GHID din 18 octombrie 2010de practică medicală pentru specialitatea endocrinologie*) - "GHID PENTRU DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT PENTRU PROLACTINOM" - Anexa 9
EMITENT
  • MINISTERUL SĂNĂTĂŢII
  • Publicat în  MONITORUL OFICIAL nr. 799 bis din 30 noiembrie 2010



    --------- Notă *) Aprobat de Ordinul nr. 1.324 din 18 octombrie 2010, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 799 din 30 noiembrie 2010.A. DIAGNOSTICDefiniţieProlactinoamele sunt adenoame hipofizare, în majoritate benigne, care produc şi secretă prolactina (PRL) în cantităţi variabile. În funcţie de diametrul maxim tumoral se clasifică în microprolactinoame (diametrul maxim <10 mm) şi macroprolactinoame (diametrul maxim ≥ 10 mm). Mai mult de 90% dintre prolactinoame sunt cu localizare intraselară.Prolactinoamele maligne sunt extrem de rare şi se caracterizează prin diseminare în afara sistemului nervos central şi rezistenţa la tratamentul cu agonişti dopaminergici.Criterii de diagnosticDiagnosticul în prolactinom se bazează pe următoarele criterii:1. Criterii clinice: bradi/amenoree, galactoree, infertilitate, osteoporoză (femei)/ infertilitate, libidou scăzut, impotenţă, disfuncţie erectile (barbaţi)/pubertate tardivă (copii), sindrom tumoral hipofizar (inclusiv sindrom optochiasmatic).2. Dozări hormonale.Determinarea bazală a PRL serice, în cursul dimineţii, din proba unică reprezintă elementul cheie în diagnostic. Recoltarea se va realiza la cel puţin o oră interval de timp de la trezire sau de la alimentaţie, preferabil evitând stresul puncţiei venoase.Hiperprolactinemia este definită de concentraţii ale PRL serice*) peste 25 æg/L la femei (1 æg/L fiind echivalent cu 21,2 mUI/L) şi 20 æg/L la bărbaţi. Prolactinomul este sugerat de valori ale PRL serice peste 100-150 æg/L (~ 2000-3000 mUI/L). Valorile sub 100 æg/L (~ 2000 mUI/L) sunt adeseori netumorale, ocazional pot fi cauzate de un microprolactinom.---------- Notă *) unele kituri pot oferi valori de referinţă mai joase sau mai ridicate decât cele prezentate mai sus; aşadar, valoarea bazală normală va fi ajustată în raport cu kitul de testare utilizat.Testele dinamice de evaluare a PRL nu aduc date suplimentare la majoritatea pacienţilor.Evaluarea bazală a celorlalţi tropi hipofizari este obligatorie la pacienţii cu macroprolactinom.3. Evaluarea imagisticăComputer tomografia de craniu cu substanţă de contrast *J) este indicată atunci când examenul RMN este contraindicat sau indisponibil.Rezonanţa magnetică nucleară (RMN)*J) a zonei hipotalamo-hipofizare cu substanţă de contrast (gadolinium) constituie examinarea de elecţie. Examinarea va precede terapia medicamentoasă. O examinare RMN normală nu exclude neapărat prezenţa unui microprolactinom.4. Campimetria vizuală manuală sau computerizată*J) este indicată pacienţilor cu macroprolactinom.--------*J) Spitale Judeţene5. Examenul anatomo-patologic constând în examenul microscopic cu imunocitochimie*N) oferă diagnosticul de certitudine.----------*N) Centre Naţionale sau Centre de ExcelenţăDiagnosticul pozitiv se bazează pe valorile serice crescute ale PRL serice (în general >100-150 æg/L) şi evidenţierea imagistică (CT sau RMN) a unui nodul tumoral hipofizar Diagnosticul de certitudine, anatomo-patologic intră în discuţie doar la subiecţii cu indicaţie chirurgicală.Diagnosticul diferenţial al hiperprolactinemiei:- macroprolactinemia*U) (kituri diagnostice capabile să determine macroprolactina -ex precipitarea serului cu polietilenglicol); efectul "hook", ce apare când concentraţia serică a PRL este foarte mare (macroprolactinoame gigante). Excluderea efectului "hook" se indică la toţi pacienţii nou diagnosticaţi cu macroadenoame hipofizare, ce prezintă nivele normale sau moderat crescute de PRL*U). Surprinderea efectului "hook" se realizează prin dozarea PRL dintr-un ser diluat 1:100, sau alternativ, spălarea serului de examinat între prima şi cea de-a doua legare antigenică pentru a elimina PRL-ul în exces nelegat.