GHID din 18 octombrie 2010de practică medicală pentru specialitatea endocrinologie*) - "GHID PENTRU TRATAMENTUL CU HORMON DE CREŞTERE ÎN TULBURĂRILE DE CREŞTERE LA COPIL" - Anexa 16
EMITENT
  • MINISTERUL SĂNĂTĂŢII
  • Publicat în  MONITORUL OFICIAL nr. 799 bis din 30 noiembrie 2010



    --------- Notă *) Aprobat de Ordinul nr. 1.324 din 18 octombrie 2010, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 799 din 30 noiembrie 2010.Hormonul de creştere (GH-growth hormone) a fost utilizat pentru tratamentul copiilor cu deficit de hormon de creştere de peste 40 de ani. În 1985 GH extras din hipofiză a fost incriminat în transmiterea prionilor implicaţi în apariţia bolii Creutzfeldt-Jakob, ceea ce a dus la retragerea acestui produs. În prezent este utilizat GH uman recombinant şi poate fi administrat la copiii cu statura joasă de diverse etiologii.Indicaţiile tratamentului cu GH la copii (aprobate de FDA):● Deficitul de hormon de creştere● Sindromul Turner● Insuficienţa renală cronică● Copiii născuţi mici pentru vârsta gestatională sau cu întârziere de creştere intrauterină● Sindromul Prader-Willi● Deficitul statural la pubertate● Statura joasă idiopaticăEvaluarea copiilor cu statura joasăEvaluarea copiilor cu statura joasă trebuie să înceapa întotdeauna cu un istoric medical amănunţit (antecedente familiale şi istoric medical personal) şi o examinare fizică atentă a caracteristicilor fenotipice, proporţiilor corporale şi dezvoltării pubertare. O atenţie specială trebuie acordată consangvinităţii, debutului pubertăţii la părinţi şi staturii rudelor de gradul 1 şi 2. Informaţii referitoare la istoricul la naştere, greutatea la naştere, complicaţii perinatale, alte boli, simptome ale bolilor cronice, medicaţia utilizată, statusul nutriţional, dezvoltarea psihosocială şi cognitivă.Toate măsurătorile anterioare ale înălţimilor trebuie raportate la graficele de creştere.Pentru copiii sub 5 ani este recomandată utilizarea curbelor de creştere recent elaborate şi publicate de OMS. Pentru copiii peste 5 ani referinţele etnic-specifice sunt preferate dacă sunt disponibile. Examenul clinic trebuie să înceapă cu cuantificarea deficitului statural şi proporţiile corporale utilizând anvergura braţelor, înălţimea şezând sau raportul vertex-pube/pube-sol şi indicele de masă corporală.Pentru copiii sub 4 ani este utilă măsurarea circumferinţei craniene.Testele de screening şi diagnostic iniţialeTestele paraclinice de screening includ: hemoleucograma, VSH, creatinina, ionograma, bicarbonatul seric, calcemie, fosforemie, fosfataza alcalina, albumina, TSH, freeT4 şi IGF-I. Screeningul bolii celiace este de asemenea recomandat. Cariotipul trebuie efectuat la toate fetele cu statura joasă fără o cauză evidentă şi la baieţii cu statura joasă şi anomalii genitale asociate. O radiografie de vârstă osoasă (mâna şi încheietura stângă la copiii cu vârsta peste 1 an şi radiografie de genunchi la cei sub 1 an) trebuie efectuată şi interpretată de un expert. Radiografiile extensive de schelet sunt rezervate pacienţilor cu suspiciune de displazie scheletală, ca şi celor cu anomalii ale proporţiilor corporale sau un scor al DS (SDS) substanţial sub SDS înălţimii medii parentale şi trebuie interpretate de un expert în anomalii osoase.DEFICITUL DE GH (DGH)Deficitul de GH poate fi datorat anomaliilor la nivelul hipotalamusului şi mai rar condiţiilor patologice la nivelul hipofizei (de ex. tumori). Există câteva cauze genetice cum ar fi anomaliile genei GH, ale genelor Pit-1 sau POU1F1 care reglează dezvoltarea celulelor hipofizare secretante de GH. Evaluarea deficitului de GH la un copil cu statura joasă nu trebuie începută înainte de a exclude alte cauze de statură joasă precum hipotiroidismul, bolile sistemice cronice, sindromul Turner sau afecţiunile scheletice. Elementele clinice care pot sugera deficitul de GH