ANEXE din 11 iulie 2008 (*actualizate*)pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008*)(actualizate până la data de 27 decembrie 2016*)
EMITENT
  • MINISTERUL SĂNĂTĂŢII PUBLICE
  • CASA NAŢIONALĂ DE ASIGURĂRI DE SĂNĂTATE




  • ---------- Notă

    ──────────

    *) Aprobate de Ordinul nr. 500/2008, publicat în Monitorul Oficial nr. 531 din 15 iulie 2008.

    ──────────
     +  Anexa 1*Font 8*┌──────┬────────┬───┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│ NR. │ COD │TIP│ DENUMIRE ││ANEXA │PROTOCOL│ │ │├──┬───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 1│ A001E │DCI│ORLISTATUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 2│ A002C │DCI│PALONOSETRONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 3│ A003E │DCI│SIBUTRAMINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 4│ A004C │DCI│ONDASETRONUM, GRANISETRONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 5│ A005E │DCI│PARICALCITOLUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 6│ A006E │DCI│CALCITRIOLUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 7│ A007E │DCI│Abrogat. │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 8│ A008E │DCI│IMIGLUCERASUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 9│ A010N │DCI│COMPLEX DE HIDROXID FER (III) SUCROZĂ │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 10│ A014E │DCI│AGALSIDASUM BETA │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 11│ A015E │DCI│INSULINUM LISPRO │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 12│ A016E │DCI│INSULINUM ASPART │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 13│ A017E │DCI│INSULINUM LISPRO │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 14│ A018E │DCI│INSULINUM ASPART │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│14 │A019E │DCI│INSULINUM GLULIZINA ││ │bis│ │ │ │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 15│ A020E │DCI│PIOGLITAZONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 16│ A021E │DCI│ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM) │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 17│ A022E │DCI│SITAGLIPTINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 18│ A023E │DCI│INSULINUM DETEMIR │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 19│ A024E │DCI│INSULINUM GLARGINE │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 20│ A025E │DCI│COMBINAŢII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN) │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 21│ A026E │DCI│COMBINAŢII (ROSIGLITAZONUM + METFORMIN) │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 22│ A027E │DCI│COMBINAŢII (ROSIGLITAZONUM + GLIMEPIRIDUM) │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 23│ A028E │DCI│EXENATIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 24│ A029E │DCI│INSULINUM LISPRO │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 25│ A030Q │DCI│AGLUCOSIDASUM ALFA │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 26│ A031E │DCI│RIMONABANTUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 27│ AE01E │ │PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN DIABETUL ZAHARAT │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 28│ B008D │ │PROTOCOL PENTRU PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN ││ │ │ │ │AMBULATOR │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 29│ B009I │DCI│CLOPIDOGRELUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 30│ B009N │DCI│EPOETINUM BETA │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 31│ B010I │DCI│PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC ÎN ││ │ │ │ │PREVENŢIA SECUNDARĂ DUPĂ AVC ISCHEMICE │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 32│ B010N │DCI│Abrogat. │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 33│ B011N │DCI│DARBEPOETINUM ALFA │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 34│ B013K │ │MEDICAŢIA ADJUVANTĂ TERAPIEI ANTIVIRALE ÎN HEPATITE CRONICE │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 35│ B014I │DCI│SULODEXIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 36│ B015D │DCI│EPTACOG ALFA ACTIVATUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 37│ B016I │DCI│DIOSMINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 38│ BB01I │DCI│Abrogat. │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 39│ BD01D │DCI│HEMOFILIE │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 40│ C001I │DCI│Abrogat. │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 41│ C002I │DCI│ALPROSTADILUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 42│ C003I │DCI│IVABRADINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 43│ C004I │DCI│ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICI │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 44│ C005I │DCI│SARTANI ÎN INSUFICIENŢA CARDIACĂ │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 45│ C008N │DCI│IRBESARTANUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 46│ CE01E │ │PROTOCOL DE PRESCRIERE A MEDICAMENTELOR HIPOLIPEMIANTE │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 47│ CI01I │DCI│SILDENAFILUM, BOSENTANUM, AMBRISENTANUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 48│ D001L │DCI│DERMATOCORTICOIZI │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 49│ G001C │DCI│CABERGOLINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 50│ G002N │DCI│ESTRADIOLUM VALERAT + DIENOGEST │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 51│ G003N │DCI│FOLLITROPINUM ALFA │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 52│ G004N │DCI│GANIRELIXUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 53│ G005N │DCI│LEVONORGESTRELUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 54│ G006N │DCI│LUTROPINA ALFA │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 55│ G007N │DCI│TIBOLONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 56│ G008N │DCI│FOLLITROPINUM BETA │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 57│ G009N │DCI│SOLIFENACINUM SUCCINAT │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 58│ G010N │DCI│TOLTERODINUM/SOLIFENACINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 59│ H002N │DCI│Abrogat. │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 60│ H003N │DCI│CINACALCET HIDROCLORID │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 61│ H004E │DCI│CETRORELIXUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 62│ H005E │DCI│PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE ŞI GIGANTISM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 63│ H006C │DCI│PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN TUMORI NEUROENDOCRINE │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 64│ H008E │DCI│Abrogat │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 65│ H009E │DCI│SOMATROPINUM - Protocol Abrogat │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 66│ H010C │DCI│Abrogat │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 67│ H011Q │DCI│SOMATROPINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 68│ H012E │DCI│Abrogat │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 69│ J001G │DCI│IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂ │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 70│ J002N │DCI│RIBAVIRINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 71│ J003N │DCI│PEGINTERFERONUM ALFA 2B │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 72│ J004N │DCI│PEGINTERFERONUM ALFA 2A │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 73│ J005N │DCI│LAMIVUDINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 74│ J006N │DCI│INTERFERONUM ALFA 2B │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 75│ J007N │DCI│INTERFERONUM ALFA 2A │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 76│ J008N │DCI│ENTECAVIRUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 77│ J009N │DCI│ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 78│ J010D │DCI│CASPOFUNGINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 79│ J012B │DCI│VORICONAZOLUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 80│ L001G │DCI│MITOXANTRONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 81│ L002G │DCI│TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZA MULTIPLĂ │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 82│ L003C │DCI│FULVESTRANTUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 83│ L004C │DCI│BEVACIZUMABUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 84│ L008C │DCI│IMATINIBUM-CML │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 85│ L012C │DCI│BORTEZOMIBUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 86│ L013E │DCI│TRIPTORELINUM - Protocol Abrogat │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 87│ L014C │DCI│RITUXIMABUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 88│ L015D │DCI│ANAGRELIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 89│ L016C │DCI│INTERFERON ALFA 2B │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 90│ L022B │DCI│EPOETINUM ÎN ANEMIA ONCOLOGICĂ │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 91│ L024C │DCI│ALEMTUZUMABUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 92│ L025C │DCI│CIPROTERONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 93│ L026C │DCI│TRASTUZUMABUMUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 94│ L027N │DCI│Abrogat. │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 95│ L028N │DCI│Abrogat. │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 96│ L029N │DCI│Abrogat. │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 97│ L031C │DCI│ERLOTINIBUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 98│ L032C │DCI│FILGRASTIMUM/PEGFILGRASTIMUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│ 99│ L033C │DCI│TRASTUZUMABUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│100│ L034K │ │BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│101│ L035C │DCI│Abrogat. │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│102│ L037C │DCI│CETUXIMABUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│103│ L038C │DCI│SORAFENIBUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│104│ L039M │DCI│PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA ││ │ │ │ │AGENŢILOR BIOLOGICI ****ETANERCEPTUM" │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│105│ L040M │ │PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR ││ │ │ │ │BIOLOGICI ****Infliximabum, ****Adalimumabum, ****Etanerceptum │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│106│ L041M │DCI│PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANKILOZANTĂ - AGENŢI BIOLOGICI ││ │ │ │ │****INFLIXIMABUM, ****ADALIMUMABUM, ****ETANERCEPTUM" │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│107│ L042C │DCI│SUNITINIBUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│108│ L043M │ │PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA ││ │ │ │ │AGENŢILOR BIOLOGICI ****INFLIXIMABUM, ****ADALIMUMABUM, ****ETANERCEPTUM,││ │ │ │ │ ****RITUXIMABUM" │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│109│ L044L │ │PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZIS - AGENŢI BIOLOGICI │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│110│ L045M │ │PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU COLAGENOZELE MAJORE (LUPUS ERITEMATOS ││ │ │ │ │SISTEMIC, SCLERODERMIESISTEMICA, DERMATO/POLIMIOZITE, VASCULITE ││ │ │ │ │SISTEMICE) │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│111│ L046C │DCI│TEMOZOLOMIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│112│ L047C │DCI│PEMETREXEDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│113│ L048C │DCI│FLUDARABINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│114│ L049C │DCI│DOCETAXELUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│115│ L050C │DCI│INTERFERONUM ALFA 2A │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│116│ LB01B │DCI│HEPATITĂ CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│117│ LB02B │DCI│HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│118│ M001M │DCI│Abrogat. │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│119│ M002Q │DCI│ACIDUM PAMIDRONICUM - Protocol Abrogat │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│120│ M003M │DCI│ACIDUM ALENDRONICUM; ACIDUM;RISEDRONICUM; ACIDUM ZOLENDRONICUM; ││ │ │ │ │COMBINAŢII (ACIDUM ALENDRONICUM +COLECALCIFEROLUM) │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│121│ N001F │DCI│MEMANTINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│122│ N002F │DCI│MILNACIPRANUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│123│ N003F │DCI│OLANZAPINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│124│ N004F │DCI│RISPERIDONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│125│ N005F │DCI│QUETIAPINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│126│ N006F │DCI│AMISULPRIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│127│ N007F │DCI│ARIPIPRAZOLUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│128│ N008F │DCI│CITALOPRAMUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│129│ N009F │DCI│ESCITALOPRAMUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│130│ N010F │DCI│TRAZODONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│131│ N011F │DCI│TIANEPTINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│132│ N012F │DCI│LAMOTRIGINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│133│ N013F │DCI│VENLAFAXINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│134│ N014F │DCI│DULOXETINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│135│ N015F │DCI│FLUPENTIXOLUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│136│ N016F │DCI│CLOZAPINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│137│ N017F │DCI│SERTINDOLUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│138│ N018F │DCI│ZIPRASIDONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│139│ N019F │DCI│ZUCLOPENTIXOLUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│140│ N020G │DCI│DONEPEZILUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│141│ N021G │DCI│RIVASTIGMINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│142│ N022G │DCI│GALANTAMINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│143│ N024G │DCI│RILUZOLUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│144│ N025G │ │PROTOCOL DE TRATAMENT ÎN DUREREA NEUROPATĂ │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│145│ N026F │DCI│HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINĂ │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│146│ N028F │DCI│Abrogat │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│147│ N030C │ │DURERE CRONICĂ DIN CANCER │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│148│ N032G │DCI│PREGABALINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│149│ NG01G │ │PROTOCOL PENTRU TERAPIA MEDICAMENTOASĂ CRONICĂ A EPILEPSIEI │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│150│ V001D │DCI│DEFEROXAMINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│151│ V002D │DCI│DEFERASIROXUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│152│ V003D │DCI│SEVELAMER │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│153│ V004N │DCI│AMINOACIZI, INCLUSIV COMBINAŢII CU POLIPEPTIDE │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│154│ R001E │DCI│ERDOSTEINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│155│ H006E │ │PROTOCOLUL TERAPEUTIC PENTRU DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL COPIILOR CU ││ │ │ │ │DEFICIT AL HORMONULUI DE CREŞTERE │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│156│ L001C │DCI│ACIDUM CLODRONICUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│157│ L002C │DCI│ACIDUM IBANDRONICUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│158│ L005C │ │ACIDUM PAMIDRONICUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│159│ L006C │ │ACIDUM ZOLEDRONICUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│160│ D002L │DCI│ACITRETINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│161│ N0020F │DCI│ATOMOXETINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│162│ N0021F │DCI│METHYLFENIDATUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│163│ N0026G │DCI│ROTIGOTINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│164│ L039C │DCI│LEUPRORELINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│165│ L040C │DCI│GOSERELINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│166│ L047E │DCI│TRIPTORELINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│167│ N020F │DCI│BUPROPIONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│168│ N03AX17│DCI│STIRIPENTOLUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│169│ H01CB05│DCI│PASIREOTIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│170│ L01BB06│DCI│CLOFARABINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│171│ L01BB07│DCI│NELARABINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│172│ L01BC08│DCI│DECITABINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│173│ L01CX01│DCI│TRABECTEDINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│174│ L01XC10│DCI│OFATUMUMAB │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│175│ L01XE06│DCI│DASATINIB │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│176│ L01XE08│DCI│NILOTINIB │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│177│ L01XE10│DCI│EVEROLIMUS (VOTUBIA) │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│178│ L01XE18│DCI│RUXOLITINIBUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│179│ CI01I │DCI│BOSENTANUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│180│ C02KX02│DCI│TAFAMIDIS │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│181│ B02BX04│DCI│ROMIPLOSTINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│182│A16AX07S│DCI│SAPROPTERINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│183│ A16AX07│DCI│PLERIXAFOR │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│184│ A10BH03│DCI│SAXAGLIPTINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│185│ A10BX09│DCI│DAPAGLIFOZINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│186│ A10BD07│DCI│COMBINAŢII (SITAGLIPTINUM+METFORMINUM) │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│187│ A10BD10│DCI│COMBINAŢII (SAXAGLIPTINUM+METFORMINUM) │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│188│ R03AC18│DCI│INDACATEROLUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│189│ R03BB06│DCI│GLICOPIRONIUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│190│B03XA03M│DCI│METOXI-POLIETILENGLICOL EPOETIN BETA │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│191│ B03XA03│DCI│DCI EPOETINUM ZETA │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│192│ J05AX12│DCI│DOLUTEGRAVIRUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│193│ │DCI│OMBITASVIRUM + PARITAPREVIRUM + RITONAVIRUM + DASABUVIRUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│194│B01AE07 │DCI│DABIGATRANUM ETEXILATUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│195│B01AF02 │DCI│APIXABANUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│196│J04AK05 │DCI│Abrogat. │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│197│L01XC12 │DCI│BRENTUXIMAB VEDOTIN │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│198│L01XE11 │DCI│PAZOPANIB │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│199│L01XE16 │DCI│CRIZOTINIBUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│200│L01XE23 │DCI│DABRAFENIBUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│201│L02BX03 │DCI│ABIRATERONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│202│R03DX05 │DCI│OMALIZUMABUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │203│A10BH02 │DCI│VILDAGLIPTINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │204│A10BX10 │DCI│LIXISENATIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1.│205│B01AF01 │DCI│RIVAROXABANUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │206│C10BA06 │DCI│COMBINAŢII (ROSVASTATINUM + EZETINIBUM) │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │207│H05AA02 │DCI│TERIPARATIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │208│L01BC07 │DCI│AZACITIDINUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │209│L01XC08 │DCI│PANITUMUMABUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │210│L01XE10A│DCI│EVEROLIMUS (AFINITOR) │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │211│L01XE07 │DCI│LAPATINIBUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │212│L01XE13 │DCI│AFATINIBUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │213│L01XE14 │DCI│BOSUTINIBUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │214│L01XE17 │DCI│AXITINIBUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │215│L01XE27 │DCI│IBRUTINIBUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │216│L01XX44 │DCI│AFLIBERCEPTUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │217│L01XX46 │DCI│OLAPARIBUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │218│L04AA31 │DCI│TERIFLUNOMIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │219│L04AX02 │DCI│TALIDOMIDUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │220│L04AX05 │DCI│PIRFENIDONUM │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │221│R03AL05 │DCI│COMBINAŢII (ACLIDINIUM BROMIDUM + FORMOTEROLUM FUMARAT) │├──┼───┼────────┼───┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│1 │222│ │DCI│COMBINAŢII (METOPROLOLUM + IVABRADINUM) │└──┴───┴────────┴───┴─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘----------Poz. nr. 4, cod (A004C) DCI: ONDASETRONUM, GRANISETRONUM, PALONOSTRONUM din anexa 1 a fost modificată de pct. 1 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.Poz. nr. 7, cod (A007E) DCI: ALFACALCIDOLUM din anexa 1 a fost abrogată de pct. 2 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.Poz. nr. 14bis, cod (A019E) DCI: INSULINUM GLULIZINA din anexa 1 a fost introdusă de pct. 8 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.Poz. nr. 15, cod (A020E) DCI: TIAZOLIDINDIONE din anexa 1 a fost modificată de pct. 10 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.Poz. nr. 25, cod (A030Q) DCI: AGLUCOSIDASUM ALFA din anexa 1 a fost modificată de pct. 18 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.Poz. nr. 32, cod (B010I) DCI PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC ÎN PREVENŢIA SECUNDARĂ DUPĂ AVC ISCHEMICE din anexa 1 a fost abrogată de pct. 20 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.Poz. nr. 38, cod (BB01I) DCI TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC PENTRU PROTEZE VALVULARE din anexa 1 a fost abrogată de pct. 21 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.Poz. nr. 40, cod (C001I) DCI GINGKO BILOBA din anexa 1 a fost abrogată de pct. 23 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.Poz. nr. 59, cod (H002N) DCI: DCI PREDNISONUM din anexa 1 a fost abrogată de pct. 27 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.Poz. nr. 94, cod (L027N) DCI CYCLOPHOSPHAMIDUM din anexa 1 a fost abrogată de pct. 28 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.Poz. nr. 95, cod (L028N) DCI CICLOSPORINUM din anexa 1 a fost abrogată de pct. 29 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.Poz. nr. 96, cod (L029N) DCI AZATHIOPRINUM din anexa 1 a fost abrogată de pct. 30 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.Poz. nr. 101, cod (L035C) DCI DASATINIBUM din anexa 1 a fost abrogată de pct. 32 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.Poz. nr. 118, cod (M001M) DCI ACIDUM ZOLENDRONICUM din anexa 1 a fost abrogată de pct. 35 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.Poz. nr. 120, cod (M003M) DCI TERIPARATIDUM; ACIDUM ALENDRONICUM; ACIDUM IBANDRONICUM; ACIDUM RISEDRONICUM; ACIDUM ZOLENDRONICUM; COMBINAŢII (ACIDUM ALENDRONICUM + COLECALCIFEROLUM) din anexa 1 a fost modificată de pct. 36 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.Poz. nr. 177, cod (L01XE10) DCI EVEROLIMUS din anexa 1 a fost modificată de pct. 47 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.Poz. nr. 182, cod (A16AX07) DCI SAPROPTERINUM din anexa 1 a fost modificată de pct. 48 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.Poz. nr. 190, cod (B03XA03) DCI METOXY- POLYETHYLENE GLYCOL EPOETIN BETA din anexa 1 a fost modificată de pct. 54 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.Poz. nr. 196, cod (J04AK05) DCI BEDAQUILINUM din anexa 1 a fost abrogată de pct. 56 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.Poz. nr. 203-222 din anexa 1 au fost introduse de pct. 59 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.DCI: ORLISTATUMCRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ŞI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENŢII CU OBEZITATEObezitatea este cea mai frecventă tulburare de nutriţie ce afectează copiii, adolescenţii şi adulţii, indiferente de sex, rasă sau stare socio-economică. Este o epidemie globală, cu o prevalenţă în continuă creştere, România ocupând locul 3 printre ţările europene. Se estimează că în lume 1,1 miliarde de persoane sunt hiperponderale, din care 312 milioane sunt obeze.Obezitatea prezintă o problemă de sănătate publică nu numai prin prevalenţa sa la toate categoriile de vârstă, ci şi prin implicaţiile socio-economice şi mai ales prin comorbidităţile asociate care cresc riscul relativ al mortalităţii la 1,5-2,7: diabetul zaharat, dislipidemia, complicaţiile cardiovasculare, cancerul.Obezitatea este o boală multifactorială, caracterizată printr-un dezechilibru între aportul de energie şi consumul de energie ale organismului.În consecinţă, reducerea aportului energetic prin modificarea dietei, schimbarea comportamentului alimentar reprezintă alături de creşterea activităţii fizice mijloace eficiente de reducere a excesului ponderal.Orlistatul acţionează prin inhibarea specifică şi de lungă durată a lipazelor gastrointestinale, scăzând astfel absorbţia lipidelor cu cca 30%.Datorită mecanismului de acţiune la nivel local, este singurul agent medicamentos din clasa sa terapeutică care nu are efecte sistemice: nici asupra sistemului nervos central (insomnie, cefalee, ameţeli, anxietate, depresie, uscăciunea gurii, pierderi de memorie, atacuri de panică, parestezii) şi nici asupra sistemului cardio-vascular (tahicardie, aritmii cardiace, hipertensiune arterială).Comparativ cu simpla modificare a stilului de viaţă, Orlistatul determină o scădere ponderală mai mare; în plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienţii obezi şi contribuie la asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienţii diabetici. Orlistatul ameliorează şi multiple alte afecţiuni asociate obezităţii, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei şi sindromului metabolic.Cele mai frecvente reacţii adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastro-intestinale, incidenţa acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ORLISTAT1. Categorii de pacienţi cu vârste cuprinse între 18 şi 26 ani eligibili pentru tratamentul cu orlistatPacienţii cu vârste cuprinse între 18 şi 26 ani care nu realizează venituri vor primi tratament cu orlistat doar dacă:A. Au un indice de masă corporală (IMC) ≥ 30 Kg/mp cu prezenţa a cel puţin uneia din următoarele comorbidităţi: diabet zaharat tip II, dislipidemie, boală coronariană ischemică, HTA controlată terapeutic, steatoză hepatică, steato-hepatită, apnee de somn, artroze, osteoartrite, hipercorticism reactiv, tulburare gonadică; medicaţia se va administra acestor pacienţi doar dacă nu au contraindicaţii de tratament cu orlistat.B. Au un IMC ≥ 35 Kg/mp, cu sau fără comorbidităţi asociate, dacă nu au contraindicaţiile tratamentului cu orlistat.C. S-a dovedit eşecul terapiei standard - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% şi/sau nu s-au îmbunătăţit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă şi activitate fizică.C. Tratamentul trebuie iniţiat numai după excluderea disfuncţiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale.D. Nu se vor exclude de la tratament pacienţii care iau medicaţie specifică pentru comorbidităţile asociate.E. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienţii cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbţie) sau pulmonară (cu excepţia astmului bronşic sau a apneei de somn).F. Nu se va administra Orlistat pacientelor însărcinate sau care alăptează.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu orlistat (evaluări nu mai vechi de 8 săptămâni):A. Caracteristici antropometrice şi date clinice generale:a. Vârstăb. Dovada includerii într-un program de învăţământ şi dovada nerealizării de veniturib. Măsurare talie, greutate corporală, circumferinţă abdominală, circumferinţa şoldului şi raportul talie/şoldB. Sinteza istoricului bolii cu precizarea:- etapelor şi ritmului de creştere în greutate;- rezultatelor eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală - dietă şi activitate fizică sau terapie medicamentoasă;- antecedentelor fiziologice şi patologice;- apariţiei şi evoluţiei comorbidităţilor asociate.3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 8 săptămâni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu orlistat:- Biochimie generală: glicemie, test de toleranţă la glucoză oral sau hemoglobină glicozilată la pacienţii cu diabet zaharat, colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride, TGO, TGP, markeri de hepatită virală la pacienţii cu valori crescute ale transaminazelor, uree, creatinină;- EKG, consult cardiologic;- Dozări hormonale: TSH, free T4, catecolamine plasmatice sau metaboliţii lor la pacienţii cu HTA controlată terapeutic, cortizol plasmatic, LH, FSH, PRL la femeile cu dereglările ciclului menstrual, testosteron plasmatic şi prolactină la bărbaţi;- Ecografie utero-ovariană la femeile cu dereglări ale ciclului menstrual.II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT AL PACIENŢILOR OBEZIPacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de vârstă, IMC, topografia ţesutului adipos şi prezenţa complicaţiilor specifice obezităţii (metabolice, cardio-vasculare, respiratorii, endocrine, osteoarticulare) documentate:1. IMC ≥ 30 Kg/mp cu mai mult de o comorbiditate asociată;2. IMC ≥ 35 Kg/mp cu o comorbiditate asociată;3. IMC ≥ 40 Kg/mp cu sau fără comorbidităţi asociate;4. Topografia abdominală a ţesutului adipos (raport talie/şold > 1 la bărbat şi 0,8 la femeie), topografie asociată cu un risc crescut de complicaţii metabolice şi cardio-vasculare;5. Probleme psihologice privind stima de sine şi integrarea socială (consult psihologic de specialitate).III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU OBEZITATE AFLAT ÎN TRATAMENT CU ORLISTATTerapia cu Orlistat se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical) expuse la punctul I.1. de către medicul specialist endocrinolog sau diabetolog.Medicul curant este obligat să informeze pacientul şi aparţinătorii asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - dietă, modificarea comportamentului alimentar şi creşterea activităţii fizice.Terapia cu orlistat presupune administrarea a câte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele principale; dacă o masă este omisă sau dacă masa nu conţine lipide, doza de orlistat poate fi omisă.În timpul tratamentului cu orlistat se pot asocia suplimente nutritive care să conţină vitamine liposolubile - îndeosebi vitamina D, dar şi vitaminele A, K, E.Pacientele cu viaţă sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode contraceptive şi vor anunţa medicul curant imediat după eventuala pozitivare a unui test de sarcină.IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT (XENICAL)Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu orlistat vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog sau diabetolog, numit mai jos medic evaluator.1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):A. La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariţiei reacţiilor adverse. Evaluările vor cuprinde caracteristicile antropometrice (greutate corporală, circumferinţă talie, circumferinţă şolduri, raport talie/şold), glicemia bazală, testul oral de toleranţă la glucoză sau hemoglobină glicozilată la pacienţii diabetici, colesterolul total, HDL-colesterolul, LDL-colesterolul, trigliceridele serice, TGO, TGP, EKG, consultul cardiologic. Dozările hormonale şi ecografia utero-ovariană vor fi repetate numai dacă evaluarea iniţială pentru includerea în Programul terapeutic au fost modificate.2. Criterii de eficacitate terapeutică:Criterii de control terapeutic optim:● Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament şi cu minim 10% după 6 luni de tratament.● Ameliorarea parametrilor metabolici: diabet zaharat, dislipidemie● Controlul optim al complicaţiilor cardio-respiratorii sau ortopedice3. Criterii de ineficienţă terapeutică (necesită reevaluarea complianţei la tratamentul medicamentos şi la modificarea stilului de viaţă)● Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2)● Evoluţia complicaţiilor4. Procedura de avizare a terapiei:La iniţierea terapiei cu orlistat avizul de principiu al comisiei de la nivelul Casei Judeţene de Asigurări de Sănătate (CJAS) va fi dat pentru un an de tratament cu doza de 360 mg/zi, în trei prize.A. Medicul evaluator este obligat să transmită CJAS pentru informare după primele 6 luni de tratament evaluările de la 3 şi 6 luni, iar la sfârşitul primului an de tratament evaluările de la 9 luni şi 12 luni.B. Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu orlistat, ineficienţa acestuia (punctul IV.3) sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite imediat Comisiei CJAS decizia de întrerupere a terapiei.C. În cazul fondurilor deficitare, CJAS poate opri tratamentul gratuit cu orlistat, dar nu mai devreme de 6 luni de tratament.V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENŢILOR CU OBEZITATE1. Pacienţii care au contraindicaţie la tratamentul cu orlistat:- afectare renală;- afectare hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică);- afectare gastrointestinală (sindroame de malabsorbţie);- afectare pulmonară (cu excepţia astmului bronşic sau a apneei de somn).- pacientele însărcinate sau care alăptează.2. Pacienţi care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficienţă terapeutică de la punctul IV.23. Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu orlistat documentate4. Apariţia sarcinii în cursul tratamentului5. Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare6. Încheierea a 12 luni de tratament.CRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ŞI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENŢII CU OBEZITATE TRATAŢI CU ORLISTATUM, CU VÂRSTA CUPRINSĂ ÎNTRE 12 ŞI 18 ANIOrlistatul este singurul medicament anti-obezitate care s-a dovedit eficient şi sigur la grupa de vârstă cuprinsă între 12 şi 16 ani.Comparativ cu simpla modificare a stilului de viaţă, Orlistatul determină o scădere ponderală mai mare; în plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienţii obezi şi contribuie la asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienţii diabetici. Orlistatul ameliorează şi multiple alte afecţiuni asociate obezităţii, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei şi sindromului metabolic.Cele mai frecvente reacţii adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastro-intestinale, incidenţa acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT1. Categorii de pacienţi - copii eligibili pentru tratamentul cu orlistatCopiii cu vârste mai mari de 12 ani vor primi tratament cu orlistat doar dacă:A. Au un indice de masă corporală (IMC) ≥ 5 unităţi peste percentila 95 sau un IMC ≥ 3 unităţi peste percentila 95 dar cu comorbidităţi semnificative persistente în pofida terapiei standard (dietă şi activitate fizică): diabet zaharat sau intoleranţă la glucoză, dislipidemie, hipertensiune arterială, steatoză, apnee de somn, complicaţii ortopedice.B. S-a dovedit eşecul terapiei standard - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% sau nu s-au îmbunătăţit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă şi activitate fizică.C. Tratamentul trebuie iniţiat numai după excluderea disfuncţiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale.D. Nu se vor exclude de la tratament pacienţii care iau medicaţie specifică pentru comorbidităţile asociate.E. Nu se va asocia terapia cu orlistat la altă medicaţie utilizată pentru controlul obezităţii.F. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienţii cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbţie) sau pulmonară (cu excepţia astmului bronşic sau a apneei de somn).G. Nu se va administra Orlistat adolescentelor însărcinate sau care alăptează.H. Tratamentul trebuie început la indicaţia şi sub supravegherea unor medici specialişti cu experienţă în prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă.2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu orlistat (evaluări nu mai vechi de 1 lună):A. Caracteristici antropometrice şi date clinice generale:a. Vârstăb. Măsurare talie, greutate corporală, circumferinţă abdominalăc. Calcularea indicelui de masă corporală (IMC) şi înscrierea acestuia pe nomogramele de creştered. Măsurarea tensiunii arteriale şi compararea acesteia cu valorile normale pentru fiecare categorie de vârstă.B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală - dietă şi activitate fizică sau terapie medicamentoasă), a complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate).3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 3 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu orlistat:- Biochimie generală: glicemie, test de toleranţă la glucoză oral sau insulinemie a-jeun, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina- Explorarea unei eventuale disfuncţii endocrine (atunci când aceasta este sugerată de contextul clinic): tiroidiene, suprarenale sau hipotalamiceII. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTATPacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de:A. Caracteristicile antropometrice enumerate la punctul I.2.A.;B. Prezenţa comorbidităţilor sau a complicaţiilor:1. diabet zaharat sau toleranţă inadecvată la glucoză sau rezistenţă la insulină (apreciate prin glicemia a-jeun, testul de toleranţă la glucoză oral sau dozarea insulinemiei a-jeun - insulinemia bazală mai mare de 15 mIU/mL);2. coexistenţa dislipidemiei (profil lipidic: colesterolul total > 200 mg/dl, LDL-colesterolul > 129 mg/dl, trigliceride serice > 200 mg/dl);3. steatoza hepatică (citoliză hepatică cu markeri de hepatită infecţioasă negativi);4. prezenţa hipertensiunii arteriale (comparativ cu valorile normale pe grupe de vârstă);5. existenţa apneei de somn;6. probleme ortopedice;7. probleme psihologice privind stima de sine şi integrarea socială.C. Dorinţa pacienţilor de a urma tratamentul medicamentos (documentată în scris de el însuşi şi de aparţinători),D. Eşecul dovedit al dietei izolate asupra scăderii ponderale - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 5% după 12 săptămâni de dietă şi activitate fizică (punctul II.1.B).III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI - COPIL CU OBEZITATE AFLAT ÎN TRATAMENT CU ORLISTATTerapia cu Orlistat se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical).Tratamentul trebuie început la indicaţia şi sub supravegherea unor medici specialişti cu experienţă în prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă (diabetologi, nutriţionişti, pediatri, endocrinologi).Medicul curant este obligat să informeze pacientul şi aparţinătorii asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - dietă şi activitate fizică.Terapia cu orlistat presupune administrarea a câte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele principale; dacă o masă este omisă sau dacă masa nu conţine lipide, doza de orlistat trebuie omisă.În timpul tratamentului cu orlistat se vor asocia suplimente nutritive care să conţină vitamine liposolubile - îndeosebi vitamina D, dar şi vitaminele A, K, E.Pacientele adolescente cu viaţă sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode contraceptive şi vor anunţa medicul curant imediat după eventuala pozitivizare a unui test de sarcină.IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT (XENICAL)Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor în tratament cu orlistat vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, diabetolog - nutriţionist sau pediatru, numiţi mai jos medic evaluator.1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):A. La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariţiei reacţiilor adverse2. Criterii de eficacitate terapeutică:Criterii de control terapeutic optim:● Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament şi cu minim 10% după 6 luni de tratament.● Revenirea la normal a parametrilor metabolici● Controlul optim al complicaţiilor cardio-respiratorii sau ortopedice3. Criterii de ineficienţă terapeutică (necesită reevaluarea complianţei la tratamentul medicamentos şi la modificarea stilului de viaţă)● Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2)● Evoluţia complicaţiilor4. Procedura de avizare a terapiei:La iniţierea terapiei cu orlistat avizul de principiu al comisiei CJAS va fi dat pentru un an de tratament cu doza de 360 mg/zi, în trei prize.Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu orlistat, ineficienţa acestuia (punctul IV.3) sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite imediat Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei.V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENŢILOR - COPII CU OBEZITATE- Pacienţi care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficienţă terapeutică de la punctul IV.2- Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu orlistat documentate- Apariţia sarcinii la adolescente- Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare- În mod uzual tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 12 luni.COMISIA DE DIABET ŞI ENDOCRINOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICEDCI: PALONOSETRONUMI. Definiţia afecţiunii: EMESIS indus de chimioterapie: simptome acute de greaţă şi vărsătură asociate chimioterapiei înalt şi moderat emetogeneII. Stadializarea afecţiunii:EMESIS-UL● Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei)● Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie)● Cu debut tardiv (apărut între 24 h şi 120 h postchimioterapie)III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)- vârsta: peste 18 ani- tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt şi moderat emetogeneIV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)- doza: administrare unică - o doză de palonosetron este de 0,25 mg, intravenos, în bolus, cu 30 de minute înainte de începerea chimioterpiei- nu este necesară ajustarea sau scăderea dozelor- studiile clinice au demonstrat siguranţa utilizării până la 9 cicluri de chimioterapieV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)- parametrii clinici:● răspuns complet (fără emeză şi fără medicaţie de urgenţă)● control complet (răspuns complet şi nu mai mult de greaţă uşoară)● fără greaţă (conform Scala Likert)- parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron (Aloxi), nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale şi EKG.- periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituiteVI. Criterii de excludere din tratament:- Reacţii adverse severe- Co-morbidităţi - nu este cazul- Non-responder: nu există criterii de excludere/renunţare la medicaţie antiemetică la pacienţii care prezintă emeză refractară la tratament şi necesită medicaţie de urgenţă- Non-compliant - nu se aplicăVII. Reluare tratament (condiţii) - NAVIII. Prescriptori: Medici din specialităţile oncologie medicală şi oncologie hematologicăDCI: SIBUTRAMINUMAbrogat.----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 3 cod (A003E); DCI: SIBUTRAMINUM a fost abrogat de pct. 21 al art. I din ORDINUL nr. 1.023 din 4 noiembrie 2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 822 din 4 noiembrie 2015.DCI: ONDASETRONUM, GRANISETRONUMGREAŢADefiniţie: senzaţia neplăcută a nevoii de a vomita, adesea însoţită de simptome autonome, ex: paloare, transpiraţie rece, salivaţie, tahicardie, diaree.VOMADefiniţie: expulzarea forţată a conţinutului gastric prin gură.1. Evaluaţi greaţa/vărsăturile - care sunt cele mai probabile cauze?2. Trataţi potenţialele cauze reversibile/factori ce pot agrava greaţa ex. constipaţie severă, durere severă, infecţie, tuse, hipercalcemie, anxietatea, candidoza, medicamente (AINS, AIS, Morfina), etc.3. Prescrieţi cel mai potrivit antiemetic - de primă linie pentru fiecare situaţie în parte.4. Prescrieţi medicaţie regulat şi "la nevoie".5. Dacă greaţa persistă/vărsăturile sunt frecvente - prescrieţi SC (pe fluturaş/seringă automată) sau PR.6. Nu schimbaţi calea de administrare până când greaţa nu dispare.7. Evaluaţi regulat răspunsul la antiemetic.8. Optimizaţi doza de antiemetic. Dacă aveţi un beneficiu mic/nu aveţi beneficiu după 24-48h, reevaluaţi posibilele cauze ale senzaţiei de greaţă.Aţi găsit cauza reală?Dacă NU - schimbaţi pe un antiemetic alternativ.Dacă DA - schimbaţi pe un antiemetic de linia a II-a.NOTĂ: 1/3 dintre pacienţi au nevoie de mai mult de un antiemetic (etiologie multifactorială).*Font 8*┌──────────────────────────────┬─────────────────────────────────┬─────────────────────────────────┐│ CAUZA │ Medicament I alegere │ Medicament a II-a alegere │├──────────────────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤│Medicamentos indusă │Haloperidol 1,5 mg - 3 mg │Levomepromazina 6,25-25 mg.po/sc ││(opioide, antibiotice, │seara/bd. sau │seara ││anticonvulsivante, digitalice,│2,5-5 mg/24 h SA │ ││teofiline, estrogeni, etc.) │Metoclopramid 10-20 mg tds.po/sc │ │├──────────────────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤│Chimioterapie │Ondasetron 8 mg bd/tds./po │Metoclopramid ││ │Granisetron 1-2 mg.po.sc/zi │10-20 mg.tds.po/sc sau ││ │Haloperidol 1,5-3 mg.bd. │30-60 mg/24 h SA. │├──────────────────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤│Radioterapie │Ondasetron 8 mg.bd/tds./po sau │Haloperidol 1,5-3 mg.bd. ││ │Dexametazona 16 mg/zi po/sc.od/bd│ │├──────────────────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤│Hipertensiune intracraniană │Dexametazona 16 mg/zi po/sc.od/bd│Levomepromazina 6,25-25 mg.po/sc ││ │Ciclizina 50 mg.tds.sc │seara │├──────────────────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤│Dereglări metabolice │Haloperidol 1,5 mg - 3 mg │Levomepromazina 6,25-25 mg po/sc ││(hipercalcemie, uremie) │seara/bd. sau │seara ││ │2,5-5 mg/24 h SA │ │├──────────────────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤│Staza gastrică │Metoclopramid │Domperidone 10-20 mg qds po/sl ││Ileus dinamic (ocluzie │10-20 mg.tds.po/sc │(Motilium - tb 10 mg) ││funcţională) │ │ │├──────────────────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤│Ocluzie gastro-intestinală │Ciclizina 100-150 mg./zi sc. - │Levomepromazin 6,25-25 mg/24 h SA││ │utilă în ocluzii înalte │+/- Dexametazona 8 mg./zi sc ││ │SAU │ ││ │Haloperidol 3-5 mg./zi sc. - util│ ││ │în ocluzii joase; │ ││ │+/- Dexametazona 8 mg./zi sc. │ │├──────────────────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤│Frică/Anxietate │Lorazepam 0,5-2 mg bd/tds po/sl │Haloperidol 1,5 mg - 3 mg ││(Greaţă anticipatorie) │ │seara/bd ││ │ │Levomepromazina 6,25-25 mg.po/sc ││ │ │seara │├──────────────────────────────┼─────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤│Greaţă la mişcare │Ciclizina 100-150 mg./zi sc, po │Emetostop = Meclozinum ││ │ │tb 30 mg - 1 tb înainte cu 1 h la││ │ │nevoie se repetă după 24 h │└──────────────────────────────┴─────────────────────────────────┴─────────────────────────────────┘DCI PARICALCITOLUM1. IndicaţiiParicalcitolum este recomandat în:1. BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar: cu iPTH crescut peste de două ori faţă de limita superioară a valorilor normale ale laboratorului, după corectarea calcemiei, fosfatemiei şi/sau a carenţei/deficienţei de vitamină D [25(OH)D serică >30ng/mL, în cazul în care determinarea vitaminei D se poate realiza].2. BCR stadiul 5 tratat prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului sever cu: iPTH seric persistent peste 500pg/mL (peste 7 x limita superioară a valorii normale a laboratorului)*) care persistă sub tratament cu derivaţi activi neselectivi ai vitaminei D şi optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei (dietă, chelatori intestinali ai calciului, adecvarea dializei).----------*) Acest criteriu nu se aplică bolnavilor ajunşi în stadiul 5, care erau deja trataţi cu paricalcitolum din stadiile anterioare.3. Alegerea medicamentului pentru iniţierea tratamentului hiperparatiroidismului secundar este influenţată de calcemie, fosfatemie şi alte aspecte ale tulburărilor metabolismului mineral şi osos:- la majoritatea pacienţilor care au indicaţie de tratament cu activatori ai receptorilor vitaminei D pentru hiperparatiroidismul secundar, derivaţii neselectivi (alfacalcidolum, calcitriolum) sunt prima opţiune, din cauza costului mai redus;- tratamentul poate fi iniţiat cu derivaţi selectivi (paricalcitolum) în cazurile cu tendinţă la hipercalcemie şi hiperfosfatemie, cu calcificări vasculare extinse sau cu proteinurie nefrotică.2. TratamentObiectivul tratamentuluiControlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus), calcemiei şi fosfatemiei (vezi mai sus).DozeDoza de iniţiere:1. BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă:a. iPTH >500pg/mL: 2мg/zi sau 4мg x3/săptămână;b. iPTH ≤500pg/mL: 1мg/zi sau 2мg x3/săptămână.2. BCR stadiul 5 hemodializă, pe cale intravenoasă (bolus, la şedinţa de hemodializă):a. raportat la greutatea corporală: 0,04-0,1мg/kg x 3/săptămână,saub. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/80 sau iPTH/120 (doza în мg) x 3 pe săptămână. Doza iPTH/120 este preferabilă, mai ales la bolnavii cu valori mult crescute ale parathormonului (>500pg/mL sau >8 x limita superioară a valorii normale a laboratorului), pentru a reduce riscul apariţiei hipercalcemiei şi hiperfosfatemiei;3. BCR stadiul 5 dializă peritoneală, pe cale orală:a. raportat la greutatea corporală: 0,04-0,1мg/kg x 3/săptămână,saub. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/105 (doza în мg) x 3/săptămână.Ajustarea dozei:1. BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă, la 2-4 săptămâni interval în faza de iniţiere a terapiei şi, apoi, trimestrial în funcţie de iPTH seric:a. dacă scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei- se menţine aceeaşi doză;b. dacă scade cu <30% - se creşte doza cu 1мg/zi sau cu 2мg x 3/săptămână;c. dacă scade cu >60% - se reduce doza cu 1мg/zi sau cu 2мg x 3/săptămână; La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creşterea frecvenţei între administrări (aceeaşi doză la două zile interval), astfel încât doza săptămânală să fie cu 50% mai mică;d. dacă scade sub sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat - se întrerupe temporar administrarea paricalcitolum şi se repetă dozarea iPTH peste 4 săptămâni.Paricalcitolum poate fi reluat în doză redusă cu 30% dacă iPTH creşte din nou, persistent. La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creşterea frecvenţei între administrări (aceeaşi doză la două zile interval).2. BCR stadiul 5 dializă, în funcţie de nivelul iPTH seric:a. dacă scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei- se menţine aceeaşi doză;b. dacă scade cu <30% - se creşte doza cu 0,04мg/kg la fiecare administrare până se obţine reducerea iPTH cu 30%, fără a induce hipercalcemie sau hiperfosfatemie. Doza maximă indicată este 16мg x 3/săptămână;c. dacă scade cu >60% - se reduce doza cu 0,04мg/kg la fiecare administrare;d. dacă scade sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (<200pg/mL) - se întrerupe administrarea paricalcitolum. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum va fi reluată în doză redusă cu 50%.Întreruperea administrăriiEste recomandată:1. în BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă:a. iPTH seric scade sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat;b. calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului;c. fosfatemia creşte persistent peste valorile normale ale laboratorului;d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menţinerea constantă a iPTH seric între limitele de referinţă normale ale testului de laborator utilizat (vezi mai sus).2. în BCR stadiul 5 dializă când:a. iPTH seric sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (<200pg/mL);b. calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului;c. fosfatemia creşte persistent peste valorile normale ale laboratorului (>5,5mg/dL);d. apar dovezi de boală osoasă adinamică sau intoxicaţie cu aluminiu;e. absenţa răspunsului terapeutic definită prin:i. persistenţa iPTH peste peste 10 x limita superioară a valorii normale a laboratorului după ajustarea corectă a dozelor de paricalcitolum şi utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate;ii. apariţia complicaţiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar sever sau autonom (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului muşchiului cvadriceps, calcificări metastatice).În toate cazurile de întrerupere a administrării din cauza apariţiei hipercalcemiei, hiperfosfatemiei sau scăderii excesive a iPTH seric este recomandată monitorizare (repetarea determinărilor după 4 săptămâni).Dacă valorile calcemiei/fosfatemiei se normalizează şi iPTH creşte din nou peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum poate fi reluată în doză redusă cu 50%.Monitorizare1. în BCR stadiile 3-5 (eRFG<60mL/min) fără tratament prin dializă:a. calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, trimestrial;b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial;3. în BCR stadiul 5 dializă:a. calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, trimestrial;b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial;e. aluminemie - în cazul apariţiei semnelor de boală osoasă adinamică şi la pacienţii trataţi prelungit cu săruri de aluminiu drept chelatori intestinali de fosfaţi semestrial.3. PrescriptoriMedici din specialitatea nefrologie.-------------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 5 cod (A005E) a fost modificat şi înlocuit potrivit anexei 1 din ORDINUL nr. 238 din 4 aprilie 2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 1) al pct. 2 al art. I din acelaşi act normativ.DCI: CALCITRIOLUMIndicaţiiCalcitriolum este indicat în:1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG < 60 mL/min) pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar, ca terapie de linia a doua, la bolnavi la care iPTH persistă peste limita ţintă recomandată pentru stadiul Bolii cronice de rinichi [> 70 pg/mL, BCR3; > 110 pg/mL, BCR4; > 190 pg/mL, BCR 5] după corectarea deficitului nutriţional de vitamină D cu colecalciferol [25(OH)D serică > 30 pg/mL; 1,25(OH)2D serică < 22 pg/mL], care au fosfatemie (≤ 4,6 mg/dL) şi calcemie normale (≤ 10,5 mg/dL), spontan sau după intervenţie terapeutică.2. BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia întâi a hiperparatiroidismului secundar, la bolnavii cu iPTH seric > 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive, care au fosfatemie (≤ 5,5 mg/dL) şi calcemie normale (≤ 10,2 mg/dL), spontan sau după intervenţie terapeutică şi nu au semne de intoxicaţie cu aluminiu (aluminemie < 20 мg/L sau între 20-60 мg/L, dacă testul la desferioxamină este negativ).TratamentŢinta tratamentuluiControlul hiperparatiroidismului secundar (vezi mai sus) şi a valorilor calciului şi fosfaţilor serici (vezi mai sus).DozeDoza de iniţiere:1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG < 60 mL/min): calcitriol 0,125-0,25 мg/zi pe cale orală;2. în BCR stadiul 5 dializă - doza este divizată fie în 7 prize zilnice, fie în 3 prize la şedinţele de hemodializă, în funcţie de nivelul iPTH:a. 1,5-4,5 мg/săptămână pentru iPTH 300-600 pg/mL;b. 3-12 мg/săptămână pentru iPTH 600-1000 pg/mL;c. 9-21 мg/săptămână per os pentru iPTH > 1000 pg/mL.Ajustarea dozei,1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă este recomandată la 1-3 luni interval în funcţie de iPTH seric: se face la 1-3 luni, în funcţie de în funcţie de iPTH seric:a. dacă iPTH scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei - se menţine aceeaşi doză;b. dacă iPTH scade cu < 30% - se creşte doza cu 25-30%;c. dacă iPTH scade cu > 60% - se reduce doza cu 25-30%;d. dacă iPTH scade sub 40-70 pg/mL (sub 0,5-1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%.2. în BCR stadiul 5 dializă este recomandată la 2-4 săptămâni interval în funcţie de iPTH seric:a. dacă iPTH scade cu 30-60% - se menţine aceeaşi doză;b. dacă iPTH scade cu < 30% - se creşte doza cu 0,5-1 мg/şedinţa de hemodializă, fără a depăşi doza de 4 мg la o administrare;c. dacă iPTH scade cu > 60% - se reduce doza cu 0,5-1 мg/şedinţa de hemodializă;d. dacă iPTH scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii > 300 pg/mL, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%.Întreruperea administrăriiEste recomandată:1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă când:a. Calcemia totală corectată este peste > 10,5 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile ţintă);b. Fosfatemia este peste 4,6 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile ţintă);c. iPTH scade sub 40-70 pg/mL (sub 0,5-1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menţinerea constantă a iPTH seric între limitele recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi (vezi mai sus).2. în BCR stadiul 5 dializă când:a. calcemia totală corectată este peste 10,2 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menţine peste 300 pg/mL);b. fosfatemia este peste 5,5 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menţine peste 300 pg/mL);c. iPTH seric scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii > 300 pg/mL, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;d. aluminemia creşte este peste 60 мg/L;e. nu este obţinut răspunsul terapeutic, situaţie definită drept persistenţa iPTH peste 500-800 pg/mL (peste 8-12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de VDRAn şi utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate (dietă, adecvarea dializei, chelatori intestinali de fosfaţi) sau apariţia complicaţiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului muşchiului cvadriceps, calcificări metastatice).Monitorizare1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă:a. Calcemie (calcemia totală corectată sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;b. Fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial;2. în BCR stadiul 5 dializă:a. calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia corectată) - săptămânal în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, lunar;b. fosfatemie - săptămânal în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, lunar;c. iPTH - lunar în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor până la obţinerea nivelului optim al iPTH cu fosfatemie şi calcemie normale. Pe parcursul terapiei de întreţinere, dacă doza de VDRAn şi concentraţia iPTH sunt stabile timp de 2 luni, monitorizarea iPTH poate fi efectuată trimestrial;d. aluminemie - semestrial.PrescriptoriPrescrierea şi monitorizarea tratamentului cu calcitriolum va fi efectuată de către medicii nefrologi.DCI: ALFACALCIDOLUMAbrogat.----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 7 cod (A007E): DCI ALFACALCIDOLUM a fost abrogat de pct. 2 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.DCI IMIGLUCERASUMBoala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (Beta-glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutaţii la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanţe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină şi oase.Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) şi retard de creştere, dacă debutul clinic survine în copilărie.Boala Gaucher are 3 forme:1. tip 1;2. tip 2 (forma acută neuronopată);3. tip 3 (forma cronică neuronopată).Pacienţii cu boala Gaucher au o scădere semnificativă a calităţii vieţii, abilităţile sociale şi fizice putând fi grav afectate. La pacienţii cu tipul 2 sau tipul 3 de boală, la tabloul clinic menţionat se adaugă semne şi simptome care indică suferinţa neurologică cu debut la sugar şi evoluţie infaustă (tipul 2) sau sugar-adult (tipul 3).Diagnosticul specific se stabileşte pe baza următoarelor criterii:- valoare scăzută a Beta glucocerebrozidazei < 15-20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)- prezenţa unor mutaţii specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei Beta glucocerebrozidazei (localizata 1q21)-diagnostic molecular.Tratamentul specific de substituţie enzimatică (TSE), în ţara noastră, se efectuează cu imiglucerasum. În absenţa tratamentului specific de substituţie enzimatică, boala prezintă consecinţe patologice ireversibile.A. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTSunt eligibili pentru includerea în tratament de substituţie enzimatică numai pacienţii cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher.Criteriile de includere în tratament sunt următoarele:I. Criterii de includere în tratament pentru pacienţii sub 18 ani - prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii:1. Retard de creştere2. Organomegalie simptomatică sau disconfort mecanic3. Citopenie severă:a. Hb < 10g/dl (datorată bolii Gaucher)b. Trombocite < 60.000/mmc sauc. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie4. Boală osoasă simptomatică5. Prezenţa formei neuronopate cronice (tipul 3) sau existenţa în fratrie a unui pacient cu această formă de boalăII. Criterii de includere în tratament pentru adulţi - prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii:1. Creştere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte2. Citopenie severă:a. Hb < 9g/dl (datorată bolii Gaucher şi nu unor alte cauze)b. Trombocite < 60.000/mmc sauc. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie3. Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, crize osoase, necroză avasculară.B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE A PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHERTratamentul se face cu medicamentul Imiglucerasum care se administrează în perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni, de obicei în doză de 30-60 U/kgcorp, în funcţie de severitate, pentru tipul 1 de boală Gaucher şi 60-80 U/kgcorp pentru tipul 3 de boală Gaucher.Tratamentul de substituţie enzimatică este necesar toată viaţa.C. MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER    În monitorizarea bolii Gaucher se vor avea în vedere următoarele obiective*):    1. Anemia*):    - hemoglobina trebuie să crească după 1-2 ani de TSE la:              ≥ 11 g/dl (la femei şi copii);              ≥ 12 g/dl (la bărbaţi)    2. Trombocitopenia*):       - fără sindrom hemoragipar spontan;       - trombocitele trebuie să crească după 1 an de TSE:       a. de cel puţin 1,5 ori (la pacienţii nesplenectomizaţi);       b. la valori normale (la pacienţii splenectomizaţi)    3. Hepatomegalia*)       - obţinerea unui volum hepatic = 1-1,5 x N*1)       - reducerea volumului hepatic cu: 20-30% (după 1-2 ani de TSE)                                         30-40% (după 3-5 ani de TSE)    4. Splenomegalia*)       - obţinerea unui volum splenic: ≤ 2 - 8 x N*2)       - reducerea volumului splenic cu: 30-50% (după primul an de TSE)                                         50-60% (după 2-5 ani de TSE)    5. Dureri osoase*)       - absenţe după 1-2 ani de tratament    6. Crize osoase*)       - absenţe    7. Ameliorare netă a calităţii vieţii    8. La copil/adolescent: - normalizarea ritmului de creştere                            - pubertate normală    Recomandări pentru evaluarea pacienţilor cu boala Gaucher tip 1:    - la stabilirea diagnosticului .............. tabel I    - în cursul monitorizării ................... tabel II    Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienţilor cu    boala Gaucher tip 3 ......................... tabel IIINOTĂ:Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Gaucher se face semestrial în centrele judeţene nominalizate de către CNAS/MS şi cel puţin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj. Notă