- hiperprolactinemia fiziologică- hiperprolactinemii patologice: medicamente (vezi Anexa 1), hipotiroidismul, sindromul de ovare polichistice, sindromul de tijă pituitară (compresiunea tijei pituitare cauzată de formaţiuni hipotalamo-hipofizare, altele decât prolactinomul, cu hiperprolactinemie "de defrenare"), postchirurgical, etc.- idiopaticăEvoluţie naturală şi complicaţiiÎn absenţa tratamentului, apar complicaţii:● complicaţii cauzate de tumoră (macroprolactinom): insuficienţa hipofizară, sindromul optochiasmatic● complicaţii cauzate de excesul PRL serice: infertilitatea, osteoporoza, etc.B. Protocol TERAPEUTICObiective terapeutice1. Distrucţia tumorală şi normalizarea prolactinei serice.2. Conservarea funcţiei adenohipofizare.3. Restabilirea funcţiei gonadice.4. Ameliorarea/ sindromului tumoral hipofizar, inclusiv a defectelor de câmp vizual.Metode terapeutice:1. Tratament medicamentos2. Tratament chirurgical3. Radioterapie hipofizarăMijloace terapeutice:1. Tratamentul medicamentos:A. agoniştii dopaminergici.1. Bromocriptinum 2,5 mg/tb2. Cabergolinum 0,5 mg/tb3. Alţi agonişti dopaminergici (pergolidum, lisuridum, quinagolidum)Agoniştii dopaminergici reprezintă prima opţiune terapeutică pentru pacienţii cu prolactinoame. Aceste medicamente normalizează nivelele circulante de PRL şi reduc semnificativ volumul tumoral în majoritatea cazurilor, iar experienţa extensivă a utilizării lor le-au demonstrat eficacitatea în tratamentul prolactinoamelor de orice mărime (recomandare A).Studii comparative au demonstrat superioritatea cabergolinei în termeni de tolerabilitate şi complianţă, în gradul de reducere a secreţiei prolactinice, în restabilirea funcţiei gonadale normale, precum şi în scăderea volumului tumoral. Cabergolina este eficientă la majoritatea pacienţilor, incluzându-i şi pe cei care nu au răspuns anterior la administrarea bromcriptinei. Bromcriptina intră în discuţie ca opţiune terapeutică când se presupune o durată lungă a terapiei (risc de valvulopatii cardiace, îndeosebi tricuspidiene, induse de caberglină) şi acolo unde există bugete limitate.Posologie, efecte adverse, contraindicaţii. Tratamentul se iniţiază cu doze mici pentru a evita intoleranţa, cu creşterea progresivă a dozelor.Bromocriptina: doze 7,5-40 mg/zi; efectele secundare al acestei terapii sunt reprezentate de: hipotensiunea arterială, îndeosebi la prima administrare, greaţă vărsături, dureri abdominale, cefalee, senzaţia de nas înfundat, rinoree, exacerbarea unei psihoze preexistente, disfuncţie hepatică, aritmii cardiace.Cabergolina: doze 1,5-7 mg/săptămână; majoritatea pacienţilor răspund la doze de 1,5-2 mg/săptămână; în cazurile rezistente la dozele uzuale se recomandă creşterea progresivă a dozelor, până la 7 mg/săptămână. Efectele adverse sunt rare, constând în greaţă, hipotensiunea arterială, depresie sau exacerbarea unei psihoze preexistente, rinoree, disfuncţie hepatică, aritmii cardiace, valvulopatii tricuspidiene.