sunt:● Hipoglicemia neonatală, icterul prelungit, microfalusul sau traumatismele la naştere● Iradierea craniană● Traumatismele craniene sau infecţiile SNC● Consangvinitatea sau existenţa unui membru al familiei cu deficit de GH● Anomaliile craniofaciale de linie medianăCu toate acestea de cele mai multe ori deficitul statural este singura manifestare a deficitului de GH.Pacienţii care trebuie evaluaţi pentru deficit de GH sunt cei cu:● Statura joasă severă (înălţime sub -2DS faţă de medie)● Deficit statural mai mare de 1,5 DS comparativ cu înălţimea medie parentală● Înălţimea sub 2 DS faţă de media pentru vârstă şi sex şi viteza de creştere la 1 an cu mai mult de 1 DS sub media pentru vârsta cronologică sau (la copii de cel puţin 2 ani) o reducere a înălţimii la 1 an cu mai mult de 0,5 DS● În absenţa staturii joase, viteza de creştere la 1 an cu mai mult de 2 DS sub medie sau o viteză de creştere la 2 ani ce peste 1,5 DS sub medie● Semne sugestive pentru o leziune intracraniană● Manifestări ale deficitelor multiple de hormoni hipofizari● Simptome şi semne neonatale ale deficitului de GHInterpretarea datelor referitoare la creştere necesită cele mai recente şi relevante standarde populaţionale. Pe cât posibil aceste standarde trebuie înnoite la 10-20 de ani în funcţie de tendinţele populaţiei. Datele despre creştere trebuie exprimate ca scor al DS şi nu ca percentile. Pentru evaluarea corectă a vitezei de creştere sunt necesare standarde derivate din studii longitudinale.Evaluarea imagistică. RMN sau CT de sistem nervos central este necesar la pacienţii cu certitudinea sau suspiciunea de tumori intracraniene, hipoplazie de nerv optic, hipoplazie septooptică sau alte anomalii structurale. La pacienţii cu deficit izolat de GH sau cu deficite multiple ale hormonilor hipofizari evaluarea RMN (ideal cu secţiuni la 2 mm) ar trebui să includă: volumul şi înălţimea hipofizei, descrierea tijei hipofizare, poziţia hipofizei posterioare. Deşi rezoluţia CT este inferioară RMN pentru regiunea hipotalamo-hipofizară, CT este util pentru vizualizarea tumorilor, a anomaliilor osoase şi calcificărilor tipice craniofaringioamelor.Testele de stimulare pentru GH şi măsurarea IGF-I şi IGFBP-3Testele de stimulare pentru GH trebuie utilizate în cadrul unui protocol bine standardizat după un post nocturn. Agenţii utilizaţi în aceste teste sunt: arginina, clonidina, glucagonul, insulina şi levodopa. La un pacient foarte mic insulina şi glucagonul trebuie folosiţi cu prudenţă. Aceste teste trebuie efectuate numai sub supravegherea unei echipe experimentate.Tradiţional, o valoare maximă a GH sub 10 microg/l a fost utilizată pentru a defini deficitul de GH, însă uneori valorile GH pot fi superpozabile între copiii normali şi cei cu deficit de GH. Efectuarea a 2 teste este necesară pentru a stabili prezenţa deficitului de GH.Pentru interpretarea IGF-I şi IGFBP-3 sunt necesare referinţe standardizate pentru vârstă şi sex. O valoare sub 2 DS faţă de medie a IGF-I sau IGFBP-3 sugerează o anomalie a axei GH, după excluderea altor cauze. Totuşi valori normale ale IGF-I şi IGFBP-3 pot fi întâlnite la copiii cu deficit de GH. În absenţa unor standarde bine stabilite, clinicianul trebuie să interpreteze global datele clinice, auxologice, radiologice şi biochimice ale unui pacient.Tratamentul anterior cu steroizi sexualiÎn perioada imediat peripubertară testarea rezervei de GH poate fi dificilă deoarece valorile GH în testele de stimulare sunt frecvent scăzute. În prezent nu există un consens privind administrarea de steroizi sexuali anterior testării rezervei de GH.Testarea la nou-născutLa nou-născuţii cu hipoglicemie în absenţa unei anomalii metabolice trebuie evaluat nivelul de GH. O valoare a GH măsurată întâmplător sun 20 ng/ml sugerează deficitul de GH. Valoarea IGFBP-3 este utilă în evaluarea deficitului de GH în mică copilărie.La