    ──────────

    *) Internaţional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014

    *1) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100

    *2) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100

    ──────────
    D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENŢILOR DIN TRATAMENT:1. Lipsă de complianţă la tratament;2. Eventuale efecte adverse ale terapiei (foarte rare/excepţionale): prurit şi/sau urticarie (raportate la 2,5% dintre pacienţi), dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem (excepţional);Recomandări pentru monitorizarea pacienţilor cu Boala Gaucher Tip ITabelul IEvaluare la stabilirea diagnosticului*Font 7*┌───────────────────────┬───────────────────────────┬───────────────────────┬───────────────────────┬───────────────────┐│Ex. Bioumorale │Evaluarea organomegaliei**)│Evaluarea bolii osoase │Ex. Cardio-Pulmonare │Calitatea Vieţii │├───────────────────────┼───────────────────────────┼───────────────────────┼───────────────────────┼───────────────────┤│- Hemoleucograma: │1. Volumul splinei (IRM/CT │1. IRM***) (secţiuni │1. ECG │SF-36 ││ Hemoglobina │volumetric) │coronale; T1 şi T2) a │2. Rx. toracic │Health Survey ││ Nr. Trombocite │2. Volumul hepatic (IRM/CT │întregului femur │3. Ecocardiografie │(Raportarea ││ Leucocite │volumetric) │(bilateral) │(Gradientul la nivel de│pacientului ││- Markeri Biochimici*) │ │2. Rx. │tricuspida-PSDV) pentru│- nivel de sănătate││ Chitotriozidaza (sau:│ │- femur (AP- bilateral)│pacienţi cu vârsta mai │la nivel funcţional││ lyso GL-1; CCL18; │ │- coloana vertebrală │mare de 18 ani. │şi stare de bine) ││ etc*1) │ │(LL) │ │ ││ ACE │ │- pumn şi mâna pentru │ │ ││ Fosfataza acida │ │vârsta osoasă (pentru │ │ ││tartrat rezistenta │ │pacienţi cu vârsta de │ │ ││- Analiza mutaţiilor │ │sau sub 14 ani) │ │ ││- Teste hepatice │ │3. DEXA (de coloană │ │ ││ AST/ALT │ │lombară şi de col │ │ ││ bilirubina (directă │ │femural bilateral) │ │ ││ şi indirectă) │ │ │ │ ││ gamma GT │ │ │ │ ││ colinesteraza │ │ │ │ ││ timp de protrombină │ │ │ │ ││ proteine totale │ │ │ │ ││ albumina │ │ │ │ ││- Evaluări metabolice: │ │ │ │ ││ Colesterol (T, HDL, │ │ │ │ ││ LDL) │ │ │ │ ││ Glicemie; HbA1C │ │ │ │ ││ Calciu; Fosfor; │ │ │ │ ││ Fosfataza alcalină; │ │ │ │ ││ Sideremia; feritina │ │ │ │ ││- Teste opţionale: │ │ │ │ ││ imunoglobuline │ │ │ │ ││ cantitativ │ │ │ │ ││ capacitate totală de │ │ │ │ ││ legare a Fe │ │ │ │ ││ Vit B12 │ │ │ │ │└───────────────────────┴───────────────────────────┴───────────────────────┴───────────────────────┴───────────────────┘ Notă

    ──────────

    *1) markeri sensibili ai activităţii bolii

    *) unul dintre cele trei teste

    **) organomegalia se va exprima atât în cmc cât şi în multiplu faţă de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splina = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100

    ***) IRM osos va preciza prezenţa şi localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice.

    ──────────
    Tabelul IIEvaluare în cursul monitorizării┌────────────────────────────┬────────────────────────┬────────────────────────┐│ │ Pacienţi fără terapie │ Pacienţi cu terapie ││ │ de substituţie │ de substituţie ││ │ enzimatică │ enzimatică ││ ├────────────┬───────────┼────────────┬───────────┤│ │ La fiecare │La fiecare │ La fiecare │La fiecare ││ │ 12 luni │12-24 luni │ 12 luni │12-24 luni │├────────────────────────────┼────────────┴───────────┴────────────┼───────────┤│Hemoleucograma │ │ │├────────────────────────────┼────────────┬───────────┬────────────┼───────────┤│Hb │X │ │X │X │├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤│Nr. trombocite │X │ │X │X │├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤│Markeri biochimici*) │X │ │X │X ││Chitotriozidaza(sau: lyso │ │ │ │ ││GL-1; CCL18; etc*1)) │ │ │ │ ││ACE │ │ │ │ ││Fosfataza acida tartrat │ │ │ │ ││rezistenta │ │ │ │ │├────────────────────────────┼────────────┴───────────┴────────────┴───────────┤│Evaluarea organomegaliei*) │ │├────────────────────────────┼────────────┬───────────┬────────────┬───────────┤│Volumul Splenic (IRM/CT │ │ │ │ ││volumetric) │ │X │ │X │├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤│Volumul Hepatic (IRM /CT │ │ │ │ ││volumetric) │ │X │ │X │├────────────────────────────┼────────────┴───────────┴────────────┴───────────┤│Evaluarea bolii osoase │ │├────────────────────────────┼────────────┬───────────┬────────────┬───────────┤│1. IRM**)(secţiuni coronale;│ │X │ │X ││T1 şi T2) a întregului femur│ │ │ │ ││(bilateral) │ │ │ │ │├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤│2. Rgr.: - femur (AP- │ │X │ │X ││bilateral) │ │ │ │ ││- coloana vertebrală │ │X │ │X ││(LL) │X │ │ │X │├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤│- pumn şi mână (pentru │ │ │ │ ││pacienţi cu vârsta egală sau│ │ │ │ ││sub 14 ani) │ │ │ │ │├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤│3. DEXA (de coloană lombară │ │ │ │ ││şi de col femural) │ │X │ │X │├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤│5. Ecocardiografie inclusiv │ │ │ │ ││măsurarea PSDV │ │ │ │X │├────────────────────────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤│Teste bio-umorale***) │X │ │X │ │├────────────────────────────┼────────────┴───────────┴────────────┴───────────┤│Calitatea vieţii │ │├────────────────────────────┼────────────┬───────────┬────────────┬───────────┤│SF-36 Health Survey │ │ │ │ ││(sănătate la nivel │ │ │ │ ││funcţional şi stare de bine)│X │ │ │X │└────────────────────────────┴────────────┴───────────┴────────────┴───────────┘ Notă

    ──────────

    *1) markeri sensibili ai activităţii bolii

    *) organomegalia se va exprima atât în cmc cât şi în multiplu faţă de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100

    **) IRM osos va preciza prezenţa şi localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroza avasculară; leziuni litice.

    ***) A se vedea în tabelul I

    ──────────
    Tabelul III Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienţilor cu Boală Gaucher tip III┌───────────────────────┬────────┬──────────────────────┬──────────────────────┐│ │ Toţi │ Pacienţi FĂRĂ │ Pacienţi CU terapie ││ │pacienţi│ terapie enzimatică │ enzimatică │├───────────────────────┼────────┼───────────┬──────────┼───────────┬──────────┤│ │La debut│ La fiecare│La fiecare│ La fiecare│La fiecare││ │ │ 6 luni │ 12 luni │ 6 luni │ 12 luni │├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤│Antecedente personale │ ││neurologice │ │├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤│Debutul simptomelor │X │ │ │ │ │├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤│Retardul creşterii*) │ │├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤│Debutul retardului de │ │ │ │ │ ││creştere │X │X │ │X │ │├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤│Vârsta osoasă │X │X │ │X │ │├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤│Examenul Nervilor │ ││Cranieni │ │├───────────────────────┼──────────────────────────────────────────────────────┤│Mişcări oculare rapide │ ││(sacade orizontale) │ │├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤│Nistagmus │X │X │ │X │ │├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤│Strabism convergent │X │X │ │X │ │├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤│Urmărirea lentă a unui │ │ │ │ │ ││obiect │X │X │ │X │ │├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤│Vorbirea │ │├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤│Disartrie │X │X │ │X │ │├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤│Alimentaţie │ │├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤│Tulb. de masticaţie │X │X │ │X │ │├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤│Tulb. de deglutiţie │X │X │ │X │ │├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤│Stridor │X │X │ │X │ │├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤│Postura capului │ │├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤│Retroflexie │X │X │ │X │ │├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤│Evaluare motorie │ │├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤│Mioclonii │X │X │ │X │ │├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤│motricitate fină │ │├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤│Prehensiune Index- │X │X │ │X │ ││Mediu (vârsta sub 2 │ │ │ │ │ ││ani) │ │ │ │ │ │├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤│Atingeri rapide fine │X │X │ │X │ │├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤│Motricitate │ │├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤│Slăbiciune musculară │X │X │ │X │ │├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤│Spasticitate │X │X │ │X │ │├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤│Tremor în repaos şi la │X │X │ │X │ ││întindere │ │ │ │ │ │├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤│Manif. extrapiramidale │X │X │ │X │ │├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤│Ataxie │X │X │ │X │ │├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤│Reflexe │X │X │ │X │ │├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤│Convulsii │ │├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤│Tip, Frecventa, │X │X │ │X │ ││Medicaţie │ │ │ │ │ │├───────────────────────┼────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┤│Teste Neurologice │ │├───────────────────────┼────────┬───────────┬──────────┬───────────┬──────────┤│EEG │X │ │X │ │X │├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤│Audiograma │X │ │X │ │X │├───────────────────────┼────────┼───────────┼──────────┼───────────┼──────────┤│Potenţiale auditive │X │ │X │ │X ││evocate │ │ │ │ │ │└───────────────────────┴────────┴───────────┴──────────┴───────────┴──────────┘ Notă

    ──────────

    *) la pacienţii cu vârsta < 18 ani.