În cazul pacienţilor cu afecţiuni psihiatrice sau în hiperprolactinemie indusă de medicamente psihoactive, terapia cu agonişti dopaminergici va fi instituită doar după evaluare psihiatrică.Absenţa modificării nivelelor de PRL, precum şi absenţa reducerii volumului tumoral, sugerează rezistenţa la tratament. Normalizarea nivelului de PRL, fără modificarea dimensiunilor tumorale, sau reducerea nesemnificativă a volumului tumoral poate sugera rezistenţa parţială sau un alt tip de adenom hipofizar şi nu un prolactinom.Evaluarea eficienţei agoniştilor dopaminergici: la 3 luni, ulterior la fiecare 6 luni.Durata terapiei: îndelungată; pacienţii responsivi la agonişti dopaminergici (normalizarea PRL, scăderea volumului tumoral > 50% şi obţinerea unui rest tumoral < 1cm) primesc terapie 2 ani cu doza minimă eficientă; se recomandă un trial de oprire a terapiei după 2 ani pentru testarea vindecării.4. În cazurile rezistente, invazive: terapii de avangardă (agenţi alchilanţi, etc)*U)2. Tratamentul chirurgical: adenomectomie transsfenoidală/transfrontală, funcţie de dimensiunile tumorii; prolactinomul rezistent la terapia farmacologica/intolerantă agoniştilor dopaminergici/macroprolactinomul chistic/apoplexia pituitară cu semne neurologice şi oftalmologice.Succesul intervenţiei chirurgicale se corelează invers cu dimensiunea tumorii, nivelele PRL şi experienţa neurochirurgului. Rata de succes chirurgical în cazul microadenoamelor este de aproximativ 75%*U), cu frecvenţă mai crescută la pacienţii cu nivele de PRL situate sub 200 æg/L (~ 4000 mUI/L), cu tumori de mici dimensiuni, sau cu istoric de amenoree de scurtă durată. Rata de vindecare a macroprolactinoamelor este mult mai redusă (<50%). Recurenţa hiperprolactinemiei se înregistrează la 20% dintre pacienţii declaraţi iniţial vindecaţi.2. Radioterapia supravoltată (stereotaxică, cyberknife, gammaknife) este rezervată pacienţilor cu rezistenţă la terapia medicamentoasă care nu sunt vindecaţi prin metodele chirurgicale sau celor cu prolactinoame maligne.Pentru tumorile cu secreţie mixtă (GH+PRL): vezi ghidul de acromegalieAlgoritmi de tratamentTratamentul prolactinomului va fi iniţiat şi supravegheat de medicul specialist endocrinolog.Microprolactinomul are ca terapie de primă intenţie tratamentul medicamentos cu agonişti dopaminergici, cu reevaluarea la 3 luni prin dozarea PRL serice. Normalizarea PRL serice pe o perioadă de 2(3) ani, cu evaluare anuală permite întreruperea terapiei cu monitorizare. În caz de recădere se indică reluarea tratamentului sau, ca alternativă, terapia chirurgicală*U). În microprolactinomul fără răspuns la tratament se indică schimbarea agonistului dopaminergic cu evaluarea la 3 luni, apoi la 1 an în caz de răspuns favorabil. Absenţa răspunsului terapeutic orientează spre tratament chirurgical.---------*U) Centre Universitare specializate în domeniuMacroprolactinomul are ca terapie de primă intenţie tratamentul medicamentos cu agonişti dopaminergici, cu reevaluarea la 2-3 luni prin dozarea PRL serice, imagistica CT/ RMN ± câmpimetrie vizuală. La 80% dintre pacienţii cu macroprolactinom, agoniştii dopaminergici reduc sau normalizează nivelurile de PRL, reduc volumul tumoral şi ameliorează tulburările de câmp vizual produse de compresia chiasmatică de o manieră similară intervenţiei neurochirurgicale. După obţinerea reducerii tumorale, doza medicamentoasă poate fi încet scăzută, cu condiţia menţinerii PRL în intervalul normal. În macroadenoame suspendarea terapiei este frecvent urmată de expansiune tumorală şi recurentă hiperprolactinemiei, impunând supravegherea în cazul scăderii sau retragerii tratamentului. Absenţa răspunsului terapeutic la terapia medicamentoasă orientează spre terapia chirurgicală, urmată sau nu de radioterapie.Prolactinomul malign se caracterizează prin tumori rezistente la terapia medicamentoasă sau cu disociere între nivelele bazale serice de PRL şi masa tumorală. Extensia tumorală la nivel cerebral, precum şi apariţia metastazelor în afara creierului sugerează un prolactinom malign. Chirurgia şi radioterapia sunt singurele metode terapeutice disponibile pentru cazurile de prolactinoame maligne. Beneficiul chimioterapiei****) este controversat.