pacienţii care asociază şi deficit de tiroxină testarea rezervei de GH nu trebuie efectuată decât după echilibrarea tiroidiană, deoarece rezultatele testelor pot fi fals-pozitive.Cunoaşterea etiologiei deficitului de GH este în mod particular importantî. Astfel datorită efectului anabolizant tratamentul cu GH este contraindicat la pacienţii cu neoplazii active. Dacă deficitul de GH este secundar unei tumori intracraniene, înainte de iniţierea tratamentului cu GH este necesară documentarea lipsei progresiei sau a recurenţei tumorii timp de 6-12 luni. Acest interval de aşteptare este prudent, deşi nu este demonstrat că tratamentul cu GH ar induce creşterea tumorilor.Recomandări terapeuticeDoza de iniţiere este de 0,3mg/kg/săptămână divizată în injecţii subcutane zilnice. Tratamentul trebuie continuat până se atinge înalţimea finală sau până când pacientul nu mai răspunde la tratament sau cel puţin până la ameliorarea handicapului staturii joase.SINDROMUL TURNER (ST)ST apare la 1 din 20 000 de nounăscuţi de sex feminin şi este cauzat de anomaliile sau absenţa unui cromozom X. ST este frecvent asociat cu statura joasă (95% din cazuri), care poate fi ameliorată prin tratamentul cu GH.Recomandări terapeuticeLa toate fetele cu statura joasă fără o cauză aparentă, chiar şi la cele sub 2 ani, trebuie efectuat cariotipul pentru a exclude ST. Înălţimea fetelor cu ST trebuie raportată la curbele de creştere specifice ST. Dacă este posibil aceste curbe trebuie să fie specifice pentru etnia sau naţionalitatea respectivă. Testarea rezervei de GH trebuie efectuată doar la fetele a căror statură este anormală faţă de cea întâlnită în cadrul ST.Iniţierea tratamentului cu GH trebuie avută în vedere imediat ce se constată că pacienta cu ST este sub percentila 5 a curbelor de creştere pentru fete normale. Tratamentul poate fi început de la vârsta de 2 ani, deşi în prezent experienţa la copiii atât de mici este limitată. La fetele sub 9-12 ani se administrează doar tratament cu GH în doze de iniţiere de 0,05 mg/kg/zi, cu monitorizare la 3-6 luni. La pacientele cu vârste peste 9-12 ani sau peste 8 ani la care terapia a fost începută în condiţiile unui deficit statural sever, trebuie avută în vedere asocierea tratamentului cu steroizi anabolizanţi. Steroizii anabolizanţi (inclusiv oxandrolon) nu trebuie administraţi singuri. Excesul acestora determină virilizare şi maturizare rapidă a scheletului, ceea ce trebuie evitat.Oxandrolonul pare a fi în mod particular util pentru promovarea creşterii, însă nu trebuie administrat în doze mai mari de 0,05 mg/kg/zi sau la fete sub 8 ani. Tratamentul trebuie continuat până la obţinerea unei înălţimi satisfăcătoare sau până când vârsta osoasă depăşeşte 14 ani şi viteza de creştere scade sub 2,5 cm/an comparativ cu anul anterior. Deoarece tratamentul cu estrogeni determină închiderea epifizelor, inducerea pubertăţii trebuie initiată la o vârstă relativ normală, însă minimizând efectele asupra creşterii.INSUFICIENŢA RENALĂ CRONICĂStatura joasă la copiii cu IRC poate fi rezultatul acidozei, hiperparatiroidismului secundar, malnutriţiei sau deficitului de zinc. Înainte de iniţierea tratamentului cu GH aceste anomalii metabolice trebuie corectate. Factorii care interferă major cu creşterea la pacienţii cu IRC sunt anomaliile axei GH-IGF rezultând în biodisponibilitatea scăzută a IGF-I. Pentru a depăşi aceste modificări, tratamentul cu GH este recomandat în doze de 0,35 mg/kg/săptămâna, împărţit în 6-7 doze zilnice. În prezent GH nu este recomandat la pacienţii post-transplant.COPIII NĂSCUŢI MICI PENTRU VÂRSTA GESTAŢIONALĂ (SGA) SAU CU ÎNTÂRZIERE DE CREŞTERE INTRAUTERINĂSGA este definit ca greutatea la naştere sub 2500 g la o vârstă gestaţională peste 37 săptămâni sau o greutate sau lungime la naştere sub percentila a 3 a pentru vârsta gestaţională. Majoritatea copiilor născuţi cu