    ──────────
    ----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 8 cod (A008E): DCI IMIGLUCERASUM a fost modificat de pct. 3 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.DCI: COMPLEX DE HIDROXID FER (III) SUCROZĂIndicaţiiTratamentul deficitului absolut (feritină serică < 100 ng/mL) sau funcţional de fier (feritină serică > 100 ng/mL şi saturarea transferinei < 20%) din anemia (hemoglobină sub 11 g/dL) la pacienţi cu Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), trataţi sau nu cu agenţi stimulatori ai eritropoiezei (ASE), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei.TratamentŢinta tratamentuluiŢinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% şi a feritinei serice între 200-500 ng/mL.Doze, cale de administrare1. Bolnavi cu BCR stadiile 4 şi 5 nedializaţi, dializaţi peritoneal sau transplantaţi, cu deficit relativ sau absolut de fier, dacă tratamentul pe cale orală (200 mg fier elemental/zi) nu realizează corectarea deficitului funcţional sau relativ de fier (feritinemie mai mică de 200 ng/mL), se iniţiază administrarea intravenoasă, cu complex de hidroxid de fier (III) sucroză, în doză de 100 mg/2 săptămâni, timp de 10 săptămâni (1000 mg în total).2. Bolnavi cu BCR stadiul 5 hemodializaţi, cu deficit relativ sau absolut de fier:a. Doza iniţială este de 100-200 mg de complex de hidroxid de fier (III) sucroză pe săptămână, timp de 5-10 săptămâni (1000 mg în total) administrat lent pe cale intravenoasă în ultimele 2 ore ale şedinţei HD.b. Doza de întreţinere este în funcţie de valorile hemoglobinei şi ale feritinei serice, respectiv ale indicelui de saturare a transferinei:i. Dacă hemoglobina creşte ≥ 11 g/dL sau cu 0,5-1 g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier persistă, se continuă cu doza de 100 mg/săptămână;ii. Dacă hemoglobina creşte ≥ 11 g/dL sau cu 0,5-1 g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se continuă cu doza de 100 mg la 2 săptămâni;iii. Dacă hemoglobina se menţine sub 10 g/dL, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se continuă cu doza de 100 mg la 2 săptămâni şi se începe administrarea de agenţi stimulatori ai eritropoiezei.iv. Dacă feritina serică creşte peste 500 micrograme/L şi indice de saturare a transferinei peste 50%, tratamentul intravenos cu fier trebuie întrerupt pentru un interval de până la 3 luni, atât timp cât nu există semne ale deficitului funcţional de fier (indice de saturare a transferinei mai mic 20%). La sfârşitul acestui interval, trebuie reevaluaţi parametrii metabolismului fierului.v. Dacă feritinemia a scăzut sub 500 micrograme/L şi indicele de saturare a transferinei sub 50%, administrarea intravenoasă a fierului poate fi reluată, dar cu doze reduse la 1/4-1/2 din doza iniţială.Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi apoi lunar, pe toată durata tratamentului.2. Indicele de saturare transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate lunar până la stabilirea dozei de întreţinere şi apoi la trei luni, pe toată durata tratamentului cu complex de hidroxid de fier (III) sucroză.PrescriptoriMedici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru complex de hidroxid de fier (III) sucroză, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.DCI AGALSIDASUM BETAI. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt:- Renale: proteinurie, disfuncţii tubulare, insuficienţă renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4-5);- Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă;- Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranţă la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;- Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, greţuri, vomă, saţietate precoce;- ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală brusc instalată, acufene, vertij- Pulmonare: tuse, disfuncţie ventilatorie obstructivă;- Cutanate: angiokeratoame;- Oculare: opacităţi corneene (cornea verticillata), cristalininene, modificări vascula retininene;- Osoase: osteopenie, osteoporoză.2. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry:- subiecţi de sex masculin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasma şi leucocite.- subiecţi de sex feminin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasmă şi leucocite şi/sau mutaţie la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul de substitutie enzimatică pacienţii cu diagnostic cert de boală Fabry.3. Indicaţiile terapiei de substitutie enzimatică în boala Fabry:- bărbaţi (> 16 ani): după confirmarea diagnosticului de boală Fabry;- băieţi: în prezenţa de manifestări semnificative*) sau la asimptomatici, după vârsta de 10-13 ani;-----------*) manifestări semnificative sunt considerate: acroparestezii cronice rezistente la tratamentul convenţional, proteinurie persistentă peste 300 mg/24 ore, filtrare glomerulară scăzută sub 80 ml/min/1,73 mp, afectare cardiacă semnificativă clinic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii în antecedente, sau modificări ischemice cerebrale la RMN.- subiecţi de sex feminin (toate vârstele): monitorizare; se instituie terapia în prezenţa de manifestări semnificative*) sau dacă este documentată progresia afectărilor de organ.-----------*) manifestări semnificative sunt considerate: acroparestezii cronice rezistente la tratamentul convenţional, proteinurie persistentă peste 300 mg/24 ore, filtrare glomerulară scăzută sub 80 ml/min/1,73 mp, afectare cardiacă semnificativă clinic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii în antecedente, sau modificări ischemice cerebrale la RMN.4. Obiectivele terapiei de substituţie enzimatică: ameliorarea simptomatologiei şi prevenirea complicaţiilor tardive ale bolii Fabry.II. STABILIREA SCHEMEI DE TRATAMENT PRIN SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ LA PACIENŢII CU BOALĂ FABRYTratamentul se face cu medicamentul agalsidasum beta care se administrează în perfuzie intravenoasă lentă la fiecare 2 săptămâni (2 administrări pe lună), în doză de 1 mg/Kg corp; rata de administrare la primele perfuzii nu trebuie să depăşească 15 mg agalsidasum beta/oră.Durata tratamentului de substituţie enzimatică este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieţii.III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ1. Lipsa de complianţă la tratament sau la evaluarea periodică2. Reacţii adverse severe la medicamentD. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALA FABRY LA INIŢIEREA ŞI PE PARCURSUL TERAPIEI DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ*Font 8*┌──────────────────────┬────────────────────────────────────────┬──────────────────────────────────────┐│Evaluare │Obiective, criterii şi mijloace │Periodicitatea evaluării, ││ │ │Recomandări │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│Generală │Date demografice │iniţial ││ │Activitatea enzimatică │iniţial ││ │Genotip │iniţial ││ │Anamneza şi ex. clinic obiectiv │ ││ │(greutate, înălţime) │iniţial, la fiecare 6 luni*) ││ │Pedigree-ul clinic │iniţial, actualizat la fiecare 6 luni │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│Renală │Creatinină, uree serică │Iniţial, la fiecare 6 luni* │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│ │Proteinurie/ 24 ore sau raport │ ││ │proteinurie/creatininurie din probă │ ││ │random │Iniţial, la fiecare 6 luni* │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│ │Rata filtrării glomerulare │ ││ │(cl.creatininic) │Iniţial, la fiecare 6 luni* │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│ │Dializă, transplant (da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni* │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│Cardiovasculară │Tensiunea arterială │Iniţial, la fiecare 6 luni* ││ │ECG, echocardiografie │Iniţial, la fiecare 24 luni la ││ │ │pacienţi ≤ 35 ani, la fiecare 12 luni ││ │ │la pacienţi > 35 ani* │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│ │Monotorizare Holter, coronarografie │Suspiciune aritmii, respectiv, angor │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│ │Aritmii (da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni* ││ │Angor (da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni* ││ │Infarct miocardic (da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni* ││ │Insuficienţă cardiacă congestivă (da/nu)│Iniţial, la fiecare 6 luni* ││ │Investigaţii/intervenţii cardiace │ ││ │semnificative (da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni* │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│Neurologică │Perspiraţie (normală, hipohidroză, │ ││ │anhidroză) │Iniţial, la fiecare 6 luni │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│ │Toleranţa la căldură/ frig │Iniţial, la fiecare 6 luni ││ │Durere cronică/acută (da/nu), tratament │Iniţial, la fiecare 6 luni ││ │Depresie (da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│ │Accident vascular cerebral ischemic │ ││ │(da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni* │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│ │Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu)│Iniţial, la fiecare 6 luni* ││ │Examinare imagistică cerebrală RMN │ ││ │(da/nu) │Iniţial, la fiecare 24- 36 luni* │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│ORL │Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni ││ │Audiograma │Iniţial, la fiecare 24- 36 luni* │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│Gastroenterologică │Dureri abdominale, diaree (da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│Dermatologică │Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie) │Iniţial, la fiecare 6 luni │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│Respiratorie │Tuse, sindrom de obstrucţie bronşică │ ││ │(da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│ │Fumat (da/nu) │Iniţial, la fiecare 6 luni │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│ │Spirometrie │iniţial, anual dacă este anormală, ││ │ │dacă este normală la fiecare 24-36 ││ │ │luni │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│Oftalmologică │Acuitate vizuală, oftalmoscopie, │iniţial, anual dacă există tortuozi- ││ │ex. biomicroscopic │tăţi ale vaselor retiniene │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│Alte teste de │ │ ││laborator │Profil lipidic │iniţial, anual ││ ├────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│ │Profil trombofilie (proteina C, proteina│ ││ │S, antitrombina III, etc.) │iniţial, dacă este accesibil │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│Teste de laborator │GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici │Iniţial pentru GL-3 plasmatic, la 6 ││specializate │anti-agalsidasum beta │luni de la iniţierea tratamentului ││ │ │pentru ambele, dacă sunt accesibile │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│Durere/calitatea │Chestionar "Inventar sumar al durerii" │Iniţial, la fiecare 6 luni* ││vieţii │Chestionar de sănătate mos-36 (SF- 36) │Iniţial, la fiecare 6 luni* ││ │Chestionar PedsQL (copii) │Iniţial, la fiecare 6 luni* │├──────────────────────┼────────────────────────────────────────┼──────────────────────────────────────┤│Efecte adverse ale │ │ ││terapiei │ │Monitorizare continuă │└──────────────────────┴────────────────────────────────────────┴──────────────────────────────────────┘Notă*) Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculareIV. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ FABRY CE NU BENEFICIAZĂ DE TRATAMENT DE SUBSTITUTIE ENZIMATICĂ se face conform criteriilor şi mijloacelor expuse la punctul D, dar cu periodicitate anuală.V. MĂSURI TERAPEUTICE ADJUVANTE ŞI PREVENTIVE PENTRU CELE MAI IMPORTANTE MANIFESTĂRI ALE BOLII FABRY*Font 7*┌────────────────────┬──────────────────────────┬───────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│Domeniu de patologie│Manifestări │Tratament adjuvant şi profilactic │├────────────────────┼──────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Renală │Proteinurie │Inhibitori ai ECA sau blocanţi ai receptorilor de angiotensină; ││ │Uremie │Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus); │├────────────────────┼──────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Cardiovasculară │Hipertensiune arterială │Inhibitori ai ECA, blocanţi ai canalelor de calciu pentru combaterea ││ │ │disfuncţiei endoteliale şi a vasospasmului; ││ │ │Statine; ││ │Hiperlipidemie │ ││ │ │Cardiostimulare permanentă; ││ │Bloc A-V de grad înalt, │ ││ │bradicardie sau │ ││ │tahiaritmii severe │PTCA sau by-pass aortocoronarian; ││ │Stenoze coronariene │ ││ │semnificative │Transplant cardiac; ││ │Insuficienţă cardiacă │ ││ │severă │ │├────────────────────┼──────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Neurologică │Crize dureroase şi │Evitarea efortului fizic, a circumstanţelor care provocă crizele; ││ │acroparestezii │fenitoin, carbamazepin, gabapentin; ││ │Profilaxia accidentelor │Aspirină 80 mg/zi la bărbaţi > 30 ani şi femei > 35 ani; ││ │vasculocerebrale │Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident ││ │ │vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor. ││ │ │Aport adecvat de vit. B12, 6, C, folat. ││ │ │Ex.psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei; ││ │Depresie, anxietate, abuz │ ││ │de medicamente │ │├────────────────────┼──────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│ORL │Vertij │Trimetobenzamidă, proclorperazină; ││ │Hipoacuzie │Protezare auditivă; ││ │Surditate │Implant cohlear; │├────────────────────┼──────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Dermatologică │Angiokeratoame │Terapie cu laser; │├────────────────────┼──────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Respiratorie │ │Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare; │├────────────────────┼──────────────────────────┼───────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Gastrointestinală │Stază gastrică │Mese mici, fracţionate; metoclopramid │└────────────────────┴──────────────────────────┴───────────────────────────────────────────────────────────────────────┘VI. PRESCRIPTORIMedicii din specialităţile nefrologie, cardiologie, genetică medicală, pediatrie, neurologie.-------------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 10 cod (A014E) a fost modificat şi înlocuit potrivit anexei 2 din ORDINUL nr. 536 din 8 august 2013, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 525 din 21 august 2013, conform pct. 2 al art. I din acelaşi act normativ.Anexa 2REFERAT DE JUSTIFICAREÎn atenţia Comisiei Naţionale pentru aprobarea tratamentuluiîn boala FabryBOALA FABRYFO nr. Aflat în evidenţă din ........................Număr dosar/PacientNume ..................... Prenume .......................Data naşterii ............ CNP ...........................Adresa ...............................Telefon ..............................Casa de Asigurări de Sănătate ............................Medic curantNume ................. Prenume ............... CNP .....................Parafa şi semnătura .......................Specialitatea .....................Unitatea sanitară .........................1. Solicitare:Iniţială: [] Da [] NuÎn continuare: [] Da [] NuDoza de agalzidază beta recomandată .........................2. Date cliniceTalia ................... (cm)Greutatea ............... (Kg)Data debutului clinic ...............Data confirmării diagnosticului .................Metoda de diagnostic utilizată:- determinarea activităţii alfa-galactozidazei plasmatice şi leucocitare - valori ........../(valori de referinţă ale laboratorului ...........)(Se anexează în copie buletinul de analiză)- Analiza ADN: mutaţia identificată .........................(Se anexează în copie buletinul de analiză)3. Evaluarea renalăData ...............Creatinina serică ...................Uree serică .........................Proteinurie .........................Creatininurie .......................Clearance creatininic ...............Dializă [] Da [] NuTransplant renal [] Da [] Nu4. Evaluarea cardiovascularăData ................Tensiunea arterială ...................Cardiomiopatie hipertrofică [] Da [] NuAritmii [] Da [] NuAngor [] Da [] NuInfarct miocardic [] Da [] NuInsuficienţă cardiacă congestivă [] Da [] NuElectrocardiogramă [] Da [] NuEcocardiografie [] Da [] NuInvestigaţii/intervenţii cardiace semnificative [] Da [] Nu5. Evaluarea neurologicăData ...........Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) ...........Toleranţa la caldură/frig ........................Durere cronică/acută .............................Tratament antialgic ..............................Depresie [] Da [] NuAccident vascular cerebral [] Da [] NuAtac ischemic cerebral tranzitor [] Da [] NuExaminare imagistică cerebrală [] Da [] Nu6. Evaluare ORLData .............Hipoacuzie/Surditate [] Da [] NuAcufene [] Da [] NuVertij [] Da [] NuAudiograma [] Da [] Nu7. Evaluare gastroenterologicăData ...............Dureri abdominale [] Da [] NuDiaree [] Da [] Nu8. Evaluare dermatologicăData ...............Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie)9. Evaluare respiratorieData ...................Tuse [] Da [] NuSindrom de obstrucţie bronşică [] Da [] NuSpirometrie [] Da [] Nu10. Evaluare oftalmologicăData ...................Acuitate vizuală [] Da [] NuOftalmoscopie [] Da [] NuEx. biomicroscopic [] Da [] Nu11. Durere/calitatea vieţii (chestionare)Data completării ..................Chestionar "Inventar sumar al durerii"Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)Chestionar PedsQL (copii)12. Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază beta (până la data actualei evaluări) ....................13. Alte afecţiuni (în afară de boala Fabry) ...................................................................................................14. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esenţiale privind istoricul şi evoluţia bolii la pacientul respectiv....................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................15. Tratamentul recomandat în boala Fabry:Agalzidază betaDoza recomandată: 1 mg/kg.corp, la fiecare 2 săptămâniPerioada de tratament recomandată: 26 săptămâniNr. total de flacoane AGALZIDAZĂ BETA a 35 mg ............ pentru perioada recomandată.16. Alte observaţii referitoare la tratament....................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Semnătura şi parafa medicului curantAnexa 3CONSIMŢĂMÂNT INFORMATSubsemnatul ......................, CNP ......................., domiciliat în ......................, telefon ............... suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de .............., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările şi complicaţiile posibile ale bolii.Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu agalzidază beta privind ameliorarea simptomelor actuale şi prevenirea complicaţiilor ulterioare.De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu agalzidază beta tot la două săptămâni pe termen nelimitat, precum şi în legătură cu riscurile acestui tratament.Mă angajez să respect cu stricteţe toate prescripţiile medicale legate de tratamentul cu agalzidază beta şi măsurile adjuvante şi profilactice.Mă angajez să respect cu stricteţe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu agalzidază beta.Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu agalzidază beta, precum şi cu condiţionările aferente menţionate mai sus.Nume prenume pacient,Semnătura,Nume prenume medic curant,Semnătura,Data .................DCI: INSULINUM LISPROInsulina lispro este un analog de insulină cu durată scurtă de acţiune. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulina lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli) sau 200 unităţi insulină lispro (echilavent la 6,9 mg).I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lisproAdulţi, copii cu vârstă peste 2 ani, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze şi mod de administrare:1. Doza de Insulină lispro este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.2. Insulina lispro se administrează subcutanat, la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului sau prin pompă continuă de perfuzie. Insulina lispro poate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină, în continuare PCSI, în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină subcutanată.Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât să nu se folosească acelaşi loc mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. Administrată subcutanat, insulina lispro îşi exercită efectul rapid şi are o durată mai mică de acţiune (2 până la 5 ore), comparativ cu insulina solubilă. Acest debut rapid al acţiunii permite ca o injecţie de insulină lispro să se administreze foarte aproape în timp de momentul mesei. Debutul mai rapid al acţiunii în comparaţie cu insulina umană solubilă se menţine indiferent de locul injectării. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata de acţiune a Insulinei lispro este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică.3. Insulina lispro poate să fie administrată şi intravenos, de exemplu pentru controlul glicemiei în timpul cetoacidozei, bolilor acute sau în perioadele intra- şi postoperatorii.III. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.Hipoglicemia.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi.----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 11 cod (A015E): DCI INSULINUM LISPRO a fost modificat de pct. 4 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.DCI: INSULINUM ASPARTInsulina aspart este un analog de insulină cu durată scurtă de acţiune. O unitate de insulină aspart (obţinută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră.I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină aspartAdulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 1 an sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze şi mod de administrare1. Doza de insulină aspart este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. De regulă, insulina aspart trebuie utilizată în asociere cu insuline cu acţiune intermediară sau prelungită injectate cel puţin o dată pe zi.2. Insulina aspart are un debut mai rapid şi o durată mai scurtă a acţiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, insulina aspart trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, insulina aspart poate fi administrată imediat după masă.3. Insulina aspart se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acţiunii va fi la 10 - 20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 şi 3 ore de la administrare. Durata acţiunii este de 3 - 5 ore. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Ca şi în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbţie mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuşi, indiferent de locul injectării, debutul acţiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. Insulina aspart poate fi utilizată în PCSI în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal.4. De asemenea, dacă este necesar, insulina aspart poate fi administrată intravenos de către personal medical de specialitate.III. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină aspart.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. La pacienţii care utilizează insulina aspart poate fi necesară creşterea frecvenţei administrărilor sau o modificare a dozelor faţă de insulinele folosite obişnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament.Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazona, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme.Siguranţa şi eficacitatea insulinei aspart la copii sub 1 an nu fost stabilite. Nu sunt disponibile dateVârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Insulinum aspart poate fi administrat şi la pacienţii vârstnici dar monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza de insulină aspart trebuie ajustată în funcţie de necesităţile individualeSarcina: Insulinum aspart poate fi utilizat în timpul sarcinii. Datele provenite din studiile clinice nu indică nicio reacţie adversă asupra sarcinii sau sănătăţii fătului/nou născutului a insulinei aspart, comparativ cu insulina umană.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează insulina aspart sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulina, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi.----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 12 cod (A016E): DCI INSULINUM ASPART a fost modificat de pct. 5 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.DCI: INSULINUM LISPROInsulina lispro este un analog de insulină cu profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Insulina lispro este constituit din suspensie de protamină a insulinei lispro. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli)I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lisproInsulina lispro este indicat în tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei.II. Doze şi mod de administrare:1. Doza de Insulina lispro este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.2. Insulina lispro se poate administra în asociere cu insulina lispro cu durată scurtă de acţiune. Insulina lispro trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. Insulina lispro nu trebuie administrat intravenos.3. Administrarea subcutanată trebuie făcută la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât acelaşi loc să nu fie folosit mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună.4. Insulina lispro are un profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Insulina lispro este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică.VIII. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţiHipoglicemiaV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi.----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 13 cod (A017E): DCI INSULINUM LISPRO a fost modificat de pct. 6 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.DCI: INSULINUM ASPARTInsulina aspart forma premixată 30 este un analog premixat de insulină ce conţine insulină aspart solubilă şi protamină, insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. 1 ml suspensie conţine insulină aspart solubilă/ insulină aspart cristalizată cu protamină în raport de 30/70 (echivalent cu 3,5 mg) 100 unităţi.Insulina aspart este produsă în Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologie ADN recombinatI. Criterii de includereAdulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze şi mod de administrare:1. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi administrată în monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Când Insulina aspart forma premixată 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unităţi, în general este recomandat să se împartă doza în două părţi şi să se efectueze două administrări.2. La pacienţii cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obişnuit între 0,5 şi 1,0 Unităţi/kg şi zi şi poate fi asigurat total sau parţial de Insulină aspart forma premixată 30. Doza de Insulină aspart forma premixată 30 se stabileşte individual, în concordanţă cu nevoile pacientului.3. Insulina aspart forma premixată 30 prezintă un debut al acţiunii mai rapid decât insulina umană bifazică şi trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, Insulina aspart forma premixată 30 se poate administra la scurt timp după masă.4. Insulina aspart forma premixată 30 se administrează numai subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Insulina aspart forma premixată 30 nu se administrează niciodată intravenos.5. Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului.6. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi utilizată la copii şi adolescenţi începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu Insulină aspart formă premixată 30 la copii cu vârsta sub 6 ani.III. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizarePosologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 duce la hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, condiţii potenţial letale.Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, Insulina aspart forma premixată 30 poate avea un efect mai pronunţat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare.În funcţie de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină şi/sau a aportului alimentar.Insulina aspart forma premixată 30 se administrează strict în funcţie de orarul meselor. De aceea, la pacienţii cu afecţiuni concomitente sau trataţi cu alte medicamente care pot întârzia absorbţia alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acţiunii.Modificări ale concentraţiei, mărcii (producătorul), tipului, speciei şi/sau metodei de fabricaţie) pot face necesară modificarea dozei. La pacienţii trataţi cu Insulina aspart forma premixată 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament.Experienţa clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu Insulina aspart forma premixată 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuşi, poate fi necesară ajustarea dozei de Insulină aspart forma premixată 30.Asocierea Insulină aspart forma premixată 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome de insuficienţă cardiacă, surplus ponderal şi edeme.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina aspart forma premixată 30 sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină şi de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenţie specială.Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi.----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 cod (A018E): DCI INSULINUM ASPART a fost modificat de pct. 7 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.DCI INSULINUM GLULIZINAInsulina glulizina este un analog de insulină umană cu acţiune rapidă produs prin tehnologia ADN-ului recombinant utilizând tulpini de Escherichia coli. Fiecare ml conţine insulină glulizină 100 Unităţi (echivalent cu 3,49 mg)I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glulizinaAdulţii şi copii peste 6 ani cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze şi mod de administrare1. Regimul de doze de Insulină glulizin trebuie ajustat individual.2. Insulina glulizin trebuie utilizată în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acţiune intermediară sau lungă sau analogi de insulină bazală şi poate fi utilizat în asociere cu antidiabetice orale.3. Insulina glulizin trebuie administrată cu puţin timp (0 - 15 min) înainte de masă, în timpul mesei sau imediat după masă.4. Insulina glulizin trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau muşchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiaşi regiuni (abdomen, coapsă sau muşchi deltoid), locurile injectării şi ale perfuzării trebuie alternate de la o injecţie la alta. Viteza absorbţiei şi, consecutiv, debutul şi durata acţiunii, pot fi influenţate de locul injectării, exerciţiul fizic şi alţi factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbţie puţin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare.Insulina glulizin poate fi administrată intravenos. Administrarea pe această cale trebuie efectuată de către personalul medicalIII. Monitorizarea tratamentuluiÎn timpul tratamentului cu insulină se recomandă determinări repetate ale glicemiei prin automonitorizare cu scopul de a evita atât hiperglicemia cât şi hipoglicemia. Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar şi consumul energetic. Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizin.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.HipoglicemieV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Trecerea unui pacient la un nou tip sau la o altă marcă de insulină trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă.Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme.Datele provenite din utilizarea insulinei glulizin la gravide sunt limitate.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina glulizin sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet sau medici desemnaţi.----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 14 bis cod (A0119E) DCI: INSULINUM GLULIZINA a fost introdus de pct. 9 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.DCI: PIOGLITAZONUMI. Criterii de includere în tratamentul specific:1. În monoterapie:- la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat, şi la care valoarea HbA1c este >/= 7%, deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă au fost aplicate şi respectate de cel puţin 3 luni.Insulinorezistenţă importantă este sugerată de:- indice de masă corporală, în continuare IMC >/= 30 kg/mp- circumferinţa abdominală, în continuare CA > 94 cm la bărbaţi şi > 80 cm la femei- alte elemente ale sindromului metabolic.2. În terapie orală dublă, în asociere cu:- metformin, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c >/= 7%)- un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţă la metformin sau pentru care metforminul este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlată, deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doză maximă tolerată, au fost aplicate de cel puţin 3 luni. (valoarea HbA1c >/= 7%).3. În terapie orală triplă- la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c >/= 7%.4. Pioglitazona este, de asemenea, indicată în combinaţie cu insulină, la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat şi la care HbA1c este >/= 7%, în ciuda măsurilor de modificare a stilului de viaţă şi a administrării unei insulinoterapii în doze adecvate, pe o perioadă de minim 3 luni.II. DozePioglitazona: 15 - 30 mg/zi şi, în caz de neatingere a ţintei după 3 luni (HbA1c < 7%), doza se poate creşte la 45 mg/zi.În asocierea cu insulină, doza curentă de insulină poate fi păstrată după iniţierea tratamentului cu pioglitazonă. Dacă pacienţii raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie scăzută.III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie evaluată la intervale regulate, de 1 - 3 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.4. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.IV. Contraindicaţii- hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi- insuficienţă cardiacă sau istoric de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA I până la IV)- insuficienţă hepatică- cetoacidoză diabetică- neoplasm de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de neoplasm de vezică urinară- hematurie macroscopică neinvestigată- boala cardiacă ischemică.V. PrecauţiiRetenţia hidrică şi insuficienţă cardiacă.Monitorizarea funcţiei hepatice.Tulburări oculare.Creşterea greutăţii corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic.Anemia.Hipoglicemia.Tulburări osoase.Nu se vor folosi tiazolidindione la pacienţii dializaţi.Comprimatele de pioglitazonă conţin lactoză şi de aceea nu trebuie administrate la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 15 cod (A020E): DCI TIAZOLIDINDIONE a fost modificat de pct. 11 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.DCI ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM)I. Criterii de includere în tratamentul specific:Acidul alfa-lipoic este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică.II. Doze şi mod de administrareLa adulţi, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi.Modul şi durata de administrareMedicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid.(Deoarece acidul alfa-lipoic interacţionează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăţi absorbţia).Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparţină medicului care tratează pacientul.III. ContraindicaţiiAcidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienţii produsului.IV. Atenţionări şi precauţii specialeLa copii şi adolescenţi nu se recomandă tratamentul cu acidul alfa-lipoic, deoarece nu există experienţă clinică pentru aceste grupe de vârstă.Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranţa administrării acidului alfa-lipoic în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariţia sarcinii, să nu continue să utilizeze acidul alfa-lipoic decât la recomandarea medicului.Nu se cunoaşte dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, acidul alfa-lipoic nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării.Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuniNu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a acidului alfalipoic poate diminua efectului cisplatinei. Efectul insulinei şi antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potenţat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic. În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariţia hipoglicemiilor.În timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic şi metaboliţii acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic.V. Reacţii adversePână în prezent nu s-au raportat reacţii adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conţin acid alfa-lipoic. Totuşi, reacţiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relaţia administrării acestor comprimate filmate. Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncţie sau sistemic, pot să apară reacţii alergice cu urticarie şi erupţii cutanate locale sau chiar şoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură şi trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creşterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii.VI. PRESCRIPTORIIniţierea terapiei se face de către medicii din specialitatea diabet zaharat, nutriţie şi boli metabolice şi/sau medici cu competenţă/atestat în diabet şi/sau medici din specialitatea neurologie; continuarea terapiei se poate face şi de către medicii de familie în doza şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.-------------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 16, cod (A021E) a fost modificat şi înlocuit potrivit anexei 2 din ORDINUL nr. 238 din 4 aprilie 2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 2) al pct. 2 al art. I din acelaşi act normativ.DCI: SITAGLIPTINUMI. Criterii de includere în tratamentul specifictratamentul diabetului zaharat de tip 2:- la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat- la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.- la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia duală cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.- la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, în asociere cu agonişti PPARy când dieta şi exerciţiul fizic plus agoniştii PPARy în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.- la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta şi exerciţiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat.II. Doze şi mod de administrareDoza de sitagliptină este de 100 mg, o dată pe zi. Se menţine doza de metformin sau de agonist PPARy, iar sitagliptina se administrează concomitent. În cazul în care sitagliptina este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei. În cazul în care este omisă o doză de sitagliptină, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.III. Monitorizarea tratamentului:- de către specialistul diabetolog, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici;- clinic: toleranţa individuală, indicii antropometrici, semne/simptome de reacţie alergică, semne/simptome de hipoglicemie, examen clinic complet;- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie a-jeun şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte, HbA1c la iniţierea tratamentului şi la 3 luni, ulterior la schimbarea dozelor sau a schemei de tratament), parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare1. Generale Inhibitorii DPP 4 nu trebuie utilizaţi la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.2. Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu un alt antidiabetic oral. În studiile clinice în care s-au administrat inhibitorii DPP-4 în monoterapie şi în asociere cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin sau pioglitazonă), frecvenţa apariţiei hipoglicemiilor a fost similară cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii inhibitorilor DPP-4 (sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree.3. Pacienţii cu insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptina la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [ClCr] > 50 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată ([ClCr] >30 până la < 50 ml/min) doza de sitagliptină este de 50 mg/zi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă ([ClCr] < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiul terminal necesitând hemodializă sau dializă peritoneală doza de sitagliptina este de 25 mg/zi, tratamentul poate fi administrat indiferent de momentul dializei.4. Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Sitagliptina nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.5. Pancreatita acută: utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienţii trebuiesc informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fără tratament de susţinere). Dacă se suspectează pancreatita, sitagliptinul şi alte medicamente potenţial suspecte, trebuiesc întrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu sitagliptin nu trebuie reluat. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită.6. Copii şi adolescenţi: Inhibitorii DPP-4 nu sunt recomandaţi la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea medicamentului.7. Sarcina şi alăptarea: Nu există date adecvate privind utilizarea inhibitorilor DPP- 4 la femeile gravide şi în cursul alăptării.VI. Efecte adverse:- cefalee;- susceptibilitate crescută pentru infecţii la nivelul căilor aeriene superioare.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu gliptine va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către un specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Medicii prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 17 cod (A022E): DCI SITAGLIPTINUM a fost modificat de pct. 12 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.DCI: INSULINUM DETEMIRInsulina detemir este un analog de insulină cu acţiune prelungită utilizat ca insulină bazală. 1 ml soluţie conţine insulină detemir 100 unităţi (echivalent la 14,2 mg). Insulina detemir este produsă pe Saccharomyces cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant.I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină detemirAdulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 1 an sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze şi mod de administrare:1. Insulina detemir poate fi utilizat în monoterapie ca insulină bazală sau în combinaţie cu o insulină bolus. De asemenea poate fi utilizat în combinaţie cu medicamente antidiabetice orale şi/sau agonişti de receptor GLP-1. În situaţiile în care insulina detemir este administrată în combinaţie cu medicamente antidiabetice orale sau este adăugată la agonişti de receptor GLP-1, se recomandă să fie administrată o dată pe zi.2. Când se utilizează ca parte a unei terapii insulinice de tip bazal-bolus, insulina detemir trebuie administrată o dată sau de două ori pe zi, în concordanţă cu necesităţile pacientului. Doza de insulină detemir trebuie ajustată individual. La pacienţii care necesită două doze zilnice pentru optimizarea controlului glicemiei, doza de seară poate fi administrată seara sau înainte de culcare.Insulina detemir se administrează doar subcutanat. NU trebuie administrată intravenos, deoarece poate determina hipoglicemie severă. Administrarea intramusculară trebuie de asemenea, evitată. Insulina detemir nu trebuie utilizată în pompele de perfuzare a insulinei.3. Se administrează subcutanat prin injectare în peretele abdominal, coapsă, braţ, regiunea deltoidiană sau în regiunea gluteală. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice pentru a evita lipodistrofia. Durata de acţiune variază în funcţie de doză, locul de injectare, fluxul sanguin, temperatură şi nivelul activităţii fizice.4. Înlocuirea altor insuline cu acţiune prelungită sau intermediară cu Insulina detemir, poate necesita ajustarea dozei şi a momentului administrării. Ca în cazul tuturor insulinelor, monitorizarea atentă a glicemiei este recomandată în timpul înlocuirii şi în timpul primelor săptămâni după aceasta.4. Poate fi necesară ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza şi/sau momentul administrării antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu acţiune scurtă/rapidă asociate).5. Insulina detemir poate fi administrată la pacienţii vârstnici, cu vârsta ≥ 65 de ani. Conform Rezumatului Caracteristicilor Produsului, la vârstnici şi la pacienţii cu afectare renală sau hepatică, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi dozele de insulină detemir ajustate în funcţie de necesităţile individuale.III. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină detemir, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la insulina detemir sau la oricare dintre excipienţiV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare1. Insulina detemir nu trebuie administrată intravenos, deoarece aceasta poate determina hipoglicemii severe. Trebuie evitată administrarea intramusculară.2. Dacă insulina detemir este amestecată cu alte preparate insulinice, profilul de acţiune al uneia sau al ambelor componente se va modifica. Amestecarea insulinei detemir cu analogi de insulină cu acţiune rapidă, de exemplu insulina aspart, are ca rezultat un profil de acţiune cu un efect maxim mai scăzut şi mai întârziat comparativ cu cel al injectării separate. De aceea, amestecarea insulinei cu acţiune rapidă şi a Insulinei detemir trebuie evitată.3. Sarcina şi alăptarea. Tratamentul cu insulină detemir poate fi luat în considerare în timpul sarcinii, dar trebuie evaluat orice potenţial beneficiu comparativ cu posibilitatea creşterii riscului unui rezultat nedorit al sarcinii. Datele de siguranţă colectate după punerea pe piaţă a produsului nu au arătat reacţii adverse generate de insulina detemir asupra sarcinii şi nici malformaţii sau toxicitate fetală/neonatală.AlăptareaNu se cunoaşte dacă insulina determir se excretă în laptele uman. Nu sunt anticipate efecte metabolice ale insulinei detemir pentru nou-născuţi/copii alăptaţi deoarece insulina detemir este o peptidă care se transformă în aminoacizi în tractul gastrointestinal uman. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină şi a dietei.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulină detemir sunt în principal dependente de doză şi datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o reacţie adversă frecventă. Poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Reacţiile la locul de injectare sunt întâlnite mai frecvent în timpul tratamentului cu Insulină detemir, decât în timpul tratamentului cu insulină umană. Aceste reacţii includ eritem, inflamare, contuzie, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi.----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 18 cod (A023E): DCI INSULINUM DETEMIR a fost modificat de pct. 13 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.DCI: INSULINUM GLARGINEInsulina glargin este un analog de insulină umană cu durată lungă de acţiune produs prin tehnologia ADN-ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli.Insulina glargin se poate prezenta sub forma insulina glargin 100 unităţi/ml (echivalent cu 3,64 mg) inovativ sau biosimilar şi insulina glargin 300 unităţi/ml (echivalent cu 10,91 mg).I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină glarginInsulina glargin este indicată pentru adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.Insulina glargin 300 unităţi/ml este indicată pentru tratamentul diabetului zaharat la adulţi. Siguranţa şi eficacitatea insulinei glargin 300 unităţi/ml la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.II. Doze şi mod de administrare1. Insulina glargin trebuie administrată o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeaşi oră în fiecare zi. Dozele şi momentul administrării insulinei glargin trebuie adaptate individual. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, insulina glargin poate fi administrată şi în asociere cu antidiabetice orale.2. Stabilirea dozei de insulină şi a algoritmului de ajustare al acesteia se va face de către medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcţie de necesarul de insulină stabilit pe baza evaluării clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite şi a prezenţei concomitente şi a altor măsuri terapeutice.3. Insulina glargin se administrează pe cale subcutanată, prin injectare la nivelul peretelui abdominal, regiunii deltoidiene sau a coapsei.Locurile de injectare din cadrul unei regiuni de injectare aleasă trebuie alternate de la o injecţie la alta.4. Insulina glargin nu trebuie administrată intravenos. Durata prelungită de acţiune a Insulinei glargin este dependentă de injectarea sa în ţesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă.III. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la insulina glargin sau la oricare dintre excipienţi.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareLa pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la pacienţii cu insuficienţă renală moderată/severă. Sarcina şi alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa la în cursul sarcinii şi alăptării.Utilizarea insulinei glargin poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic.Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme.VI. Reacţii adverseHipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de profilul de acţiune al insulinelor utilizate şi, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic.Reacţii la locul injectării. Aceste reacţii includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamaţie. Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet sau medici desemnaţi.----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (A024E): DCI INSULINUM GLARGINE a fost modificat de pct. 14 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.DCI: COMBINAŢII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN)Substanţa activă: fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) şi clorhidrat de metformină 850 mg.I. Criterii de includere în tratamentul specific:Combinaţia este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor supraponderali, care nu pot obţine un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de metformină administrată pe cale orală.II. Doze şi mod de administrare1. Doza obişnuită de Combinaţie este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină (această doză se obţine cu un comprimat de Combinaţie 15 mg/850 mg, administrat de două ori pe zi). Înainte ca pacientului să i se administreze Combinaţia trebuie luată în considerare creşterea treptată a dozei de pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină). Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Combinaţie.2. Administrarea de Combinaţie în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformină.III. ContraindicaţiiCombinaţia este contraindicată la pacienţii cu:- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi- Insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV)- Boală cronică sau acută, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficienţă cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, şoc- Insuficienţă hepatică- Intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism- Cetoacidoză diabetică sau precomă diabetică- Insuficienţă sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min). - Afecţiuni acute cu potenţial de deteriorare a funcţiei renale, cum ar fi:- Deshidratare- Infecţie severă- Şoc- Administrare intravasculară de substanţe de contrast cu iod- AlăptareIV. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată la intervale regulate de 1 - 3 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare1. Acidoza lactică2. Funcţia renală3. Intervenţia chirurgicală4. Administrarea unei substanţe de contrast care conţine iod5. Retenţia de lichide şi insuficienţă cardiacă6. Monitorizarea funcţiei hepatice7. Creşterea în greutate8. Hipoglicemia9. Tulburările oculare10. Ovarele polichistice11. Altele12. Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată.13. Combinaţia nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode de contracepţie. Nu se cunoaşte dacă alăptarea determină expunerea copilului mic la medicament. De aceea, combinaţia nu trebuie utilizată de către femeile care alăptează.VI. Reacţii adverseNu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Combinaţia comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrat bioechivalenţa Combinaţiei, constând din administrarea concomitentă de pioglitazonă şi metformină. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: tulburări hematologice şi limfatice (anemie), tulburări oculare, tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (creştere în greutate) tulburări musculo-scheletale şi ale ţesutului conjunctiv (artralgie) tulburări renale şi ale căilor urinare (hematurie)VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 19 cod (A025E): DCI COMBINAŢII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN) a fost modificat de pct. 15 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.DCI: COMBINAŢII (ROSIGLITAZONUM + METFORMIN)Abrogat.----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 21 cod (A026E); DCI: COMBINAŢII (ROSIGLITAZONUM + METFORMIN) a fost abrogat de pct. 21 al art. I din ORDINUL nr. 1.023 din 4 noiembrie 2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 822 din 4 noiembrie 2015.DCI: COMBINAŢII (ROSIGLITAZONUM + GLIMEPIRIDUM)Abrogat.----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 22 cod (A027E); DCI: COMBINAŢII (ROSIGLITAZONUM + GLIMEPIRIDUM) a fost abrogat de pct. 21 al art. I din ORDINUL nr. 1.023 din 4 noiembrie 2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 822 din 4 noiembrie 2015.DCI: EXENATIDUMI. Criterii de includere în tratamentul specific:A. Exenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2, în asociere cu metformină şi/sau cu derivaţi de sulfoniluree, la pacienţii care nu au realizat control glicemic adecvat.1. în terapia dublă în asociere cu:- metformina, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c > 7%)- un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţa la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puţin 3 luni. (valoarea HbA1c > 7%).2. în terapia triplă- la pacienţi cu DZ tip 2 la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%.B. Exenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin şi/ sau pioglitazonă la adulţii la care nu s-a obţinut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.II. Doze şi mod de administrareTratamentul cu EXENATIDA poate fi iniţiat cu 5 мg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi, în continuare BID, timp de cel puţin o lună, pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea sau în funcţie de profilul pacientului, medicul poate opta pentru forma cu eliberare prelungită de 2 mg cu administrare săptămânală. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 мg BID pentru forma cu administrare zilnică pentru a îmbunătăţi şi mai mult controlul glicemicEXENATIDA se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineaţă şi de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult).EXENATIDA nu trebuie administrată după mese. Dacă o injecţie a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată.Exista şi varianta cu administrare săptămânală/eliberare prelungită a 2 mg de exenatidă. Administrarea se face în aceeaşi zi din săptămână.Fiecare doză trebuie administrată ca injecţie subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a braţului.III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată la intervale regulate de 1-3 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.IV. Contraindicaţii1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.2. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.V. Precauţii1. