prescriptori Medicul de specialitate care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, va completa o foaie de observaţie/fişă medicală care va conţine evaluările clinice şi de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicaţia informatică Registrul Român de Boli Reumatice. Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la iniţierea terapiei, cât şi pe parcursul evoluţiei bolii sub tratament:– informaţii demografice şi generale despre pacient;– diagnosticul cert de PR, confirmat conform criteriilor ACR/EULAR (2010);– istoricul bolii (debut, evoluţie, scheme terapeutice anterioare - preparate, doze, data iniţierii şi data opririi tratamentului, evoluţie sub tratament), prezenţa manifestărilor sistemice sau nonarticulare;– antecedente semnificative şi comorbidităţi;– starea clinică actuală (NAD, NAT, redoare matinală, VAS, deficite funcţionale)– nivelul reactanţilor de fază acută (VSH, CRP cantitativ),– rezultatele screening-ului pentru TB (inclusiv rezultat test Quantiferon), avizul medicului pneumolog în cazul unui rezultat pozitiv;– rezultatele testelor pentru hepatitele virale B şi C, avizul medicului gastroenterolog sau infecţionist în cazul unui rezultat pozitiv;– alte teste de laborator relevante,– evaluarea gradului de leziuni osteo-articulare (imagistic: radiologic/echografic), opţional, acolo unde este aplicabil– justificarea recomandării tratamentului cu agenţi biologici (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol)– preparatul biologic recomandat: denumirea comună internaţională şi denumirea comercială, precizând doza şi schema terapeutică;– nivelul indicilor compoziţi: DAS28 şi după caz îndeplinirea criteriilor de remisiune/remisiune stringentă;– apariţia şi evoluţia în caz reacţii adverse post-terapeutice, complicaţii, comorbidităţi. Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activităţii bolii de către pacient este completată direct de pacient pe fişă, acesta semnând şi datând personal. Pentru iniţierea terapiei biologice se recomandă obţinerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (Bucureşti, Iaşi, Cluj, Târgu Mureş, Constanţa, Craiova, Timişoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii şi necesitatea instituirii tratamentului biologic.Medicul curant are obligaţia să discute cu pacientul starea evolutivă a bolii, prognosticul şi riscurile de complicaţii, justificând indicaţia de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât şi limitele şi riscurile potenţiale ale acestor terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate şi scheme terapeutice), precum şi monitorizarea necesară, astfel încât pacientul să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului să semneze o declaraţie de consimţământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internaţională şi numele comercial al preparatului recomandat şi va fi semnată şi datată personal de către pacient. Consimţământul este obligatoriu la iniţierea tratamentului biologic, precum şi pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică (denumirea comună internaţională sau preparat comercial, doza sau frecvenţa de administrare) sau pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligaţia de a păstra originalul consimţământului informat.42. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 112 cod (L047C): DCI PEMETREXEDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:  +  DCI: PEMETREXEDUMI. Definiţia afecţiunii: Mezoteliom pleural malign PEMETREXED în asociere cu săruri de platina (cisplatin/carboplatin) este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.II. Stadializarea afecţiunii: mezoteliom pleural malign nerezecabilIII. Criterii de includere:– Mezoteliom Pleural Malign documentat citologic/histopatologic, nerezecabil– la care nu s-a administrat anterior chimioterapie