SGA, inclusiv cei cu sindromul Russel-Silver, recuperează creşterea în lungime în primele 6-12 luni de viaţă. Dacă nu au recuperat până la 2 ani, este improbabil să recupereze în viitor. Aceşti copiii de obicei nu asociază deficit de GH sau IGF-I. Doza recomandată la copiii peste 2 ani este de 0,48 mg/kg/săptămână, împărţită în doze zilnice.Tratamentul trebuie continuat până la atingerea înălţimii finale. Profilul de siguranţă a tratamentului cu GH la aceşti copiii este documentat, neinducând intoleranţa la glucoză, pubertate precoce, accelerarea inadecvată a maturării osoase sau disproporţii craniofaciale sau ale extremităţilor.SINDROMUL PRADER-WILLI (SPW)SPW este o afecţiune genetică caracterizată prin hipotonie severă la nou-n născut, obezitate în copilărie, hipogonadism, statura joasă. Are o prevalenţă de 1:10 000 naşteri şi este cea mai frecventă cauză sindromică a obezităţii. În SPW manifestările majore sunt reprezentate de obezitatea hipotalamică, statura joasă, întârzierea sau absenţa pubertăţii şi aspectele legate de disfuncţia endocrină hipotalamică. În unele cazuri alterarea secreţiei de GH poate fi rezultatul disfuncţiei hipotalamice; în alte situaţii este rezultatul obezităţii. Testarea rezervei de GH nu este obligatorie pentru recomandarea tratamentului cu GH. La aceşti pacienţi, utilizarea dozelor standard recomandate la copiii cu DGH determină accelerarea creşterii, reducerea masei grase şi creşterea masei musculare. Unele studii au raportat o ameliorare a activităţii fizice şi agilitatii. De asemenea există studii care au demonstrat ameliorarea substanţială a înălţimii finale prin tratament cu GH la aceşti copii.FDA a aprobat tratamentul pentru statura joasă la copiii cu SPW în doze de 0,24 mg/kg/săptămână.PERSISTENŢA DEFICITULUI STATURAL LA PUBERTATE LA COPIII CU DEFICIT DE GHCopiii cu DGH care continuă să aibă un deficit statural apreciabil la pubertate pot beneficia prin creşterea dozelor de GH pe parcursul saltului statural pubertar. Studiile au arătat că dublarea dozei de GH la pubertate până la 0,7 mg/kg/săptămână determină o creştere cu 5 cm a înălţimii finale. Până în prezent administrarea acestor doze mari nu s-a dovedit a fi nefavorabilă pentru toleranţa la carbohidrati, statusului IGF-I sau progresiei vârstei osoase.STATURA JOASĂ IDIOPATICĂ (SJI)SJI este definită ca un scor al DS înălţimii cu peste 2 DS sub media pentru vârstă, sex şi grup populaţional în absenţa unei afecţiuni sistemice, endocrine, nutriţionale sau cromozomiale. Aceşti copii au greutate normală la naştere şi secreţie suficientă de GH. SJI cuprinde un grup heterogen de copii cu cauze neidentificate în prezent de statura joasă. Se estimează că aproximativ 60-80% din copiii cu un SDS sub -2 se încadrează în SJI. Această definiţie a SJI include copiii cu întârziere constituţională a creşterii şi pubertăţii (ICCP) şi pe cei cu statura joasă familială.SJI poate fi subcategorizată pe baza criteriilor auxologice, principala distincţie trebuind să fie facută între copiii cu un istoric familial de statură joasă a căror înălţime se află în limitele aşteptate pentru înălţimea ţintă parentală şi cei cu statura joasă raportat la parinţi. Deşi înălţimea medie parentală este frecvent calculată prin metoda Tanner (media înălţimilor mamei şi tatălui plus/minus 6,5 cm), o evaluare mai exactă poate fi realizată utilizând un SDS corectat al înălţimii ţintă, calculat ca 0,72x media SDS a înălţimii mamei şi tatălui. Limita inferioară a înălţimii ţintă se calculează ca înălţimea ţintă corectată minus 1.6 SDS. Este general acceptat că la copiii cu SJI înălţimea finală este sub înălţimea ţintă parentală. SJI poate fi de asemenea clasificată în funcţie de prezenţa sau absenţa întârzierii vârstei osoase, indicând probabilitatea întârzierii în creştere şi pubertate. Subcategorizarea este utilă pentru predicţia înălţimii adulte