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei: 30-50 ml/min), creşterea dozei de la 5 мgla 10 мg trebuie aplicată conservator. EXENATIDA nu este recomandat la pacienţii cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)2. Pacienţi cu insuficienţă hepatică - La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA3. Copii şi adolescenţi - Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani.4. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXENATIDA la femeile gravide5. Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exenatida la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparaţie cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exenatida se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.6. Doza de EXENATIDA nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcţie de glicemia auto-monitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor.7. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienţei celulelor beta.8. Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXENATIDA nu este recomandată.VI. Reacţii adverseTulburări gastro-intestinale. Reacţia adversă cea mai frecvent raportată a fost greaţa. Odată cu continuarea tratamentului, frecvenţa şi severitatea tulburărilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienţilor.Reacţiile la locul injectării. De regulă, aceste reacţii au fost de uşoare şi nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDEIVII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi conform prevederilor legale în vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 23 cod (A028E): DCI EXENATIDUM a fost modificat de pct. 16 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.DCI: INSULINUM LISPROInsulina lispro forma premixată 25 este un analog premixat de insulină constituit din soluţie de insulină lispro 25% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 75%. - Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli).Insulina lispro forma premixată 50 este un analog premixat de insulină constituit din soluţie de insulină lispro 50% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 50%. - Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli).I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro formele premixateInsulina lispro formele premixate 25 şi 50 sunt indicate pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei. Administrarea la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.II. Doze şi mod de administrare1. Doza de Insulină lispro este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.2. Insulina lispro forma premixată 25 şi forma premixată 50 trebuie administrate numai prin injectare subcutanată. După administrarea subcutanată se observă debutul rapid şi atingerea precoce a activităţii maxime. Aceasta permite ca Insulina lispro forma premixată 25 şi forma premixată 50 să poată fi administrate foarte aproape de momentul mesei. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Insulinei lispro formă premixată 25 sau 50, este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică.III. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro forma premixată 25 sau 50, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro formă premixată.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţiHipoglicemiaV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.Administrarea insulinei lispro mixată (25/50) la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă.VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 24 cod (A029E): DCI INSULINUM LISPRO a fost modificat de pct. 17 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.DCI: ALGLUCOSIDASUM ALFAI. DefiniţieBoala Pompe (glicogenoza tip II) este o boală monogenică (cu transmitere autozomal recesivă) a metabolismului glicogenului, datorată deficitului unei hidrolaze acide lizozomale, alfa-glucozidaza, care determină acumulare consecutivă de glicogen în toate ţesuturile indivizilor afectaţi. A fost descrisă în urmă cu 50 ani.Frecvenţa este diferit raportată în diferite zone geografice, estimarea medie fiind de 1/40.000.II. Forme cliniceBoala se manifestă printr-un spectru clinic, care are în comun miopatia, de severitate variabilă, dar diferă prin vârsta de debut, implicarea altor organe şi severitatea evoluţiei.Cea mai severă este forma clasică (generalizată, infantilă), cu debut precoce la vârsta de sugar, caracterizată prin: cardiomegalie, hepatomegalie, hipotonie, cu evoluţie infaustă înaintea vârstei de 2 ani, prin insuficienţă cardio-respiratorie.Boala Pompe poate debuta şi după vârsta de sugar ("late-onset"), în copilărie, adolescenţă (forma juvenilă) sau chiar la vârsta de adult (din a doua până în a şasea decadă de vârstă) - forma adultă, în care este afectată, în mod esenţial, musculatura scheletică, de obicei fără suferinţă cardiacă. Evoluţia este, în general, lent progresivă (mai rapidă la cei cu debut la vârsta mai mică), conducând la invaliditate şi - prin afectare musculară proximală - la insuficienţă respiratorie.Acumularea de glicogen este masivă la nivelul cordului, musculaturii scheletice şi în ficat în forma generalizată şi este mai redusă şi limitată de obicei la musculatura scheletică în forma cu debut tardiv.Criteriile diagnostice sunt nespecifice şi specifice.Criteriile nespecifice:- clinic:● pentru forma infantilă: hipotonie musculară extremă, cardiomegalie, hepatomegalie şi macroglosie (raportate la: 96%; 95%; 82% şi respectiv 62% dintre pacienţi), cu debut la sugar sau cel târziu până la 2 ani;● pentru forma juvenilă: hipotonie musculară, cardiomegalie, hepatomegalie şi macroglosie (raportate la: 100%; 6%; 29% şi respectiv 8% dintre pacienţi, cu debut între 1-15 ani;● pentru forma adultă: miopatia, hepatomegalia şi macroglosia (raportate la: 100%; 4% şi respectiv 4% dintre pacienţi), cu debut după vârsta de 15 ani.- EMG: traseu de tip miogen;- Ecocardiografie; EKG;- ecografie hepatică (volum hepatic);- probe funcţionale respiratorii (la vârsta la care este posibil);- enzime serice: PCK, TGP, TGO cu valori crescute;- biopsia musculară: conţinut crescut de glicogen.Criterii specifice- enzimatic: dozarea alfa-glucozidazei în leucocite (sau: fibroblaşti, ţesut muscular). Valoarea acesteia la pacienţii cu forma infantilă este practic nulă; la cei cu debut tardiv, se situează de obicei sub 20% din valoarea martorilor;- molecular: analiza ADN pentru decelarea mutaţiilor la nivelul genei alfa-glucozidazei (localizată pe 17 q; 20 exoni). Criteriul molecular nu este obligatoriu pentru diagnostic.III. Tratamentul specific al bolii Pompe, recent disponibil, este un tratament de substituţie enzimatică cu aglucosidasum alfa (preparat comercial Myozyme).Posologia recomandată este de 20 mg/kg/doză, în perfuzie i.v., la 2 săptămâni interval.IV. Criteriul de includere în tratament:- pacienţi simptomatici cu diagnostic confirmat specific (enzimatic); acesta nefiind posibil deocamdată în ţara noastră, se stabileşte prin colaborarea cu laboratoare de profil din străinătate.V. Monitorizarea tratamentului- examen fizic;- enzime musculare;- ecocardiografie, EKG, ecografie hepatică;- probe funcţionale respiratorii (la vârsta la care este posibilă efectuarea acestora);- chestionare de autoevaluare a calităţii vieţii (la vârsta la care este posibil sau prin informaţii furnizate de părinţi).Singurul pacient din ţara noastră cu glicogenoză tip II (late-onset), diagnosticat specific, este monitorizat în Centrul de Patologie Genetică din Clinica Pediatrie I Cluj.VI. Criterii de excludere din tratament- efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale (foarte rare de altfel) sau angioedem (excepţional semnalat);- lipsa de complianţă la tratament.VII. Prescriptori: medici în specialitatea: Pediatrie, Genetică Medicală, Medicină Internă.DCI: RIMONABANTUMAbrogat.----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 26 cod (A031E); DCI: RIMONABANTUM a fost abrogat de pct. 21 al art. I din ORDINUL nr. 1.023 din 4 noiembrie 2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 822 din 4 noiembrie 2015.PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN DIABETUL ZAHARATDiabetul zaharat defineşte o tulburare metabolică care poate avea etiopatogenie multiplă, caracterizată prin modificări ale metabolismului glucidic, lipidic şi proteic, rezultate din deficienţa în insulinosecreţie, insulinorezistenţă sau ambele şi care are ca element de definire până în prezent valoarea glicemiei. (OMS-1999).Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (DZ) ┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │Diabet Zaharat tip 1 │ │- autoimun │ │- idiopatic │ ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Diabet Zaharat tip 2 │ │- cu predominanţa insulinorezistenţei asociată cu deficit relativ de │ │ insulină │ │- cu predominanţa deficitului secretor asociat cu insulinorezistenţă │ ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Alte tipuri specifice de diabet zaharat (rare) │ ├────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤ │Diabet Gestaţional (cu debut sau diagnosticat în cursul sarcinii) │ └────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ ŞI STADIALĂ A DIABETULUI ┌───────────┬─────────────┬─────────────────────────────────────────────┐ │Stadii │Normoglicemie│ Hiperglicemie │ │evolutive │ │ │ ├───────────┼─────────────┼──────────┬──────────────────────────────────┤ │Tipuri │Glicoreglare │Alterarea │ Diabet zaharat │ │de diabet │normală │toleranţei├───────────┬────────┬─────────────┤ │ │ │la gluc. │Nu necesită│Necesită│Necesită │ │ │ │Glicemie │insulină │insulină│insulină │ │ │ │bazală │ │pentru │pentru │ │ │ │modificată│ │control │supravieţuire│ ├───────────┼─────────────┼──────────┼───────────┼────────┼─────────────┤ │ │ │ │ │ │ │ │DZ tip 1 │ ←───────┼──────────┼───────────┼────────┼───────→ │ │ │ │ │ │ │ │ │DZ tip 2 │ ←───────┼──────────┼───────────┼────────┼───────→ │ │ │ │ │ │ │ │ │Alte │ │ │ │ │ │ │tipuri │ ←───────┼──────────┼───────────┼────────┼───────→ │ │specifice │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │Diabet │ ←───────┼──────────┼───────────┼────────┼───────→ │ │gestaţional│ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ │ └───────────┴─────────────┴──────────┴───────────┴────────┴─────────────┘Întreaga lume se confruntă cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorată occidentalizării modului de viaţă, îmbătrânirii populaţiei, urbanizării, care au drept consecinţe modificări ale alimentaţiei, adoptarea unui stil de viaţă sedentar şi dezvoltarea obezităţii. Prevalenţa DZ diferă semnificativ în funcţie de populaţia studiată, vârstă, sex, statutul socio-economic şi stilul de viaţă. Predicţiile pentru anul 2025 sunt îngrijorătoare şi conform aprecierilor ADA, prevalenţa DZ va atinge 9%.Obiectivul protocolului este de a recomanda diabetologilor criteriile cele mai avantajoase din punct de vedere financiar şi care păstrează în acelaşi timp calitatea îngrijirii persoanelor cu diabet zaharat (DZ). Deoarece insulina este utilizată în tratamentul ambelor tipuri de DZ, în cuprinsul protocolului se fac referinţe la utilizarea insulinei atât în DZ de tip 2, cât şi în DZ de tip 1.DZ tip 2 este caracterizat prin insuficienţa beta-celulară progresivă, rezistenţă la insulină şi creşterea producţiei hepatice de glucoză. Diferitele modalităţi terapeutice reflectă atât acest caracter progresiv cât şi heterogenitatea bolii rezultată, între altele, din asocierea în cote-părţi diferite ale acestor defecte patogenetice principale.Protocolul sugerează modalităţi generale de abordare terapeutică (farmacologice şi nefarmacologice) în DZ nou descoperit, precum şi pe parcursul istoriei naturale a bolii.Ţintele terapeutice sunt cele menţionate în ghidurile IDF, ADA şi EASD. Aplicarea lor va fi însă individualizată în funcţie de situaţia clinică, vârstă, prezenţa comorbidităţilor şi de speranţă de viaţă.Tratamentul nefarmacologicScop: modificarea stilului de viaţă.Se bazează pe educaţie medicală terapeutică, vizând în principal dietoterapia şi efortul fizic.Tratamentul nefarmacologic este menţinut obligatoriu pe tot parcursul bolii.Poate fi încercat, ca unică modalitate terapeutică, doar la pacienţii cu forme uşoare de DZ (de exemplu la pacienţii la care după 3 luni de terapie cu metformin, în doze minime, se ating ţintele terapeutice).Tratamentul farmacologicAntidiabetice orale:- în monoterapie- în terapie combinatăInsulinoterapiaAntidiabeticele orale1. MonoterapiaBiguanidele sunt prima opţiune terapeutică, de la dg. DZ.În cazul în care pacientul prezintă intoleranţă la biguanide şi are IMC < 30 kg/m² se indica monoterapie cu sulfonilureice.Iniţial dozele de biguanide vor fi mici, cu posibilitatea creşterii ulterioare, în funcţie de toleranţă şi răspuns.Eficienţa tratamentului se evaluează la 1-3 luni.Dacă nu se obţin ţintele terapeutice, în condiţiile complianţei la tratament şi regim alimentar, se poate trece la terapie combinată. În privinţa acesteia, prima opţiune este un sulfonilureic.2. Terapia orală combinatăSe instituie când:a. monoterapia orală este ineficientăb. la pacienţi cu DZ tip 2 nou descoperit, cu glicemie a jeun ≥ 240 mg/dL, dar < 300 mg/dL (corpi cetonici urinari absenţi) şi/sau HbA1c ≥ 9,0% dar < 10,5%:- BMI ≥ 25 Kg/m²:biguanide asociate cu sulfonilureice sau tiazolidindione. Dozele vor fi titrate, în funcţie de răspunsul glicemic, eventual până la atingerea dozelor "maximale".În cazul în care, sub tratament cu doze maximale în terapie combinată dubla, ţintele glicemice nu pot fi atinse sau menţinute (la pacient compliant), este indicată instituirea insulinoterapiei sau asocierea tripla de ADO.- BMI < 25 Kg/m²:dacă simptomatologia nu este pregnantă, se poate institui tratamentul combinat: Sulfonilureic + biguanid până la atingerea dozelor maximale.Dacă simptomatologia hiperglicemică este pregnantă (sete, poliurie) şi se însoţeşte de scădere ponderală, se poate opta pentru insulinoterapie (de preferat, dar nu obligator, insulină rapidă în trei prize, iniţial). Ulterior, pe parcursul spitalizării tratamentul se poate individualiza prin adoptarea schemei de tratament cu insulină care serveşte cel mai bine sănătatea şi calitatea vieţii pacientului, sau se poate tenta farmacoterapia orală, dacă sunt premise de succes.În funcţie de comorbidităţi, contraindicaţii sau intoleranţă la ADO, se poate opta de la început pentru tratament cu insulină.c. glicemia a jeun ≥ 300 mg/dL şi/sau HbA1c ≥ 10,5%. În această situaţie de obicei spitalizarea este necesară şi, cel puţin iniţial, se impune tratamentul cu insulină. În funcţie de evoluţia ulterioară (echilibrare metabolică rapidă, necesar de insulină în scădere) se poate încerca înlocuirea insulinoterapiei cu farmacoterapie orală.3. InsulinoterapiaConform UKPDS, în momentul diagnosticului, pacienţii cu DZ tip 2 prezintă o reducere cu 50% a funcţiei beta-celulară. Ulterior, funcţia beta-celulara continuă să scadă progresiv cu o rată de aproximativ 4% pe an. În consecinţă, mai devreme sau mai târziu, un procent important al bolnavilor cu DZ tip 2 devin insulinonecesitanţi.În funcţie de anumite stări sau comorbidităţi, insulinoterapia este indicată în:- sarcină şi lactaţie, intervenţii chirurgicale, boli hepatice sau renale într-o fază evolutivă avansată, stări acute severe.- pacienţii care nu tolerează ADO sau au contraindicaţii la ADO- la pacienţii cu terapie orală în doze maximale care, în pofida complianţei la tratament, nu pot atinge ţintele terapeutice.- la pacienţii cu DZ tip 2 nou descoperit cu glicemia a jeun ≥ 300 mg/dL şi/sau HbA1c > 10,5%.- la pacienţii care, în lipsa altor comorbidităţi, prezintă scădere ponderală progresivă.- când medicul curant consideră oportun acest lucruIniţierea insulinoterapieiOpţiunile obişnuite sunt:- insulină bazală: se foloseşte insulina intermediară sau cu durată de acţiune prelungită (24 ore)- insulină bifazică.- asociere de insulină bazală cu insulină prandială (cu acţiune rapidă sau scurtă)La pacienţii cu insuficienţă secundară a terapiei cu ADO, de obicei vârstnici, schema cea mai des utilizată constă în insulină bazală (insulină intermediară sau insulină cu durată lungă de acţiune) administrată la culcare (8-10 unităţi iniţial) asociată cu ADO în cursul zilei. Dozele de insulină se titrează pentru obţinerea unei glicemii a jeun < 110 mg/dL în sângele capilar sau < 125 mg/dL în plasma venoasă.În cazul în care pacientul nu are o secreţie suficientă de insulină endogenă pentru a menţine euglicemia în cursul zilei, se trece la tratament cu 2 injecţii pe zi de insulină intermediară bazală sau premixată (bifazică) sau la o schemă cu injecţii multiple de insulină.Ţintele terapeutice vor fi adaptate în funcţie de speranţă de viaţă, de comorbidităţi, de posibilităţile pacientului de automonitorizare şi control.ŢINTELE GLICEMICE     IDF                             Risc scăzut Risc arterial Risc microvascular HbA1c ≤ 6,5% > 6,5% > 7,5% Glicemia a jeun şi preprandial: < 110 ≥ 110 > 125 (plasma venoasă) mg/dl Glicemia în sânge Capilar (mg/dl) a jeun: < 100 ≥ 100 ≥ 110 postprandial: < 135 ≥ 135 > 160     ADA HbA1c (similar DCCT): < 7,0% Glicemie capilară preprandială: 90-130 mg/dl Glicemie capilară postprandială: < 180 mg/dlRECOMANDĂRI1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie urmărită la intervale regulate, prin determinarea glicemiei bazale, glicemiei postprandiale, HbA1c.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse.4. La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport eficienţă-cost cât mai bun.5. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.6. De regulă, tratamentul DZ tip 2 trebuie început cu metformin.7. Tripla asociere de ADO se va folosi doar în cazuri bine selectate, preferându-se introducerea, în caz de eşec al dublei asocieri de ADO, precoce a insulinoterapiei.8. Beneficiile specifice ale sulfonilureicelor se datorează şi altor efecte, independente de puterea lor hipoglicemiantă. Deoarece hipoglicemia este mai puţin frecventă în cursul tratamentului cu gliquidona, glipizid, gliclazid sau glimepirid (comparativ cu tratamentul cu glibenclamid), acestea prezintă un avantaj terapeutic la pacienţii vârstnici, vulnerabili la hipoglicemie, cu insuficienţă renală moderată (clearance la creatinină > 60 mg/dl) şi cu risc cardiovascular crescut (nu împiedică precondiţionarea ischemică).9. Gliquidona, fiind lipsită de eliminare renală, şi glipizida pot fi administrate la pacienţii cu insuficienţă renală cronică moderată.10. Tratamentul cu sulfonilureice va fi nuanţat în funcţie de situaţiile în care preparate specifice oferă anumite avantaje terapeutice. Dacă criteriul efectului hipoglicemiant este determinant în alegerea sulfonilureicului, atunci se va opta pentru preparatul care, la aceeaşi potenţa, are preţul cel mai redus.11. Repaglinida, fiind un regulator al glicemiei postprandiale, este indicat la persoanele cu HbA1c < 8.5% - 9,0% deoarece la această categorie de pacienţi hiperglicemia postprandială este principalul contributor la creşterea HbA1c. În cadrul acestei categorii vor fi selectaţi cei la care modul de viaţă nu le permite un număr fix de mese zilnice şi un orar regulat al lor.12. Tiazolidindionele (TZD): în monoterapie pot fi administrate în terapia persoanelor cu DZ tip 2, supraponderali, cu stigmatele sindromului metabolic, care au intoleranţă la biguanide (sau contraindicaţii) şi la care nu există contraindicaţii pentru TZD. De asemenea, pot fi administrate în asociere cu biguanide dacă monoterapia cu biguanide nu duce la atingerea ţintelor terapeutice, în cazurile indicate. Prezentăm protocol separat.13. Inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4) ameliorează controlul glicemic prin medierea creşterii valorilor hormonilor endogeni activi. Hormonii endogeni, care includ peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG), sunt eliberaţi din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraţiile lor cresc ca răspuns la ingestia de alimente. Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelulară care implică AMP-ul ciclic. Tratamentul cu PGL-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 pe modele animale de diabet zaharat tip 2 a demonstrat îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta la glucoză şi stimularea biosintezei şi eliberării insulinei. În cazul unor concentraţii mai mari de insulină, preluarea glucozei în ţesuturi este crescută. În plus, PGL-1 reduce secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice. Concentraţiile reduse de glucagon, împreună cu concentraţiile mai mari de insulină, duc la o producţie hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea glicemiei. Efectele PGL-1 şi PIG sunt dependente de glucoză, astfel încât atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt mici nu se observă stimularea eliberării de insulină şi supresia secreţiei de glucagon de către PGL-1. Atât pentru PGL-1 cât şi pentru PIG, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când glucoza creşte peste concentraţiile normale. În plus, PGL-1 nu afectează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 şi PIG este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii endogeni în metaboliţi inactivi. Inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 împiedică hidroliza hormonilor endogeni de către DPP-4, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale formelor active de PGL-1 şi PIG. Prin creşterea valorilor hormonilor endogeni activi, inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 creşte eliberarea de insulină şi scade valorile de glucagon, într-un mod dependent de glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei şi glucagonului determină scăderea hemoglobinei A(1c)(HbA(1c)) şi scăderea glicemiei a jeun şi postprandiale. Prezentăm protocol separat.14. Exenatida este un mimetic al incretinei care manifestă câteva acţiuni antihiperglicemice ale peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1). Secvenţa de aminoacizi a exenatidei se suprapune parţial cu cea a GLP-1 uman. S-a demonstrat că exenatida activează în vitro receptorul uman GLP-1 mecanismul de acţiune fiind mediat de AMP ciclic şi/sau de alte căi intracelulare de semnalizare. Exenatida creşte, în mod dependent de glucoză, secreţia de insulină din celulele pancreatice beta. Pe măsură ce concentraţiile sanguine ale glucozei scad, secreţia de insulină se reduce. Atunci când exenatida a fost utilizată în asociere numai cu metformina, nu s-a observat creşterea incidenţei hipoglicemiei faţă de asocierea placebo cu metformină, ceea ce s-ar putea datora acestui mechanism insulinotrop dependent de glucoză. Exenatida suprimă secreţia de glucagon, despre care se ştie că este inadecvat crescută în diabetul tip 2. Concentraţiile de glucagon mai mici duc la scăderea producţiei hepatice de glucoză. Cu toate acestea, exenatida nu alterează răspunsul glucagonic normal şi alte răspunsuri hormonale la hipoglicemie. Exenatida încetineşte golirea stomacului, reducând, astfel, rata cu care apare în circulaţie glucoza derivată din alimentele ingerate. Prezentăm protocol separat.Analogii de insulinaTratamentul diabetului zaharat cu insuline umane este nefiziologic atât datorită profilului farmacocinetic al acestor insuline cât şi datorită căii de administrare a insulinei (subcutanat). Astfel, toate preparatele de insulină umană presupun administrare preprandială de la minim cu 15 minute - 45 minute în funcţie de preparat, interval adesea nerespectat de către pacient, fapt ce diminuează convenienţa şi complianţa la tratament, cu consecinţe negative asupra controlului metabolic. De asemenea, variabilitatea, riscul crescut de hipoglicemie (în special nocturnă) şi câştigul ponderal sunt neajunsuri ale tratamentului cu insulină umană, care împiedică tratamentul "agresiv" în vederea obţinerii ţintelor glicemice.Cu scopul depăşirii acestor limitări ale insulinelor umane, au fost dezvoltaţi şi lansaţi analogii de insulină, care după profilul lor de acţiune sunt: rapizi (prandiali), bazali şi premixaţi (cu acţiune duală).Analogii de insulină cu acţiune rapidă (Humalog, NovoRapid, Apidra), indiferent de locul injectării subcutanate au o absorbţie mai rapidă, o concentraţie maximă crescută instalată rapid şi o durată de acţiune mai scurtă în comparaţie cu insulina rapidă umană.Ca atare, oricare analog rapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă, iar atunci când este necesar, administrarea poate fi imediat după masă.De asemenea controlul glicemiei post-prandiale este îmbunătăţit cu risc scăzut de hipoglicemie (în special severă şi nocturnă).Analogii de insulină bazală (Lantus, Levemir) oferă controlul glicemiei bazale pe o durată de 24 de ore, fără vârf pronunţat de acţiune. Vriaabilitatea şi riscul de hipoglicemie sunt scăzute în comparaţie cu insulinele umane bazale. Ambii analogi bazali pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cât şi în tipul 2 (atât în combinaţie cu ADO cât şi ca parte a unei scheme bazal-bolus). Pentru insulina Levemir, avantajul asupra câştigului ponderal a fost demonstrat constant în studiile din diabetul zaharat tip 1 cât şi 2.Analogii premixaţi de insulină, cu acţiune duală (Humalog Mix 25,50 şi NovoMix 30) conţin atât analogul rapid (lispro şi respectiv aspart) în amestecuri fixe de 25,50 şi respectiv 30% alături de insulina cu acţiune prelungită. Prezenţa analogului rapid (lispro şi respectiv aspart) determină debutul rapid, cu concentraţia maximă atinsă rapid, permiţând administrarea mai aproape de masă (între 0 şi 10 minute înainte/după masă) iar componenta prelungită asigură o durată de acţiune de 24 de ore, mimând cele 2 faze insulinosecretorii fiziologice. Şi aceşti analogi premixaţi pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cât şi în tipul 2 (cu sau fără ADO în combinaţie).Iniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulinăIniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulină atât în diabetul zaharat tip 1 cât şi cel tip 2 de face de către medicul diabetolog în urma deciziei acestuia, bazată pe evaluarea complexă a persoanei cu diabet zaharat.Schimbarea tratamentului insulinic cu insulină umană cu analog de insulină se face de către medicul diabetolog şi este recomandat a se realiza în următoarele situaţii:1. Orice persoană cu diabet zaharat la care echilibrul metabolic nu este obţinut, în ciuda unui stil de viaţă adecvat (dietă, exerciţiu fizic) şi a unei complianţe crescute la tratament.2. Variabilitate glicemică crescută în pofida unui stil de viaţă adecvat şi constant.3. Hipoglicemii recurente sau asimptomatice în ciuda unui stil de viaţă adecvat (dietă, exerciţiu fizic).4. Stil de viaţă activ, neregulat: copii, adolescenţi, adulţi care prin natura activităţii lor au acest stil de viţă activ, neregulat.Indicaţii specifice (conform RCP) ale analogilor de insulină la grupuri populaţionale speciale sau la anumite grupe de vârstă1. Copii, adolescenţi: NovoRapid de la ≥ 2 ani, Humalog, Lantus, Levemir de la ≥ 6 ani, Humalog NPL ≥ 12 an În cazul în care este preferată mixtura de analog, NovoMix 30 ≥ 10 ani Humalog Mix 25, Humalog Mix%0 ≥ 12 ani2. Sarcina: NovoRapid, Humalog, Humalog Mix 25,50, Humalog NPL3. Alăptare: NovoRapid, Humalog, Humalog Mix 25,50, Humalog NPL NovoMix 304. Obezitate: Levemir5. Insuficienţă renală, insuficienţă hepatică asociată: NovoRapid, Humalog, Humalog Mix 25,50, Humalog NPLALTE RECOMANDĂRI1. Eficienţa terapiei va fi evaluată periodic, la 3 luni sau ori de câte ori este nevoie. Dacă după 3 luni nu există ameliorări semnificative, se evaluează stilul de viaţă şi, dacă este necesar, se trece la o etapă superioară de tratament. Dacă la 3 luni există o tendinţă de ameliorare a controlului metabolic, se întăreşte educaţia şi se continuă etapa terapeutică.2. Schemele terapeutice vor fi menţinute numai dacă-şi demonstrează superioritatea (cost-eficienţă, calitatea vieţii).Protocoale terapeutice pentru analogii de insulina cu acţiune rapidaProtocol terapeutic pentru INSULINA LISPRO (Humalog)Humalog este un analog de insulină cu acţiune scurtă. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E. coli).I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lisproAdulţi, copii, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. De asemenea, Humalog este indicat pentru stabilizarea iniţială a diabetului zaharat.Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidenţiază nici o reacţie adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului.II. Doze şi mod de administrare:1. Doza de Humalog este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.2. Humalog se administrează subcutanat, la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului.Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât să nu se folosească acelaşi loc mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. Administrat subcutanat, Humalog îşi exercită efectul rapid şi are o durată mai mică de acţiune (2 până la 5 ore), comparativ cu insulina solubilă. Acest debut rapid al acţiunii permite ca o injecţie de Humalog să se administreze foarte aproape în timp de momentul mesei. Debutul mai rapid al acţiunii în comparaţie cu insulina umană solubilă se menţine indiferent de locul injectării. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Humalog este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică. Humalog poate fi utilizat în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină.3. Humalog poate să fie administrat intravenos, de exemplu pentru controlul glicemiei în timpul cetoacidozei, bolilor acute sau în perioadele intra- şi postoperatorii.III. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.Hipoglicemia.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Humalog sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.Protocol terapeutic pentru INSULINA ASPART (NovoRapid)NovoRapid este un analog de insulină cu acţiune scurtă. O unitate de insulină aspart (obţinută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră.I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina apartAdulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. NovoRapid (insulină aspart) poate fi utilizat în timpul sarcinii. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu NovoRapid. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil.II. Doze şi mod de administrare:1. Doza de NovoRapid este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. De regulă, NovoRapid trebuie utilizat în asociere cu insuline cu acţiune intermediară sau prelungită injectate cel puţin o dată pe zi. În mod obişnuit, necesarul individual de insulină pentru adulţi şi copii este de 0,5-1,0 U/kg şi zi. În tratamentul corelat cu mesele, 50-70% din necesarul de insulină poate fi asigurat de NovoRapid, iar restul de o insulină cu acţiune intermediară sau prelungită.2. NovoRapid are un debut mai rapid şi o durată mai scurtă a acţiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, NovoRapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, NovoRapid poate fi administrat imediat după masă.3. NovoRapid se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acţiunii va fi la 10-20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 şi 3 ore de la administrare. Durata acţiunii este de 3-5 ore. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Ca şi în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbţie mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuşi, indiferent de locul injectării, debutul acţiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. NovoRapid poate fi utilizat în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal.4. De asemenea, dacă este necesar, NovoRapid poate fi administrat intravenos de către personal medical de specialitate.IV. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină aspart.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă La pacienţii care utilizează NovoRapid poate fi necesară creşterea frecvenţei administrărilor sau o modificare a dozelor faţă de insulinele folosite obişnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament.Nu au fost efectuate studii la copii cu vârsta sub 2 ani.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează NovoRapid sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.Protocol terapeutic pentru INSULINA GLULIZINA (Apidra(R))Insulina glulizina (Apidra(R)) este un analog de insulina umană cu acţiune rapidă produs prin tehnologia ADN-ului recombinant utilizând tulpini de Escherichia coli. Fiecare ml conţine insulină glulizină 100 Unităţi (echivalent cu 3,49 mg).I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glulizina - Apidra(R)Adulţi cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze şi mod de administrare1. Regimul de doze de Apidra trebuie ajustat individual.2. Apidra(R) trebuie utilizat în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acţiune intermediară sau lungă sau analogi de insulină bazală şi poate fi utilizat în asociere cu antidiabetice orale.3. Apidra trebuie administrat cu puţin timp (0-15 min) înainte de masă sau imediat după masă.4. Apidra trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau muşchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiaşi regiuni (abdomen, coapsă sau muşchi deltoid), locurile injectării şi ale perfuzării trebuie alternate de la o injecţie la alta. Viteza absorbţiei şi, consecutiv, debutul şi durata acţiunii, pot fi influenţate de locul injectării, exerciţiul fizic şi alţi factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbţie puţin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare.II. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)În timpul tratamentului cu insulina se recomandă determinări repetate ale glicemiei prin automonitorizare cu scopul de a evita atât hiperglicemia cât şi hipoglicemia. Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar şi consumul energetic. Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizină.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.Trecerea unui pacient la un nou tip sau la o altă marcă de insulină trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă. Modificări în ceea ce priveşte concentraţia, marca (producătorul), tipul (normală, NPH, lentă etc.), şi/sau metoda de fabricaţie pot determina modificări ale regimului de doze. Poate fi necesară şi ajustarea tratamentului antidiabetic oral asociat.Nu există date adecvate cu privire la utilizarea insulinei glulizină la femeile gravide. Este necesară prudenţă atunci când medicamentul se prescrie la femei gravide. Este esenţială monitorizarea atentă a glicemiei. Nu se cunoaşte dacă insulina glulizină se excretă în laptele uman, dar, în general, insulina nu se elimină în laptele matern şi nu se absoarbe după administrare orală. Mamele care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină şi a dietei.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Apidra sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet sau medici desemnaţi.Protocoale terapeutice pentru analogii premixaţiProtocol terapeutic Humalog Mix25, Humalog Mix50Humalog Mix25 este un analog premixat de insulia constituit din soluţie de insulină lispro 25% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 75%. Humalog Mix50 este constituit din soluţie de insulină lispro 50% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 50%. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E. coli).I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lisproHumalog Mix25, Mix50 sunt indicate pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei.Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidenţiază nici o reacţie adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului.II. Doze şi mod de administrare:1. Doza de Humalog este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.2. Humalog Mix25, Mix50 trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. După administrarea subcutanată a Humalog Mix25, Mix50 se observă debutul rapid şi atingerea precoce a activităţii maxime. Aceasta permite ca Humalog Mix25, Mix50 să poată fi administrate foarte aproape de momentul mesei. Durata de acţiune a componentei suspensie de protamină a insulinei lispro (NPL) a Humalog Mix este similară cu aceea a unei insuline bazale (NPH). Acţiunea în timp a oricărei insuline poate să varieze considerabil la persoane diferite sau în diferite perioade de timp la aceeaşi persoană. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Humalog Mix este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică.V. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţiHipoglicemiaV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Humalog sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Alergia locală este frecvenţa. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.Protocol terapeutic pentru INSULINA NovoMix 30NovoMix 30 este un analog premixat de insulia ce conţine insulină aspart solubilă şi protamin insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. O unitate de insulină aspart (obţinută prin tehnologie ADN recombinant în Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră.I. Criterii de includereAdulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze şi mod de administrare:1. NovoMix 30 poate fi administrat în monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Pentru pacienţii cu diabet zaharat tip 2, doza iniţială recomandată de NovoMix 30 este de 6 U la micul dejun şi 6 U la cină (masa de seară). De asemenea, pentru administrarea NovoMix 30 o dată pe zi, tratamentul poate fi iniţiat cu 12 U la cină (masa de seară). Când NovoMix 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unităţi, în general este recomandat să se împartă doza în două părţi şi să se efectueze două administrări.2. Având la bază rezultate din studii clinice, pentru ajustarea dozei este recomandat următorul ghid. În cazul unei administrări de două ori pe zi, pentru evaluarea dozei de la cină trebuie utilizate valorile glicemiei dinaintea micului dejun, iar pentru evaluarea dozei de dimineaţă, trebuie utilizate valorile glicemiei dinaintea cinei. ┌────────────────────────────────────────────────────────────┬───────────────┐ │ Valoarea glicemiei pre-prandial │Ajustarea dozei│ │ │de NovoMix 30 │ ├───────────────────────────────┬────────────────────────────┼───────────────┤ │ < 4,4 mmol/l │ < 80 mg/dL │-2 U │ ├───────────────────────────────┼────────────────────────────┼───────────────┤ │ 4,4-6,1 mmol/l │ 80-110 mg/dL │0 │ ├───────────────────────────────┼────────────────────────────┼───────────────┤ │ 6,2-7,8 mmol/l │ 111-140 mg/dL │+2 U │ ├───────────────────────────────┼────────────────────────────┼───────────────┤ │ 7,9-10 mmol/l │ 141-180 mg/dL │+4 U │ ├───────────────────────────────┼────────────────────────────┼───────────────┤ │ > 10 mmol/l │ > 180 mg/dL │+6 U │ └───────────────────────────────┴────────────────────────────┴───────────────┘Trebuie utilizate cele mai mici nivele pre-prandiale din ultimele trei zile. Doza nu trebuie crescută dacă a survenit hipoglicemia pe parcursul acestor zile. Ajustarea dozei poate fi făcută o dată pe săptămână până când este atinsă valoarea ţintă HbA(1c).3. La pacienţii cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obişnuit între 0,5 şi 1,0 Unităţi/kg şi zi şi poate fi asigurat total sau parţial de NovoMix 30. Doza de NovoMix 30 se stabileşte individual, în concordanţă cu nevoile pacientului.4. NovoMix 30 poate fi administrat pacienţilor vârstnici. Totuşi există o experienţă limitată privind utilizarea NovoMix 30 în asociere cu ADO la pacienţi cu vârsta peste 75 de ani.5. NovoMix 30 prezintă un debut al acţiunii mai rapid decât insulina umană bifazică şi trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, NovoMix 30 se poate administra la scurt timp după masă.6. NovoMix 30 se administrează subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. NovoMix 30 nu se administrează niciodată intravenos.7. Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului.8. NovoMix 30 poate fi utilizat la copii şi adolescenţi începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu NovoMix 30 la copii cu vârsta sub 6 ani.III. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizarePosologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 (diabet zaharat insulino-dependent) duce la hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, condiţii potenţial letale.Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, NovoMix 30 poate avea un efect mai pronunţat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare. În funcţie de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină şi/sau a aportului alimentar.NovoMix 30 se administrează strict în funcţie de orarul meselor. De aceea, la pacienţii cu afecţiuni concomitente sau trataţi cu alte medicamente care pot întârzia absorbţia alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acţiunii.Modificări ale concentraţiei, mărcii (producătorul), tipului, speciei şi/sau metodei de fabricaţie) pot face necesară modificarea dozei. La pacienţii trataţi cu NovoMix 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament.Sarcina şi alăptarea. Experienţa clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. Studiile privind efectele asupra reproducerii la animale nu au evidenţiat nici o diferenţă între insulina aspart şi insulina umană în ceea ce priveşte embriotoxicitatea sau teratogenitatea. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu NovoMix 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuşi, poate fi necesară ajustarea dozei de NovoMix 30.Asocierea NovoMix 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome legate de retenţia de lichide. Tratamentul cu NovoMix 30 trebuie iniţiat cu atenţie prin stabilirea treptată a celei mai mici doze necesare atingerii controlului glicemic.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează NovoMix sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină şi de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenţie specială.Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.Protocoale terapeutice pentru analogii bazali de insulinăProtocol terapeutic pentru INSULINA GLARGIN (LANTUS(R))Insulina glargin (Lantus(R)) este un analog de insulina umană cu durată lungă de acţiune produs prin tehnologia ADN-ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli (K12). Fiecare ml conţine insulină glargin 100 Unităţi (echivalent cu 3,64 mg insulină).I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină glarginaAdulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze şi mod de administrare1. Lantus(R) trebuie administrat o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeaşi oră în fiecare zi.2. La copii cu vârsta de 6 ani sau peste, eficacitatea şi siguranţa Lantus(R) au fost demonstrate numai în cazul în care se administrează seara.3. În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie verificate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.4. Nu există diferenţe relevante clinic ale concentraţiei plasmatice a insulinei sau ale valorilor glicemiei după injectarea Lantus(R) în regiunea abdominală, deltoidiană sau a coapsei. În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile injectării trebuie alternate de la o injecţie la alta.5. Lantus(R) se administrează pe cale subcutanată.6. Lantus nu trebuie administrat intravenos. Durata prelungită de acţiune a Lantus(R) este dependentă de injectarea sa în ţesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă.7. Dozele şi momentul administrării Lantus(R) trebuie adaptate individual. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, Lantus poate fi administrat şi în asociere cu antidiabetice orale.Stabilirea dozei de insulină şi a algoritmului de ajustarea a acesteia se va face de către medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcţie de necesarul de insulină stabilit pe baza evaluării clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite şi a prezentei concomitente şi a altor măsuri terapeutice.Din punct de vedere al regimurilor de titrare a dozei, studiile clinice efectuate în diabetul zaharat tip 2 au evidenţiat două modalităţi practice şi eficiente de ajustare a dozei şi anume:- Algoritmul Treat-To-Target: Doza de start pentru Lantus(R) (insulina glargina) este de 10 UI/zi şi se ajustează săptămânal în funcţie de media valorilor glicemiei din ultimele 3 zile, obiectivul fiind obţinerea unei glicemii bazale mai mici sau egale cu 100 mg/dL. Ajustarea dozelor se va face conform recomandărilor din tabelul ataşat: ┌──────────────────────────────────────┬─────────────────────────────────┐ │ Media glicemiilor bazale determinate │ Ajustarea dozei de Lantus(R) │ │ prin automonitorizare │ │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤ │ > 180 mg/dL │ +8 UI │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤ │ 140-180 mg/dL │ +6 UI │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤ │ 120-140 mg/dL │ +4 UI │ ├──────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤ │ 100-120 mg/dL │ +2 UI │ └──────────────────────────────────────┴─────────────────────────────────┘- Algoritmul LANMET: Doza de start pentru Lantus(R) (insulina glargina) este de 10 UI/zi şi se ajustează la fiecare 3 zile, crescând doza cu 2 UI de insulina glargina (+2 UI) dacă media glicemiilor din ultimele 3 zile este mai mare de 100 mg/dL.8. Când se schimbă un regim terapeutic care conţine o insulină cu acţiune intermediară sau de lungă durată cu un regim terapeutic care conţine Lantus(R), pot fi necesare modificarea dozei de insulină bazală şi ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza şi momentul administrării suplimentare de insuline regular sau analogi de insulină cu acţiune rapidă sau doza de antidiabetice orale). Pentru a reduce riscul de hipoglicemie nocturnă sau matinală precoce, pacienţii care au schimbat un regim terapeutic de insulină bazală cu insulină NPH de două ori pe zi, cu un regim terapeutic cu Lantus o dată pe zi, trebuie să reducă doza zilnică de insulină bazală cu 20-30% în primele săptămâni de tratament. În timpul primelor săptămâni, această reducere trebuie compensată, cel puţin parţial, prin creşterea dozei de insulină injectată la ora mesei, după această perioadă regimul terapeutic trebuie adaptat în mod individualizat. Ca şi în cazul altor analogi de insulină, pacienţii care necesită doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină umană pot să manifeste un răspuns la insulină mai bun cu Lantus(R).III. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la insulină glargin sau la oricare dintre excipienţi.IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareDatorită experienţei limitate, eficacitatea şi siguranţa Lantus nu au putut fi stabilite la copii cu vârsta sub 6 ani, la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la pacienţii cu insuficienţă renală moderată/severă.Sarcina şi alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa la în cursul sarcinii şi alăptării.VI. Reacţii adverseHipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de profilul de acţiune al insulinelor utilizate şi, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic. Datorită furnizării mai prelungite de insulină bazală de către Lantus, este mai puţin de aşteptat o hipoglicemie nocturnă şi mai mult de aşteptat o hipoglicemie matinală precoce. Se recomandă prudenţă deosebită şi sporirea supravegherii glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la cei cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei)Reacţii la locul injectării. Aceste reacţii includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamaţie. Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet sau medici desemnaţi.Protocol terapeutic pentru INSULINA DETEMIR (LEVEMIR)Levemir este un analog de insulină cu acţiune prelungită utilizat ca insulină bazală. O unitate de insulină detemir(obţinută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) conţine 0,142 mg insulină detemir anhidră. O unitate (U) de insulină detemir corespunde la o unitate internaţională (UI) de insulină umană. Studiile la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 trataţi cu insulină bazală în asociere cu antidiabetice orale au demonstrat că, controlul glicemic (HbA(1c)) cu Levemir este comparabil cu cel realizat de alte insuline bazale fiind asociat cu o creştere în greutate mai mică.I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina detemirAdulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.II. Doze şi mod de administrare:1. Tratamentul cu Levemir în asociere cu antidiabetice orale se recomandă a fi iniţiat cu o doză de 10 U sau 0,1-0,2 U/kg, administrată o dată pe zi. Doza de Levemir trebuie ajustată în concordanţă cu necesităţile pacientului. Pe baza rezultatelor obţinute din studii, se recomandă următoarea schemă de tratament: ┌─────────────────────────────────────────────────┬──────────────────────────┐ │ Valorile medii autodeterminate ale │Ajustarea dozei de Levemir│ │ glicemiei a jeun │ │ ├─────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤ │> 10,0 mmol/l (180 mg/dl) │ +8 │ ├─────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤ │9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl) │ +6 │ ├─────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤ │8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl) │ +4 │ ├─────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤ │7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl) │ +2 │ ├─────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤ │6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl) │ +2 │ ├─────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤ │Pentru o singură determinare a glicemiei │ │ ├─────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤ │3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl) │ -2 │ ├─────────────────────────────────────────────────┼──────────────────────────┤ │< 3,1 mmol/l (< 56 mg/dl) │ -4 │ └─────────────────────────────────────────────────┴──────────────────────────┘2. Când se utilizează ca parte a unei terapii insulinice de tip bolus bazal, Levemir trebuie administrat o dată sau de două ori pe zi, în concordanţă cu necesităţile pacientului. Dozele Levemir trebuie ajustate individual. La pacienţii care necesită două doze zilnice pentru optimizarea controlului glicemiei, doza de seară poate fi administrată seara sau înainte de culcare.3. Înlocuirea altor insuline cu acţiune prelungită sau intermediară cu Levemir, poate necesita ajustarea dozei şi a momentului administrării. Ca în cazul tuturor insulinelor, monitorizarea atentă a glicemiei este recomandată în timpul înlocuirii şi în timpul primelor săptămâni după aceasta.4. Poate fi necesară ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza şi/sau momentul administrării antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu acţiune scurtă/rapidă asociate).5. Ca în cazul tuturor insulinelor, la vârstnici şi la pacienţii cu afectare renală sau hepatică, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi dozele de insulină detemir ajustate în funcţie de necesităţile individuale.6. Levemir se administrează subcutanat prin injectare la nivelul coapsei, peretelui abdominal sau regiunii deltoidiene. Ca în cazul insulinelor umane, viteza şi nivelul absorbţiei insulinei detemir pot fi mai mari atunci când se administrează s.c. la nivelul abdomenului sau regiunii deltoidiene, decât atunci când este administrată la nivelul coapsei. Prin urmare, locurile de injectare trebuie schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice.III. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina detemir, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la insulină detemir sau la oricare dintre excipienţiV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare1. Levemir nu trebuie administrat intravenos, deoarece aceasta poate determina hipoglicemii severe. Trebuie evitată administrarea intramusculară.2. Dacă Levemir este amestecat cu alte preparate insulinice, profilul de acţiune al uneia sau al ambelor componente se va modifica. Amestecarea Levemir cu analogi de insulină cu acţiune rapidă, de exemplu insulină aspart, are ca rezultat un profil de acţiune cu un efect maxim mai scăzut şi mai întârziat comparativ cu cel al injectării separate. De aceea, amestecarea insulinei cu acţiune rapidă şi a Levemir trebuie evitată.3. Sarcina şi alăptarea. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea de insulină detemir în timpul sarcinii şi alăptării.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Levemir sunt în principal dependente de doză şi datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o reacţie adversă frecventă. Poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Reacţiile la locul de injectare sunt întâlnite mai frecvent în timpul tratamentului cu Levemir, decât în timpul tratamentului cu insulină umană. Aceste reacţii includ eritem, inflamare, contuzie, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.Protocol Terapeutic Humalog NPLHumalog NPL este un analog de insulină cu profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore Humalog NPL este constituit din suspensie de protamină a insulinei lispro. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli)I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lisproHumalog NPL este indicat în tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei.Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidenţiază nici o reacţie adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului.II. Doze şi mod de administrare:1. Doza de Humalog NPL este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.2. Humalog NPL se poate administra în asociere cu Humalog. Humalog NPL trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. Humalog NPL nu trebuie administrat intravenos.3. Administrarea subcutanată trebuie făcută la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât acelaşi loc să nu fie folosit mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună.4. Humalog NPL are un profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Humalog NPL este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică.III. Monitorizarea tratamentuluiÎn primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţiHipoglicemiaV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareFolosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Humalog sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.PROTOCOALE TERAPEUTICE TIAZOLINDIONEProtocoale terapeutice pentru Rosiglitazonum şi PioglitazonumI. Criterii de includere în tratamentul specific:1. În monoterapie:- la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat, şi la care valoarea HbA1c este ≥ 7%, deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă au fost aplicate şi respectate de cel puţin 3 luniInsulinorezistenţa importantă este sugerată de:- IMC (indice de masă corporală) ≥ 30 kg/m²- CA (circumferinţa abdominală) > 94 cm la bărbaţi şi > 80 cm la femei- alte elemente ale sindromului metabolic2. În terapie orală dublă, în asociere cu:- metformin, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c ≥ 7%)- un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţă la metformin sau pentru care metforminul este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlată, deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doză maximă tolerată, au fost aplicate de cel puţin 3 luni. (valoarea HbA1c ≥ 7%).3. În terapia orală triplă- la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c ≥ 7%.4. Pioglitazona este, de asemenea, indicată în combinaţie cu insulina, la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat şi la care HbA1c este ≥ 7%, în ciuda măsurilor de modificare a stilului de viaţă şi a administrării unei insulinoterapii în doze adecvate, pe o perioadă de minim 3 luni. Insulina poate fi adăugată terapiei cu rosiglitazona doar în cazuri excepţionale şi sub monitorizare atentă.5. În orice alt caz în care, în opinia medicului curant, starea clinică a pacientului impune administrarea de tiazolidindione.II. DozeRosiglitazona: 4 mg/zi şi, în caz de neatingere a ţintei (HbA1c < 7%), după 3 luni doza se poate creşte la 8 mg/zi.Pioglitazona: 15-30 mg/zi şi, în caz de neatingere a ţintei după 3 luni (HbA1c < 7%), doza se poate creşte la 45 mg/zi.III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie evaluată la intervale regulate, de 1-3 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.4. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.IV. Contraindicaţii1. hipersensibilitate cunoscută la rosiglitazonă, pioglitazonă sau la oricare dintre excipienţii comprimatului2. insuficienţă cardiacă NYHA I-IV3. insuficienţă hepatică4. afecţiuni hepatice active cu transaminaze > 2,5 x valorile normale5. sarcină şi alăptare6. cetoacidoză diabetică, acidoză lactică, comă diabetică hiprosmolarăV. PrecauţiiBoala cardiacă ischemică. Rosiglitazona impune prudenţă la pacienţii cu boală cardiacă ishemică. Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacienţii cu boală cardiacă ischemică şi/sau boală arterială periferică. De aceea, ca măsură de precauţie, nu este recomandată utilizarea rosiglitazonei la aceşti pacienţi, în special la cei cu simptome de ischemie cardiacă putând creşte riscul de accidente coronariene acute.Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă TZD (tiazolindionele) pot determina retenţie hidrică care poate exacerba sau declanşa semnele sau simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. Tratamentul cu TZD trebuie întrerupt dacă survine orice deteriorare a funcţiei cardiace. La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă (infarct în antecedente, CIC) se va începe tratamentul cu doze minime şi se va urmări retenţia de lichide.Monitorizarea funcţiei hepatice. La toţi pacienţii trebuie măsurate valorile serice ale enzimelor hepatice înaintea începerii tratamentului cu TZD şi ulterior periodic, în funcţie de considerentele clinice. Tratamentul cu TZD nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o valoare serică iniţială crescută a enzimelor hepatice (ALT > 2,5 ori peste limita superioară a valorilor normale) sau cu oricare altă manifestare de boală hepatică. Dacă în timpul tratamentului cu TZD ALT este crescut > 3 ori peste limita superioară a valorilor normale, valoarea enzimelor trebuie recontrolată cât mai curând posibil. În cazul în care valoarea ALT rămâne > 3 ori peste limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt.Tulburări oculare. Există posibilitatea apariţiei edemului macular la TZD; dacă pacienţii raportează tulburări de vedere se impune consult de specialitate.Creşterea greutăţii corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic.Anemia Tratamentul cu TZD este asociat cu scăderea hemoglobinei în funcţie de doză. La pacienţii cu valori mici ale hemoglobinei înaintea începerii tratamentului cu TZD, există risc crescut de anemie în timpul administrării medicamentului.Hipoglicemia. La pacienţii cărora li se administrează TZD în terapie dublă sau triplă cu un derivat de sulfoniluree sau cu insulină există riscul de hipoglicemie în funcţie de doză şi este necesară reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină.Tulburări osoase: incidenţă crescută a fracturilor (la nivelul piciorului, mâinii şi braţului) la pacienţii de sex feminin trataţi cu tiazolindione.Altele. La pacientele cu anovulaţie, datorită scăderii rezistenţei la insulină de TZD este posibilă reluarea ovulaţiei, cu riscul sarcinii. Rosiglitazona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min). Pioglitazona nu impune scăderea dozelor dacă clearance-ul la creatinină este > 4 ml/min). Nu se vor folosi TZD la pacienţii dializaţi. Comprimatele AVANDIA ŞI ACTOS conţin lactoză şi de aceea nu trebuie administrate la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. PrescriptoriIniţierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi (medicină internă, medicină de familie) în dozele şi pe durata recomandate în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate.----------Pct. VIII de la protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (AE01E); PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT, de la Protocoale terapeutice pentru TIAZOLINDIONE a fost modificat potrivit anexei 4 din ORDINUL nr. 524 din 30 iulie 2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 581 din 3 august 2015, conform pct. 4 al art. I din acelaşi act normativ.Protocol terapeutic pentru AVANDAMETSubstanţa activă: fiecare comprimat conţine rosiglitazonă 1, 2 sau 4 mg (sub formă de maleat de rosiglitazonă) şi clorhidrat de metformină 500 mg (corespunzător la metformină 390 mg) sau 1000 mg.I. Criterii de includere în tratamentul specific:AVANDAMET este indicat în tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, în special al pacienţilor supraponderali:- la care nu poate fi controlată adecvat glicemia prin administrarea de metformină în monoterapie în doză maximă tolerată pe cale orală;- în terapie orală triplă cu derivaţi de sulfoniluree, la pacienţii cu control glicemic insuficient în ciuda terapiei orale duble cu doza maximă tolerată de metformină şi un derivat de sulfoniluree.II. Doze şi mod de administrareDoza uzuală iniţială de AVANDAMET este de 4 mg pe zi rosiglitazonă plus 2000 mg pe zi clorhidrat de metformină. După 8 săptămâni de tratament, doza de rosiglitazonă poate fi crescută la 8 mg pe zi, dacă este necesar un control mai bun al glicemiei. Doza maximă zilnică recomandată de AVANDAMET este de 8 mg rosiglitazonă plus 2000 mg clorhidrat de metformină.În cazul în care este considerat adecvat clinic, tratamentul cu AVANDAMET poate fi început imediat după tratamentul cu metformină în monoterapie.Terapia orală triplă (rosiglitazonă, metformină, sulfoniluree)- Pacienţii trataţi cu metformină şi sulfoniluree: când este cazul, tratamentul cu AVANDAMET poate fi iniţiat la o doză de 4 mg pe zi de rosiglitazonă, cu doza de metformină care să substituie doza deja administrată. Creşterea dozei de rosiglitazonă la 8 mg pe zi trebuie efectuată cu prudenţă, după o evaluare clinică adecvată în scopul determinării riscului pacientului de a dezvolta reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică.- Pacienţii care utilizează tripla terapie: când este cazul, AVANDAMET poate substitui rosiglitazona şi metformina deja administrate.Administrarea AVANDAMET în timpul mesei sau imediat după masă poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu administrarea metforminei.III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie evaluată la intervale regulate, de 1-3 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.4. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.IV. ContraindicaţiiAVANDAMET este contraindicat la pacienţii cu:- hipersensibilitate la rosiglitazonă, clorhidrat de metformină sau la oricare dintre excipienţi- insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadii NYHA I-IV)- un sindrom coronarian acut (angină instabilă, IMA NonST şi IMA ST)- afecţiuni acute sau cronice care pot determina hipoxie tisulară cum sunt:- insuficienţă cardiacă sau respiratorie- infarct miocardic recent- şoc- insuficienţă hepatică- intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism- cetoacidoză diabetică sau pre-comă diabetică- insuficienţă renală sau disfuncţie renală, de exemplu valori ale creatininemiei > 135 мmol/l la bărbaţi şi > 110 мmol/l la femei şi/sau clearance al creatininei < 70 ml/min- afecţiuni acute care au potenţialul de a altera funcţia renală, cum sunt:- deshidratare- infecţie severă- şoc- administrare intravasculară a substanţelor de contrast iodate- alăptare.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare1. Acidoza lactică. Acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar severă, care poate să apară datorită acumulării metforminei.2. Funcţia renală. Deoarece metformina este excretată prin rinichi, valorile creatininemiei trebuie măsurate periodic:- cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală- cel puţin de două sau patru ori pe an la pacienţii cu valori ale creatininemiei3. Intervenţii chirurgicale Deoarece AVANDAMET conţine clorhidrat de metformină, tratamentul trebuie întrerupt cu 48 ore înaintea unei intervenţii chirurgicale programate cu anestezie generală şi, de obicei, nu trebuie reluat mai devreme de 48 ore după aceasta.4. Administrarea substanţelor de contrast iodate. Administrarea intravasculară a substanţelor de contrast iodate în cadrul examinărilor radiologice poate determina insuficienţă renală. Astfel, datorită substanţei active, metformina, tratamentul cu AVANDAMET trebuie întrerupt înainte de sau la momentul testului şi nu va fi reluat mai devreme de 48 ore, numai după ce funcţia renală a fost reevaluată şi în cazul în care aceasta rămâne normală.5. Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă. Tiazolidindionele pot determina retenţie hidrică care poate exacerba sau declanşa semne sau simptome de insuficienţă cardiacă congestivă. Rosiglitazona poate determina retenţie hidrică dependentă de doză. Toţi pacienţii, îndeosebi cei cărora li se administrează concomitent terapie cu insulină, dar şi cu sulfoniluree, cei cu risc de insuficienţă cardiacă şi cei cu rezervă cardiacă mică, trebuie monitorizaţi cu privire la semnele şi simptomele de reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică, inclusiv creşterea greutăţii corporale şi insuficienţa cardiacă. Tratamentul cu AVANDAMET trebuie întrerupt dacă survine orice deteriorare a funcţiei cardiace. Utilizarea AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree sau insulină poate determina creşterea riscului de retenţie hidrică şi insuficienţă cardiacă. În luarea deciziei de a începe administrarea AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree trebuie să se ia în considerare terapii alternative. Se recomandă creşterea monitorizării pacientului dacă AVANDAMET este administrat în asociere în special cu insulină, dar şi cu o sulfoniluree.6. Cardiopatia ischemică. Datele disponibile indică faptul că tratamentul cu rosiglitazonă poate fi asociat cu un risc crescut de apariţie a evenimentelor cardiace ischemice. Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacienţii cu boală cardiacă ischemică şi/sau boală arterială periferică. De aceea, ca măsură de precauţie, nu este recomandată utilizarea rosiglitazonei la aceşti pacienţi, în special la cei cu simptome de ischemie cardiacă.7. Monitorizarea funcţiei hepatice. La toţi pacienţii, trebuie măsurate enzimele hepatice, înainte de începerea tratamentului cu AVANDAMET şi ulterior, periodic, în funcţie de considerentele clinice. Tratamentul cu AVANDAMET nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o valoare iniţială crescută a enzimelor hepatice (ALT > 2,5 ori limita superioară a valorilor normale) sau cu oricare altă manifestare de boală hepatică. Dacă în timpul tratamentului cu AVANDAMET, ALT este crescut până la > 3 ori limita superioară a valorilor normale, valoarea enzimelor trebuie controlată din nou cât mai curând posibil. În cazul în care valoarea ALT rămâne > 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă la oricare dintre pacienţi apar simptome sugestive de disfuncţie hepatică, cum sunt greaţă ce nu poate fi explicată prin alte cauze, vărsături, dureri abdominale, fatigabilitate, anorexie şi/sau urină închisă la culoare, trebuie controlate enzimele hepatice. Decizia privind continuarea tratamentului cu AVANDAMET trebuie luată în funcţie de examenul clinic, în aşteptarea rezultatelor analizelor de laborator. Dacă apare icter, tratamentul trebuie întrerupt.8. Tulburări oculare. Există posibilitatea apariţiei edemului macular la TZD; dacă pacienţii raportează tulburări de vedere se impune consult de specialitate.9. Creşterea greutăţii corporale. În cadrul studiilor clinice cu rosiglitazonă - s-a observat creştere în greutate corelată cu doza, care a fost mai mare atunci când s-a utilizat în asociere cu insulina. De aceea greutatea corporală trebuie monitorizată atent, dat fiind că aceasta poate fi atribuită retenţiei hidrice, care se poate asocia cu insuficienţă cardiacă.10. Anemia. Tratamentul cu rosiglitazonă este asociat cu scăderea valorii hemoglobinei corelată cu doza. La pacienţii cu valori mici ale hemoglobinei înaintea începerii tratamentului, există risc crescut de anemie în timpul administrării AVANDAMET.11. Hipoglicemia. Pacienţii cărora li se administrează AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta risc de hipoglicemie corelată cu doza. Poate fi necesară creşterea monitorizării pacientului şi reducerea dozei medicamentului asociat.12. Tulburări osoase. Riscul de fractură (la nivelul piciorului, mâinii şi braţului) trebuie luat în considerare în îngrijirea pacienţilor trataţi cu rosiglitazonă, în special al celor de sex feminin.13. Alte precauţii. Ca urmare a ameliorării reactivităţii la insulină, la pacientele cu anovulaţie datorită rezistenţei la insulină, este posibilă reluarea ovulaţiei. Pacientele trebuie avertizate asupra riscului de apariţie a sarcinii. Deoarece comprimatele AVANDAMET conţin lactoză nu trebuie utilizate de pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.VI. Reacţii adverseÎn continuare, sunt prezentate reacţiile adverse pentru fiecare componentă a AVANDAMET.Reacţii adverse asociate cu metformina: tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (acidoză lactică, deficit de vitamina B12), tulburări ale sistemului nervos (gust metalic), tulburări hepatobiliare (tulburări ale funcţiei hepatice, hepatită) afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat (urticarie eritem prurit)Reacţii adverse asociate cu rosiglitaona: tulburări hematologice şi limfatice (anemie, leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie) tulburări metabolice şi de nutriţie (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipemie, creştere în greutate, creşterea apetitului), hipoglicemie, tulburări ale sistemului nervos (ameţeală cefalee, hipoestezie, insomnie), tulburări cardiace (insuficienţă cardiacă, cardiopatie ischemică), tulburări musculo-scheletice (fracturi frecvente).VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet.Protocol terapeutic pentru AVAGLIMSubstanţa activă: fiecare comprimat conţine maleat de rosiglitazonă, echivalent cu rosiglitazonă 4 mg şi glimepiridă 4 mg.I. Criterii de includere în tratamentul specific:AVAGLIM este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, care nu pot obţine un control glicemic suficient cu ajutorul dozelor optime de sulfoniluree administrată în monoterapie, şi pentru care metformina nu este adecvată, datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.II. Doze şi mod de administrare1. Tratamentul cu AVAGLIM trebuie individualizat pentru fiecare pacient. Înainte de iniţierea tratamentului cu AVAGLIM trebuie efectuată o evaluare clinică adecvată pentru a stabili riscul pacientului de apariţie a hipoglicemiei. AVAGLIM trebuie administrat o dată pe zi, cu puţin înaintea sau în timpul mesei (de obicei, prima masă principală a zilei). Dacă administrarea unei doze este omisă, următoarea doză nu trebuie mărită.2. Dacă este necesar, doza de rosiglitazonă poate fi mărită după 8 săptămâni. Doza zilnică maximă recomandată este de 8 mg rosiglitazonă şi 4 mg glimepiridă (administrată sub forma unui comprimat de AVAGLIM 8 mg/4 mg, o dată pe zi).3. Creşterea dozei de rosiglitazonă la 8 mg pe zi trebuie efectuată cu prudenţă, după o evaluare clinică adecvată în scopul determinării riscului pacientului de a dezvolta reacţii adverse corelate cu retenţia hidrice.4. În cazul în care apar simptome de hipoglicemie, pacientul trebuie să revină la terapia asociată şi să ajusteze doza de glimepiridă în funcţie de necesităţi.III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie evaluată la intervale regulate, de 1-3 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.4. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.IV. ContraindicaţiiUtilizarea AVAGLIM este contraindicată în cazul pacienţilor care prezintă:- hipersensibilitate la rosiglitazonă, glimepiridă, alte sulfoniluree sau sulfonamide, sau la oricare dintre excipienţi- insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (clasele NYHA I-IV)- un sindrom coronarian acut (angină instabilă, IMA NonST şi IMA ST)- insuficienţă hepatică- insuficienţă renală severă, şi anume clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min (inclusiv dializă renală)- diabet zaharat insulino-dependent- cetoacidoză diabetică sau comă diabetică.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare1. Deoarece nu este indicată utilizarea AVAGLIM în asociere cu metformina, nu trebuie folosit în cadrul triplei terapii orale a diabetului zaharat.2. Hipoglicemia. Pacienţii trataţi cu AVAGLIM pot avea un risc crescut de apariţie a hipoglicemiei dependente de doză.3. Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă Tiazolidindionele pot determina retenţie hidrică care poate agrava sau precipita semnele sau simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. Rosiglitazona poate determina retenţie hidrică dependentă de doză. Toţi pacienţii, în special cei cărora li se administrează concomitent terapie cu insulină, cei cu risc de insuficienţă cardiacă şi cei cu rezervă cardiacă redusă, trebuie monitorizaţi în privinţa semnelor şi simptomelor de reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică, inclusiv creşterea în greutate şi insuficienţa cardiacă. Dacă apare o deteriorare a statusului cardiac, administrarea rosiglitazonei trebuie întreruptă.4. Asocierea cu insulină. În studiile clinice a fost observată o incidenţă crescută a insuficienţei cardiace atunci când rosiglitazona este utilizată în asociere cu insulina. Insulina trebuie adăugată terapiei cu rosiglitazonă doar în cazuri excepţionale şi sub monitorizare atentă.5. Cardiopatia ischemică. Datele disponibile indică faptul că tratamentul cu rosiglitazonă poate fi asociat cu un risc crescut de apariţie a evenimentelor cardiace ischemice. Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacienţii cu boală cardiacă ischemică şi/sau boală arterială periferică. De aceea, ca măsură de precauţie, nu este recomandată utilizarea rosiglitazonei la aceşti pacienţi, în special la cei cu simptome de ischemie cardiacă.6. Monitorizarea funcţiei hepatice. În cazul tuturor pacienţilor, valoarea enzimelor hepatice trebuie verificată înainte de începerea tratamentului cu AVAGLIM şi apoi periodic, conform raţionamentului medical. Tratamentul cu AVAGLIM nu trebuie instituit la pacienţii care prezintă valori iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 ori limita superioară a valorilor normale) sau orice alt semn de afecţiune hepatică. Dacă în cursul tratamentului cu rosiglitazonă, valorile ALAT sunt > 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie reevaluate cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT se menţin la valori > 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă se observă apariţia icterului, tratamentul medicamentos trebuie întrerupt.7. Tulburări oculare. După punerea pe piaţă, au fost raportate apariţii sau agravări ale edemului macular diabetic, cu scăderea acuităţii vizuale, după folosirea tiazolidindionelor, inclusiv a rosiglitazonei.8. Pacienţii cu insuficienţă renală. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei cuprins între 30 şi 80 ml/min) pot avea un risc crescut de apariţie a hipoglicemiei. Se recomandă monitorizarea atentă.9. Femeile cu cicluri anovulatorii, în perioada de premenopauză. Ca urmare a creşterii sensibilităţii la insulină, reluarea ciclurilor ovulatorii se poate produce la pacientele ale căror cicluri anovulatorii sunt determinate de rezistenţa la insulină.10. Creşterea în greutate. În cursul studiilor clinice efectuate cu rosiglitazonă s-a evidenţiat creşterea în greutate dependentă de doză, care a fost mai mare atunci când s-a utilizat în asociere cu insulina. De aceea, greutatea corporală trebuie monitorizată periodic, dat fiind că aceasta poate fi atribuită retenţiei hidrice, care se poate asocia cu insuficienţă cardiacă.11. Monitorizarea hematologică. Tratamentul cu rosiglitazonă se asociază cu scăderea dependentă de doză a valorilor hemoglobinei. În cazul pacienţilor care prezintă valori mici ale hemoglobinei înainte de începerea terapiei, în timpul tratamentului cu Avaglim există un risc crescut de apariţie a anemiei. În cursul tratamentului cu AVAGLIM este necesară monitorizarea hematologică periodică (în special a numărului leucocitelor şi trombocitelor).12. Tulburări osoase Riscul de fractură (la nivelul piciorului, mâinii şi braţului) trebuie luat în considerare în îngrijirea pacienţilor trataţi cu rosiglitazonă, în special al celor de sex feminin.13. Intoleranţa la lactoză. Deoarece comprimatele AVAGLIM conţin lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.14. Sarcina şi alăptarea. Pentru AVAGLIM nu sunt disponibile date clinice sau preclinice privind utilizarea sa la femeile gravide sau în perioada alăptării. De aceea, AVAGLIM nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării.VI. Reacţii adverseReacţiile adverse sunt prezentate mai jos pentru fiecare substanţă activă, componentă a Avaglim.Reacţii adverse asociate cu rosiglitaona: tulburări hematologice şi limfatice (anemie, leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie) tulburări metabolice şi de nutriţie (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipemie, creştere în greutate, creşterea apetitului), hipoglicemie, tulburări ale sistemului nervos (ameţeală cefalee, hipoestezie, insomnie), tulburări cardiace (insuficienţă cardiacă, cardiopatie ischemică), tulburări musculo-scheletice (fracturi frecvente).Reacţii adverse asociate cu glimepirida: tulburări hematologice şi limfatice (anemie, leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie) tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (hipoglicemie), tulburări hepatobiliare (tulburări ale funcţiei hepatice, hepatită) afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat (hipersensibilitate cutanată la lumină).VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet.Protocol terapeutic pentru COMPETACTSubstanţa activă: fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) şi clorhidrat de metformină 850 mg.I. Criterii de includere în tratamentul specific:Competact este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor supraponderali, care nu pot obţine un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de metformină administrată pe cale orală.II. Doze şi mod de administrare1. Doza obişnuită de Competact este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină (această doză se obţine cu un comprimat de Competact 15 mg/850 mg, administrat de două ori pe zi). Înainte ca pacientului să i se administreze Competact trebuie luată în considerare creşterea treptată a dozei de pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină). Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Competact.2. Administrarea de Competact în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformina.III. ContraindicaţiiCompetact este contraindicat la pacienţii cu:- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi- Insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV)- Boală cronică sau acută, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficienţă cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, şoc- Insuficienţă hepatică- Intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism- Cetoacidoză diabetică sau precomă diabetică- Insuficienţă sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min).- Afecţiuni acute cu potenţial de deteriorare a funcţiei renale, cum ar fi:- Deshidratare- Infecţie severă- Şoc- Administrare intravasculară de substanţe de contrast cu iod- AlăptareIV. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată la intervale regulate de 1-3 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare1. Acidoza lactică: acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă, care poate apărea în urma acumulării de metformină.2. Funcţia renală: deoarece metformina este excretată prin rinichi, concentraţiile serice de creatinină trebuie determinate periodic:- cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală- cel puţin de două până la patru ori pe an la pacienţii cu concentraţii serice de creatinină la limita superioară a valorilor normale şi la persoanele vârstnice3. Intervenţia chirurgicală: Deoarece Competact conţine clorhidrat de metformină, tratamentul trebuie întrerupt cu 48 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală la alegerea pacientului, cu anestezie generală, şi de regulă nu trebuie reluat mai devreme de 48 de ore după aceea.4. Administrarea unei substanţe de contrast care conţine iod: Administrarea intravasculară a unor substanţe de contrast care conţin iod, în cadrul investigaţiilor radiologice, poate determina insuficienţă renală. De aceea, datorită substanţei active metformina, administrarea de Competact trebuie întreruptă înainte de efectuarea analizei respective, sau la momentul efectuării analizei, şi nu trebuie reluată mai devreme de 48 de ore după aceea şi numai după ce funcţia renală a fost reevaluată şi s-a constatat că este normală.5. Retenţia de lichide şi insuficienţa cardiacă: pioglitazona poate determina retenţie de lichide, care poate exacerba sau precipita insuficienţa cardiacă. Când sunt trataţi pacienţi care au cel puţin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente sau boală arterială coronariană simptomatică), medicii trebuie să iniţieze tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza gradat. Deoarece insulina şi pioglitazona sunt asociate cu retenţia de lichide, administrarea concomitentă de insulină şi Competact poate creşte riscul de edem. Administrarea de Competact trebuie întreruptă dacă apar orice semne de deteriorare a statusului cardiac.6. Monitorizarea funcţiei hepatice: se recomandă ca pacienţii trataţi cu Competact să fie periodic monitorizaţi din punct de vedere a valorilor enzimelor hepatice. La toţi pacienţii, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate înainte de începerea tratamentului cu Competact. Tratamentul cu Competact nu trebuie început la pacienţii cu valori iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 x limita superioară a valorilor normale) sau care prezintă oricare alte semne de boală hepatică. După începerea tratamentului cu Competact, se recomandă ca valorile enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcţie de recomandarea medicului. În cazul în care în timpul tratamentului cu Competact valorile ALAT sunt de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate din nou cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT rămân > 3 x limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. În cazul în care se observă apariţia icterului, tratamentul medicamentos trebuie întrerupt.7. Creşterea în greutate: În cadrul studiilor clinice efectuate cu pioglitazonă, au existat dovezi de creştere în greutate dependentă de doză, care poate fi datorată acumulării de ţesut adipos şi în unele cazuri asociată cu retenţia de fluide. În unele cazuri creşterea în greutate poate fi un simptom al insuficienţei cardiace; prin urmare, greutatea trebuie ţinută sub supraveghere atentă.8. Hipoglicemia: Pacienţii cărora li se administrează pioglitazonă în dublă asociere cu o sulfoniluree pot prezenta risc de hipogligemie dependentă de doză şi, o scădere a dozei de sulfoniluree poate fi necesară.9. Tulburările oculare: S-au raportat cazuri de primă apariţie sau de agravare a edemului macular diabetic cu scăderea acuităţii vizuale la tiazolidinedione, inclusiv pioglitazonă.10. Ovarele polichistice: Ca urmare a îmbunătăţirii acţiunii insulinei, tratamentul cu pioglitazonă la pacientele cu ovare polichistice poate determina reluarea ovulaţiei.11. Altele: Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată. Competact nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode de contracepţie. Nu se cunoaşte dacă alăptarea determină expunerea copilului mic la medicament. De aceea, Competact nu trebuie utilizat de către femeile care alăptează.VI. Reacţii adverseNu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Competact comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrate bioechivalenţa Competact, constând din administrarea concomitentă de pioglitazonă şi metformină. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: tulburări hematologice şi limfatice (anemie), tulburări oculare, tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (creştere în greutate) tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv (artralgie) tulburări renale şi ale căilor urinare (hematurie)VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. PrescriptoriIniţierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi (medicină internă, medicină de familie) în dozele şi pe durata recomandate în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate.----------Pct. VIII de la protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (AE01E); PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT, de la Protocol terapeutic pentru COMPETACT a fost modificat potrivit anexei 4 din ORDINUL nr. 524 din 30 iulie 2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 581 din 3 august 2015, conform pct. 4 al art. I din acelaşi act normativ.Protocol terapeutic pentru SITAGLIPTINA (inhibitor dipeptidil-peptidazei 4)Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 (DPP4) sunt recomandate pentru farmacoterapia DZ tip 2, fiind menţionate atât în consensul ADA/EASD din 2008, cât şi în recomandările ADA 2008. Ghidul pentru tratamentul hiperglicemiei postprandiale elaborat de IDF în 2007 include sitagliptina în lista antihiperglicemiantelor indicate pentru controlul glicemiei postprandiale. Având în vedere absenţa efectelor adverse cardiovasculare, se recomandă utilizarea incretinelor în tratamentul antihiperglicemiant al pacienţilor cu DZ tip 2 şi boală coronariană sau insuficienţă cardiacă.I. Criterii de includere în tratamentul specific:Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 (DPP4)Sunt indicaţi în tratamentul diabetului zaharat de tip 2:- la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat- la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.- la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia duală cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.- la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, în asociere cu agonişti PPARy când dieta şi exerciţiul fizic plus agoniştii PPARy în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.- la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta şi exerciţiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat.----------Punctul I. Criterii de includere în tratamentul specific din Protocolul terapeutic pentru SITAGLIPTINA (inhibitor dipeptidil-peptidazei 4) din protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (AE01E): PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT se modifică şi se înlocuieşte potrivit pct. 1 al anexei 3 din ORDINUL nr. 162 din 10 martie 2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, conform pct. 3 al art. I din acelaşi act normativ.II. Doze şi mod de administrareDoza de sitagliptina este de 100 mg, o dată pe zi. Se menţine doza de metformin sau de agonist PPAR(ă), iar sitagliptinul se administrează concomitent. În cazul în care sitagliptina este administrat în asociere cu o sulfoniluree, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei. În cazul în care este omisă o doză de sitagliptina, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.III. Monitorizarea tratamentului:- de către specialist diabetolog, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici;- clinic: toleranţa individuală, indici antropometrici, semne/simptome de reacţie alergică, semne/simptome de hipoglicemie, examen clinic complet;- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie a jeun şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte, HbA1c la iniţierea tratamentului şi la 3 luni, ulterior la schimbarea dozelor sau a schemei de tratament, parametrii lipidici), parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare1. Generale. Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 nu trebuie utilizaţi la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.2. Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu un alt antidiabetic oral. În studiile clinice în care s-au administrat inhibitori dipeptidil-peptidazei 4 în monoterapie şi în asociere cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin sau pioglitazonă), frecvenţa apariţiei hipoglicemiilor a fost similară cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii inhibitorilor dipeptidil-peptidazei 4 (sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree.3. Pacienţi cu insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptina la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [ClCr] ≥ 50 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, experienţa din studiile clinice cu sitagliptina este limitată. De aceea, nu este recomandată utilizarea sitagliptinei la acest grup de pacienţi.4. Pacienţi cu insuficienţă hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Sitagliptina nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.5. Copii şi adolescenţi. Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 nu sunt recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea medicamentului.6. Sarcina şi alăptarea. Nu există date adecvate privind utilizarea inhibitorilor dipeptidil-peptidazei 4 la femeile gravide şi în cursul alăptării.VI. Efecte adverse:- cefalee;- susceptibilitate crescută pentru infecţii la nivelul căilor aeriene superioare.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu gliptine va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. PrescriptoriIniţierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi (medicină internă, medicină de familie) în dozele şi pe durata recomandate în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate.----------Pct. VIII de la protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (AE01E); PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT, de la Protocol terapeutic pentru SITAGLIPTINA (inhibitor dipeptidil-peptidazei 4) a fost modificat potrivit anexei 4 din ORDINUL nr. 524 din 30 iulie 2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 581 din 3 august 2015, conform pct. 4 al art. I din acelaşi act normativ.DCI: SAXAGLIPTINUMI. Criterii de includere în tratamentul specific:Saxagliptina este indicată la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, diagnosticaţi cu T2DM în vederea ameliorării controlului glicemic1. în terapia orală dublă în asociere cu:● metformin, atunci când monoterapia cu metformin, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigură un control glicemic optim.● o sulfoniluree, atunci când monoterapia cu sulfoniluree, împreună cu măsurile de optimizare a stilului de viaţă nu asigură un control adecvat al glicemiei la pacienţii la care administrarea de metformin este considerată inadecvată.2. în terapie combinată, în asociere cu insulină, când acest tratament împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigură un control adecvat al glicemieiII. Doze şi mod de administrareDoza recomandată de Saxagliptina este de 5 mg administrată o dată pe zi. Comprimatele de Saxagliptina nu trebuie divizate. În cazul administrării Saxagliptina în asociere cu o sulfoniluree, poate fi necesară reducerea dozelor de sulfonilureice, în scopul reducerii riscului de hipoglicemie.III. Monitorizarea tratamentului- de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici;- clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.IV. Contraindicaţii- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, antecedente de reacţie de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP4.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareGenerale. Saxagliptina nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.Pancreatită. După punerea pe piaţă a saxagliptinului s-au raportat spontan cazuri de reacţii adverse de tipul pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală persistentă, severă.Insuficienţă renală. Este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu boală renală în stadiul terminal.Insuficienţă hepatică. Saxagliptinul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.VI. Retratament. decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori. Iniţierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi (medicină internă, medicină de familie) în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate.----------Protocolul DCI: Saxagliptinum de la protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (AE01E): PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT a fost introdus de pct. 3 al art. I din ORDINUL nr. 162 din 10 martie 2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, având conţinutul prevăzut la pct. 3 al anexei 3 din acelaşi act normativ.DCI: DAPAGLIFOZINUMI. Criterii de includere în tratamentul specificDapaglifozin este indicat la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, cu T2DM pentru ameliorarea controlului glicemictratament adjuvant asociat (dubla terapie)● în asociere cu metformin, sulfoniluree, insulina, atunci când acestea, împreună cu măsurile ce vizează optimizarea stilului de viaţă, nu asigură un control glicemic corespunzătorII. Doze şi mod de administrareDoza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante menţionate anterior. Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemieiIII. Monitorizarea tratamentului- de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici.- clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.IV. ContraindicaţiiDapaglifozin este contraindicată la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareGenerale. Dapaglifozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.Insuficienţă renală. Eficacitatea dapagliflozin este dependentă de funcţia renală, iar eficacitatea este redusă la pacienţii care au insuficienţă renală moderată şi probabil absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Din grupul subiecţilor cu insuficienţă renală moderată o proporţie mai mare de subiecţi trataţi cu dapagliflozin a avut reacţii adverse legate de creşterea concentraţiei plasmatice a creatininei, fosforului, hormonului paratiroidian şi hipotensiune arterială, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Utilizarea Dapaglifozin nu este recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu dapagliflozin şi apoi cel puţin o dată pe an înainte de iniţierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcţia renală şi apoi periodic, în cazul unei funcţii renale apropiată de stadiul moderat al insuficienţei renale, de cel puţin 2-4 ori pe an. Dacă funcţia renală scade sub ClCr<60 ml/min sau RFGe<60 ml/min/1,73 mp, tratamentul cu dapagliflozin trebuie întrerupt.Insuficienţa hepatică. Experienţa obţinută din studiile clinice efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică este limitată.VI. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi (medicină internă, medicină de familie) în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate.----------Protocolul DCI: Dapaglifozinum de la protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (AE01E): PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT a fost introdus de pct. 3 al art. I din ORDINUL nr. 162 din 10 martie 2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, având conţinutul prevăzut la pct. 3 al anexei 3 din acelaşi act normativ.DCI: COMBINAŢII(SITAGLIPTINUM + METFORMINUM)I. Criterii de includere în tratamentul specific:Combinaţia (sitagliptina+metformin) este indicată la pacienţii adulţi, diagnosticaţi cu T2DM, ca adjuvant la dietă şi exerciţiu fizic, în vederea ameliorării controlului glicemic:● la pacienţi controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care au fost deja trataţi cu asocierea dintre sitagliptin şi metformin.● La pacienţii controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin şi o sulfoniluree -terapie triplă● La pacienţii controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin şi un agonist PPARy (tiazolidindionă)-terapie triplă● La pacienţii la care doza stabilă de insulină şi metformin în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat - terapie triplăII. Doze şi mod de administrareDoza tratamentului antihiperglicemic cu Combinaţia (sitagliptina+metformin) trebuie individualizată în funcţie de regimul actual al pacientului, eficacitate şi tolerabilitate, fără a se depăşi doza zilnică maximă recomandată de 100 mg sitagliptin.III. Monitorizarea tratamentului:- de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici;- clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.IV. ContraindicaţiiCombinaţia (sitagliptina+metformin) este contraindicat la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi, cetoacidoză diabetică, precomă diabetică, insuficienţă renală moderată şi severă, condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, boală acută sau cronică, care ar putea determina hipoxie tisulară, insuficienţă hepatică, intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism, alăptare.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareGenerale. Combinaţia (sitagliptina+metformin) nu trebuie utilizată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.Pancreatită. După punerea pe piaţă au fost raportate spontan reacţii adverse de pancreatită acută. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă.Insuficienţă renală. Metforminul şi sitagliptinul sunt cunoscute a fi excretate prin rinichi în mod substanţial. Acidoza lactică asociată cu metformin se intensifică cu gradul de afectare al funcţiei renale, de aceea, concentraţiile serice de creatinină trebuie determinate cu regularitate: cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală, cel puţin de două până la patru ori pe an la pacienţii cu valori ale creatininei serice la sau peste limita superioară a valorilor normale şi la pacienţii vârstnici.VI. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi (medicină internă, medicină de familie) în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate.----------Protocolul DCI: COMBINAŢII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM) de la protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (AE01E): PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT a fost introdus de pct. 3 al art. I din ORDINUL nr. 162 din 10 martie 2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, având conţinutul prevăzut la pct. 3 al anexei 3 din acelaşi act normativ.DCI: COMBINAŢII (SAXAGLIPTINUM + METFORMIN) (concentraţia 2,5mg/1000mg)I. Criterii de includere în tratamentul specific:Combinaţia (saxagliptina+metformin) este indicată la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, diagnosticaţi cu T2DM în vederea ameliorării controlului glicemic la cei inadecvat controlaţi cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care sunt deja trataţi cu combinaţia de saxagliptin şi metformin sub formă de comprimate separate.II. Doze şi mod de administrareDoza din combinaţia (saxagliptina+metformin) trebuie să asigure doza de saxagliptină 2,5 mg de două ori pe zi (o doză zilnică totală de 5 mg).III. Monitorizarea tratamentului- de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici- clinic: toleranţă individuală, semne/simptome de reacţie alergică- paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală şi postprandială în funcţie de fiecare caz în parte), HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, parametrii funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului şi periodic ulterior.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, antecedente de reacţie de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP4, cetoacidoză diabetică, pre-comă diabetică, insuficienţă renală moderată şi severă (clearance al creatininei < 60 ml/min), condiţii medicale acute cu potenţial de afectare a funcţiei renale (deshidratare, infecţie severă, şoc), suferinţă acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism, alăptare.V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareGenerale. Combinaţia (saxagliptina+metformin) nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.Pancreatită. După punerea pe piaţă a saxagliptinului s-au raportat spontan cazuri de reacţii adverse de tipul pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală persistentă, severă.Insuficienţă renală. Deoarece metforminul este excretat renal, concentraţiile serice de creatinină trebuie determinate în mod regulat: cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală şi de cel puţin două până la patru ori pe an la pacienţii cu concentraţii plasmatice ale creatininei la sau peste limita superioară a normalului şi la pacienţii vârstnici. Este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu boală renală în stadiul terminal.VI. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi (medicină internă, medicină de familie) în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate.----------Protocolul DCI: COMBINAŢII (SAXAGLIPTINUM + METFORMIN) (concentraţia 2,5mg/1000mg) de la protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (AE01E): PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT a fost introdus de pct. 3 al art. I din ORDINUL nr. 162 din 10 martie 2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, având conţinutul prevăzut la pct. 3 al anexei 3 din acelaşi act normativ.Protocol terapeutic pentru ExenatidaI. Criterii de includere în tratamentul specific:A Exenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2, în asociere cu metformină şi/sau cu derivaţi de sulfoniluree, la pacienţii care nu au realizat control glicemic adecvat.1. în terapia dublă în asociere cu:- metformina, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c > 7%)- un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţa la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puţin 3 luni. (valoarea HbA1c > 7%).2. în terapia triplă- la pacienţi cu DZ tip 2 la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%.B. Exenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin şi/ sau pioglitazonă la adulţii la care nu s-a obţinut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.----------Punctul I. Criterii de includere în tratamentul specific din Protocolul terapeutic pentru Exenatida din protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (AE01E): PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT se modifică şi se înlocuieşte potrivit pct. 2 al anexei 3 din ORDINUL nr. 162 din 10 martie 2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, conform pct. 3 al art. I din acelaşi act normativ.II. Doze şi mod de administrareTratamentul cu EXENATIDA trebuie iniţiat cu 5 мg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi (BID) timp de cel puţin o lună, pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 мg BID pentru a îmbunătăţi şi mai mult controlul glicemic.Dozele mai mari de 10 мg BID nu sunt recomandate.EXENATIDA se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineaţă şi de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult).EXENATIDA nu trebuie administrat după mese. Dacă o injecţie a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată.Fiecare doză trebuie administrată ca injecţie subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a braţului.III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată la intervale regulate de 1-3 luni.2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.IV. Contraindicaţii1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.2. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.V. Precauţii1. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei: 30-50 ml/min), creşterea dozei de la 5 мg la 10 мg trebuie aplicată conservator. EXENATIDA nu este recomandat la pacienţii cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)2. Pacienţi cu insuficienţă hepatică - La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA3. Copii şi adolescenţi - Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani.4. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXENATIDA la femeile gravide.5. Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exenatida la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparaţie cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exenatida se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.6. Doza de EXENATIDA nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcţie de glicemia auto-monitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor.7. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienţei celulelor beta.8. Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXENATIDA nu este recomandată.VI. Reacţii adverseTulburări gastro-intestinale. Reacţia adversă cea mai frecvent raportată a fost greaţa. Odată cu continuarea tratamentului, frecvenţa şi severitatea tulburărilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienţilor.Reacţiile la locul injectării. De regulă, aceste reacţii au fost de uşoare şi nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDEI.VII. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.VIII. PrescriptoriIniţierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi (medicină internă, medicină de familie) în dozele şi pe durata recomandate în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate.----------Pct. VIII de la protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 27 cod (AE01E); PROTOCOL DE PRESCRIERE ÎN DIABETUL ZAHARAT, de la Protocol terapeutic pentru EXENATIDA a fost modificat potrivit anexei 4 din ORDINUL nr. 524 din 30 iulie 2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 581 din 3 august 2015, conform pct. 4 al art. I din acelaşi act normativ.Tratamentul complicaţiilor croniceComplicaţiile cronice microvasculare sunt specifice diabetului zaharat şi apar ca urmare a expunerii îndelungate la hiperglicemie dar şi a unor factori genetici recunoscuţi. Aceste complicaţii includ retinopatia, nefropatia şi neuropatia diabetică. Complicaţiile microvasculare pot apărea atât la pacienţii cu DZ 1 cât şi la cei cu DZ 2, deşi aceştia au în principal, afectare macrovasculară, cauza principală de deces fiind infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral. Durata de evoluţie a diabetului zaharat şi nivelul controlului glicemic sunt elementele determinante în apariţia şi progresia complicaţiilor cronice.Protocol terapeutic pentru MILGAMMA NSubstanţa activă: o capsulă moale conţine benfotiamină 40 mg, clorhidrat de piridoxină 90 mg, cianocobalamină 250 мg.I. Criterii de includere în tratamentul specific:Afecţiuni de diferite etiologii ale sistemului nervos periferic, de exemplu afecţiuni inflamatorii şi dureroase ale nervilor periferici, polineuropatie diabetică şi alcoolică, paralizie de nerv facial, nevralgie de trigemen, sindroame radiculare, sindrom cervico-brahial, erizipel şi altele. Se recomandă şi în cazurile de convalescenţă prelungită şi în geriatrie.II. Doze şi mod de administrareDoza recomandată este de o capsulă moale de 3-4 ori. În cazuri mai puţin severe şi în cazul unei ameliorări semnificative se recomandă reducerea dozei la 1-2 capsule moi zilnic. Capsulele moi se administrează întregi, după mese, cu puţin lichid.III. ContraindicaţiiHipersensibilitate la oricare dintre componenţii produsului.Tumori maligne.IV. Atenţionări şi precauţii specialeUtilizarea la pacienţii cu psoriazis trebuie să fie bine întemeiată deoarece vitamina B(12) poate agrava manifestările cutanate.Interacţiuni cu alte produse medicamentoase. Dozele terapeutice de vitamină B(6) pot reduce eficacitatea L-Dopa. Alte interacţiuni au fost observate cu izoniazida, D-penicilamina şi cicloserina.Sarcina şi alăptarea. Administrarea unor doze zilnice de până la 25 mg vitamină B(6) în timpul sarcinii şi alăptării nu determină reacţii adverse. Datorită faptului că o capsulă moale Milgamma N conţine de 90 mg se recomandă evitarea utilizării acestuia în sarcină şi în timpul alăptării.V. Reacţii adverseÎn cazuri izolate, pot să apară reacţii de hipersensibilitate (erupţii cutanate, urticarie, şoc). Datorită conţinutului mare de glicerol pot să apară cefalee, iritaţie gastrică şi diaree.VI. PRESCRIPTORIIniţierea se face de către medicii în specialitatea diabet zaharat nutriţie şi boli metabolice şi/sau medicii cu competenţă/atestat în diabet; continuarea se poate face şi de către medicii de familie, în doza şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.--------------Cap. VI PRESCRIPTORI din PROTOCOLUL TERAPEUTIC PENTRU COMBINAţII (cod ATC: B03BA51 şi A11DBN1) (Protocol terapeutic pentru MILGAMMA N) a fost modificat şi completat potrivit anexei 3 din ORDINUL nr. 238 din 4 aprilie 2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 3) al pct. 2 al art. I din acelaşi act normativ.PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU ACIDUM TIOCTICUM (ALFALIPOICUM)I. Criterii de includere în tratamentul specific:Acidul alfa-lipoic este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică.II. Doze şi mod de administrareLa adulţi, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi.Modul şi durata de administrareMedicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid.(Deoarece acidul alfa-lipoic interacţionează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăţi absorbţia).Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparţină medicului care tratează pacientul.III. ContraindicaţiiAcidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienţii produsului.IV. Atenţionări şi precauţii specialeLa copii şi adolescenţi nu se recomandă tratamentul cu acidul alfa-lipoic, deoarece nu există experienţă clinică pentru aceste grupe de vârstă.Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranţa administrării acidului alfa-lipoic în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariţia sarcinii, să nu continue să utilizeze acidul alfa-lipoic decât la recomandarea medicului.Nu se cunoaşte dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, acidul alfa-lipoic nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării.Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuniNu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a acidului alfalipoic poate diminua efectului cisplatinei. Efectul insulinei şi antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potenţat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic. În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariţia hipoglicemiilor.În timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic şi metaboliţii acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic.V. Reacţii adversePână în prezent nu s-au raportat reacţii adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conţin acid alfa-lipoic. Totuşi, reacţiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relaţia administrării acestor comprimate filmate. Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncţie sau sistemic, pot să apară reacţii alergice cu urticarie şi erupţii cutanate locale sau chiar şoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură şi trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creşterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii.VI. PRESCRIPTORIIniţierea terapiei se face de către medicii din specialitatea diabet zaharat, nutriţie şi boli metabolice şi/sau medici cu competenţă/atestat în diabet şi/sau medici din specialitatea neurologie; continuarea terapiei se poate face şi de către medicii de familie în doza şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală.-------------PPROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU ACIDUM TIOCTICUM (ALFALIPOICUM) a fost modificat şi completat potrivit anexei 3 din ORDINUL nr. 238 din 4 aprilie 2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 3) al pct. 2 al art. I din acelaşi act normativ.Protocol terapeutic Pregabalin (Lyrica)I. Criterii de includere în tratamentul specific:Lyrica este indicată pentru tratamentul durerii neuropate periferice şi centrale la adulţi.II. Doze şi mod de administrareDoza variază între 150 şi 600 mg pe zi administrată în 2 sau 3 prize. Lyrica poate fi administrată cu sau fără alimente. Tratamentul cu pregabalin se iniţiază cu 150 mg pe zi. În funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 3 până la 7 zile şi, dacă este necesar, până la doza maximă de 600 mg pe zi, după încă un interval de 7 zile.III. Atenţionări şi precauţii speciale1. Administrarea la pacienţi cu insuficienţă renală: Reducerea dozei la pacienţii cu afectarea funcţiei renale trebuie individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei. Pregabalinul se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore). Pentru pacienţii hemodializaţi, doza zilnică de pregabalin trebuie ajustată pe baza funcţiei renale. În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă (vezi Tabelul 1).Tabelul 1. Ajustarea dozării pregabalinului pe baza funcţiei renale ┌─────────────────┬───────────────────────────────────┬──────────────────────┐ │Clearance-ul │Doza totală de pregabalin*) │Regimul de dozare │ │creatininei │ │ │ │(CL(cr)) │ │ │ │(ml/min) │ │ │ ├─────────────────┼───────────────────┬───────────────┼──────────────────────┤ │ │Doza de iniţiere │Doza maximă │ │ │ │(mg/zi) │(mg/zi) │ │ ├─────────────────┼───────────────────┼───────────────┼──────────────────────┤ │≥ 60 │150 │600 │BID sau TID │ ├─────────────────┼───────────────────┼───────────────┼──────────────────────┤ │≥ 30 - < 60 │75 │300 │BID sau TID │ ├─────────────────┼───────────────────┼───────────────┼──────────────────────┤ │≥ 15 - < 30 │25-50 │150 │O dată pe zi sau BID │ ├─────────────────┼───────────────────┼───────────────┼──────────────────────┤ │< 15 │25 │75 │O dată pe zi │ ├─────────────────┴───────────────────┴───────────────┴──────────────────────┤ │Suplimentarea dozei după hemodializă (mg) │ ├─────────────────┬───────────────────┬───────────────┬──────────────────────┤ │ │25 │100 │Doză unică**) │ └─────────────────┴───────────────────┴───────────────┴──────────────────────┘TID = divizată în trei prize, BID = divizată în două prize*) Doza totală de pregabalin (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de regimul de administrare, exprimat în mg/doză**) Doza suplimentară este unică2. Administrare la pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică.3. Administrare la copii şi adolescenţi: Lyrica nu se recomandă copiilor cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţilor (cu vârste cuprinse între 12-17 ani), deoarece datele disponibile privind siguranţa şi eficacitatea sunt insuficiente4. Administrare la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani): La pacienţii vârstnici este necesară reducerea dozei de pragabalin din cauza scăderii funcţiei renale.IV. Reacţii adverseCele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la moderată.V. Criterii de limitare a tratamentului:Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Deoarece există date limitate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, pregabalin trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice administrate concomitent atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalin, şi care să susţină monoterapia cu pregabalin.În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi diabetici care au câştigat în greutate în timpul tratamentului cu pregabalin pot necesita ajustarea medicaţiei hipoglicemiante.Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinului de către femeile gravide.Protocol terapeutic Sulodexid (Vessel Due F)Sulodexidul prezintă o acţiune antitrombotică marcantă atât la nivel arterial cât şi venos. Această acţiune este datorată inhibării dependente de doză a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferenţa cu trombină rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influenţată. De asemenea, acţiunea antitrombotică este susţinută de inhibarea aderării plachetare şi de activarea sistemului fibrinolitic tisular şi circulator. Sulodexide normalizează parametrii alteraţi ai vâscozităţii sanguine, această acţiune se manifestă în special prin scăderea concentraţiilor plasmatice ale fibrinogenului.I. Criterii de includere în tratamentul specific:Sulodexide este indicat în:- prevenţia şi stoparea complicaţiilor diabetului: nefropatia diabetică, retinopatia diabetică şi piciorul diabetic. Prin administrarea de sulodexide poate fi evitată amputarea piciorului diabetic şi se poate opri evoluţia retinopatiei şi nefropatiei diabetice,- TVP (tromboza venoasă profundă) şi în prevenţia recurenţei trombozei,- ameliorarea semnificativă a factorilor de risc pentru afecţiunile vasculare şi progresia bolii vasculare, recurenţa unor episoade ischemice fatale şi nonfatale,- tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP, eng. PAOD), şi în alte patologii care pot fi considerate ca o consecinţă a unui proces aterosclerotic,- tratamentul simptomatic al claudicaţiei intermitente sau în tratamentul durerii de repaus, cât şi în tratamentul unei leziuni ischemice,- tratamentul insuficienţei cronice venoase şi ulcerelor ale picioarelor. Sulodexide este capabil să amelioreze semnele clinice şi simptomele şi, în particular, este capabil să accelereze vindecarea ulcerului, când se combină cu terapia compresivă.Nu există date disponibile în literatura de specialitate, privind variaţia eficacităţii sulodexide în relaţie cu profiluri specifice de pacient. Din studiile existente rezultă că eficacitatea sulodexide nu depinde de vârsta, sexul pacientului şi nici de severitatea bolii, administrarea sulodexide fiind benefică pentru toate aceste categorii de pacienţi.II. Doze şi mod de administrareCapsule moi: doza recomandată este de 250 ULS (o capsulă moale Vessel Due F) de 2 ori pe zi. Capsulele moi se administrează oral, la distanţă de mese.Soluţie injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluţie injectabilă Vessel Due F) pe zi, administrată intramuscular sau intravenos.În general, este indicat să se înceapă tratamentul cu soluţia injectabilă Vessel Due F şi, după 15-20 zile de tratament, să se continue cu capsule moi Vessel Due F timp de 30-40 zile. Ciclul terapeutic complet se va repeta cel puţin de două ori pe an.Posologia şi frecvenţa administrării dozelor pot fi modificate la indicaţiile medicului.Datorită toleranţei deosebite şi a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date publicate ce ar recomanda scăderea dozelor, faţă de dozele recomandate uzual.Tratamentul cu sulodexide este un tratament de lungă durată, fiind destinat unor afecţiuni cornice şi de prevenţie a complicaţiilor diabetului.III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Sulodexide-ul prezintă acţiune antitrombotică marcantă, atât la nivel arterial, cât şi venos. Această acţiune este datorată inhibării, dependente de doză, a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferenţa cu trombina rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influenţată. Astfel că, în ciuda proprietăţilor antitrombotice, Sulodexide nu prezintă efecte secundare hemoragice, când este administrat oral şi are un risc hemoragic redus comparativ cu alţi glicozaminogligani terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina şi heparina cu greutate moleculară mică) când se administrează pe cale parenterală, probabil ca o consecinţă a unei interacţiuni mai reduse cu antitrombina III şi a inhibiţiei simultane a cofactorului II al heparinei, obţinându-se o inhibiţie semnificativă a trombinei cu o anti-coagulare sistemică minimă.Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagulării nu este necesară la dozele sugerate şi terapia combinată cu medicamente potenţial hemoragice (ca acidul acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este mult mai sigură.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la sulodexide, heparină, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienţii produsului.Diateză şi boli hemoragice.V. Reacţii adverseConform sumarului caracteristicilor produsului reacţiile adverse apar ocazional:Capsule moi: tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţă, vărsături şi epigastralgii.Soluţie injectabilă: durere, senzaţie de arsură şi hematom la locul injectării. De asemenea, în cazuri rare, pot să apară fenomene de sensibilizare cu manifestări cutanate sau la alte nivele.VI. PRESCRIPTORIIniţierea tratamentuluiDeoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboză) medicii care iniţiază tratamentul sunt toţi specialiştii care diagnostichează şi tratează boli vasculare cu risc de tromboză.Continuarea tratamentuluiContinuarea tratamentului se face de către medicul de familie. Medicul specialist emite prima reţetă, alături de scrisoarea medicală, eliberată în condiţiile legii, necesară medicului de familie, pentru a continua tratamentul cu Sulodexide.--------------Cap. VI PRESCRIPTORI din PROTOCOLUL TERAPEUTIC PENTRU SULODEXIDUM a fost modificat şi completat potrivit anexei 3 din ORDINUL nr. 238 din 4 aprilie 2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 3) al pct. 2 al art. I din acelaşi act normativ.PROTOCOL PENTRU PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATORTromboembolismul venos (TEV), cu cele 2 forme clinice, tromboză venoasă profundă (TVP) şi embolie pulmonară (EP), reprezintă o complicaţie frecventă atât la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore (orice intervenţie chirurgicală cu durata de peste 30 minute) cât şi la cei cu afecţiuni medicale cu un grad redus de imobilizare.I. Pacienţii eligibili pentru profilaxia şi tratamentul TEV sunt:1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majorăChirurgia ortopedică majoră (artroplastiile de şold şi de genunchi, chirurgia fracturilor şoldului, chirurgia tumorală, politraumatismele, intervenţiile prelungite cu bandă hemostatică, imobilizările ghipsate ale membrelor inferioare etc.) este grevată de un risc important de complicaţii tromboembolice.Profilaxia complicaţiilor tromboembolice este obligatorie:a. după artroplastia de şold;b. după artroplastia de genunchi;c. după fracturi de şold (de col femural, pertrohanteriene, subtrohanteriene etc.) operate;d. după chirurgia spinală în cazul utilizării abordului anterior sau a coexistenţei altor factori de risc (vârstă, neoplazie, deficite neurologice, tromboembolism în antecedente etc.) stabiliţi de medicul specialist;e. în leziunile traumatice izolate ale membrelor, mai ales a celor inferioare, imobilizate, dacă coexistă alţi factori de risc (evaluare individuală);f. în chirurgia artroscopică, la pacienţi cu factori de risc suplimentari sau după intervenţii prelungite sau complicate;g. în chirurgia tumorală.2. Pacienţii oncologici supuşi intervenţiilor chirurgicale, cu risc foarte mare după chirurgie abdominală/pelvină majoră, în perioada de după externare (volum tumoral rezidual mare, istoric de tromboembolism în antecedente, obezitate), precum şi pacienţii neoplazici care au recurenţă de tromboembolie venoasă.3. Pacienţii cu boli neurologice care asociază paralizii la membrele inferioare sau imobilizare cu durată prelungită reprezintă (accidentul vascular ischemic acut este principala afecţiune neurologică care produce deficite motorii prelungite), faza de recuperare după traumatisme medulare acute.4. Alte situaţii: gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurent-patologie ginecologică, contraindicaţii la anticoagulante orale, tratament TEV ambulator etc.II. Tratament (doze, perioada de tratament):*Font 7* ┌────────────┬───────────────────────────────┬───────────────────────────┬────────────────────────────────────┐ │ Tip HGMM │Indicaţii autorizate în │ Doze recomandate │ Durata │ │ │trombo-profilaxie │ │ │ ├────────────┼───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │Dalteparinum│Profilaxia bolii tromboembolice│2500 UI/zi - risc moderat; │Durata medie e de 5-7 zile; │ │ │venoase în chirurgia generală │5000 UI/zi - risc mare │până când pacientul se poate │ │ │ │ │mobiliza │ │ ├───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │ │Profilaxia bolii tromboembolice│5000 UI/zi │Durata medie e de 5-7 zile; │ │ │venoase în chirurgia ortopedică│ │ │ │ ├───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │ │Profilaxia trombozelor la │5000 UI/zi │Durata medie este de 12 până │ │ │pacienţii constrânşi la │ │la 14 zile în cazul pacienţilor │ │ │limitarea mobilizării datorită │ │cu mobilitate restricţionată │ │ │unor afecţiuni medicale acute │ │ │ ├────────────┼───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │Enoxaparinum│Profilaxia bolii tromboembolice│20 mg/zi - risc moderat; │Durata medie e de 7-10 zile; │ │ │venoase în chirurgia generală │40 mg/zi - risc mare │ │ │ ├───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │ │Profilaxia bolii tromboembolice│40 mg/zi │Durata medie e de 7-10 zile; │ │ │venoase în chirurgia ortopedică│ │ │ │ ├───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │ │Profilaxia tromboembolismului │40 mg/zi │Minimum 6 zile şi va fi continuat │ │ │venos la pacienţii imobilizaţi │ │până la mobilizarea completă a │ │ │la pat datorită unor afecţiuni │ │pacientului │ │ │medicale acute, inclusiv │ │ │ │ │insuficienţă cardiacă, │ │ │ │ │insuficienţă respiratorie, │ │ │ │ │infecţiile severe şi │ │ │ │ │bolile reumatismale │ │ │ ├────────────┼───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │Nadroparinum│Profilaxia bolii tromboembolice│0,3 ml/zi │Durata medie e de 7-10 zile; │ │ │venoase în chirurgia generală │ │ │ │ ├───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │ │Profilaxia bolii tromboembolice│0,3 ml şi/sau 0,4 ml │Durata medie e de 7-10 zile; │ │ │venoase în chirurgia ortopedică│şi/sau 0,6 ml/zi în funcţie│ │ │ │ │de greutatea pacientului şi│ │ │ │ │de momentul operator │ │ ├────────────┼───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │Reviparinum │Profilaxia bolii tromboembolice│0,25 ml/zi - risc moderat; │Durata medie e de 7-14 zile; │ │ │venoase în chirurgia generală │ │ │ │ ├───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │ │Profilaxia bolii tromboembolice│0,6 ml/zi │Durata medie e de 7-14 zile; │ │ │venoase în chirurgia ortopedică│ │ │ ├────────────┼───────────────────────────────┼───────────────────────────┼────────────────────────────────────┤ │Tinzaparinum│Profilaxia bolii tromboembolice│3500 UI/zi │Durata medie 7-10 zile │ │ │venoase în ... │ │ │ └────────────┴───────────────────────────────┴───────────────────────────┴────────────────────────────────────┘Durata tromboprofilaxiei prelungite este următoarea:1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majorăPentru pacienţii la care s-a efectuat o artroplastie de şold, de genunchi sau o intervenţie pentru o fractură de şold se recomandă continuarea profilaxiei ambulator (profilaxie prelungită), până la 28-35 zile. Tratamentul profilactic început postoperator în spital, trebuie continuat şi ambulatoriu, după externarea pacientului, până la 35 de zile de la operaţie. De asemenea, în toate cazurile cu indicaţie de profilaxie a complicaţiilor tromboembolice, chiar dacă se internează o zi sau nu se internează, se va face tratamentul profilactic ambulator.2. Pacienţii oncologici:a. La pacienţii cu risc foarte înalt, tromboprofilaxia cu HGMM se poate prelungi până la 40 de zile după operaţie;b. În tratamentul pacienţilor cu TEV confirmat pentru a preveni recurenţa, se preferă HGMM anticoagulantelor orale, pentru minim 6 luni.3. Pacienţii cu boli neurologice imobilizaţia. La pacienţii cu factori de risc pentru TEV şi mobilitate restricţionată se recomandă doze profilactice de HGMM atâta timp cât riscul persistă;b. În timpul fazei de recuperare după traumatismele medulare acute se recomandă profilaxie prelungită cu HGMM (2-4 săptămâni minim).4. Alte situaţii:a. gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurentpatologie ginecologică - vezi Boala tromboembolică în sarcină şi lehuzie (www.ghiduriclinice.ro)b. Pentru pacienţii cu tromboză venoasă profundă ghidurile recomandă tratament cu HGMM în ambulator (5 zile), urmat de tratament anticoagulant oral.III. Monitorizarea tratamentuluiHeparinele cu greutate moleculară mică nu au nevoie de monitorizarea factorilor de coagulare în cursul tratamentului. În caz de complicaţie hemoragică medicul de familie va întrerupe tratamentul şi va trimite de urgenţă pacientul la medicul specialist.IV. Criterii de excludere din tratament:a. stări hemoragice;b. insuficienţă renală severă, definită printr-un clearance al creatininei < 20 ml/min.V. Reluarea tratamentuluiDacă în cursul tratamentului sau după oprirea lui apar semne clinice de tromboflebită profundă sau de embolie pulmonară tratamentul va fi reluat de urgenţă, în spital, cu doze terapeutice (nu profilactice).VI. PrescriptoriMedicamentele vor fi prescrise iniţial de către medicul specialist, urmând ca acolo unde este cazul prescrierea să fie continuată de către medicul de familie.DCI CLOPIDOGRELUMI. Criterii de includere(vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):Pacienţi cu vârsta > 18 ani, cu una din următoarele condiţii patologice:- Pacienţi cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST;- Pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q);- Pacienţi care fac o recidivă de AVC ischemic sau AIT, fiind deja sub tratament cu aspirină;- Pacienţii care au avut un accident vascular cerebral ischemic (infarct cerebral, atac ischemic tranzitoriu) - asociat sau nu cu acid acetil-salicilic (în funcţie de subtipul de accident vascular cerebral);- Pacienţi cu AVC ischemic/AIT în antecedente care au avut şi un sindrom coronarian acut în ultimul an;- Pacienţi cu AVC ischemic/AIT care concomitent au cel puţin şi boala coronariană documentată clinic şi/sau boală arterială periferică documentată clinic - situaţie în care tratamentul cu Clopidogrel este indicat de prima intenţie, indiferent dacă pacientul era sau nu sub tratament cu aspirină;- Pacienţi cu proceduri intervenţionale percutane cu angioplastie cu sau fără implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian, în arterele periferice sau cervico-cerebrale).Menţiune: la pacienţii la care s-a făcut o intervenţie de revascularizare pentru AVC ischemic/AIT:- în cazul endarterectomiei - după prima lună de la procedură, neasociat cu aspirina (conform 2011 ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/ SVM/SVS Guidelines on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery disease, nivel de evidenţă B, clasa de recomandare*1);- în cazul angioplastiei percutane cu implantare de stent pe arterele cervico-cerebrale (carotidă internă, subclavie, vertebrală) - pentru un minimum de 30 de zile, se va face o terapie antiagregantă plachetară dublă cu aspirină şi clopidogrel (nivel de evidenta C, clasa de recomandare*1)- Pacienţii cu alergie/intoleranţă la aspirinăII. Tratament(doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg zilnic, în priză unică, cu sau fără alimente.La pacienţii cu sindrom coronarian acut:- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q simplu), tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare astfel:> în cazul tratamentului conservator 300 mg> în cazul tratamentului intervenţional (angioplastie coronariană cu sau fără stent) iniţial 600 mg urmată de doza de 150 mg/zi, în primele 7 zile - numai la pacienţii cu risc hemoragic scăzut,după care continuat cu doza de clopidogrel de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg/zi) timp de minim 12 luni, apoi pe termen îndelungat cu ASS 75- 100 mg/zi în terapie unică;- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST:> în cazul tratamentului conservator fără strategie de reperfuzie clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg/zi timp de minim 12 luni.> în cazul opţiunii pentru tratamentul fibrinolitic pentru început se administrează clopidogrel sub formă de doză de încărcare 300 mg (la pacienţii cu vârsta sub 75 de ani) în asociere cu AAS şi trombolitice;> iar în cazul tratamentului endovascular prin angioplastie percutană se începe cu o doză de încărcare de 600 mg în asociere cu AAS 150-300 mg urmată de doza de 150 mg/zi în primele 7 zile (doar la pacienţii cu risc hemoragic scăzut) şi continuată cu doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg pe zi) timp de minim 12 luni după care se continuă tratamentul pe termen îndelungat cu aspirina 75-100 mg/zi în terapie unică;- În angina pectorală stabilă dacă se face tratament endovascular cu angioplastie cu sau fără implantare de stent: o primă doză de încărcare 600 mg de clopidogrel în asociere cu AAS 150-300 mg urmată de doza de 150 mg/zi în primele 7 zile (numai la pacienţii cu risc hemoragic scăzut) şi continuată cu doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg pe zi) timp de minim 12 luni după care se continuă pe termen îndelungat cu aspirina 75-100 mg/zi în terapie unică;La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doza de încărcare.La pacienţii care au avut un accident vascular cerebral ischemicLa pacienţii care au avut un accident vascular cerebral ischemic cu risc vascular înalt sau cu recurenţe vasculare cerebrale ischemice, fiind deja trataţi cu acid acetil-salicilic, sau cu intoleranţă la aspirină, Clopidogrelum va fi prescris în doză unică zilnică de 75 mg pe termen îndelungat, de regulă asociat cu alt antiagregant plachetar. În situaţia în care aceşti pacienţi au comorbidităţi care impun asocierea de aspirină (boală coronariană cu această indicaţie) sau au stenoze de artere carotide/artere vertebrale sau subclavie cu sau fără indicaţie de revascularizare intervenţională, se poate prescrie combinaţia între Clopidogrelum 75 mg şi acid acetil-salicilic 75-100 mg/zi.Pacienţii cu stenoze semnificative hemodinamic de artere cervico-cerebrale trebuie să primească asociere de acid acetilsalicilic şi clopidogrel 75 mg/zi şi imediat înainte de angioplastie sau de endarterectomie.La pacienţii la care s-a făcut o intervenţie de revascularizare de tip endarterectomie, după prima lună, clopidogrelul se prescrie în doza de 75 mg.La pacienţii la care s-a făcut o intervenţie de revascularizare de tip angioplastie percutană pe arterele cervico-cerebrale, se prescrie dubla terapie antiplachetară cu aspirină (81-325 mg zilnic) şi clopidogrel (75 mg zilnic), minim 4 săptămâni.III. Monitorizarea tratamentuluiTratamentul cu clopidogrel nu necesită monitorizare.IV. Criterii de excludere din tratament- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.- Insuficienţă hepatică severă.- Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.- Alăptare.V. PrescriptoriMedicamentele vor fi prescrise iniţial de către medicul specialist (cardiologie, medicină internă, neurologie, chirurgie cardiovasculară, chirurgie vasculară), ulterior prescrierea va putea fi continuată pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie.----------Pct. V Prescriptori din Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 29, cod (B009I) DCI CLOPIDOGRELUM a fost modificat de pct. 19 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.-------------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 29, cod (B016I) a fost modificat şi completat potrivit anexei 5 din ORDINUL nr. 536 din 8 august 2013, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 525 din 21 august 2013, conform pct. 5 al art. I din acelaşi act normativ.DCI: EPOETINUM BETAIndicaţiiTratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei şi a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL şi indice de saturare a transferinei peste 20%).TratamentŢinta tratamentuluiŢinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% şi a feritinei serice între 200-500 ng/mL.Doze, cale de administrare1. Doza iniţială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL şi de 100 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână.2. Ajustarea dozei se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei ţintă:a. dacă Hb creşte cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;b. dacă Hb creşte cu mai puţin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se creşte doza cu 25%;c. dacă Hb creşte cu 0,5-1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.3. După atingerea Hb ţintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreţinere, respectiv doza minimă care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb (de regulă 30-50% din doza de iniţiere). Administrarea se face de preferinţă pe cale subcutantată, de 1-3 ori pe săptămână.4. Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11-12 g/dL. Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă:a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum este mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5-1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1-2 unităţi de masă eritrocitară pentru menţinerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) şi hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roşii (sub 5% eritroblaşti, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roşii) şi evidenţierea anticorpilor serici blocanţi anti-eritropoietină.Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi lunar după stabilirea dozei de întreţinere.2. Indicele de saturare transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin.PrescriptoriMedici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC ÎN PREVENŢIASECUNDARĂ DUPĂ AVC ISCHEMICEAbrogat.----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 32, cod (B010I) DCI PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC ÎN PREVENŢIA SECUNDARĂ DUPĂ AVC ISCHEMICE a fost abrogat de pct. 20 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.DCI: EPOETINUM ALFAIndicaţiiTratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei şi a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL şi indice de saturare a transferinei peste 20%).TratamentŢinta tratamentuluiŢinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% şi a feritinei serice între 200-500 ng/mL.Doze, cale de administrare1. Doza iniţială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL şi de 100 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână.2. Ajustarea dozei se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei ţintă:a. dacă Hb creşte cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;b. dacă Hb creşte cu mai puţin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se creşte doza cu 25%;c. dacă Hb creşte cu 0,5-1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.3. După atingerea Hb ţintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreţinere, respectiv doza minimă care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb (de regulă 30-50% din doza de iniţiere). Administrarea se face de preferinţă pe cale subcutantată, de 1-3 ori pe săptămână.4. Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11-12 g/dL. Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă:a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5-1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1-2 unităţi de masă eritrocitară pentru menţinerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 10^9/L) şi hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roşii (sub 5% eritroblaşti, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roşii) şi evidenţierea anticorpilor serici blocanţi anti-eritropoietină.Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi lunar după stabilirea dozei de întreţinere.2. Indicele de saturare transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin.PrescriptoriMedici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.DCI: DARBEPOETINUM ALFAIndicaţiiTratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei şi a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL şi indice de saturare a transferinei peste 20%).TratamentŢinta tratamentuluiŢinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% şi a feritinei serice între 200-500 ng/mL.Doze, cale de administrare1. Doza iniţială este de 0,45 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb > 7 g/dL şi 0,6 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb < 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, odată pe săptămână.2. Ajustarea doze i se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei ţintă:a. dacă Hb creşte cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;b. dacă Hb creşte cu mai puţin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se creşte doza cu 25%;c. dacă Hb creşte cu 0,5-1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.3. După atingerea Hb ţintă, doza de darbepoetinum alfa trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreţinere, respectiv doza minimă care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb (de regulă 30-50% din doza de iniţiere). Administrarea se face pe cale subcutantată sau intravenoasă, odată la două săptămâni.4. Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11-12 g/dL. Tratamentul cu darbepoetinum alfa este întrerupt dacă:a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5-1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1-2 unităţi de masă eritrocitară pentru menţinerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) şi hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roşii (sub 5% eritroblaşti, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roşii) şi evidenţierea anticorpilor serici blocanţi anti-eritropoietină.Monitorizare1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi lunar după stabilirea dozei de întreţinere.2. Indicele de saturare transferinei şi feritină serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu darbepoetin alfa.PrescriptoriMedici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru darbepoetinum alfa, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.MEDICAŢIA ADJUVANTĂ TERAPIEI ANTIVIRALE ÎN HEPATITE CRONICEDCI: FILGRASTIMIndicaţii - Utilizarea filgrastim pentru susţinerea terapiei antivirale la doze optimeTratamentDoze- Se începe administrarea de filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile consecutiv dacă granulocitele scad la 1.000 mmc.- Gr: 750-1.000 mmc:- filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile;- doză întreagă de interferon.- Gr: 500-750 mmc:- filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile;- reducerea dozei de interferon conform protocolului.- Gr: < 500 mmc:- filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile;- întreruperea interferonului conform protocolului.MonitorizareMonitorizarea se realizează prin identificarea săptămânală a numărului de granulocite.PROTOCOL TERAPEUTIC SULODEXIDUM (B014I)Sulodexide prezintă o acţiune antitrombotică marcantă atât la nivel arterial cât şi venos.De asemenea, acţiunea antitrombotică este susţinută de inhibarea aderării plachetare şi de activarea sistemului fibrinolitic tisular şi circulator. Sulodexide normalizează parametrii alteraţi ai vâscozităţii sanguine, această acţiune se manifestă în special prin scăderea concentraţiilor plasmatice ale fibrinogenului.I. Criterii de includere în tratamentul specific:Sulodexide este indicat în:- prevenţia şi stoparea complicaţiilor diabetului: nefropatia diabetică, retinopatia diabetică şi piciorul diabetic. Prin administrarea de Sulodexide poate fi evitată amputarea piciorului diabetic şi se poate opri evoluţia retinopatiei şi nefropatiei diabetice,- tromboză venoasă profundă (TVP) şi în prevenţia recurentei TVP,- ameliorarea semnificativă a factorilor de risc pentru afecţiunile vasculare şi progresia bolii vasculare, recurentă unor episoade ischemice fatale şi nonfatale,- tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP), şi în alte patologii care pot fi considerate ca o consecinţă a unui proces aterosclerotic,- tratamentul simptomatic al claudicaţiei intermitente/tratamentul durerii de repaus,- tratament al unei leziuni ischemice,- tratamentul insuficienţei cronice venoase (IVC) în oricare din stadiile CEAP (CO, C1, C2, C3, C4, C5, C6). Sulodexide este capabil să amelioreze semnele clinice şi simptomele şi, în particular, este capabil să accelereze vindecarea ulcerului, când se combină cu terapia compresivă.Nu există date disponibile în literatura de specialitate, privind variaţia eficacităţii Sulodexide în relaţie cu profiluri specifice de pacient. Din studiile existente rezultă ca eficacitatea Sulodexide nu depinde de vârsta, sexul pacientului şi nici de severitatea bolii, administrarea Sulodexide fiind benefică pentru toate aceste categorii de pacienţi.II. Doze şi mod de administrareCapsule moi: doza recomandată este de 250-500 ULS (1-2 capsule moi Sulodexide) de 2 ori pe zi.Capsulele moi se administrează oral, la distanţă de mese.Soluţie injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluţie injectabilă Sulodexide) pe zi, administrată intramuscular sau intravenos.În general, este indicat să se înceapă tratamentul cu soluţia injectabilă Sulodexide şi, după 15 - 20 zile de tratament, să se continue cu capsule moi Sulodexide timp de 30 - 40 zile. Ciclul terapeutic complet se va repeta cel puţin de două ori pe an.Doza şi frecvenţa administrării pot fi modificate la indicaţiile medicului.Datorită toleranţei deosebite şi a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date publicate ce ar recomanda scăderea dozelor, faţă de dozele recomandate uzual.Tratamentul cu Sulodexide este un tratament de lungă durată, fiind destinat unor afecţiuni cronice şi de prevenţie a complicaţiilor diabetului.----------Punctul II Doze şi mod de administrare dinprotocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 35, cod (B014I), DCI: SULODEXIDUM se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei 4 din ORDINUL nr. 162 din 10 martie 2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, conform pct. 4 al art. I din acelaşi act normativ.III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Acţiunea antitrombotică este datorată inhibării, dependente de doză, a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferenţa cu trombină rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influenţată. Astfel că, în ciuda proprietăţilor antitrombotice, Sulodexide nu prezintă efecte secundare hemoragice, când este administrat oral şi are un risc hemoragic redus comparativ cu alţi glicozaminogligani terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina şi heparina cu greutate moleculară mică) când se administrează pe cale parenterală, probabil ca o consecinţă a unei interacţiuni mai reduse cu antitrombina III şi a inhibiţiei simultane a cofactorului II al heparinei, obţinându-se o inhibiţie semnificativă a trombinei cu o anti-coagulare sistemică minimă.Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagulării nu este necesară la dozele sugerate şi terapia combinată cu medicamente potenţial hemoragice (ca acidul acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este sigură.IV. ContraindicaţiiHipersensibilitate la Sulodexide, heparina, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienţii produsului. Diateză şi boli hemoragice.V. Reacţii adverseConform sumarului caracteristicilor produsului reacţiile adverse apar ocazional:Capsule moi: tulburări gastro-intestinale cum sunt greata, vărsături şi epigastralgii.Soluţie injectabilă: durere, senzaţie de arsură şi hematom la locul injectării. De asemenea, în cazuri rare, pot să apară fenomene de sensibilizare cu manifestări cutanate sau la alte nivele.VII. Iniţierea tratamentuluiDeoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboza) medicii care iniţiază tratamentul sunt toţi specialiştii care diagnostichează şi tratează boli vasculare cu risc de tromboză.VIII. Continuarea tratamentuluiContinuarea tratamentului se face de către medicul de familie. Medicul specialist emite prima reţetă, alături de scrisoarea medicală, eliberată în condiţiile legii, necesară medicului de familie, pentru a continua tratamentul cu Sulodexide.DCI: EPTACOG ALFA ACTIVATUMI. Definiţia afecţiunii:Hemofilia congenitală este o afecţiune hematologică, caracterizată prin absenţa unuia dintre factorii coagulării: FVIII (hemofilie A) sau FIX (hemofilie B). Afectează aproape în exclusivitate numai sexul masculin şi este întâlnită în toate clasele socio-economice, demografice sau etnice. În aproape o treime din cazurile de hemofilie nu există un istoric familial al bolii şi se presupune că este datorată unei mutaţii genetice spontane.Incidenţa hemofiliei congenitale este de 1:5.000 băieţi nou-născuţi şi se estimează că în lume sunt aproximativ 350.000 persoane cu hemofilie severă sau moderată, de tip A sau B.Apariţia anticorpilor este una dintre cele mai serioase complicaţii ale terapiei de substituţie la pacienţii cu hemofilie congenitală.Inhibitorii sunt anticorpi anti FVIII sau FIX, care reduc dramatic efectul hemostatic al concentratelor de FVIII sau FIX, astfel încât tratamentul devine ineficient.Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienţii cu forme severe de boală şi duc la creşterea mortalităţii şi morbidităţii.II. Stadializarea afecţiunii:Incidenţa inhibitorilor este de aproximativ 15-30% la pacienţii cu hemofilie A., iar în hemofilia B incidenţa inhibitorilor este mai scăzută (aproximativ 5%). Într-un studiu danez, mortalitatea pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori a fost de 5,3 ori mai mare decât cea a pacienţilor fără inhibitori.Fără acces la tratament, hemofilia este o afecţiune letală.III. Criterii de includere: (vârstă, sex, parametrii clinico-biologici, etc.)NovoSeven(R) este indicat pentru tratamentul episoadelor de sângerare şi pentru prevenirea sângerării legată de proceduri invazive sau intervenţii chirurgicale la următoarele grupuri de pacienţi:● pacienţi cu hemofilie ereditară şi valori ale inhibitorilor factorilor de coagulare VIII sau IX într-un titru > 5 UB● pacienţi cu hemofilie ereditară la care se aşteaptă un răspuns anamnestic intens la administrarea de factor VIII sau IX● pacienţi cu hemofilie dobândităindiferent de vârstă sau sex (în cazul hemofiliei dobândite).IV. Tratament: (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)a. Hemofilia A sau B cu inhibitori sau cu răspuns anamnestic crescutEpisoade de sângerări uşoare sau moderate (inclusiv tratamentul la domiciliu)Iniţierea precoce a tratamentului s-a dovedit eficace în tratarea sângerărilor articulare uşoare sau moderate, musculare şi cutaneo-mucoase. Se pot recomanda două regimuri de dozaj:- două până la trei injecţii a câte 90 мg/kg administrate la intervale de trei ore; dacă este necesară continuarea tratamentului, poate fi administrată o doză suplimentară de 90 мg/kg;- o singură injecţie cu 270 мg/kg.Durata tratamentului la domiciliu nu trebuie să depăşească 24 de ore.Episoade de sângerări severeDoza iniţială recomandată este de 90 мg/kg şi poate fi administrată în drum spre spital în cazul pacienţilor trataţi în mod uzual. Dozele următoare variază în funcţie de tipul şi severitatea hemoragiei. Un episod hemoragic major poate fi tratat timp de 2-3 săptămâni sau mai mult, dacă se justifică din punct de vedere clinic.Proceduri invazive/intervenţii chirurgicaleImediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doză iniţială de 90 мg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore şi apoi la intervale de 2-3 ore în primele 24-48 ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea clinică a pacientului. Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi timp de 2-3 săptămâni până la obţinerea vindecării.Dozajul la copii:Copiii au clearance-ul mai rapid decât adulţii, de aceea pot fi necesare doze mai mari de FVIIa r pentru a se obţine concentraţii plasmatice similare celor de la adulţi.b. Hemofilia dobândităDoze şi intervalul dintre dozeNovoSeven trebuie administrat cât mai curând posibil după debutul sângerării. Doza iniţială recomandată, administrată injectabil intravenos în bolus, este de 90 мg/kg. Intervalul iniţial dintre doze trebuie să fie de 2-3 ore. Odată obţinută hemostază, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv, la fiecare 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.V. Monitorizarea tratamentului: (parametrii clinico-paraclinici, periodicitate)Nu este necesară monitorizarea tratamentului cu NovoSeven. Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la administrarea de NovoSeven trebuie să orienteze dozele necesare. S-a dovedit că după administrarea de rFVIIa timpul de protrombină (TP) şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) se scurtează, însă nu s-a demonstrat o corelaţie între TP, aPTT şi eficacitatea clinică a rFVIIa.VI. Criterii de excludere din tratament:Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare, cum sunt intoleranţa la fructoză, sindromul de malabsorbţie a glucozei sau insuficienţa zaharazei-izomaltazei, nu trebuie să utilizeze acest medicament.Hipersensibilitatea cunoscută la substanţa activă, la excipienţi, sau la proteine de şoarece, hamster sau bovine poate fi o contraindicaţie la utilizarea NovoSeven.- reacţii adverse:Din experienţa acumulată după punerea pe piaţă a medicamentului, reacţiile adverse sunt rare (< 1/1000 doze standard). După analiza pe clase de organe, aparate şi sisteme, frecvenţa raportărilor reacţiilor adverse după punerea pe piaţă a medicamentului, incluzând reacţiile grave şi mai puţin grave au inclus: reacţii alergice, evenimente trombotice arteriale, evenimente trombotice venoase, (la pacienţii predispuşi la asemenea afecţiuni), etc.- co-morbidităţiÎn stări patologice în care factorul tisular poate fi exprimat mai mult decât se consideră a fi normal, tratamentul cu NovoSeven ar putea asocia un risc potenţial de dezvoltare a evenimentelor trombotice sau de inducere a coagulării intravasculare diseminate (CID). Astfel de situaţii pot include pacienţi cu boală aterosclerotică avansată, sindrom de zdrobire, septicemie sau CID.- non-responderiNovoSeven este tratamentul de elecţie pentru persoanele cu hemofilie congenitală cu inhibitori datorită eficacităţii sale crescute, debutului rapid de acţiune şi siguranţei virale. Studiile au demonstrat o eficacitate de 92% în primele 9 ore de la administrare pentru doza de 90 мg/kg şi de 90,5% pentru doza unică de 270 мg/kg.Iniţierea precoce a tratamentului creşte eficacitatea NovoSeven.- non-compliant - nu este cazulDoza unică de NovoSeven(R) de 270 mcg/kg creşte complianţa la tratament, scade necesitatea administrărilor intravenoase multiple, duce la conservarea patului venos. Reducerea numărului de injecţii duce şi la îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.VII. Reluare tratament: (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatită cronică virală)- nu este cazulVIII. PRESCRIPTORI- medici hematologi- medici de specialitate cu competenţă în hematologie- medici de specialitate anestezie şi terapie intensivă- medici pediatric----------Punctul VIII Prescriptori din pprotocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 36, cod (B015D), DCI: EPTACOG ALFA ACTIVATUM se modifică şi se înlocuieşte potrivit anexei 5 din ORDINUL nr. 162 din 10 martie 2015, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 172 din 12 martie 2015, conform pct. 5 al art. I din acelaşi act normativ.COMISIA DE HEMATOLOGIE ŞI TRANSFUZII A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICEDCI DIOSMINUMI. CRITERII DE ELIGIBILITATE● insuficienţa venoasă cronică în stadiul CEAP C0s, C1, C2, C3, C4, C5, C6● boala hemoroidalăII. Tratament A) Insuficienţa Venoasă Cronică în funcţie de stadiul bolii, după următorul protocol:1. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C0sDescrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienţi fără semne palpabile sau vizibile de Insuficienţă Venoasă Cronică dar cu simptome caracteristice: durere, senzaţie de picior greu, senzaţie de picior umflat, crampe musculare, prurit, iritaţi cutanate şi oricare alte simptome atribuabile Insuficienţa Venoasă Cronică.Modalităţi terapeutice:- schimbarea stilului de viaţă;- tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;- contenţie elastică în funcţie de fiecare caz în parte.2. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C1Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienţi cu telangiectazii (venule intradermice confluate şi dilatate cu diametrul mai mic de 1 mm) sau vene reticulare (vene subdermice dilatate, cu diametrul între 1 şi 3 mm, tortuoase).Modalităţi terapeutice:- schimbarea stilului de viaţă;- tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;- contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte;- scleroterapie.3. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C2Descrierea pacienţilor conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienţi cu vene varicoase - dilataţii venoase subcutanate mai mari de 3 mm diametru în ortostatism. Acestea pot să implice vena safenă, venele tributare safenei sau venele non-safeniene. Au cel mai frecvent un aspect tortuos.Modalităţi terapeutice:- schimbarea stilului de viaţă;- tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;- contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte;- scleroterapie;- tratament chirurgical*).----------*) Tehnica va fi selectată în funcţie de fiecare caz în parte şi în funcţie de dotarea şi experienţa centrului medical4. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C3Descrierea pacientului în conformitate cu clasificarea CEAP revizuită: sunt pacienţi cu edeme - definite ca şi creşterea perceptibilă a volumului de fluide la nivelul pielii şi ţesutului celular subcutanat, evidenţiabil clinic prin semnul godeului. De cele mai multe ori edemul apare în regiunea gleznei dar se poate extinde la picior şi ulterior la nivelul întregului membru inferior.Modalităţi terapeutice:- schimbarea stilului de viaţă;- tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;- contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte.5. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C4Descrierea pacientului conform clasificării CEAP revizuite:C4a - pacienţi care prezintă:- pigmentaţia - colorarea brun închis a pielii datorită extravazării hematiilor. Apare cel mai frecvent în regiunea gleznei dar se poate extinde către picior, gambă şi ulterior coapsă.- Eczema: dermatită eritematoasă care se poate extinde la nivelul întregului membru inferior. De cele mai multe ori este localizată în apropierea varicelor dar poate apare oriunde la nivelul membrului inferior. Este cel mai frecvent consecinţa Insuficienţei Venoase Cronice, dar poate să fie şi secundară tratamentelor locale aplicate.C4b - pacienţi care prezintă:- Lipodermatoscleroză: fibroză postinflamatorie cronică localizată a pielii şi ţesutului celular subcutanat, asociată în unele cazuri cu contractură a tendonului Ahilean. Uneori este precedată de edem inflamator difuz, dureros. În acest stadiu pretează la diagnostic diferenţial cu limfangita, erizipelul sau celulita. Este un semn al Insuficienţei Venoase Cronice foarte avansate.- Atrofia albă: zone circumscrise de tegument atrofic, uneori cu evoluţie circumferenţială, înconjurate de capilare dilatate şi uneori de hiperpigmentare.Modalităţi terapeutice:- schimbarea stilului de viaţă;- tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;- contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte.6. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C5, 6Definirea tipului de pacient conform cu clasificarea CEAP revizuită:C5 - ulcer venos vindecatC6 - ulcer venos activ - leziune ce afectează tegumentul în totalitate, cu lipsă de substanţă care nu se vindecă spontan. Apare cel mai frecvent la nivelul gleznei.Modalităţi terapeutice:- schimbarea stilului de viaţă;- tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;- contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte;- tratament topic local*);-----------*) Tratamentul topic local va fi ales în concordanţă cu fiecare caz în parte- tratament antibiotic sistemic**).-----------**) Tratamentul antibiotic local este de evitat datorită riscului de selectare a unei flore bacteriene rezistente sau plurirezistente la antibiotice. Se recomandă administrarea de antibiotice sistemice în prezenţa unor dovezi bacteriologice de infecţie tisulară cu streptococ beta-hemolitic. B) Boala Hemoroidală1. Atacul hemoroidal acut:Descrierea pacientului cu episod hemoroidal acut: pacient cu sau fără antecedente de boală hemoroidală dar care prezintă: durere, prolaps anal, proctită şi sângerare, uneori însoţite de prurit anal.Modalităţi terapeutice:- schimbarea stilului de viaţă;- tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 6 tablete zilnic x 4 zile, apoi 4 tablete x 3 zile urmate de tratament de 2 tablete pe zi- antialgice eventual tratament topic local- tratamentul anemiei în cazul în care pierderea de sânge a fost importantă2. Boala Hemoroidală CronicăDescrierea pacientului: Pacient cu antecedente de episod hemoroidal dar care nu are în prezent simptome sau semne hemoroidale.Modalităţi terapeutice:- schimbarea stilului de viaţă şi a obiceiurilor alimentare;- tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic3. Managementul gravidelor cu Episod Acut HemoroidalSarcina este un factor de risc pentru apariţia sau evoluţia Bolii Hemoroidale, mai ales din al doilea trimestru.Modalităţi terapeutice:- schimbarea stilului de viaţă şi a obiceiurilor alimentare;- tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic4. Managementul pacienţilor cu BH la care s-a efectuat hemoroidectomiePacientul cu Boală Hemoroidală la care s-a intervenit prin hemoroidectomie poate prezenta în unele cazuri sângerări şi dureri postoperatorii prelungite.Modalităţi terapeutice:- schimbarea stilului de viaţă şi a obiceiurilor alimentare;- tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronicPrescriptoriPrescrierea este efectuată de către medici specialişti cardiologi, internişti, dermatologi, chirurgi şi medicii de familie.-------------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 37, cod (B009I) a fost modificat şi completat potrivit anexei 6 din ORDINUL nr. 536 din 8 august 2013, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 525 din 21 august 2013, conform pct. 6 al art. I din acelaşi act normativ.TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC PENTRU PROTEZELE VALVULAREAbrogat.----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 38, cod (BB01I) DCI TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC PENTRU PROTEZE VALVULARE a fost abrogat de pct. 21 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.PROTOCOL TERAPEUTIC AL HEMOFILEI A şi B şi AL BOLII VON WILLEBRANDHEMOFILIA A şi BI. DATE GENERALEHemofilia este o afecţiune hemoragică:- congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B)- dobândită, caracterizată prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori împotriva factorilor de coagulare VIII sau IX propriiHEMOFILIA CONGENITALĂ A şi BÎn funcţie de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei:- forma uşoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml)- forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1- 5% (0,01-0,05 UI/ml)- forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml)Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale frecvenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Incidenţa bolii este de 20 - 25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A şi 20% de hemofilia B. Proporţia formelor severe (nivelul FVIII / IX < 1%) este pentru hemofilia A de 50 - 70%, iar pentru hemofilia B, de 30 - 50%.Manifestările hemoragiceFenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendinţa la hemoragii spontane sau provocate în funcţie de severitatea deficitului de factor de coagulare. (Tabel 1, 2)Tabel nr. 1: Corelaţia dintre severitatea episoadelor hemoragice şi nivelul factorului de coagulare┌──────────────────────┬───────────────────────────────────────────┐│Severitatea Hemofiliei│Caracteristicile sângerării ││(nivelul factorului │ ││VIII/IX în procente) │ │├──────────────────────┼───────────────────────────────────────────┤│Severă │Hemoragii frecvente, spontane mai ales la ││(F VIII / IX <1%) │nivelul articulaţiilor şi muşchilor, în ││ │general fără o cauză precizată │├──────────────────────┼───────────────────────────────────────────┤│Moderată │Rar hemoragiile pot apare spontan; ││(F VIII / IX 1 - 5%) │hemoragii grave prelungite în urma ││ │traumatismelor sau intervenţiilor ││ │chirurgicale │├──────────────────────┼───────────────────────────────────────────┤│Uşoară │Hemoragii severe şi prelungite în cazul ││(F VIII / IX 5 - 40%) │traumatismelor majore sau intervenţiilor ││ │chirurgicale │└──────────────────────┴───────────────────────────────────────────┘Tabel nr. 2 - Frecvenţa episoadelor hemoragice în funcţie de localizare┌────────────────────────┬───────────────┐│Localizarea hemoragiilor│Frecvenţa (%) │├────────────────────────┼───────────────┤│Hemartroze │70 - 80 │├────────────────────────┼───────────────┤│Hemoragii muscular │10 - 20 │├────────────────────────┼───────────────┤│Alte hemoragii majore │5 - 10 │├────────────────────────┼───────────────┤│Hemoragii SNC │< 5 │└────────────────────────┴───────────────┘În funcţie de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viaţa în pericol (tabel 3).Tabel nr. 3┌───────────────────────────┬───────────────────────────────────┐│Hemoragii severe │Hemoragii care pun viaţa în pericol│├───────────────────────────┼───────────────────────────────────┤│- Articulaţii │- Cerebrale (SNC) │├───────────────────────────┼───────────────────────────────────┤│- Musculatura şi ţesuturile│ ││moi │- Gastrointestinale (GI) │├───────────────────────────┼───────────────────────────────────┤│- Bucale/nazale/intestinale│- Gât/faringe │├───────────────────────────┼───────────────────────────────────┤│- Hematurie │- Traumatisme severe │└───────────────────────────┴───────────────────────────────────┘II. PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIŢIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALEDiagnosticulSuspiciunea de diagnostic● anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic)● diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic)● circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice)Confirmarea diagnosticului şi precizarea tipului de hemofilie● timp parţial de tromboplastină activat (TPTA)● timp de consum de protrombină● timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe şi nefiind indicate ca teste screening (tab nr. 4)● corecţia timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi şi plasmă absorbită pe sulfat de bariu● determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenicăTabel nr. 4 - Interpretarea testului screening┌───────────────────────┬───────┬──────────┬────────────┬──────────────┐│ Diagnostic posibil │ TP │ TPTA │ Timp de │Nr. Trombocite││ │ │ │ sângerare │ │├───────────────────────┼───────┼──────────┼────────────┼──────────────┤│Normal │Normal │Normal │Normal │Normal │├───────────────────────┼───────┼──────────┼────────────┼──────────────┤│Hemofilie A sau B │Normal │Prelungit │Normal │Normal │├───────────────────────┼───────┼──────────┼────────────┼──────────────┤│Boala von Willebrand │Normal │Normal sau│Normal sau │Normal sau ││ │ │prelungit │prelungit │redus │├───────────────────────┼───────┼──────────┼────────────┼──────────────┤│Defect de trombocite │Normal │Normal │Normal sau │Normal sau ││ │ │ │prelungit │redus │└───────────────────────┴───────┴──────────┴────────────┴──────────────┘Precizarea formei de severitate a hemofiliei● determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică.Identificarea inhibitorilor● determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de recovery şi stabilirea timpului de înjumătăţire a FVIII şi FIXIII. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALEA. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ CONTINUĂ 1) Definiţii:Profilaxie primară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an) regulat iniţiat înainte de apariţia afectării articulare documentată clinic şi/sau imagistic, înainte de apariţia celei de-a doua hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*) şi înaintea vârstei de 2-3 ani. Notă

