GHID din 18 octombrie 2010de practică medicală pentru specialitatea endocrinologie*) - "GHID PENTRU DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL HIPERPARATIROIDISMULUI PRIMAR" - Anexa 14
EMITENT
  • MINISTERUL SĂNĂTĂŢII
  • Publicat în  MONITORUL OFICIAL nr. 799 bis din 30 noiembrie 2010



    --------- Notă *) Aprobat de Ordinul nr. 1.324 din 18 octombrie 2010, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 799 din 30 noiembrie 2010.DEFINIŢIE: Hiperparatiroidismul primar (HPTH) este un sindrom caracterizat prin hipersecreţia de PTH în absenţa stimulării antecedente prin hipocalcemie.DIAGNOSTIC:- Hipercalcemie/calcemii ≥ 10 mg/dl, repetat de 2 ori- Parathormon seric crescut (pentru standard maxim - se va calcula limita superioară a normalului la pacienţii români cu concentraţii optime de vitamina D)PREVALENŢA: HPTH este a treia endocrinopatie ca frecvenţă, după diabetul zaharat şi disfuncţiile tiroidiene. Prevalenţa sa în Europa este estimată la aproximativ 3/1000 în populaţia generală şi 21/1000 la femeile în postmenopauză.În ultimii ani profilul clinic s-a modificat, boala simptomatică (semne şi simptome de hipercalcemie, litiază renală, osteitis fibrosa chistică, sindrom neuro-muscular) fiind înlocuită de forma asimptomatică, în care aceste manifestări specifice lipsesc, fiind prezent numai tabloul biochimic şi hormonal.ETIOLOGIE:- adenom solitar - 80%. Adenomul paratiroidian este o colecţie de celule principale înconjurată de o margine de ţesut normal.- hiperplazia celor patru glande paratiroide - 15-20%; poate fi sporadică sau o componentă a sindroamelor de neoplazie endocrină multiplă I şi II.- carcinom paratiroidian -< 1%. Ca şi în cazul altor malignităţi endocrine, prezenţa mitozelor, a invaziei capsulare şi vasculare nu sunt decisive pentru diagnostic, certitudinea fiind dată de prezenţa metastazelor.FORME CLINICE1. HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR CLASICÎn urmă cu câteva decenii hiperparatiroidismul primar era considerat o boală rară dar cu morbiditate şi mortalitate semnificative, ce afecta mai ales scheletul şi rinichiul.Afectarea osoasă clasică se numeste osteitis fibrosa chistica şi este consecinţa creşterii generalizate a rezorbţiei osoase osteoclastice asociată cu transformarea fibrovasculară a măduvei osoase şi creşterea activităţii osteoblastice.Aspectele radiografice includ:- demineralizarea generalizată a osului cu îngroşarea paternului trabecular; rezorbţia subperiostală caracteristică, mai adesea evidentă la falangele mâinii, care poate progresa pâna la rezorbţia corticală;- chistele osoase, de obicei multiple, situate în regiunea medulară centrală a diafizelor metacarpienelor, coaste sau pelvis şi care respectă periostul;- ostoclastoame sau "tumori brune" alcătuite din osteoclaste multinucleate ("celule gigante") celule stromale şi matrice, localizate frecvent la nivelul mandibulei, oaselor lungi şi coastelor şi fracturi patologice.- Craniul prezintă leziuni osteolitice mici care realizează aspectul de "sare şi piper" sau "craniu mâncat de molii".- Radiografiile dentare relevă eroziuni sau dispariţia laminei dură prin rezorbţie subperiostală.