care va fi mai mare la copiii cu întârziere în maturare. Copiii scunzi fără istoric familial de statură joasă au o înălţime adultă mai mică comparativ cu înălţimea ţintă.Investigarea axei GH-IGFDGH trebuie exclus înainte de a stabili diagnosticul de SJI. Majoritatea experţilor acceptă ca un pacient cu statură joasă cu viteza de creştere normală, fără întârzierea vârstei osoase şi IGF-I peste valorile medii pentru vârstă nu necesită evaluarea secreţiei de GH. Foarte puţini experţi recomandă testarea pentru GH indiferent de concentraţia IGF-I. Deşi există o variabilitate categorică a sensibilităţii la GH la copiii cu SJI, testul de generare a IGF-I, capabil a detecta pacienţii cu rezistenţă severă la GH, nu poate depista cazurile de rezistenţă moderată. De aceea trebuie depuse eforturi în direcţia perfecţionării datelor normative şi a descoperirii de noi indici pentru sensibilitatea la GH.Principiile etice în tratamentul copiilor cu SJIPacienţii trebuie evaluaţi periodic pentru eficacitatea şi siguranţa tratamentului. De asemenea trebuie ca pacienţilor să li se ofere posibilitatea de a schimba tratamentul, dozele sau să oprească tratamentul dacă răspunsul este necorespunzator, o înălţime acceptabilă este atinsă sau pacientul doreşte întreruperea tratamentului. Obiectivul principal al tratamentului este obţinerea unei înălţimi adulte normale, un scop secundar fiind atingerea unei inălţimi normale pe parcursul copilăriei.Criteriile de tratament la copiii cu SJIAuxologice: criteriul înălţimii variază; astfel în SUA şi şapte alte ţări tratamentul cu GH la copiii cu SJI este aprobat la copiii cu mai mult de -2,25 DS deficit statural. În ţara noastră acest tratament este decontat de către Casa de Asigurari la un deficit statural peste 3 DS. Vârsta trebuie luată în consideraţie în decizia de tratament, optim fiind ca tratamentul să înceapă între 5 ani şi pubertatea precoce.Individualizarea terapiilor în funcţie de subtipul de pacient. La pacienţii cu ICCP a căror pubertate şi vârstă osoasă sunt substanţial întârziate şi care sunt mai înalţi de -2,5 DS, testosteronul este terapia adecvată la băieţi. La fetele cu dezvoltare pubertară avansată, dozele mici de estrogeni reprezintă o opţiune teoretică, însă nu există studii care să susţină aceste date. La pacienţii cu SJI la care ICCP este improbabilă tratamentul cu GH trebuie avut în considerare.Rolul înălţimii finale predicţionate în decizia de a trata cu GH. Într-un studiu longitudinal la pacienţii cu SJI întârzierea vârstei osoase a afectat valoarea predictivă pentru înălţimea finală. Astfel la copiii cu o vârstă osoasă întârziată cu aproximativ 2 ani, înălţimea adultă a fost apropiată de cea predicţionată, iar la cei fără întârzierea vârstei osoase înălţimea finală a depăşit-o pe cea predicţionată. În schimb dacă vârsta osoasa a fost întârziată cu mai mult de 2 ani, înălţimea finală a fost sub cea predicţionată.Rolul înălţimii actuale în decizia de tratament. Copiii cu înălţimea sub -2 SDS şi cei care au mai mult de 2 DS sub înălţimea medie parentală şi/sau au o înălţime predicţionată sub 2 DS sunt consideraţi de unii experţi a avea nevoie de tratament cu GH.Răspunsul la tratament. Indicatorii pe termen scurt ai răspunsului pozitiv la tratament sunt: modificarea SDS cu mai mult de 0.3- 0.5, o viteză de creştere în primul an ameliorată cu cel puţin 3 cm/an sau un SDS al vitezei de creştere de peste 1.Monitorizarea biochimica. Singura măsurătoare recomandată pentru monitorizarea eficienţei şi siguranţei este dozarea IGF-I.Evaluarea răspunsului pozitiv la tratament. La majoritatea copiilor cu SJI ameliorarea SDS pentru înălţime reprezintă un bun indicator al răspunsului pozitiv pe termen scurt.Rezultatele tratamentului cu GH la copiii cu SJI. Creşterea medie a înălţimii finale datorată tratamentului cu GH este de 3,5-7,5 cm pe o durată medie de 4-7 