    ──────────

    *) Articulaţii mari: gleznă, genunchi, şold, cot şi umăr

    ──────────
    Profilaxie secundară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după apariţia a două sau mai multe hemartroze la nivelul articulaţiilor mari*) dar înainte de apariţia afectării articulare documentată clinic şi/sau imagistic. Notă

    ──────────

    *) Articulaţii mari: gleznă, genunchi, şold, cot şi umăr

    ──────────
    Profilaxie terţiară: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după debutul afectării articulare documentată clinic şi imagistic.Tratamentul continuu: definit ca intenţia de tratament pentru 52 de săptămâni pe an şi un minim de administrări definit a priori pentru cel puţin 45 săptămâni (85%) pe an. 2) Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie. 3) Criterii de includere- Pacienţii cu vârsta 1- 18 ani şi pacienţii cu vârsta peste 18 ani la care s-a început deja tratamentul profilactic din perioada copilăriei, cu formă congenitală severă de boală (deficit congenital de FVIII sau FIX ≤ 1% sau 1-2% cu fenotip sever*)), fără inhibitori) Notă

    ──────────

    *) fenotip sever = cel puţin 4 sângerări într-o perioadă de 6 luni documentat clinic

    ──────────
    4. TratamentProduse:Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinantHemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinantDoze:Hemofilia A: concentrate de FVIII de coagulare cu 25-50 UI factor VIII/kg/doza, de 3-4 ori pe săptămână în zile alternative sau chiar zilnic, în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient.Hemofilia B: concentrate de FIX de coagulare cu 25-50 UI factor IX/kg/doza de 2 ori pe săptămână la 3-4 zile interval sau în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient.Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. La iniţiere şi la vârste foarte mici intervalul de administrare trebuie stabilit de medical pediatru sau hematolog, făcându-se cu doze mai mici şi la interval mai mare, cu escaladare progresivă, în funcţie de fenotipul fiecărui pacient.5. Monitorizarea tratamentului- Monitorizarea clinică şi paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori, după cum urmează:● la copii, la iniţierea tratamentului substitutiv, dozarea inhibitorilor trebuie făcută odată la fiecare 5 zile de expunere până se ajunge la 20 de zile de expunere, ulterior testarea se face la fiecare 10 zile de expunere până la atingerea a 21-50 de zile de expunere şi apoi de cel puţin 2 ori pe an până la 150 de zile de expunere; ulterior determinarea inhibitorilor trebuie efectuată cel puţin odată pe an, înainte de intervenţii chirurgicale sau în caz de răspuns suboptimal; este necesar controlul inhibitorilor şi după substituţii masive (peste 5 zile), la cei cu mutaţii favorizante pentru inhibitori sau post-chirurgical6. Criterii de schimbare a tratamentului● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament● Modificarea protocolului individual la pacienţii care necesită doze şi ritm crescute de administrare (regim alternativ 1 zi da 1 zi nu sau zilnic).● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare.B. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ INTERMITENTĂ/DE SCURTĂ DURATĂ ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ1. Definiţie:Profilaxia intermitentă (periodică) sau de scurtă durată: tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp care nu depăşeşte 20 de săptămâni consecutive într-un an sau intre 20 - 45 de săptămâni în cazurile selectate şi bine documentate.2. Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu alta localizare cu potenţial risc vital, şi îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie.3. Criterii de includere- Pacienţii cu hemofilie indiferent de vârstă:* pe perioada curelor de recuperare locomotorie fizico-kinetoterapeutică, perioada stabilită fiind bine documentată.* în caz de articulaţii ţintă (> 4 sângerări într-o articulaţie într-o perioadă de 6 luni) bine documentat.* în caz de efort fizic intensiv (călătorie, ortostatism prelungit, vacanţă/concediu) pe o perioadă care să nu depăşească anual 20 de săptămâni.* prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potenţial risc vital bine documentat (vezi tabel nr.3)* pacienţii la care s-a efectuat protezare articulară4. TratamentSubstituţia se face adaptat la factorul deficitar:* F VIII în hemofilia A* F IX în hemofilia B* agenţi de tip by pass în formele de boală cu inhibitori (rFVIIa, APCC)- doza şi ritmul de administrare se adaptează fiecărui pacient în funcţie de situaţia mai sus menţionată în care se încadrează- durata medie este de 8 săptămâni, cu prelungire în cazuri speciale (după intervenţii de artroplastie, kinetoterapie intensivă, la efort fizic excesiv, accidente hemoragice cu potenţial risc vital), dar nu peste 45 săptămâni/an.5. Monitorizarea tratamentului● Monitorizarea lunară clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice cu orice localizare sau a statusului articular● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori.6. Criterii de schimbare a tratamentului● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulareC. TRATAMENTUL «ON DEMAND» (CURATIV) AL ACCIDENTELOR HEMORAGICE IN HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI1. Obiective: oprirea evenimentului hemoragic instalat2. Criterii de includere- Pacienţi cu hemofilie congenitală fără inhibitori, cu episod hemoragic- Vârsta: orice grupă de varstă- Orice grad de severitate3. TratamentProduse:Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinantHemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinantDoza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII / IX, de sediul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului. (Tabel 5, 6)Hemofilia A:Doze:Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie:1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.Astfel, doza necesară per 1 administrare este determinata utilizând următoarea formulă:Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic┌───────────────┬─────────────────┬────────────────────────────────────────────┐│ Gravitatea │Nivelul plasmatic│ Frecvenţa de administrare (ore) / ││ hemoragiei │de factor VIII │ durata tratamentului (zile) ││ │necesar (% din │ ││ │normal sau UI/dl)│ │├───────────────┼─────────────────┼────────────────────────────────────────────┤│Hemartroze, │ 20 - 40 │Se administrează injecţii repetate la ││hemoragii │ │fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore, în ││musculare │ │cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), ││sau orale │ │până la remiterea colecţiei hemoragice ││ │ │confirmată clinic şi imagistic │├───────────────┼─────────────────┼────────────────────────────────────────────┤│Hemoragii │ 30 - 60 │Se administrează injecţii repetate la ││musculare │ │fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore în ││sau hematoame │ │cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până││extinse │ │la remiterea colecţiei hemoragice ││ │ │confirmată clinic şi imagistic │├───────────────┼─────────────────┼────────────────────────────────────────────┤│Hemoragii care │60 - 100 -iniţial│Se administrează injecţii repetate la ││pun viaţa în │50 - întreţinere │fiecare 8 - 24 de ore (de la 6 la 12 ore în ││pericol │ │cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până││(cerebral, │ │la remiterea colecţiei hemoragice confirmată││faringian, zona│ │clinic şi imagistic ││gâtului, │ │ ││gastro- │ │ ││intestinal) │ │ │└───────────────┴─────────────────┴────────────────────────────────────────────┘Hemofilia B:Doze:Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală.Astfel, doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1Tabel nr. 6 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic┌───────────────────────┬────────────────┬─────────────────────────────────────┐│Gravitatea hemoragiei │Nivel necesar de│ Frecvenţa administrării (ore)/ ││ │factor IX (% din│ Durata terapiei (zile) ││ │normal sau în │ ││ │UI/dl) │ │├───────────────────────┼────────────────┼─────────────────────────────────────┤│Hemartroză, sângerare │ 20 - 40 │Se administrează injecţii repetate la││musculară sau sângerare│ │intervale de 24 ore, până la ││orală │ │remiterea colecţiei hemoragice ││ │ │confirmată clinic şi imagistic │├───────────────────────┼────────────────┼─────────────────────────────────────┤│Sângerare musculară mai│ 30 - 60 │Se administrează injecţii repetate la││extinsă sau hematom │ │intervale de 24 ore, până la ││compresiv │ │remiterea colecţiei hemoragice ││ │ │confirmată clinic şi imagistic │├───────────────────────┼────────────────┼─────────────────────────────────────┤│Hemoragii ameninţătoare│ 60 - 100 │Se administrează injecţii repetate la││de viaţă │ │intervale de 8-24 ore, până la ││ │ │remiterea colecţiei hemoragice ││ │ │confirmată clinic şi imagistic │└───────────────────────┴────────────────┴─────────────────────────────────────┘Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia medicului pediatru/hematolog.4. Monitorizarea tratamentului● Evaluarea răspunsului la tratament● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori.Tratamentul «on demand» se administrează până la dispariţia hemartrozei/hematomului/sângerării confirmate clinic şi/sau imagistic (ecografie, CT, RMN etc în funcţie de situaţie)5. Criterii de schimbare a tratamentului● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament● Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII/IXD. TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ÎN CAZUL INTERVENŢIILOR CHIRURGICALE ŞI ORTOPEDICE PENTRU HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORI1. Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice2. Criterii de includerePacienţi, indiferent de vârsta, cu hemofilie congenitală fără inhibitori care necesită intervenţii chirurgicale sau ortopedice.Tabel nr. 7 Definiţia invazivităţii intervenţiei┌────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│ Minore │Orice procedură operativă invazivă unde sunt manipulate numai pielea,││ │mucoasele sau ţesutul conjunctiv superficial, de exemplu: implantarea││ │pompelor în ţesutul subcutanat, biopsii cutanate sau proceduri ││ │dentare simple. │├────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────────────┤│Majore │Orice procedură invazivă care necesită anestezie generală şi / sau în││ │cazul unuia/ asocierii următoarelor proceduri: ││ │ v abordarea chirurgicală a unei cavităţi ││ │ v traversarea chirurgicală a unei bariere mezenchimale (de exemplu, ││ │ pleura, peritoneu sau dura mater) ││ │ v deschiderea unui strat de fascie ││ │ v excizarea unui organ ││ │ v modificarea anatomiei normale viscerale │└────────┴─────────────────────────────────────────────────────────────────────┘3. TratamentProduse:Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinantHemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinantHemofilia A:Doza: este dependentă de gradul de invazivitate a intervenţiei, crescând în cantitate şi durată de la intervenţii minore la cele majore (Tabel 8, 9)Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie:1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.Doza necesară per 1 administrare este determinata utilizând următoarea formulă:Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.Tabel nr. 8 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de tipul de intervenţie chirurgicală┌─────────────────────┬─────────────────┬──────────────────────────────────────┐│Tipul de │Nivelul plasmatic│ Frecvenţa de administrare (ore) / ││intervenţie │de factor VIII │ durata tratamentului (zile) ││Chirurgicală │necesar (% din │ ││ │normal sau UI/dl)│ │├─────────────────────┼─────────────────┼──────────────────────────────────────┤│Minore │30 - 60(pre, │Se administrează injecţii repetate la ││Incluzând │intra şi │fiecare 12 ore (de la 12 la 24 de ore ││extracţiile │postoperator) │în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ││dentare │ │ani), până când se obţine cicatrizarea│├─────────────────────┼─────────────────┼──────────────────────────────────────┤│Majore │80 - 100 (pre, │Se administrează injecţii repetate la ││ │intra şi post │fiecare 8- 12 ore (de la 6 până la 24 ││ │operator) │de ore, în cazul pacienţilor cu ││ │ │vârsta sub 6 ani) cu menţinerea ││ │ │nivelului plasmatic de 80-100% ││ │ │până când se obţine cicatrizarea, apoi││ │ │se continuă tratamentul timp de cel ││ │ │puţin 10-14 zile, pentru a menţine un ││ │ │nivel al activităţii Factorului VIII ││ │ │de 30-60% (UI/dl). │└─────────────────────┴─────────────────┴──────────────────────────────────────┘Hemofilia B:Doze:Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală.Doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1Tabel nr. 9 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale┌────────────────────┬──────────────────┬──────────────────────────────────────┐│Tipul de intervenţie│Nivelul plasmatic │ Frecvenţa de administrare (ore) / ││Chirurgicală │de factor IX │ durata tratamentului (zile) ││ │necesar (% din │ ││ │normal sau Ul/dl) │ │├────────────────────┼──────────────────┼──────────────────────────────────────┤│Minore, inclusiv │30 - 60(pre, intra│Se administrează injecţii repetate la ││extracţia dentară │şi postoperator) │intervale de 24 ore până se obţine ││ │ │cicatrizarea │├────────────────────┼──────────────────┼──────────────────────────────────────┤│Majore │80-100 (pre, intra│Se administrează injecţii repetate la ││ │şi postoperator) │fiecare 8-24 ore (de la 6 până la 24 ││ │ │de ore, în cazul pacienţilor cu vârsta││ │ │sub 6 ani) cu menţinerea nivelului ││ │ │plasmatic de 80-100% până când se ││ │ │obţine cicatrizarea, apoi terapie ││ │ │pentru cel puţin încă 10-14 zile, ││ │ │pentru menţinerea unei activităţi a ││ │ │F IX de 30%-60%. │└────────────────────┴──────────────────┴──────────────────────────────────────┘Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia medicului pediatru/hematolog.4. Monitorizarea tratamentului● evaluarea eficienţei hemostatice a tratamentului (Tabel 10)● monitorizarea exactă a pierderilor de sânge intra - şi postoperatorii● monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin evaluarea zilnică a activităţii plasmatice a factorului VIII / IX.● monitorizare cu atenţie, prin teste de laborator, a ratei de recovery şi a anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIXTabelul nr. 10 - Definirea evaluării eficienţei hemostatice în cazul procedurilor chirurgicale┌────────────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────┐│Tipul de răspuns│ Definiţia răspunsului │├────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────┤│Excelent │Intra- şi postoperator pierderile de sânge sunt similare ││ │(10%) cu cele ale pacientului fără hemofilie ││ │ - fără doze suplimentare de FVIII sau FIX faţă de cele ││ │ estimate ││ │ - nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a ││ │ pacientului fără hemofilie │├────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────┤│Bun │Intra- şi postoperator pierderea de sânge este uşor crescută ││ │faţă de pacientul fără hemofilie (între 10-25%) dar diferenţa││ │este evaluată de chirurg/ anestezist ca fiind nesemnificativă││ │clinic ││ │ ● fără doze suplimentare de FVIII sau FIX faţă de cele ││ │ estimate ││ │ ● nevoia de transfuzii de sânge similară cu cea a ││ │ pacientului fără hemofilie │├────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────┤│Satisfăcător │Intra- şi postoperator pierderile de sânge sunt crescute cu ││ │25-50% faţă de pacientul fără hemofilie şi este nevoie de ││ │tratament adiţional: ││ │ ● doze suplimentare de FVIII sau FIX faţă de cele ││ │ estimate ││ │ ● necesar de transfuzii de sânge de 2 ori mai mare ││ │ faţă de pacientul fără hemofilie │├────────────────┼─────────────────────────────────────────────────────────────┤│Prost/ Fără │Intra- şi postoperator pierderea de sânge este substanţial ││răspuns │semnificativ crescută (>50%) faţă de pacientul fără hemofilie││ │şi care nu este explicată de existenţa unei afecţiuni ││ │medicale/chirurgicale alta decât hemofilia ││ │ ● hipotensiune sau transfer neaşteptat la ATI datorită││ │ sângerărilor ││ │sau ││ │ ● creştere substanţială a necesarului de transfuzii ││ │ de > 2 ori faţă de necesarul anticipat │└────────────────┴─────────────────────────────────────────────────────────────┘5. Criterii de schimbare a tratamentului● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament● Dezvoltarea inhibitorilor anti FVIII sau anti FIXE. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE CU INHIBITORI1. Definiţia afecţiunii● Apariţia alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori ≥ 0,6 UB/ml este cea mai severă complicaţie asociată tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectată ori de câte ori pacientul nu mai răspunde la tratamentul cu factori de coagulare● Incidenţa dezvoltării inhibitorilor este de 20 - 30% la pacienţii cu hemofilie A formă severă, 5-10% la cei cu forme moderate, uşoare şi de < 5% la pacienţii cu hemofilie B● Inhibitorii se diferenţiază în funcţie de nivelul de răspunso Titru înalt (high responder) ≥= 5 BU; de obicei cu răspuns anamnestic*) la FVIII Notă