- Din punct de vedere clinic aceste modificări produc dureri şi deformări osoase.Manifestările renale includ: nefrolitiază calcică recidivantă, nefrocalcinoză şi anomalii funcţionale, care merg de la scăderea capacităţii de concentrare a urinii până la insuficienţa renală cronică. Simptomele asociate sunt durerea în flanc recidivantă, poliuria şi polidipsia.Alte manifestări clasice de hiperparatiroidism primar sever sunt: calcificările conjunctivale, keratopatia în bandă, hipertensiunea, simptomele gastrointestinale (anorexie, greaţă, vomă, constipaţie, dureri abdominale), ulcer, pancreatită acută sau cronică. Asocierea cu ulcer, pancreatita şi HTA este considerată controversată.Simptomele hiperparatiroidismului primar sever sunt consecinţa hipercalcemiei şi a afectării organelor menţionate. Unii pacienţi prezintă o serie de manifestări neuropsihiatrice care se corelează slab cu nivelele calcemiei: astenie, fatigabilitate, apatie, depresie şi chiar psihoză.De asemenea, uneori este prezent un sindrom neuromuscular care constă din: deficitul muscular proximal, atrofie musculară, fasciculaţii ale limbii, hiperactivitatea reflexelor; testarea EMG arată că leziunile sunt de tip neuropatic.2. HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR ASIMPTOMATICIntroducerea autoanalizoarelor biochimice a schimbat tabloul clinic şi istoria naturală a hiperparatiroidismului primar. Majoritatea pacienţilor sunt asimptomatici şi au o hipercalcemie uşoară care nu progresează spre hipercalcemie severă sau alte complicaţii semnificative.Anomaliile osoase sunt mai subtile decât în forma clasica: deşi rezorbţia şi formarea osoasă sunt crescute, dezechilibrul lor net este variabil, astfel încât masa osoasă scade, se menţine sau chiar creşte. Din motive încă necunoscute rezorbţia osoasă domină în osul cortical, în timp ce în osul trabecular se produce acreţie minerală.În formele usoare de hiperparatiroidism primar osteopenia generalizată nu este evidentă radiografic, deşi densitatea minerală osoasă este redusă, în special în locurile unde domină osul cortical (radius). În schimb, masa osoasă trabeculară (vertebre) este normală sau chiar crescută la pacienţii cu hipertiroidism primar asimptomatic.Litiaza renală apare la numai 10 - 25% din pacienţi; deşi un grad de disfuncţie renală (reducerea clearanceului la creatinină sau scăderea capacităţii de concentrare) se constată la o treime din pacienţii asimptomatici.3. HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR NORMOCALCEMIC este o entitate recent caracterizată, definită prin calcemii medii (corectate pentru albumină) mai mari de 10 mg/ dl şi valori crescute ale PTH seric; pentru diagnostic este necesară excluderea hiperparatiroidismului secundar, adică a insuficienţei renale cronice (creatinina serica normală) şi a deficitului (25OHD sub 10ng/ml) şi insuficienţei de vitamina D (25OHD sub 20 ng/ml). De altfel, în unele ţări în care prevalenţa deficitului de vitamina D este mare pacienţii prezintă o combinaţie de hiperparatiroidism primar şi secundar. Această particularitate a fost demonstrată şi la pacienţii români, deoarece prevalenţa deficitului de vitamina D este mare (20-25% în populaţia cu osteoporoză de postmenopauză), iar prevalenţa deficitului subclinic (insuficienţa de vitamina D) depăşeşte 60 % la paciente cu vârste la care şi prevalenţa hiperparatiroidismului primar este mare. În această situaţie hipercalcemiile sunt mai mici decât ar sugera concentraţiile PTH şi dimensiunile adenoamelor paratiroidiene.INVESTIGAŢII1. Investigaţii iniţiale hiperparatiroidism primar:- Hemoleucograma- Biochimie ser şi urină; calculul clearance-ului la creatinină după formule acceptate internaţional- 25 hidroxi-vitamina D serică (Concentraţiile optime pentru pacienţii români vor fi stabilite de Instituţia coordonatoare a Programului Naţional