ani.Răspunsul la tratament este foarte variabil. Factorii care afectează pozitiv răspunsul la tratament sunt: vârsta mică, greutatea mai mare, dozele mai mari de GH, înălţimea mică comparativ cu înălţimea ţintă.Ajustarea tratamentului cu GH. Dacă răspunsul este considerat nesatisfăcător doza poate fi crescută, fără însă a depăşi 0,3-0,37 mg/kg/săptămână. IGF-I este util pentru evaluarea complianţei şi sensibilităţii la GH; valori ridicate peste 2,5 DS necesită reducerea dozelor.Durata tratamentului. Tratamentul cu GH poate fi continuat până la atingerea înălţimii finale (viteza de creştere <2 cm/an şi/sau vârsta osoasă 16 ani la baieţi şi 14 ani la fete) sau până când înălţimea este peste -2DS.Non-responsivitatea la tratamentul cu GH. Criteriile de răspuns necorespunzator în primul an: SDS al vitezei de creştere sub +1sau modificarea SDS pentru înălţime sub 0,3-0,5. Dacă după 1-2 ani de tratament şi după creşterea dozelor de GH rata creşterii rămâne inadecvată, tratamentul cu GH trebuie întrerupt şi recomandate terapii alternative.EFECTELE ADVERSE ALE TRATAMENTULUI CU GHTratamentul cu hormon de creştere poate avea ca efecte adverse apariţia edemelor, artralgii, mialgii, parestezii şi sindrom de tunel carpian. Majoritatea acestor simptome apar la începutul tratamentului şi de obicei dispar în 1-2 luni de tratament, fiind de asemenea mai frecvente la adulţi decât la copii. Ginecomastia tranzitorie a fost descrisă atât la copiii, cât şi la adulţii care primesc tratament cu GH.Pseudotumori cerebri poate apărea mai frecvent la copii şi de obicei dispare după întreruperea tratamentului. La o mică parte din pacienţi poate reapărea la reluarea tratamentului. Alunecarea epifizei capului femural poate apărea mai frecvent la copiii cu DGH. De aceea orice copil care primeşte tratament cu GH şi care prezintă durere la nivelul genunchiului, şoldului sau şchioapătă trebuie atent investigat. Ocazional la locul injectării GH poate apărea lipoatrofie. La pacienţii cu IRC în stadiul final nivelul creatininei poate să crească. Gh poate determina o creştere tranzitorie a rezistenţei la insulină, însă intoleranţa la glucoza este mult mai rară. Glicemia şi hemoglobina glicată trebuie monitorizate periodic. De asemenea a fost raportată prezenţa pancreatitei la aceşti pacienţi, deşi cauza exactă a acestei complicaţii este necunoscută. Deşi rapoartele iniţiale au asociat administrarea de Gh cu incidenţa crescută a leucemiei, studiile ulterioare nu au confirmat această asociere.Tratamentul cu GH este contraindicat la pacienţii cu boli maligne active, însă poate fi iniţiat la cei care nu au avut recidiva cel puţin 5 ani (la adulţi). Recent GH Research Society a revizuit extensiv acest subiect şi nu a găsit o asociere a tratamentului cu GH cu promovarea altor tumori.CONSIDERENTE PRACTICE ÎN TRATAMENTUL CU GHTratamentul cu GH este optim efectuat sub îndrumarea specialistului endocrinolog. La pacienţii sub acest tratament este necesară monitorizarea efectelor adverse şi efectelor tratamentului.Tratamentul cu GH se administrează subcutan o dată pe zi în abdomen, de preferinţă de către pacient, seara. Locul injectării trebuie variat pentru a evita apariţia lipoatrofiei. La pacienţii la care GH se administrează substitutiv doza de iniţiere este de 0,02-0,05 mg/kg/zi. Dozele trebuie crescute treptat (probabil optim la intervale lunare) pe baza raspunsului clinic şi biochimic.ADAPTAT PENTRU ROMÂNIA DUPĂ GHIDURILE:American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidlines for Clinical Practice for Growth Hormone Use în Adults and Children - 2003 Update Endocrine Practice Vol 9 No. 1 January/February 2003Consensus Statement on the Diagnosis and Treatment of Children with Idiopathic Short Stature: A Summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop J Clin Endocrinol Metab. November 2008, 93(11):4210-4217---------