    ──────────

    *) În absenţa expunerii la F VIII / IX, titrul inhibitorilor poate scădea până la o valoare chiar nedetectabilă. La reexpunerea de F VIII / IX, titrul creşte în 4-7 zile = răspuns anamnestic

    ──────────
    o Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fără răspuns anamnestic la FVIII(Există inhibitori tranzitori cu titru < 5 UB care pot dispare spontan)2. Protocol de diagnostic în hemofilia congenitală cu inhibitori● Testul de recovery şi determinarea inhibitorilor prin tehnica Bethesda● ritmul lor de testare trebuie să fie la iniţierea profilaxiei:- o dată la 5 administrări -până la 20 de expuneri (exposure day -ED)- o dată la 10 administrări -în intervalul 20 - 50 de EDs- cel puţin de 2 ori - în intervalul 50 - 150 EDs- apoi, cel puţin anual3. Protocol de tratament în hemofilia congenitală cu inhibitoriScopul3.1. Oprirea hemoragiilor provocate de inhibitori, prevenirea unor noi sângerări3.2. Eliminarea inhibitorului/inhibitorilor, prevenirea formării acestuia/acestora3.1. Oprirea sângerării (obiectiv imediat)Alegerea atitudinii terapeutice depinde de:● gradul de severitate al sângerării● titrul inhibitorului● responsivitatea anamnestică precedentăProduse:● Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)● Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)Hemofilia de tip «A»pacienţii cu titru mic (< 5 UB):● prima intenţie: FVIII / FIX 75-100 U/kg greutate corporală/zi● daca sângerarea nu se opreşte după tratamentul de prima intenţie, se administrează agenţi de tip «bypass»:● rFVIIa: 90 мg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 мg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine).● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.Pacienţii cu titru mare (≥ 5 UB sau < 5 UB dar cu răspuns anamnestic):● rFVIIa: 90 мg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 мg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine).● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.Hemofilia de tip «B»● rFVIIa: 90 мg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 мg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine)● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariţia colecţiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.În cazul existenţei nefrozei asociată concentratelor cu conţinut de FIX utilizate anterior, precum şi în cazul anafilaxiei, se va folosi rFVIIa.ATENŢIE!!!În cazul ineficienţei unuia dintre preparate, se recomandă înlocuirea acestuia cu celălalt!Deci este foarte important ca ambele medicamente să fie disponibile în spital!Pacienţii cu sângerări frecvente pot reacţiona slab la ambele preparate! De aceea, în cazul unor hemoragii severe care pun viaţa în pericol, în cazul în care nu a putut fi obţinută o hemostază eficientă în ciuda administrării ambelor preparate de tip bypass în doze maxime şi cu frecvenţă maximă, poate fi salvatoare de viaţă utilizarea unei terapii combinate, care presupune administrarea concomitentă a APCC şi a rFVIIa, prin alternarea lor din 6 în 6 ore (modul de administrare cel mai frecvent utilizat), nedepăşind dozele maxime recomandate.Eficienta medicaţiei de tip bypass nu poate fi prevăzută cu siguranţă, neputând fi monitorizată, în unele cazuri provocând tromboembolism (mai ales în cazul tratamentului combinat care poate fi efectuat numai în condiţii intraspitaliceşti, sub supravegherea unui specialist în tratamentul tulburărilor de coagulare, pediatru sau hematolog). În acelaşi timp, este important ca pe lângă examenul fizic - efectuat cel puţin o dată pe zi - în spitalul unde este internat pacientul să existe şi un laborator pentru investigaţiile CID sau pentru testele de tromboză.Monitorizarea tratamentului● Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare● Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice● Monitorizarea prin: teste de coagulare globală, CAT, TEG● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica anticorpilor inhibitori.Criterii de excludere din tratament● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi● Coagulare intravasculară diseminată● Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolieo Protocolul ITI (inducerea imunotoleranţei)1. Se iniţiază cât mai precoce după apariţia inhibitorilor, indiferent de titrul anticorpilor!Inducerea toleranţei imune (obiectiv pe termen lung)Indicaţii: la copiii cu hemofilie cu inhibitori indiferent de titrul inhibitorului, cu vârstă 1-18 ani şi >18 ani la care s-a iniţiat ITI înainte de împlinirea vârstei de 18 ani,din familie cooperantă cu medicul curant şi cu accesibilitatea patului venos al pacientului asiguratDupă administrarea de FIX, apar adesea reacţii anafilactice severe şi/sau se dezvoltă sindromul nefrotic. Din această cauză, tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) se efectuează cu prudenta în cazul hemofiliei de tip B.Produse:● Se recomandă efectuarea ITI cu produsul care a determinat apariţia anticorpilor inhibitori sau● Produse cu FVIII care conţin şi Factor von WillebrandDoze:1. pentru pacienţii cu titru mic de inhibitori (< 5 BU): FVIII / FIX 50-100 U/kgc/zi2. pentru pacienţii cu titru mare (≥ 5 BU): FVIII / FIX 100-150 U/kgc/doza x 2 doze pe zi, zilnic.Durata: cel puţin 6 luni, fără a putea fi precizată exact, deoarece depinde de farmacocinetica factorului FVIII / FIX administrat şi de valoarea indicelui de recuperare. Produsul va fi administrat până la normalizarea timpului de înjumătăţire, respectiv până la dispariţia inhibitorului: în unele cazuri luni de zile, chiar până la 1-1,5 ani. Dezvoltarea toleranţei imune poate fi susţinută prin începerea - imediat după apariţia alloanticorpilor a - tratamentului pentru inducerea toleranţei imune. După obţinerea toleranţei imune, factorul FVIII / FIX poate fi administrat în scop profilactic de cel puţin trei ori pe săptămână pentru FVIII, respectiv de doua ori pe săptămâna pentru FIX, în vederea prevenirii reapariţiei inhibitorilor (conform protocolului de substituţie profilactică continuă).În cazul inducerii toleranţei imune pentru pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori, există un risc crescut de apariţie a unor reacţii anafilactice sau a sindromului nefrotic în timpul ITI, în special datorită deleţiilor mari din gene. De aceea, tratamentul acestor pacienţi se va face în continuare doar cu rFVIIa, evitându-se expunerea la antigenul FIX regăsit în anumite produse.Atenţie! Tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) nu trebuie întrerupt nici măcar pentru o administrareMonitorizarea cuprinde pe lângă urmărirea clinica şi:- dinamica inhibitorilor- testul de recovery- timpul de înjumătăţire al factorului VIII / IXEvaluarea rezultatului inducerii toleranţei imune (în funcţie de parametrii farmacocinetici mai sus menţionaţi):Succesul total al ITI dacă:- titrul inhibitorului scade sub 0,6 BU,- indicele de recuperare normal al FVIII depăşeşte 66%,- timpul de înjumătăţire normal al FVIII depăşeşte 6 ore după o perioadă de eliminare de 72 ore.Succesul parţial al ITI dacă:- titrul inhibitorului scade sub 5 BU,- indicele de recuperare a FVIII nu depăşeşte 66%,- timpul de înjumătăţire al FVIII nu depăşeşte 6 ore,- există răspuns clinic la administrarea FVIII,- titrul inhibitorului nu creşte peste 5 BU după un tratament la nevoie (on demand) de 6 luni sau un tratament profilactic de 12 luni.Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile în situaţia în care criteriile succesului (total sau parţial) nu sunt îndeplinite în termen de 33 luni.În cazul în care inducerea toleranţei imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel puţin 6 luni) până la atingerea dozei profilactice.Răspuns parţial sau non-răspuns al ITI dacă:- Perioada necesară succesului tratamentului de inducere a toleranţei imune (ITI) variază mult, de la câteva luni până la cel puţin doi ani.- În cazul în care anterior a fost utilizat un protocol cu doze mici, se poate încerca creşterea dozei.- Preparatul recombinant poate fi înlocuit cu un produs care conţine şi factorul von Willebrand (FVIII/FVW).- Se poate încerca administrarea de imunomodulatoare.● Profilaxia accidentelor hemoragice în hemofilia congenitală cu inhibitoriNumeroase studii europene cu privire la statusul articular au confirmat faptul ca, faţă de pacienţii care suferă de hemofilie fără inhibitori, cei cu inhibitori prezintă mai frecvent episoade de sângerare ale sistemului osteo-articular şi muscular, necesitând mai des tratament intraspitalicesc, cu apariţia precoce a complicaţiilor care conduc la reducerea mobilităţii articulare şi ankiloza acestora.1. Obiective: prevenţia accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie şi anticorpi inhibitori2. Criterii de includere:Profilaxia secundară pe termen scurt / intermitenţa se adresează pacienţilor în anumite situaţii (vezi capitolul B. Tratamentul sau substituţia profilactică intermitenţa / de scurta durata). Se pot administra ambele tipuri de agenţi de bypass, atât rFVIIa (factor VII activat recombinant), cât şi APCC (concentrat de complex protrombinic activat).APCC: 50-100 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămânărFVIIa: 90-180 мg/kgc de 3 ori pe săptămânăDurata de administrare este cea prevăzută la cap II lit B.Profilaxia secundară pe termen lung se efectuează cu APCC şi se recomandă în următoarele cazuri:- prezenţa unor inhibitori persistenţi, asociaţi cu un tratament nereuşit de inducere a toleranţei imune (ITI), sau- pacienţii care urmează protocolul ITI până se obţine toleranta satisfăcătoare (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII / IX > 66%, T 1/2 F VIII / FIX ≥ 6 ore) sau- la pacienţii pediatrici la care, din motive obiective, nu se poate efectua tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI).Doze APCC:- Iniţial: 50 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână, timp de 8-12 săptămâni- Dacă răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil după 8 - 12 săptămâni (definit ca o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei hemoragiilor cu îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), tratamentul profilactic va fi continuat cu aceeaşi doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care va fi reevaluată eficacităţii tratamentului.- Dacă răspunsul terapeutic este parţial (definit ca reducerea numărului episoadelor de sângerare cu cel puţin 50%, fără îmbunătăţirea semnificativa a calităţii vieţii), se va creşte doza de APCC la 85 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână sau la fiecare a doua zi (dacă este necesar) timp de 8 - 12 săptămâni. Daca după aceasta perioada:a. răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil, schema terapeutică va fi continuată neschimbat cu această doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care pacientul va fi reevaluat.b. răspunsul terapeutic este parţial şi sângerările apar frecvent în zilele în care pacientului nu i s-a administrat APCC, se creşte frecvenţa administrării APCC cu păstrarea aceleiaşi doze de 85 U/kgc/zi timp de încă 8 - 12 săptămâni. Daca după aceasta perioada răspunsul terapeutic este:1. satisfăcător/favorabil: tratamentul va fi continuat neschimbat în această formă2. parţial: doza profilactică de APCC poate fi crescută la maximum 100 U/kgc/zi. Daca nici cu această doză nu se obţine un răspuns terapeutic adecvat, tratamentul profilactic cu APCC se va întrerupe şi se va căuta o altă posibilitate terapeutică.În timpul tratamentului profilactic de lungă durata cu APCC, se recomandă efectuarea la un interval de 8 - 12 săptămâni a dozării titrului inhibitorilor.- Profilaxia în timpul toleranţei imuneCriterii de includere: Pacienţi în protocol ITI cu sângerări frecvente sau cu risc vitalDoza APCC: 50-200 U/kgc/zi de 2 ori pe săptămânăSe va evalua:- Indicele de recuperare al FVIII care trebuie monitorizat atunci când inhibitorul scade la 10 BU.- În cazul unui indice de recuperare corespunzător al FVIII (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII / IX > 66%, T 1/2 F VIII / FIX ≥ 6 ore) terapia bypass poate fi întreruptă.3. Monitorizarea tratamentului● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi teste adecvate de laborator (teste de coagulare globale, TEG, CAT)● Monitorizarea dinamicii anticorpilor inhibitori.4. Criterii de excludere din tratament● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi● Coagulare intravasculară diseminată● Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie● Neresponsivitate (hemostaza absenta sau incompletă) la unul din cei doi agenţi de by-pass pentru pacienţii cu inhibitori● Tratamentul de substituţie în cazul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice în hemofilia congenitală cu inhibitori1. Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice2. Criterii de includere: pacienţii cu hemofilie şi anticorpi inhibitori anti-FVIII sau anti- FIX care necesită intervenţii chirurgicale sau ortopedice3. TratamentProduse:● Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)● Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)Doze:● Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)Doza de încărcare pre-operator este de 100 UIkg corp. Având grijă să nu se depăşească doza maximă zilnică de 200 UI/kg corp/24 de ore, se pot administra 50 U/kg corp, 75 U/kg corp sau 100 U/kg corp, la intervale de 6 ore, 8 ore sau respectiv 12 ore timp de minim 2-3 zile post-operator. Ulterior se poate continua cu o doza totala de 100-150 UI/kg corp/24 de ore. Durata tratamentului post-operator pentru intervenţiile chirurgicale majore este de minim 14 zile.Mod de administrare: perfuzaţi încet, intravenos. Nu trebuie să se depăşească o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp şi minut.● Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doza iniţială de 90 мg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore şi apoi la intervale de 2 - 3 ore în primele 24 - 48 de ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea clinică a pacientului.În intervenţiile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuată la intervale de 2 - 4 ore timp de 6 - 7 zile. Ulterior, intervalul dintre doze poate fi crescut la 6 - 8 ore timp de încă 2 săptămâni de tratament. Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi timp de minim 14 zile.Mod de administrare: administrare intravenoasă în bolus, pe durata a 2 - 5 minute.4. Monitorizarea tratamentului● Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare● Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice● Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular● Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator (coagulare globala,TEG,CAT)● Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori.5. Criterii de excludere din tratament● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi● Coagulare intravasculară diseminată● Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolieHEMOFILIA DOBÂNDITĂDefiniţieHemofilia dobândită este o afecţiune care apare la un moment dat la pacienţii fără antecedente personale (şi familiale) pentru hemoragii. În aceasta situaţie, organismul uman dezvoltă autoanticorpi (anticorpi inhibitori) impotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), având ca rezultat reducerea semnificativa a activităţii factorului respectiv şi consecutiv alterarea coagulării.Incidenţa● 0,2-1,5:1.000.000 de locuitori● 80 - 90% dintre aceste cazuri prezintă hemoragii grave● 8-22% din cazuri au evoluţie fatală● 50% din cazuri asociază coexistenta altor afecţiuni sistemice (autoimune, oncologice, infecţii, secundar medicamentos, post-partum● 50% din cazuri sunt idiopaticeTabloul clinicManifestările clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputând fi corelată cu rezultatele testelor de laborator. Gravitatea episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proporţională cu acesta! In prezenta unei anamneze hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate, după intervenţiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul ţesutului conjunctiv moale, al pielii şi al mucoaselor. Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severă, hemartrozele sunt rare. Evoluţia este gravă, cu o rata a mortalităţii între 8-22%.Conform convenţiilor internaţionale:● un titru mare de anticorpi (high-responder) se defineşte printr-o valoare peste 5 BU● un titru mic de anticorpi (low-responderi) se defineşte pritr-o valoare sub 5 BU.TRATAMENTObiective:● Oprirea sângerării:o Pacienţii cu titru mare (≥ 5 UB) şi a unor hemoragii moderate sau masive, se recomandă tratamentele asociate (by passing):● rFVIIa: 90 мg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 мg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.o Pacienţii cu titru mic (< 5 UB), cu hemoragii uşoare sau dacă preparatul de tip by-pass nu este disponibil:- concentrate de FVIII / FIX, alegând una dintre următoarele 2 variante:o Se administrează doza de 100-200 U/kgc. Daca răspunsul terapeutic este favorabil (definit clinic prin stoparea sângerării, iar paraclinic prin reducerea / corectarea valorii APTT iniţial prelungit), tratamentul se va continua zilnic, cel puţin 2-3 zile.o Administrarea unei doze «de neutralizare a inhibitorului» calculată după formula: 20 U/kgc/1 UB + 40 U/kgc, care are ca scop obţinerea unei activităţi a FVIII/FIX de 20-50 U/ml; apoi se continua la intervale de 6-8 ore în bolusuri cu doza de 20-50 U/kgc sau 3-4 U/kgc în perfuzie continuă, în funcţie de evoluţia valorii factorilor FVIII / IX.Dacă în primele 24 ore tratamentul cu concentrate de FVIII / IX nu este eficient, se va trece la preparatul by pass:● rFVIIa: 90 мg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 мg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.● concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc şi se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut.Pentru situaţiile grave, cu iminenta de deces, la care tratamentul mai sus menţionat eşuează, se recomandă eliminarea anticorpilor inhibitori prin proceduri de plasmafereza şi imunoadsorbtie, urmate de administrarea de concentrate de factor de coagulare.● Eradicarea şi prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitoriTratamentul constă în administrarea unor medicamente imunosupresoare (de exemplu: corticosteroizii, azatioprina, ciclofosfamida), la care se asociază tratamentul specific, acolo unde este cazul, al altor afecţiuni sistemice asociate.Cele 2 tipuri de tratament, atât cel pentru oprirea sângerării, cât şi cel pentru eradicarea şi prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori, trebuiesc iniţiate concomitent.BOALA VON WILLEBRANDDefiniţieBoala von Willebrand (BVW) este cea mai frecventă coagulopatie congenitală, care poate fi transmisa autosomal dominant sau recesiv, şi care este definita prin sinteza cantitativ redusă (tipul 1 şi 3 al bolii) sau calitativ anormală (tipul 2 de boala) a factorului von Willebrand. Datorita faptului ca gena care comanda producerea acestui factor în organism se situează pe braţul scurt al cromozomului 12, boala este manifesta atât la bărbaţi, cât şi la femei, cu o frecventa mai mare a simptomatologiei la sexul feminin. Factorul von Willebrand este una dintre cele mai mari glicoproteine din organism, fiind sintetizat în celulele endoteliale şi în megakariocite. Are un rol foarte important atât în hemostaza primara prin favorizarea aderării trombocitelor la peretele vascular lezat, cât şi în hemostaza secundara, prin transportul şi stabilizarea factorului VIII în torentul circulator sanguin. De aceea, în boala von Willebrand, deşi Factorul VIII este produs în cantitate normală, deficitul/absenţa factorului von Willebrand determină distrugerea rapidă a factorului VIII în circulaţia sanguina.Transmiterea bolii poate fi:● Autozomal dominanta (tipul 1; subtipurile 2A, 2B şi 2M)● Autozomal recesiva (tipul 3, subtipul 2N şi o variantă rară a subtipului 2A (IIC))Clasificarea BVWClasificarea BVW (Sadler et al. 2006), conform Grupului de lucru pentru boala von Willebrand din cadrul Societăţii Internaţionale de Tromboză şi Hemofilie (ISTH), distinge trei tipuri principale ale BVW: tipurile 1 şi 3 includ defectele cantitative ale FVW, iar tipul 2 defectele calitative ale acestuia.─────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Tipul bolii von Willebrand Caracteristică───────────────────────────────────────────────────────────────────────────  1 Lipsa parţială a FVW, defect cantitativ (60-80% din cazuri, autozomal dominant)─────────────────────────────────────────────────────────────────────────── 2 Defecte calitative ale FVW (15-30% din cazuri)───────────────────────────────────────────────────────────────────────────                  2A Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF,                           asociată cu absenţa selectivă a HMWM (multimerii                           mari ai factorului von Willebrand)───────────────────────────────────────────────────────────────────────────                  2B Afinitate crescută a FVW pentru receptorul GPIb                           al trombocitelor───────────────────────────────────────────────────────────────────────────                  2M Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF                           care nu este asociată cu absenţa selectivă a HMWM                           (multimerii mari ai factorului von Willebrand)───────────────────────────────────────────────────────────────────────────                  2N Capacitate semnificativ redusă de legare a FVIII─────────────────────────────────────────────────────────────────────────── 3 Lipsa totală a FVW (1-5% din cazuri, autozomal recesiv)─────────────────────────────────────────────────────────────────────────── Tipul plachetar Trombocitopatie «de tip plachetar», receptorul al BVW GPlb al trombocitelor leagă puternic HMWM-urile                           (multimerii mari ai factorului von Willebrand).───────────────────────────────────────────────────────────────────────────Tabloul clinic al BVWGravitatea episoadelor hemoragice variază de la forme uşoare până la forme severe cu risc vital, mai ales la pacienţii cu tipul 3 de boala. Localizările cele mai frecvente sunt la nivelul mucoaselor (epistaxis, hemoragii gastro-intestinale, gingivale după extracţii dentare). Meno-metroragiile sunt des întâlnite la femei, care pot necesita asocierea pe termen lung a tratamentului substitutiv hemostatic, cu suplimente de fier şi contraceptive orale. Mai rar, pacienţii pot prezenta hematurie sau hemartroze.Diagnosticul BVWPentru diagnosticul bolii von Willebrand se efectuează o serie de teste succesive prin care se confirma diagnosticul (PT, APTT, antigenul factorului von Willebrand, factor VIII).TRATAMENTUL SUBSTITUTIV ÎN BOALA VON WILLEBRAND1. Obiective:- oprirea sângerării- profilaxia sângerărilor în cazurile severe de hemoragie (tipul 3 de boală)- profilaxia sângerărilor în cazul intervenţiilor chirurgicale şi al recuperării fiziokinetoterapie sau după episoadele hemoragice cu risc vital, indiferent de localizare.2. Criterii de includere:Pentru tratamentul «on demand»:- episoade uşoare de hemoragie care nu au răspuns la tratamentul cu DDAVP, indiferent de tipul bolii von Willebrand şi de vârstă- episoade moderate sau severe de hemoragie, indiferent de tipul bolii von Willebrand şi de vârstaPentru tratamentul profilactic:- tratament profilactic de lungă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW: 20-30 UI/kgc de două-trei ori pe săptămână, la pacienţii cu formă severă de boală, cu vârsta sub 18 ani şi cei peste 18 ani care au beneficiat anterior de profilaxie- tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW înainte, intra- şi post-intervenţii sângerânde (ortopedice, chirurgicale, stomatologice)- tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW în perioada fiziokinetoterapiei recuperatorii3. Produse utilizate:● Concentrate derivate plasmatic sau recombinate care conţin FVIII şi FvW cu raport FvW / FVIII ≥ 0,91 ± 0,24. Doze utilizateTratamentul bolii von Willebrand cu concentrate FVIII / FVW în cantitate crescută┌─────────────┬───────────────────┬─────────────────┬──────────────────────────┐│ Tratament │ Doza (UI / kgc) │ Frecvenţa │ ││ │ │ administrărilor │ Obiectiv │├─────────────┼───────────────────┼─────────────────┼──────────────────────────┤│Sângerări │ │ │FVIII:C > 30% ││spontane │ 20-30 │doza unică pe zi │până la vindecare ││ │ │ │ │├─────────────┼───────────────────┼─────────────────┼──────────────────────────┤│Extracţii │ │ │FVIII:C > 30% cel ││dentare │ 20-30 │doza unică pe zi │puţin 1-3 zile │├─────────────┼───────────────────┼─────────────────┼──────────────────────────┤│Intervenţii │ │ │FVIII:C > 30% până la ││chirurgicale │ │ │vindecarea completă a ││uşoare │ 30-50 │doza unică pe zi │plăgii │├─────────────┼───────────────────┼─────────────────┼──────────────────────────┤│Intervenţii │ │ │FVIII:C > 50% până la ││chirurgicale │ │ │vindecarea completă a ││majore │ 40-60 │doza unică pe zi │plăgii ││ │ │ │ │└─────────────┴───────────────────┴─────────────────┴──────────────────────────┘Abordarea terapeutică în cazul femeilor cu boala von Willebrand în timpul sarcinii, naşterii şi perioadei post-partum:Nivelul F VIII / F VW variază diferit în timpul sarcinii şi în perioada post-partum, depinzând inclusive de tipul bolii von Willebrand, după cum urmează:● Având în vedere faptul că în timpul sarcinii are loc o creştere a nivelului de F VIII / F VW, sângerările în această perioadă sunt extreme de rare pentru tipul 1 şi 2 al bolii. Totuşi, valorile trebuie monitorizate periodic, mai ales în ultimele 10 zile înainte de naştere. Daca nivelul de FVIII > 50% riscul de sângerare post-partum este minim, iar daca este < 20% există o probabilitate mare de sângerare.● Pentru pacientele cu forma severă de boala von Willebrand (tipul 3) nu există modificări semnificative ale nivelului de F VIII / F VW în timpul sarcinii.● Pentru subtipul 2B al bolii, trombocitopenia se poate agrava în timpul sarcinii.● În primele 3-10 zile ale perioadei postpartum nivelul de FVW scade foarte rapid, cu risc major de sângerare, de aceea lăuzele cu boala von Willebrand necesita monitorizare intraspitalicească timp de 7-10 zile post-partum. Ca urmare, este foarte importanta menţinerea unor nivele plasmatice de FVIII / FvW de > 50 % atât antepartum, cât şi post-partum cel puţin 7-10 zile.5. Monitorizarea tratamentului● monitorizarea lunară, clinic şi paraclinic, a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular la pacienţii cu forme severe● monitorizarea periodica, clinic şi paraclinic, a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular la ceilalţi pacienţi, în funcţie de fenotipul bolii● monitorizarea dezvoltării anticorpilor inhibitori.6. Criterii de schimbare a tratamentului- reacţii de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi- apariţia inhibitorilor anti-F VIII / FVWOBSERVAŢII FINALE1. Cine prescrie medicaţia?Medicii prescriptori sunt: medicii cu specialitatea, hematologie pediatrie sau medicina interna, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu exista medic pediatru sau hematolog.2. Unde se face prescripţia?Prescrierea medicamentelor de substitutie specifice acestor afecţiuni se face în unităţile sanitare nominalizate pentru derularea PN de hemofilie, cu îndeplinirea criteriilor minimale şi anume, în condiţii de:- spitalizare continua- spitalizare de zi sau ambulator de specialitate.3. Pe ce durata de timp se poate face prescripţia?În cazul pacienţilor care nu beneficiază de profilaxie continuă/intermitentă, care pot prezenta eventuale episoade hemoragice uşoare sau moderate, se poate elibera medicaţia substitutivă corespunzătoare pentru 2-3 zile la domiciliu, cu obligativitatea revenirii la medicul curant pentru reevaluare, cu posibilitatea prelungirii tratamentului la nevoie.Tratamentul profilactic (de lungă sau scurtă durată) se poate elibera la domiciliu pentru o perioada de maxim 3 luni, numai în cazurile în care exista o colaborare intre medicul de familie al pacientului şi medicul specialist curant (pediatru / hematolog / medic de medicină interna atestat). În această situaţie, medicul curant are obligativitatea monitorizării clinice la domiciliu a pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie şi comunicarea către medicul specialist a situaţiei pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie. Condiţia este dovedirea tratamentului (prin returnarea flacoanelor folosite, respectiv prin aplicarea în Caietul de Monitorizare al Bolnavului hemofilic al etichetei de identificare a preparatului utilizat, sau altele).4. Unde se face administrarea tratamentuluiTratamentul poate fi administrat în orice unitate sanitară sau la domiciliu de către tutorele legal sau personalul medical instruiţi în cazul copiilor mici, sau chiar de către pacient în cazul copiilor mari, adolescenţilor/adulţilor instruiţi.----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 39 cod (BD01D): DCI HEMOFILIE a fost modificat de pct. 22 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.DCI: GINGKO BILOBAAbrogat.----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 40 cod (C001I) DCI GINGKO BILOBA a fost abrogat de pct. 23 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.DCI: ALPROSTADILUMI. Definiţia afecţiunii:Arteriopatia obliterantă cronică a membrelor inferioare - evoluţia progresivă către obliterarea arterelor cu constituirea sindromului de ischemie cronică periferică, determinată de diferite boli de sistem, variate din punct de vedere etiopatogenic, morfopatologic şi clinic.ARTERIOPATII DE TIP DEGENERATIV:- arteriopatia aterosclerotică - dezvoltarea de leziuni ateromatoase la nivelul intimei, segmentare, necircumferenţială- arteriopatia senile - predomină scleroza şi depunerile de calciu, fiind circumferenţiale- arteriopatia diabetică - macroangiopaţia asociată des cu mediocalcinoză- microangiopatia - afectează venule, capilare, arterioleARTERIOPATII DE TIP INFLAMATOR:- Trombangeita Obliteranta (BOALA Buerger)- panvasculita de etiologie necunoscută- interesează arterele şi venele la indivizi tineri 20-40 ani- apare la mari fumători, de sex masculin- evoluează inexorabil spre necroza extremităţilorII. Stadializarea afecţiunii:- Stadiul I: alterarea perfuziei tisulare fără semne clinice sau acuze subiective- Stadiul II: alterarea perfuziei însoţită de claudicaţie intermitentă;- Stadiul III: durere ischemică de repaus;- Stadiul IV: ulceraţie ischemică, necroză, gangrene.III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.), pentru tratamentul medical vasodilatator:Pacienţii diagnosticaţi cu Arteriopatie obliterantă cronică a membrelor inferioare, stadiile II-IV după clasificarea Fontaine, care au membrul inferior viabil şi la care procedeele de revascularizare sunt imposibile, au şanse de succes reduse, au eşuat anterior sau, mai ales, când singura opţiune rămasă este amputaţia.IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) medical vasodilatator prostaglandine (Alprostadil)NOTĂ:Administrarea se face în spital, sub supraveghere medicală. Soluţia trebuie administrată imediat după reconstituire.Administrare intravenoasă:Doza recomandată este de 40 мg alprostadil (2 fiole Vasaprostan 20), diluată în 50-250 ml soluţie salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore. Această doză se administrează de două ori pe zi, în perfuzie intravenoasă.Alternativ, se poate administra o doză de 60 мg alprostadil (3 fiole Vasaprostan 20), diluată în 50-250 ml soluţie salină izotonă.La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl), tratamentul trebuie început cu o doză de 10 мg alprostadil (1/2 fiolă Vasaprostan 20), diluată în 50 ml soluţie salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore, de două ori pe zi. În funcţie de evoluţia clinică, doza poate fi crescută în 2-3 zile la doza uzuală recomandată (40 мg alprostadil).Administrare intraarterială: (de excepţie)!Doza recomandată este de 10 мg alprostadil (1/2 fiolă Vasaprostan 20), diluată în 50 ml soluţie salină izotonă, administrată în perfuzie intraarterială pe o perioadă de 60-120 minute, cu ajutorul unei pompe de perfuzat. Dacă este necesar, mai ales în prezenţa necrozelor, doza poate fi crescută la 20 мg alprostadil (o fiolă Vasaprostan 20), atât timp cât toleranţa pacientului este satisfăcătoare. Această doză se administrează o dată pe zi, în perfuzie intraarterială.Dacă perfuzarea intraarterială se va realiza printr-un cateter a demeure, se recomandă o doză de 0,1-0,6 ng/kg şi minut, administrată cu pompa de perfuzare pe o perioadă de 12 ore (echivalentul a 1/4-1 1/2 fiole de Vasaprostan), în funcţie de toleranţă şi de gravitatea afecţiunii.Administrare intravenoasă şi intraarterială:Volumul lichidian perfuzat pacienţilor cu insuficienţă renală şi celor care datorită unei afecţiuni cardiace prezintă riscuri, trebuie restricţionat la 50-100 ml pe zi, iar perfuzia trebuie realizată prin pompă de perfuzare.După 3 săptămâni de tratament, trebuie evaluat beneficiul tratamentului cu Vasaprostan 20. Dacă pacientul nu răspunde la tratament, administrarea de Vasaprostan 20 trebuie întreruptă. Durata tratamentului nu trebuie să depăşească 4 săptămâni.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Pacienţii care primesc Vasaprostan 20, în special cei cu tendinţă la dureri intense, insuficienţă cardiacă, edeme periferice sau insuficienţă renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl) trebuie atent monitorizaţi pe durata fiecărei administrări. Trebuie efectuat frecvent controlul funcţiei cardiace (monitorizarea tensiunii arteriale, a frecvenţei cardiace şi a echilibrului hidric) şi, dacă este necesar, monitorizarea greutăţii, măsurarea presiunii centrale venoase şi monitorizare ecocardiografică. Pentru a evita apariţia simptomelor de hiperhidratare, volumul de Vasaprostan 20 perfuzat nu trebuie să depăşească 50-100 ml pe zi (pompă de perfuzat), iar timpul de perfuzat trebuie respectat întocmai. Înainte de externarea pacientului trebuie stabilizată funcţia cardiovasculară.Vasaprostan 20 trebuie administrat de către medici cu experienţă în tratarea arteriopatiei obliterante cronice a membrelor inferioare şi care sunt familiarizaţi cu monitorizarea funcţiei cardiovasculare, în unităţi specializate.În caz de apariţie a reacţiilor adverse se recomandă scăderea ratei de perfuzie sau întreruperea administrării.Vasaprostan 20 conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.Prudenţă la pacienţii care utilizează concomitent alte vasodilatatoare sau anticoagulante.VI. Criterii de excludere din tratament:Hipersensibilitate la alprostadil sau la oricare dintre excipienţi.Disfuncţii cardiace cum sunt insuficienţă cardiacă clasa III şi IV (conform clasificării NYHA), aritmie cu modificări hemodinamice relevante, boală coronariană insuficient controlată, stenoză şi/sau insuficienţă mitrală şi/sau aortică. Istoric de infarct miocardic în ultimele şase luni.Edem pulmonar acut sau istoric de edem pulmonar la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Boală pulmonară cronică obstructivă severă (BPCO) sau boală pulmonară veno-ocluzivă (BPVO). Infiltrat pulmonar diseminat.Insuficienţă hepatică.Tendinţă la sângerare cum este cea existenţă la pacienţii cu ulcer gastric şi/sau duodenal activ sau la cei cu politraumatisme.Vasaprostan 20 nu trebuie administrat femeilor gravide sau celor care alăptează.VII. Reluare tratament (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatită cronică virală)După prima cură de 3-4 săptămâni, conform studiilor, 46% dintre pacienţi au conversie de la stadiile III-IV la stadiul II. Se recomandă monitorizarea pacienţilor la fiecare 6 luni sau mai repede dacă este nevoie. Pentru acei pacienţi care avansează din nou spre stadiile III-IV se recomandă reluarea terapiei de 3-4 săptămâni. Există evidente clinice foarte bune pentru repetarea curelor de 3-4 săptămâni de până la 4 ori.VIII. Prescriptori - iniţierea se face de către medici de specialitate din Clinică universitară.DCI IVABRADINUMI. INDICAŢII- Tratamentul bolii coronariene ischemice- Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulţi cu boală coronariană ischemică şi ritm sinusal. Ivabradina este indicată:● la adulţi care au intoleranţă sau contraindicaţie la beta-blocante● în asociere cu beta-blocante la pacienţi insuficient controlaţi cu o doză optimă de beta-blocant şi a căror frecvenţă cardiacă este > 60 bpm.II. TRATAMENTTratamentul se începe cu doza de 2x5 mg/zi şi în funcţie de efectul clinic şi cel asupra frecvenţei cardiace (care se recomandă a nu se scădea sub 50 bătăi/min.), doza se creşte la 2 x 7,5 mg/zi.III. PRESCRIPTORITratamentul este iniţiat de medici cardiologi / medici specialişti de medicină internă şi medici de familie.-------------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 42, cod (C003I) a fost modificat şi completat potrivit anexei 4 din ORDINUL nr. 238 din 4 aprilie 2014, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 255 din 8 aprilie 2014, conform subpct. 4) al pct. 2 al art. I din acelaşi act normativ.DCI ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICII. INDICAŢIE● Post-infarct miocardic cu fracţie de ejecţie < 50% pentru scăderea riscului de moarte subită● În dislipidemiile cu hipertrigliceridemie tipul IV în monoterapie, tipul IIb/III în combinaţii cu statine când controlul trigliceridelor este insuficient.II. Stadializarea afecţiuniiIII. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)- nivel al trigliceridelor > 500 mg/dLIV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Post-infarct Miocardic: 1 g/zi (o capsulă)În hipertrigliceridemii: 2 g/zi; în cazul în care răspunsul nu este adecvat se poate mări doza la 4 g/zi.V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Se recomandă ca agenţii de normalizare ai nivelului lipidelor să fie utilizaţi numai atunci când s-au realizat încercări rezonabile de a obţine rezultate satisfăcătoare prin metode non-farmacologice. Dacă se decide pentru utilizarea acestor agenţi, pacientul trebuie informat că utilizarea acestor medicamente nu reduce importanţa dietei.Tratamentul cu acid omega-3-esteri etilici se întrerupe la pacienţii care nu prezintă răspuns adecvat după 2 luni de tratament. În cazul în care pacientul prezintă răspuns adecvat la tratament, se efectuează evaluarea anuală a oportunităţii continuării tratamentului prin monitorizarea regimului igieno-dietetic şi a profilului lipidic.VI. Criterii de excludere din tratament:- hipertrigliceridemie exogenă (hiperchilomicronemie de tip 1)- hipertrigliceridemia endogenă secundară (în special diabet necontrolat).VII. PrescriptoriTratamentul este iniţiat de medici în specialitatea cardiologie/medicină internă, diabet şi boli de nutriţie, nefrologie şi este continuat de către medicii de familie pe baza scrisorii medicale, în doza şi pe durata recomandată de medicul care iniţiază tratamentul.-------------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei 43, cod (C004I) a fost modificat şi completat potrivit anexei 8 din ORDINUL nr. 536 din 8 august 2013, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 525 din 21 august 2013, conform pct. 8 al art. I din acelaşi act normativ.DCI: VALSARTAN/CANDESARTAN CILEXETILDefiniţia afecţiunii:Diagnosticul de Insuficienţă Cardiacă Cronică (ICC) se bazează pe evaluarea clinică, ce pleacă de la antecedentele pacientului, examenul fizic şi investigaţiile paraclinice adecvate.Conform Ghidului European de Diagnostic şi Tratament al Insuficienţei Cardiace Cronice (2005), componentele esenţiale ale ICC sunt reprezentate de un sindrom în care pacienţii trebuie să prezinte: simptome de IC, în special dispnee şi astenie, în repaus sau în timpul activităţii fizice şi edeme gambiere, precum şi semne obiective de disfuncţie cardiacă în repaus (preferabil ecocardiografice); dacă există dubii, diagnosticul este sprijinit de apariţia unui răspuns la tratamentul adecvat.Insuficienţa cardiacă poate fi descrisă prin referire la ventriculul interesat (stânga sau dreapta) sau la faza afectată a ciclului cardiac (sistolică sau diastolică).Clasificarea în IC stânga sau dreapta ţine cont de ventriculul afectat iniţial. În IC stânga, produsă de obicei de hipertensiune arterială sau de un infarct miocardic în ventriculul stâng (VS), simptomatologia legată de congestia pulmonară poate predomină la început. În IC stânga, simptomatologia legată de starea în circulaţia sistemică (edeme periferice, hepatomegalie, ascită, efuziuni pleurale) predomină în faza iniţială. Deoarece sistemul circulator este unul închis, IC ce afectează un ventricul îl vă interesa şi pe celălalt în final. De fapt, cea mai frecventă cauză de IC dreaptă este IC stânga.Cea mai frecvent utilizată este clasificarea în IC sistolică şi diastolică. În IC sistolică, este afectată ejecţia sângelui. În timpul sistolei, ventriculii nu se contractă cu o forţă suficientă pentru a învinge presiunea arterială (presarcină mare). Ca urmare, volumul de sânge pompat este prea mic, iar fracţia de ejecţie este redusă. Deseori, IC sistolică duce la cardiomiopatie dilatativă. În IC diastolică, nu se realizează o umplere normală a ventriculilor în diastola, fie din cauza relaxării prea lente, ca în cardiomiopatia restrictivă, fie din cauza îngroşării anormale a pereţilor ventriculari, ca în hipertrofia ventriculară. În cele mai multe cazuri, IC sistolică şi diastolică coexistă la acelaşi pacient.Stadializarea afecţiunii:New York Heart Association (NYHA) a realizat un sistem de clasificare funcţională, pe baza simptomatologiei şi a nivelului activităţii fizice, în relaţie cu calitatea vieţii pacientului:● Clasa I: pacienţii au boală cardiacă, dar nu prezintă niciun disconfort în timpul activităţilor fizice obişnuite;● Clasa a II-a: pacienţii prezintă o uşoară limitare a activităţilor fizice;● Clasa a III-a: pacienţii prezintă o limitare marcată a activităţilor fizice, din cauza bolii;● Clasa a IV-a: pacienţii nu pot efectua nicio activitate fizică fără un anume grad de disconfort. Aceştia prezintă simptomatologie de disfuncţie cardiacă, inclusiv în repaus.I. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):Ghidul European de Diagnostic şi Tratament al Insuficienţei Cardiace Cronice (2005) recomandă administrarea Blocanţilor Receptorilor Angiotensinei II (BRA) la următoarele categorii de pacienţi:● disfuncţie asimptomatică a VS: BRA indicaţi în caz de intoleranţă la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA);● ICC simptomatică (NYHA II): BRA indicaţi cu sau fără IECA;● ICC agravată (NYHA III-IV): BRA indicaţi cu sau fără IECA;● ICC în stadiu terminal (NYHA IV): BRA indicaţi cu sau fără IECA.În România, informaţiile de prescriere ale BRA autorizaţi pentru tratamentul pacienţilor cu ICC prevăd administrarea la următoarele categorii:Candesartan cilexetil: Pacienţi cu IC şi insuficienţă funcţională sistolică a VS (fracţie de ejecţie a VS ≤ 40%), ca tratament adjuvant la tratamentul cu IECA sau atunci când tratamentul cu IECA nu este tolerat.Valsartan: Tratament simptomatic la pacienţi cu IC, când nu pot fi utilizaţi IECA, sau ca tratament adjuvant al IECA, când nu pot fi utilizate beta-blocante.II. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):Candesartan cilexetil: Doza iniţială recomandată de candesartan cilexetil este de 4 mg, o dată pe zi. Creşterea treptată a acestei doze până la atingerea dozei ţintă de 32 mg, o dată pe zi, sau a celei mai mari doze tolerate se efectuează prin dublarea dozei la intervale de cel puţin 2 săptămâni.Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu hipovolemie, insuficienţa renală sau insuficienţa hepatică uşoară până la moderată.Tratament asociatSe poate administra candesartan cilexetil în asociere cu alte tratamente ale insuficienţei cardiace, inclusiv cu IECA, beta-blocante, diuretice sau glicozide digitalice sau cu asocieri ale acestor medicamente.Valsartan: Doza iniţială recomandată de valsartan este de 40 mg, administrată de 2 ori pe zi.Creşteri ale dozei la 80 mg şi 160 mg de 2 ori pe zi trebuie făcute la intervale de cel puţin 2 săptămâni, până la administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor diureticelor administrate în asociere. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice este de 320 mg, administrată fracţionat.Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei > 10 ml/min).La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.Tratament asociatValsartan poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienţă cardiacă. Cu toate acestea, administrarea concomitentă cu un IECA şi un beta-blocant nu este recomandată.III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)Ghidul European de Diagnostic şi Tratament al Insuficienţei Cardiace Cronice (2005) recomandă următoarele măsuri pentru monitorizarea pacienţilor cu ICC:● folosirea unei echipe pluri-disciplinare;● urmărire atentă, prima evaluare la 10 zile după externare;● stabilirea planului de tratament la externare;● creşterea accesului la îngrijirile de sănătate;● optimizarea tratamentului cu ajutorul ghidurilor;● evaluare precoce a semnelor şi simptomelor (de ex. prin monitorizare la distanţă);● regim diuretic flexibil;● educaţie şi consiliere intensive;● urmărire în spital sau în ambulator;● atenţie la strategiile comportamentale;● creşterea complianţei.IV. Criterii de excludere din tratament:Candesartan cilexetil:● hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienţii Atacand;● sarcina şi alăptare;● insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază;● copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani.Valsartan:● hipersensibilitate la valsartan sau la oricare dintre excipienţii Diovan;● insuficienţa hepatică severă, ciroză biliară şi colestază;● insuficienţă renală severă (clearance creatinină < 10 ml/min) şi pacienţi care efectuează dializă;● sarcina şi alăptare;● eficacitatea şi siguranţa nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi (< 18 ani).V. Reluare tratament (condiţii) - neaplicabil.VI. Prescriptori: Iniţierea tratamentului se efectuează de către medicii în specialitatea cardiologie, medicina interna, tratamentul putând fi continuat şi de medicii de familie în baza scrisorii medicale.----------Pct. VI din Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 44 cod (C005I) DCI: VALSARTAN/CANDESARTAN CILEXETIL a fost modificat de pct. 24 din anexa la ORDINUL nr. 1.036 din 20 decembrie 2016, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1.050 din 27 decembrie 2016.DCI: IRBESARTANUMDefiniţii 1) Boala cronică de rinichi diabetică este definită ca:a. Microalbuminurie sau macroalbuminurie (> 300 mg albumină/24 ore sau mg albumină/g creatinină) + retinopatie diabetică (± HTA ± reducerea eRFG);saub. Microalbuminurie + durată a diabetului zaharat (DZ) de tip 1 mai mare de 10 ani (± HTA ± reducerea eRFG). 2) Microalbuminuria este definită prin eliminarea de albumină între 30-300 mg/24 ore sau 20-200 micrograme/minut sau între 20-200 mg/g creatinină la bărbat şi 30-300 mg/g creatinină la femeie, dacă 2 determinări din 3 sunt pozitive în interval de 6 luni, în absenţa infecţiilor urinare, a DZ dezechilibrat, HTA necontrolate şi a insuficienţei cardiace.IndicaţiiIrbesartanum este indicat în tratamentul de primă linie al bolii cronice de rinichi diabetice cu: microalbuminurie asociată sau nu cu HTA şi eRFG > 60 mL/min sau macroalbuminurie asociată cu HTA şi eRFG > 30 mL/min.TratamentObiectivea. Dispariţia/reducerea/reducerea progresiei microalbuminuriei spre macroalbuminurie;b. Reducerea macroalbuminuriei cu 50% după 6 luni;c. Reducerea degradării funcţiei renale.Doze300 mg/zi, în priză unică.Întreruperea tratamentuluiEste indicată numai în caz de efecte adverse: creşterea cu > 30% a creatininei serice faţă de valoarea bazală, în absenţa altor cauze de hipoperfuzie renală, este sugestivă probabil de stenoză semnificativă de arteră renală şi impune evaluare şi tendinţa la hiperkaliemie, necorectată prin regim sau medicaţii asociate.Lipsa de răspuns a microalbuminuriei (lipsa normalizării sau evoluţia spre macroalbuminurie) sau a macroalbuminuriei (scăderea cu 50% a proteinuriei la 6 luni) nu impune oprirea terapiei ci asocierea altor mijloace antiproteinurice (inhibitori ai enzimei de conversie a angioteninei, antialdosteronice).MonitorizareLa bolnavii aflaţi sub tratament vor fi monitorizate lunar, în primele trei luni şi apoi trimestrial: microalbuminuria (determinare în spot urinar: raport albumină/creatinină urinară) sau macroalbuminuria (determinare cantitativă), eRFG (determinarea creatininei serice) şi potasiul seric.PrescriptoriMedici nefrologi şi diabetologi.Evaluarea riscului cardiovascular global şi managementul riscului - AlgoritmNumele pacientului ________________________________ Sex ______ Vârsta _______*Font 8* ┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐ │ 1. Screening de FR CV: Evaluează anamnestic următoarele şi măsoară TA: │ │ Fumat V#, HTA, DisL, AHC CV, BCV- │ │ manifestă D7 │ └───┬────────────┬────────────────────┬────────────────────────┬─────────────────────────────┬─────────────┬─┘     │ │ │ │ │ │     │ │ │ │ │ │     v v v v v │  ┌─────┐ ┌──────────┐ ┌──────────────────────┬────────────────────────────┐ ┌─────────────────────┐ │  │ Fără│ │ Fumat ≥ 1│ │ Vârsta [] ≥ 45, []≥55│ Istoric DisL sau Me anti L │ │[] Boli carebrovasc.:│ v  │ FR │ │ ţigară-zi│ │ HTA confirmată - │ AHC: BCV la [] < 55 │ │AVC ischemic, ├───────────┐  └─────┘ └──────────┘ │ Me aHTA │ │ │Hemoragie cerebrală │ [] HCst T │                           └──────────┬───────────┴────────┬───────────────────┘ │ │ ≥ 320 mg %│                                      │ │ │ │ │                                      v v │ │ │       │ ┌──────────────────────────────────┐ │ │ │       │ │ Determinare laborator a jeune: │ │[] Boli cardiace: │ │       │ │ Cst. Total şi Glicemie │ │IMA, AP, Revasc. │ │       │ │ │ │Coronar, ICC │ [] LDL ≥ │       │ │ Determinarea RCV harta SCORE │ │[] Boli renale: │ 240 mg% │       │ │ Risc de BCV fatală la 10 ani │ │Nefrop.DZ, │ izolat │       │ └──────────────┬───────────────────┘ │IRC: Cr > 1,4 mg/dl │ │       │ . │ . │([]), > 1,5 mg/dl([])│ │       │ . . │ . . │Purie > 300 mg/24h │ │       │ . . │ . . │ │ │       │ . . │ . . │ │ │       │ . RCV global . │ . RCV . │ │ [] HTA ≥ │       │ . < 5% . │ . global . │[] Boli vasculare │ 180/110 │       │ ┌──────┐ . . │ . . │periferice │ mmHg │       │ │ +HTA │ . . │ . . . │[] Retinopatie HTA │ │       │ └──────┘ . │ . . │avansată: ├───────────┘       │ │ │ . └────────────┬────────┘       │ │ │ . │       │ v v > v       │ ┌──────────────────────────────────────────────┐ ┌───────────────────────────┐       │ │ Afectarea de organe ţintă? │ ────────────────> │ Managementul RCV crescut │       │ │ [] HVS │ └────────────┬──────────────┘       │ │ ECG: I.Sokolov-Lyon > 38 mm, I.Cornell │ │       │ │ > 2440 mm * ms │ │       │ │ Ecografie cord: I.masa VS la B ≥ 125 g/m², │ │       │ │ F ≥ 110 g/m² │ v       │ │ [] Creatinina plasmatică │ ┌───────────────────────────┐       │ │ [] > 1,3 - 1,5 mg/dl, [] > 1.2 - 1.4 mg/dl │ │ Ţinte: │       │ │ [] Microalbuminurile │ │ │       │ │ (30 - 300 mg/24h) │ │ Fumat 0 │       │ │ [] Plăci de aterom la Echo vase: │ │ Dietă tip mediteranean │       v └──────────────────────────────────────────────┘ │ Exerciţiu fizic: 5x30-45 │     ┌──────────────────────┐ ┌────────────────────────┐ │ min/Sapt │     │ Managementul RCV │ │ Managementul RCV │ │ Aspirină │     │ mic │ │ moderat │ │ Statină │     └───────────┬──────────┘ └────────────┬───────────┘ │ IECA │                 v v │ Control glicemic optim │     ┌──────────────────────┐ ┌────────────────────────────────┐ │ < *7% │     │ Ţinte: │ │ Ţinte: │ │ Gicemie a jeune < 126 mg% │     │ │ │ Fumat 0 │ │ TA < 140/90 mmHg *130/80 │     │ │ │ Dietă tip mediteranean │ │ mmHg │     │ │ │ Exerciţiu fizic: 5x30 min/Săpt │ └───────────────────────────┘     │ │ │ TA < 140/90 mmHg │     │ │ │ IMC < 25 kg/m² │     └──────────────────────┘ └────────────────────────────────┘Protocol de prescriere a medicamentelor hipolipemianteJustificare:Există o relaţie directă între reducerea nivelului colesterolului plasmatic şi a riscului cardiovascular- O reducere cu 10% a Cst T se însoţeşte de o reducere cu 25% a incidenţei bolii coronariene după 5 ani- O reducere cu 40 mg a Cst LDL determină o reducere de 20% a evenimentelor cardiovasculare- Scăderea LDL Cst se corelează cu un risc scăzut de AVC ischemiceManagementul dislipidemiilorPrincipiul de bază în managementul dislipidemiilor - nevoia de a lua decizii în funcţie de Riscul Cardiovascular Global - RCVG (utilizând hărţile SCORE) şi de a interveni asupra tuturor factorilor de risc cardiovascular: fumat, exerciţiu fizic, dietă, controlul TA.Ţintele tratamentului┌──────────┬──────────────────┬───────────────────────────────────────────────┐│ │Populaţia generală│ Subiecţi cu risc foarte înalt │├──────────┼──────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤│ │ │Bolnavi cu boala cardiovasculară ││ │ │aterosclerotică manifestă DZ │├──────────┼──────────────────┼───────────────────────────────────────────────┤│ │ │Asimptomaticii ││ │ │+ FR multipli pt a dezvolta boala ││ │ │cardiovasculară cu RCV > 5% ││ │ │Cei cu 1 FR la nivel înalt ││ │ │HCst familială - Cst T > 320, LDL Cst > 240 │├──────────┼──────────────────┼────────────────────────┬──────────────────────┤├──────────┼──────────────────┼────────────────────────┼──────────────────────┤│ │ │ Optim │ Ideal │├──────────┼──────────────────┼────────────────────────┼──────────────────────┤│Cst T │ < 190 mg/dl │< 175 mg/dl (4,5 mmol/l)│< 155 mg/dl (4 mmol/l)││ │ < (5 mmol/l) │ │ │├──────────┼──────────────────┼────────────────────────┼──────────────────────┤│LDL Cst │ < 115 mg/dl │< 100 mg/dl (2,5 mmol/l)│< 80 mg/dl (2 mmol/l) ││ │ (3 mmol/l) │ │ │└──────────┴──────────────────┴────────────────────────┴──────────────────────┘Chiar dacă aceste ţinte nu pot fi atinse, se are în vedere reducerea RCVG prin toate căile amintite.Valorile HDL respectiv ale TG trebuie folosite în alegerea strategiei terapeuticeMijloacele terapeutice medicamentoaseStatinele sunt medicamente sigure şi uşor de mânuit. Cel mai sever efect advers este miopatia şi extrem de rar, rabdomioliza, situaţii în care administrarea medicamentelor trebuie oprită.Fibraţii scad trigliceridele şi cresc HDL colesterolul, şi într-o mai mică măsură decât statinele, reduc Cst T şi LDL Cst. Sunt utile în tratamentul dislipidemiei la pacienţii cu HDL Cst scăzut, TG crescute.Monoterapia cu fibraţi nu poate fi susţinută ca terapie de prima linie la pacienţii cu diabet, dar pot fi administraţi la cei cu HDL scăzut în mod persistent, sau la cei cu nivele foarte înalte de TG, pentru diminuarea riscului de pancreatita.Ezetimibul, un inhibitor al absorbţiei colesterolului din intestinul subţire, are efect redus de scădere a HDLCst, dar pot fi administraţi la pacienţii cu BCV sau RCV înalt şi boală activă de ficat, când statinele şi fibraţii sunt contraindicaţi sau la pacienţii cu intoleranţă la statine.Principala indicaţie a ezetimibului rămâne administrarea în tratament combinat cu statine, la pacienţii cu risc CV foarte înalt şi la care tratamentul cu statine sau statine şi fibraţi, concomitent cu dieta şi exerciţiul fizic, nu asigură atingerea nivelelor ţintă.Chiar şi la cei la care terapia medicamentoasă se iniţiază de la început, intervenţiile privind optimizarea stilului de viaţă (OSV) - dieta şi exerciţiul fizic, trebuie susţinute, pe tot parcursul monitorizării pacientului.AlgoritmPacienţii cu boala cardiovasculară manifestă, DZ tip 1 sau 2 sau dislipidemie severă (ex cei cu Hipercolesterolemie familială) au deja risc înalt. Pentru toţi ceilalţi, estimarea RCVG se face utilizând hărţile de risc SCORE.*Font 9*      ^ ^ ^ ^ ^    . . . . . . . . . .  . BCV . . . . HCst . . Risc . . Risc . < manifes< DZ < familială > < SCOR > < SCORE >  . . . . . . . E≥5% . . │.    . . . . . . . . . .│      v v ┼ ┼ v │ ┌────────────────────────┼───────┐ ┌─────────┼───────┐ ↓ │ ↓ │ │ ↓ │ ┌───────────────┐ │Sfat privind dieta şi exerciţiul│ │Sfat pentru OSV │ │Sfat privind │ │fizic + abordarea concomitentă a│ │Abordare FR │ │OSV │ │celorlalţi FR │ │Reevaluare SCORE │ │Dieta │ │ │ │şi LDLCst după │ │Ex fizic │ │Ţintele cât mai joase (vezi │ │3 luni │ │ │ │tabelul) │ └─┼────────────┼──┘ │┌─────────────┐│ │Cst T < 175 mg/dl │ ↓ ↓ ││Cst ││ │Statine ca primă opţiune, │ ^ ^ ││T < 190 mg/dl││ │indiferent de nivelul Cst bazal │ . . . Cst . ││LDL ││ │Fibraţi a doua opţiune sau în │ . . . T < 190 . ││C < 115 mg/dl││ │asociere cu statine, la cei la │. SCORE . . LDL Cst . ││ ││ │care HDL f scăzut (B < 40 mg/dl,│ . >5% . . < 115 . ││ ││ │F < 45 mg/dl), TG f crescute │←─── . . ───────→│└─────────────┘│ │Ezetimib la cei cu intoleranţă │ v . . ↑ │ │ │la statine sau la cei cu boală │ v │ └───────┼───────┘ │hepatică activă la care │ ┌────┘ │ │statinele sunt contraindicate │ │ │ └───────────────┼────────────────┘ ↓ ↓                 │ ┌────────────┐ ┌────────────┐                 ↓ │ Reevaluare │ │ Reevaluare │   ┌───────────────────────┐ │ anuală │ │ la 5 ani │   │Reevaluare la 6-12 luni│ └────────────┘ └────────────┘   └───────────────────────┘Sursa bibliograficăEuropean Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2007 - European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice Fourth Joint Task ForceProtocol terapeutic în hipertensiunea arterială pulmonară: SILDENAFILUM, BOSENTANUM, AMBRISENTANUM, MACITENTANUM, RIOCIGUATHipertensiunea pulmonară la copil este o problemă importantă de sănătate publică în prezent, în România, iar subgrupul hipertensinii pulmonare secundare bolilor cardiace congenitale este potenţial curabil în majoritatea cazurilor. Datorită diagnosticării tardive a bolilor cardiace congenitale (care adesea se însoţesc în evoluţie de hipertensiune pulmonară), incidenţa hipertensiunii pulmonare în populaţia pediatrică este extrem de mare, însă există încă, până la un anume moment în decursul evoluţiei, posibilitatea operării malformaţiei cardiace şi, în consecinţă, de dispariţie/ameliorare a hipertensiunii pulmonare. Având în vedere durata evoluţiei acestei hipertensiuni pulmonare, este necesară terapia ei medicamentoasă, înainte şi o perioadă după operaţie, pentru a face posibile aceste corecţii chirurgicale tardive.Etiologia sa este multiplă:A. secundară (malformaţii cardiace congenitale sau dobândite, colagenoze etc.);B. idiopatică (hipertensiunea pulmonară idiopatică)A. Din categoria pacienţilor cu malformaţii cardiace congenitale şi care dezvoltă hipertensiune pulmonară secundară deosebim trei categorii aparte:1. Malformaţiile cardiace congenitale simple cu şunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune pulmonară (defect septal atrial, defect septal ventricular, canal arterial persistent etc.)Deoarece nu există o reţea de cardiologie pediatrică, numeroşi copii rămân nediagnosticaţi şi nu sunt operaţi la timp, dezvoltând hipertensiune pulmonară.Hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă, face imposibilă corecţia chirurgicală a acestor copii.Pentru a aprecia posibilitatea efectuării corecţiei chirurgicale la un copil cu malformaţie cardiacă congenitală şi hipertensiune pulmonară, aceşti copii trebuie testaţi invaziv, prin cateterism cardiac, pentru a aprecia rezistenţele lor pulmonare (test care se realizează în laboratoarele de angiografie specializate din ţară), utilizând vasodilatatoare de tipul oxidului nitric sau ilomedin. Ulterior, dacă testele arată că sunt încă operabili (rezistenţe vasculare pulmonare RVP, valori moderat crescute), necesită tratament vasodilatator pulmonar, în vederea scăderii rezistenţelor pulmonare, pentru a asigura postoperator o evoluţie bună. În perioada postoperatorie, unii dintre ei necesită continuarea terapiei vasodilatatoare pulmonare, în condiţiile în care rezistenţele pulmonare se menţin crescute pe o perioadă de timp. Medicamentele care există pe piaţa farmaceutică românească şi au proprietăţi vasodilatatoare pulmonare sunt: Sildenafilum şi Bosentanum. Terapia pregătitoare preoperatorie se administrează pe o perioadă de 2-3 luni, în timp ce în postoperator se menţine tratamentul maximum 6 luni - total 8-9 luni de terapie vasodilatatoare pre-- şi postoperatorie, pentru a putea beneficia de tratament chirurgical în bune condiţii şi a fi complet vindecaţi la finele acestui tratament.2. Malformaţii cardiace congenitale la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă.Pacienţii la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară ireversibilă, cu rezistenţe vasculare pulmonare prohibitive, nereactive la testul vasodilatator, pacienţi cianotici, cu şunt dreapta-stânga, cunoscuţi ca având sindromul Eisenmenger, sunt pacienţi care au două opţiuni terapeutice: transplantul cord-plămân (intervenţie care nu se practică în România încă, este extrem de costisitoare şi leagă practic pacientul de spital asigurând o supravieţuire în medie de 10 ani, conform datelor din literatură) şi terapia vasodilatatoare care ameliorează condiţiile de viaţă şi asigură o supravieţuire de aproximativ 20-30 de ani fără intervenţii invazive.3. O a treia categorie de pacienţi o constituie copiii cu malformaţii cardiace congenitale complexe: transpoziţia de mari vase, trunchiul arterial comun şi cei cu fiziologie a malformaţiilor cardiace tip ventricul unic, anastomoze cavo-pulmonare. Această categorie abia începe să devină o problemă, în condiţiile în care în România asemenea operaţii de corecţie a acestor leziuni se fac de cel mult 5-6 ani. În următorii ani ne vom confrunta cu problemele ridicate de aceşti pacienţi, atât în patologia pediatrică, dar mai ales în cea a adultului (pentru că aceşti copii operaţi pentru malformaţii cardiace congenitale complexe vor deveni adolescenţi sau adulţi cu necesităţi particulare de îngrijire, dar mai ales de urmărire).4. Pacienţii cu hipertensiune pulmonară idiopatică sunt mult mai rari în perioada copilăriei decât la vârsta adultă. Evoluţia şi prognosticul lor este mult mai sever decât al pacienţilor cu sindrom Eisenmenger; necesită terapie continuă, iar speranţa de viaţă este sub 2 ani.SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUMA. PENTRU COPII:CRITERII DE INCLUDERE ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI- Grupa de vârstă 0-18 ani;- malformaţii cardiace congenitale cu şunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune pulmonară cu rezistenţe pulmonare vasculare crescute, reactive la testul vasodilatator;- sindrom Eisenmenger;- malformaţiile cardiace congenitale complexe de tip ventricul unic şi anastomozele cavo-pulmonare, cu creşterea presiunii în circulaţia pulmonară;- hipertensiunea pulmonară idiopatică;- necesitatea dispensarizării acestor pacienţi.- TRATAMENTUL CU SILDENAFILUM:- Iniţierea tratamentului: urmărirea funcţiei renale, a celei hepatice, testul de mers de 6 minute (la pacienţii care se pretează la efectuarea acestui test având în vedere grupa de vârstă, afecţiunea cardiacă), examen fund de ochi pentru depistarea retinitei pigmentare (administrat cu precauţie).- Pacienţii sunt reevaluaţi lunar din punct de vedere clinic, biologic, ecocardiografic şi terapeutic în vederea creşterii progresive a dozei de Sildenafilum şi pentru depistarea eventualelor efecte adverse.- După 2-3 luni de tratament se repetă explorarea hemodinamică invazivă în vederea determinării rezistenţelor vasculare pulmonare şi stabilirii indicaţiei de corecţie chirurgicală.- La pacienţii cu indicaţie de corecţie chirurgicală se va continua în perioada postoperatorie tratamentul cu Sildenafilum timp de 6 luni, după care pacientul se reexplorează hemodinamic. În cazul în care rezistenţele vasculare pulmonare sunt normale, se va sista tratamentul. Persistenţa RVP crescute impune continuarea tratamentului vasodilatator pulmonar pe toată durata vieţii.- TRATAMENT CU BOSENTANUM:- Iniţierea tratamentului cu Bosentanum: doza terapeutică în funcţie de greutatea corporală, se va administra în două prize;- Evaluarea periodică clinică, biologică, ecocardiografică: se urmăresc probele hepatice (hepatotoxicitatea - efectul advers cel mai frecvent raportat), hemoglobina, hematocrit.DURATA TRATAMENTULUI ŞI DOZELE TERAPEUTICE:- Tratamentul cu Sildenafilum:- Durata tratamentului preoperator în vederea pregătirii patului vascular pulmonar: 2-3 luni, urmat de explorare hemodinamică invazivă. Doza iniţială este de 0,25 mg/kg/doză în 4 prize, cu creşterea progresivă a dozei la 0,5 mg/kg/doză şi ulterior la 1 mg/kg/doză în 4 prize.- La pacienţii cu indicaţie de corecţie chirurgicală se va continua tratamentul cu Sildenafilum în medie 6 luni postoperator, cu repetarea explorării hemodinamice invazive, doza de administrare fiind de 1 mg/kg/doză în 4 prize. Dacă la 6 luni postoperator RVP determinate invaziv sunt normale se va sista tratamentul. Dacă leziunile vasculare pulmonare progresează în pofida tratamentului chirurgical şi vasodilatator pulmonar (după cele 6 luni de tratament postoperator), pacientul necesită tratament vasodilatator pulmonar (Bosentanum) pe toată durata vieţii.- Tratamentul cu Bosentanum:- La pacienţii cu malformaţii cardiace congenitale şi hipertensiune pulmonară secundară, durata tratamentului este în funcţie de reactivitatea patului vascular pulmonar, în medie între 9-12 luni.- La pacienţii cu malformaţii cardiace congenitale şi hipertensiune pulmonară secundară, la care, după tratamentul vasodilatator pulmonar în vederea pregătirii patului vascular pulmonar, rezistenţele vasculare pulmonare sunt crescute, contraindicând corecţia chirurgicală - tratament pe toată durata vieţii.- La pacienţii la care postoperator rezistenţele vasculare pulmonare se menţin crescute, se va continua tratamentul pe toată durata vieţii - terapie vasodilatatoare pulmonară unică sau asociată.- La pacienţii cu sindrom Eisenmenger şi hipertensiune pulmonară idiopatică tratamentul se va administra pe toată durata vieţii.- Având în vedere grupa de vârstă pediatrică, administrarea Bosentanumului se face raportat la greutatea corporală. La pacienţii cu greutate sub 20 kg doza este de 31,25 mg în 2 prize; între 20-40 kg doza este de 62,5 mg în 2 prize; la copiii cu greutate peste 40 kg doza este de 125 mg în 2 prize.- La pacienţii cu rezistenţe vasculare pulmonare prohibitive se va continua tratamentul vasodilatator pulmonar pe toată durata vieţii.CONTRAINDICAŢII ALE TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR:- hipersensibilitate la unul dintre componentele produsului;- sarcină;- administrarea concomitentă cu ciclosporină (Bosentanum);- insuficienţă hepatică (Bosentanum);- boala pulmonară veno-ocluzivăADMINISTRARE CU PRECAUŢIE A TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR:- hipertensiune arterială sistemică;- retinită pigmentară (Sildenafilum);- ischemie miocardică, aritmii;- malformaţii ale penisului sau patologii care predispun la priapism (leucemie, mielom multiplu, siclemie) (Sildenafilum);- administrare concomitentă de nitraţi, vasodilatatoare sistemiceMEDICI PRESCRIPTORI:Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.B. PENTRU ADULŢI:CRITERII DE INCLUDEREVor fi eligibile pentru program următoarele categorii de bolnavi cu HTAP:1. idiopatică/familială;2. asociată cu colagenoze;3. asociată cu defecte cardiace cu şunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular (DSV), defect septal atrial (DSA), canal arterial persistent (PCA).- Condiţii suplimentare obligatorii faţă de bolnavii din lista de mai sus:1. vârsta între 18 şi 70 de ani;2. pacienţi cu HTAP aflaţi în clasa funcţională II-IV NYHA;3. pacienţii la care cateterismul cardiac drept evidenţiază o PAPm > 35 mmHg şi PAPs > 45 mmHg, presiune capilară pulmonară < 15 mmHg;4. pacienţii a căror distanţă la testul de mers de 6 minute efectuat iniţial este > 100 metri şi < 450 metri;5. pacienţii trebuie să fie incluşi în Registrul naţional de hipertensiune arterială pulmonară.CRITERII DE EXCLUDERE:- pacienţii cu HTAP secundară unor entităţi nespecificate în criteriile de includere şi în indicaţiile ghidului de tratament;- pacienţii cu boli cardiace congenitale altele decât cele precizate la criteriile de includere;- pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de hipertensiune venoasă pulmonară;- pacienţi care prezintă patologii asociate severe, cu speranţa de supravieţuire mică (neoplasme, insuficienţă renală cronică severă, insuficienţă hepatică severă);- pacienţii care prezintă contraindicaţii legate de medicamentele vasodilatatoare utilizate;- pacienţii cu alergie sau intoleranţă cunoscută la medicamentele vasodilatatoare utilizate.DURATA TRATAMENTULUITratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieţii pacientului sau până la îndeplinirea condiţiilor de întrerupere a tratamentului.MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUMPacient, 20 mg x 3/ziCRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM: a) Iniţierea tratamentului cu SildenafilumTratamentul cu Sildenafilum se iniţiază în doze terapeutice (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creştere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică. b) Creşterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenţei ameliorării sau agravării clinice c) Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum d) Oprirea tratamentului cu Sildenafilum:(i) decesul pacientului;(ii) decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicaţiei medicale;(iii) decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranţei la tratamentMODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUMpacient adult, 125 mg x 2/ziCRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUMIniţierea tratamentului cu BosentanumTratamentul cu Bosentanum se iniţiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de 2 ori pe zi la interval de 12 ore) faţă de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de o lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranţei hepatice bune se creşte doza de Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de 2 ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare 2 săptămâni pentru primele 6 săptămâni şi ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum.Bosentanum şi funcţia hepatică(i) Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 3 şi 5 ori faţă de valoarea maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reveni la doza iniţială de administrare a Bosentanum.(ii) Întreruperea temporară a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 5 şi 8 ori faţă de maxima normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentanum.(iii) Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) la peste 8 ori faţă de maximă normală a testului.Terapie asociată cu Sildenafilum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Bosentanum.Oprirea tratamentului cu Bosentanum:(i) decesul pacientului;(ii) decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicaţiei medicale;(iii) decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranţei la tratament;(iv) nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3-7 zile.MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUM ÎN ASOCIEREPacient adult: Sildenafilum 20 mg x 3/zi şi Bosentanum 125 mg x 2/ziCRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUMIniţierea tratamentului cu BosentanumTratamentul cu Bosentanum se iniţiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de două ori pe zi la interval de 12 ore) faţă de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de o lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranţei hepatice bune se creşte doza de Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de două ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare două săptămâni pentru primele 6 săptămâni şi ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum.Bosentanum şi funcţia hepatică(i) Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 3 şi 5 ori faţă de valoarea maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reveni la doza iniţială de administrare a Bosentanum.(ii) Întreruperea temporară a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 5 şi 8 ori faţă de maxima normală a testului; se monitorizează apoi ALAT şi ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentanum.(iii) Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum - în cazul creşterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) la peste 8 ori faţă de maxima normală a testului.Oprirea tratamentului Bosentanum(i) decesul pacientului;(ii) decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicaţiei medicale;(iii) Ddecizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranţei la tratament sau rezoluţia criteriilor de indicaţie a tratamentului;(iv) Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3-7 zile.Iniţierea tratamentului cu SildenafilumTratamentul cu Sildenafilum se iniţiază în doze terapeutice (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creştere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică.Creşterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenţei ameliorării sau agravării cliniceTerapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu SildenafilumOprirea tratamentului cu Sildenafilum:(i) decesul pacientului;(ii) decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicaţiei medicale;(iii) decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranţei la tratament.MEDICI PRESCRIPTORIPrescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.AMBRISENTANUMIndicaţii terapeutice:1. tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară (HTAP), clasele funcţionale II şi III - conform clasificării OMS, pentru a ameliora capacitatea de efort2. HTAP idiopatică3. HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctivCriterii de includere: pacienţi cu HTAP idiopatică, HTAP clasa funcţională II şi III (clasificarea OMS), HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv.Criterii de excludere: hipersensibilitate la substanţa activă, la soia sau oricare dintre excipienţi, sarcină, femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, femei care alăptează, insuficienţă hepatică severă (cu sau fără ciroză), valorile iniţiale ale transaminazelor hepatice [aspartat-aminotransferaza (AST) şi/sau alaninaminotransferaza (ALT)] > 3 x LSN, fibroză pulmonară idiopatică (FPI), cu sau fără hipertensiune pulmonară secundară.Doze:HTAP idiopatică - 5 mg o dată pe zi.HTAP, clasele funcţionale II şi III - conform clasificării OMS - 5 mg o dată pe zi. La pacienţii cu simptome de clasă funcţională III a fost observată o eficacitate suplimentară în cazul administrării de ambrisentan 10 mg, observându-se totuşi o creştere a edemelor periferice.HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv - 5 mg o dată pe zi. Pentru o eficacitate optimă, pacienţii cu HTAP asociată bolilor de ţesut conjunctiv pot necesita ambrisentan 10 mg.Înainte să poată fi luată în considerare o creştere a dozei la 10 mg ambrisentan la aceşti pacienţi,Tratamentul trebuie evaluat la 3-4 luni după iniţiere. Dacă pacientul atinge obiectivele terapeutice stabilite, tratamentul se continuă concomitent cu urmărirea atât a eficacităţii, cât şi pentru surprinderea apariţiei exacerbărilorPrescriptori: Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.MACITENTANUMIndicaţii terapeuticeÎn monoterapie sau în asociere pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională II sau III OMSDiagnosticPacienţii diagnosticaţi cu hipertensiune arterială pulmonară conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Cardiologie în 2015 ceea ce presupune efectuarea unor investigaţii paraclinice obligatorii, necesare indicaţiei terapeutice, reprezentate de:1. radiografie toracică standard;2. EKG;3. ecografie cardiacă transtoracică;4. cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator - de preferat cu NO inhalator) cu măsurarea valorilor presionale (pulmonare - în special PAPm, capilară), debit şi rezistenţe vasculare pulmonare;5. explorare funcţională respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară - DL(CO));6. tomografie computerizată torace cu substanţă de contrast cu cupe fine pentru selecţia pacienţilor cu HTP cronică postembolică şi a posibilei indicaţii de trombendarterectomie;7. test de mers 6 minute;8. SaO2 în repaus şi la efort;9. Acolo unde există posibilitatea, se recomandă efectuarea de testare cardiopulmonară de efort şi testare BNP/NTproBNP.Investigaţii necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinzând probe imunologice, de evaluare a coagulabilităţii, serologii virale etc.Criterii de includere:1. HTAP idiopatică/familială2. HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă, boală mixtă de ţesut conjunctiv, sindrom Sjogren)3. HTAP asociată cu defecte cardiace cu şunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular, defect septal atrial, canal arterial persistent, cât şi formă severă de evoluţie a acestora către sindrom Eisenmenger.Criterii de excludere:1. Pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de hipertensiune venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013)2. Pacienţii cu boli pulmonare cronice severe, însoţite de insuficienţă respiratorie cronică (Grup III Nice 2013)3. Contraindicaţii la Macitentanum4. Alergie sau intoleranţă la MacitentanumTratament:Doze: Tratamentul cu Macitentanum se iniţiază în doze de 10 mg p.o. o dată pe zi.Durata: Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieţii pacientului sau până la îndeplinirea condiţiilor de oprire a tratamentului.Monitorizarea tratamentului:Este de dorit dozarea lunară a transaminazelor (TGO, TGP). În cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice sub monoterapie cu Macitentanum, se poate face asociere cu Sildenafilum.Oprirea tratamentului cu Macitentanum a) decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Macitentanum, contrar indicaţiei medicale; b) decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Macitentanum în cazul intoleranţei la tratament sau complianţei foarte scăzuteNu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Macitentanum datorită unui posibil efect de rebound.Contraindicaţii- hipersensibilitate la Macitentanum;- sarcină - datorită efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă folosirea unei metode de contracepţie cu index Pearl < 1;- alăptare;- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (cu sau fără ciroză);- valori iniţiale ale aminotransferazelor hepatice AST şi/sau ALT > 3 x limita superioară a valorilor normalePrescriptoriPrescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.RIOCIGUATIndicaţii terapeuticeÎn monoterapie sau în combinaţie cu antagonişti ai receptorilor pentru endotelină pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară aflaţi în clasa funcţională II sau III OMS şi la pacienţii adulţi cu hipertensiune pulmonară cronică tromboembolicăDiagnosticPacienţii diagnosticaţi cu hipertensiune arterială pulmonară conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Cardiologie în 2015, ceea ce presupune efectuarea unor investigaţii paraclinice obligatorii, necesare indicaţiei terapeutice, reprezentate de:1. radiografie toracică standard;2. EKG;3. ecografie cardiacă transtoracică;4. cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator - de preferat cu NO inhalator), cu măsurarea valorilor presionale (pulmonare - în special PAPm, capilară), debit şi rezistenţe vasculare pulmonare;5. explorare funcţională respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo- capilară - DL(CO));6. tomografie computerizată torace cu substanţă de contrast cu cupe fine pentru selecţia pacienţilor cu HTP Cronică Postembolică şi a posibilei indicaţii de trombendarterectomie;7. test de mers 6 minute;8. SaO2 în repaus şi la efort;9. Acolo unde există posibilitatea, se recomandă efectuarea de testare cardiopulmonară de efort şi testare BNP/NTproBNP;10. Investigaţii necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinzând probe imunologice, de evaluare a coagulabilităţii, serologii virale etc.Criterii de includere:1. HTAP idiopatică/familială2. HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă, boală mixtă de ţesut conjunctiv, sindrom Sjogren)3. Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică inoperabilă4. Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică persistentă sau recurentă după tratament chirurgicalCriterii de excludere:1. Pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de hipertensiune venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013)2. Pacienţii cu boli pulmonare cronice severe, însoţite de insuficienţă respiratorie cronică (Grup III Nice 2013)3. Contraindicaţii la Riociguat4. Alergie sau intoleranţă la Riociguat5. Pacienţi cu tensiunea arterială sistolică < 96 mmHg la începerea tratamentuluiTratament:Doze şi monitorizarea tratamentului1. Iniţierea tratamentului cu Riociguat a) Tratamentul cu Riociguat se iniţiază în doze de 1 mg x 3 pe zi, ulterior cu creştere progresivă lentă, cu 0,5 mg x 3/zi la fiecare două săptămâni, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale sistemice, TAS ≥ 95 mmHg şi absenţa semnelor sau simptomele compatibile cu hipotensiunea arterială. b) Doza terapeutică ţintă este 2,5 mg x 3/zi (doza maximă), efecte benefice fiind observate de la 1,5 mg x 3/zi. c) În orice moment al fazei de iniţiere dacă se constată TAS < 95 mmHg ori semne sau simptome de hipotensiune arterială sistemică, doza trebuie scăzută cu 0,5 mg x 3/zi.2. Doza de întreţinere cu Riociguat a) Doza de întreţinere reprezintă doza maximă tolerată de pacient, nu mai mare de 2,5 mg x 3/zi. b) Pe toată durata tratamentului cu Riociguat, dacă se constată TAS < 95 mmHg ori semne sau simptome de hipotensiune arterială sistemică, doza trebuie scăzută cu 0,5 mg x 3/zi. c) Dacă tratamentul cu Riociguat este întrerupt pe o durată de timp mai mare de 3 zile, reluarea se va face progresiv, conform schemei de iniţiere, până la doza maxim tolerată.Oprirea tratamentului cu Riociguat a) decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Riociguat, contrar indicaţiei medicale; b) decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Riociguat în cazul intoleranţei la tratament sau complianţei foarte scăzuteNu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Riociguat datorită unui posibil efect de rebound.Contraindicaţii- ciroza hepatică Child Pugh C;- insuficienţă renală cu clearance la creatinină < 30 ml/h;- tratament cu inhibitori de fosfodiesterază 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil);- boala veno-ocluzivă;- hemoptizii masive în antecedente;- sarcină - datorită efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vârstă fertilă se recomandă folosirea unei metode de contracepţie cu index Pearl < 1.- hipersensibilitate la Rociguat;- administrarea concomitentă cu nitraţi sau cu donori de oxid nitric (cum este nitratul de amil) în orice formă, inclusiv droguri recreaţionalePrescriptoriPrescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară----------Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 47 cod (C101I): "SILDENAFILUM, BOSENTANUM, AMBRISENTANUM" a fost modificat de pct. 2 al art. I din ORDINUL nr. 1.023 din 4 noiembrie 2015 publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 822 din 4 noiembrie 2015.DCI: DERMATOCORTICOIZI1. Introducere● dermatocorticoizii reprezintă cea mai utilizată clasă de medicamente în dermatologie fiind indicaţi în majoritatea dermatozelor inflamatorii acute, subacute sau cronice.● dermatocorticoizii sunt glucocorticoizi formulaţi farmacologic pentru administrare topică. Au în comun structura cortizolului. Anumite modificări structurale aduse moleculei de cortizol determină apariţia unui efect terapeutic antiinflamator.● testul de vasoconstricţie permite clasificarea dermatocorticoizilor în funcţie de potenţa [1]● dezvoltarea industriei farmaceutice a condus la apariţia a numeroase preparate cortizonice de uz topic, diferite atât ca potenţa (patru clase de potenţa) cât şi ca formă de prezentare (soluţie, cremă, unguent). Accesibilitatea nelimitată de prescripţia dermatologică şi efectele imediate spectaculoase au determinat utilizarea abuzivă, nejudicioasă, mai ales a dermatocorticoizilor superpotenţi. Pe termen lung consecinţele acestei abordări terapeutice s-au dovedit defavorabile prin reacţiile adverse locale şi/sau sistemice ale topicelor cortizonice (ex. atrofie, telangiectazii).● diversitatea dermatocorticoizilor comercializaţi la ora actuală precum şi riscurile majore pe care le implică folosirea lor neadecvată fac necesară stabilirea unor principii generale de utilizare a acestei clase de medicamente.● prezentul ghid are la bază "Consensul naţional privind utilizarea dermatocorticoizilor" elaborat de liderii de opinie ai dermatologiei româneşti [2]2. Clasificarea dermatocorticoizilor (după Societatea Română de Dermatologie)● clasa I - dermatocorticoizi cu potenţa scăzută- hidrocortizon acetat● clasa II - dermatocorticoizi cu potenţa medie- flumetazon pivalat- fluocortolon caproat- triamcinolon acetonid● clasa III - dermatocorticoizi cu potenţa mare- fluocinolon acetonid- halometazon monohidrat- budesonid- betametazon dipropionat- hidrocortizon butirat- fluticazon propionat- metilprednisolon aceponat- mometazon furoat● clasa IV - dermatocorticoizi superpotenţi- clobetazol propionat3. Dermatocorticoizi cu potenţa scăzută (clasa I)● indicaţi în tratamentul afectărilor cutanate cu componentă inflamatorie discretă, pentru aplicaţii pe zone extrem de sensibile sau pe suprafeţe corporale întinse.● reacţiile adverse sunt minore dar şi efectul lor terapeutic este modest.4. Dermatocorticoizi cu potenţa medie (clasa II)● sunt reprezentaţi în principal de substanţe cu moleculă fluorurată.● diferenţa de potenţa semnificativă între topicele cortizonice de clasă III şi II le face pe acestea din urmă inferioare din punct de vedere al eficacităţii terapeutice, în condiţiile în care prezenţa atomilor de fluor determină frecvent reacţii adverse locale ireversibile [3], [4].5. Dermatocorticoizi cu potenţa mare (clasa III)● reprezintă indicaţia de elecţie în tratamentul majorităţii dermatozelor inflamatorii.● pot fi utilizaţi în monoterapie, chiar de la debutul tratamentului sau în continuarea aplicaţiilor de dermatocorticoizi superpotenţi.● este recomandată folosirea preparatelor de clasă III fără moleculă fluorurată (mometazon furoat, metilprednisolon aceponat, hidrocortizon butirat) care prezintă reacţii adverse minime.● raportul eficienţă/reacţii adverse este maxim în cazul dermatocorticoizilor de nouă generaţ