de Osteoporoză)- Radiografii schelet- EKG- Ecografie renală- DEXA- Localizare:● ecografie paratiroide● CT cervicomediastinal● Scintigrafie cu Tc sestamibi (pentru standard maxim)2. Diagnostic etiologicLocalizarea preoperatorie a ţesutului paratiroidian anormalDacă diagnosticul HPP este cel mai adesea facil (când dozările calcemiei şi ale PTH sunt disponibile şi reproductibile), localizarea preoperatorie este adesea dificilă, mai ales în hiperplazie, limitată de sensibilitatea relativ redusă a mijloacelor imagistice. Până la introducerea scanării cu sestamibi se considera ca cea mai sensibilă explorarea intraoperatorie facută de un chirurg cu experienţă în paratiroide. Introducerea unei metode cu adevărat sensibile, scintigrafia MIBI cu SPECT, a dus la identificarea adenoamelor în peste 95% din cazuri şi a hiperplaziei în 60-70% din situaţii. Întrucât tehnica cu doi izotopi nu este larg răspândită, la noi şi în multe alte locuri explorarea chirurgicală rămâne esenţială.Pe scurt se poate spune că:- deşi un chirurg experimentat găseşte paratiroidele anormale mai frecvent (peste 95%) decât mijloacele imagistice, acestea se practică de rutină chiar şi înainte de prima intervenţie;- mijloacele de localizare sunt obligatorii după ce prima explorare chirurgicală a fost ineficientă şi atunci când se planifică o paratiroidectomie minim invazivă;- echografie de înaltă rezoluţie 60- 70%, în localizările cervicale Diagnosticul şi managementul HPTH normocalcemic sunt rezervate Clinicilor Universitare de Endocrinologie.3. Diagnosticul HPTH izolat versus HPTH sindromic (MEN I, II, alte sindroame genetice)DIAGNOSTICUL DIFERENŢIALSe face cu celelalte cauze PTH-dependente: FHH (calciurie, magneziemie, istoric familial, analiza genetică), tratament cu litiu (istoric, determinarea litemiei), hiperparatiroidismul terţiar (de obicei pacienţi cu patologie renală de lungă durată şi IRC).MANAGEMENT TERAPEUTIC1. HPTH clasic - intervenţie chirurgicală în centre experimentateParatiroidectomia este singurul tratament curativ al hiperparatiroidismului primar şi se acceptă în general că orice pacient cu HPP documentat trebuie operat, în principal datorită efectelor pe termen lung asupra masei osoase. Acurateţea scanării cu sestamibi a permis explorarea chirurgicală ţintită (paratiroidectomie minim invazivă) bazată pe localizarea sestamibi. Chirurgul îndepărtează adenomul localizat anterior şi nu mai face efortul căutării celorlalte 3 glande. După excizia chirurgicală, testarea rapidă a PTH (după 10 minute) demonstrează reducerea nivelelor PTH cu mai mult de 50% la cei vindecaţi. La cei 5-10% din pacienţi, la care studiile cu sestamibi sunt negative, este necesară explorarea clasică a celor 4 glande.Managementul postoperatorPostoperator calcemia scade timp de 3 - 5 zile până ce glandele anterior supresate îşi reiau secreţia. Hipocalcemia simptomatică necesită administrarea de calciu iv. lent (de exemplu 1 fiolă a 10 ml calciu gluconat 10%, adică 93 mg calciu elementar), cu continuarea perfuziilor cu 100 mg/oră cu monitorizarea calcemiei. Suplimentarea orală cu calciu 2-3g/zi şi vitamina D (compuşi 1alfa-hidroxilaţi 0,25-1 mcg/zi) este obligatorie la cei cu demineralizare importantă şi valori mult crescute al fosfatazei alcaline, care dezvoltă un sindrom caracterizat prin hipocalcemie, hipofosfatemie, calciurie mică, cu necesar important de calciu pentru remineralizare ("hungry bone syndrome").Masa osoasă creşte postoperator timp de cel puţin un an, încât pare prudentă suplimentarea cu calciu pe parcursul acestei perioade.2. HPTH asimptomaticIndicaţii pentru intervenţia chirurgicală în HPTH asimptomatic:- calcemia cu 1mg peste limita superioară a normalului- scăderea clearance-ului la creatinina sub 60 ml/min- densitate minerală osoasă scăzută: scor T sub -2,5 DS (orice localizare coloana lombară, şold, radius distal)- vârsta sub 50 de aniMonitorizarea pacientului cu HPTH asimptomatic fără indicaţie chirurgicală- Calcemie, PTH anual- DEXA anual- Clearance la creatinină - anual- Ecografie renală - anual- Localizare la pacienţii cu localizare negativă iniţial3. HPTH normocalcemic: Nu există consens internaţional; decizia terapeutică se va lua în Clinicile Universitare de EndocrinologieTratamentul medical al pacienţilor cu HPTH: este al hipercalcemiei, al osteoporozei şi al hipersecreţiei de PTH.A. Tratamentul hipercalcemiei acute:Hipercalcemia acută, severă (calcemie mai mare de 15 mg/dl) este o urgenţă medicală. Indicaţia pentru terapia de urgenţă este dictată mai ales de prezenţa simptomelor de hipercalcemie, decât de nivelul absolut al calcemiei. Cel mai adesea pacienţii devin simptomatici la calcemii mai mari de 12 mg/dl, deşi la cei cu hipercalcemii cronice pragul ar putea fi mai ridicat.Tratament:1. Rehidratarea bolnavului- necesară de la valori ale calcemiei peste 12 mg/dl- 2-4 l/zi ser fiziologic; administrarea de sare stimulează excreţia urinară a Ca.2. Diureza forţată - rezervată situaţiilor în care rehidratarea nu a ameliorat o hipercalcemie severă, ca şi pentru prevenirea apariţiei insuficienţei cardiace congestive.- perfuzie salină - 2-4 litri/24 ore, câteva zile- furosemid 20-40 mg iv/perfuzie salină în primele 12 ore (după rehidratare şi mai ales când există probabilitatea decompensării cardiace)Cu aceste măsuri iniţiale, calcemia scade cu 3 mg/dl în 24 ore.3. Medicamente care inhibă rezorbţia osoasă:- Bifosfonaţii administraţi iv inhibă rapid rezorbţia osoasă şi reprezintă tratamentul de elecţie al hipercalcemiei severe produse prin acest mecanism.Cel mai adesea sunt utilizaţi pamidronatul şi zoledronatul. Pamidronatul se administrează într-o perfuzie lentă (2-4 ore), în volum mic (250 ml ser), în doză unică de 60 - 90 mg. Dacă hipercalcemia are drept cauză hiperparatiroidismul primar, sunt eficace şi doze mai mici (15-30 mg). Efecte se menţin timp de 1- 2 săptămâni şi sunt evidente după 2 zile; posibile efecte adverse sunt: hipofosfatemia, hipomagneziemia, iritaţie locală. Zoledronatul în doză de 4 mg iv are un efect rapid şi profund, care se menţine 1-2 săptămâni, în funcţie de etiologie. Ca după orice perfuzie cu bifosfonaţi sunt posibile simptome " flu- like" ce pot fi prevenite de administrarea de paracetamol.- Calcitonina, care inhibă direct funcţia osteoclastică, este utilizată pentru un control iniţial mai rapid (câteva ore) al hipercalcemiei severe. Are dezavantajul că efectul este limitat în timp (câteva zile) prin down-reglarea la nivelul receptorilor. Se utilizează doze de 4-8 UI/kg sc la 6-12 ore; efect analgezic la pacienţi cu fracturi sau metastaze.B. Tratamentul osteoporozei - sunt demonstrate scăderea turnoverului osos şi creşterea densităţii minerale osoase cu bifosfonaţi (alendronat - 70 mg/săptămână)C. Tratamentul cu calcimimetice (cinacalcet) - are ca efect scăderea calcemiei şi PTH, fără modificarea masei osoase.Recomandările din acest ghid ajută decizia terapeutică, dar nu înlocuiesc judecata clinică necesară individualizării tratamentului pentru fiecare pacient.--------