--------- Notă ****) cazuri izolate au fost raportate în literatură cu răspuns favorabil la temozolomid, un agent alchilant.Prolactinomul în sarcină. Supravegherea prolactinomului în sarcină se face de către medicul specialist endocrinolog şi ginecolog. Se preferă administrarea bromocriptinei.În microprolactinoame, riscul creşterii tumorale pe parcursul sarcinii este de mai puţin de 2%. Se administrează cea mai mică doză de bromocriptină care menţine valorile PRL în intervalele normale pentru vârsta sarcinii. Pacientele vor fi supravegheate clinic şi paraclinic şi sfătuite să se prezinte la medic în caz de cefalee sau tulburări de vedere.În macroprolactinom, expansiunea tumorală se produce la 20-30% dintre cazuri. Se administrează cea mai mică doză de bromocriptină care menţine valorile PRL în intervalele normale pentru vârsta sarcinii. În caz de cefalee sau tulburări de vedere se indică examen RMN fără substanţă de contrast şi câmpimetria vizuală. Progresia tumorală în sarcină impune creşterea dozelor. În absenţa răspunsului se poate tenta naşterea în sarcina avansată sau se apelează la chirurgia transsfenoidală.Nu există date care să sugereze creşterea ratei avorturilor sau malformaţiilor congenitale la paciente tratate cu bromcriptină sau cabergolină.Pacientele care doresc să alăpteze la sân nou-nascuţii nu ar trebui să primească agonişti dopaminergici. Nu există date care să sugereze că alăptatul conduce la creşterea dimensiunilor tumorale.Criterii de eficienţă terapeutică sunt:- clinice● restabilirea funcţiei gonadice● ameliorarea/dispariţia cefaleei şi a sindromului optochiasmatic- paraclinice● normalizarea PRL serice● reducerea cu ≥ 50% a volumului tumoralRezistenţa la tratament este definită prin absenţa răspunsului/creşterea PRL serice sau a volumului tumoral, uneori cu agravarea simptomatologiei şi impune modificarea atitudinii terapeutice.Remisia terapeutică completă este definită de normalizarea PRL serice şi diminuarea < 1 cm a volumului tumoral şi permite sistarea tratamentului după un interval minim de 2 ani şi reluarea acestuia în caz de recădere.Remisia parţială intră în discuţie în macroprolactinoamele la care se normalizeaza PRL, iar volumul tumoral scade cu ≥ 50%, caz în care se scade doza de medicament la o doză minimă de întreţinere.PrognosticPrognosticul quo ad vitam este bun, exceptând formele maligne, rare.Prognosticul quo ad integrum este bun în microprolactinom; în macroprolactinom depinde de factori ca:● persistenţa disfuncţiei gonadice● persistenţa defectelor de câmp vizual● asocierea şi severitatea insuficienţei hipofizare.  +  Anexa 1 Tabelul 1 Efectele medicamentelor psihotrope asupra PRL serice
      AntipsihoticeCreşterea PRLAntidepresiveCreşterea PRL
      Tipice   Triciclice  
      Fenotiazine+ + +Amitriptilină+
      Butirofenone+ + +Desipramină+
          Clomipramină+ + +
          Nortriptilină-
          ImipraminăCR
      Atipice   MaprotilinăCR
      Risperidonă+ + +AmoxapinăCR
      Molindonă+ +Inhibitori MAO  
      Clozapină0Aripipraol0
      Quetiapină+Olanzapină+
      Ziprasidonă0Pargylină+ + +
          Clorgylină+ + +
          Tranylcypromină+/-
          SSRI  
          FluoxetinăCR
          Paroxetin+/-
          Citalopram+/-
          Fluvoxamină+/-
          Altele  
          Nefazodonă0
          Bupropionă0
          Venlaflaxină0
          Trazodonă0
    0 = fără efect; +/- = creştere minimă, dar fără apariţia de nivele anormale; + = creştere la nivele anormale la un număr mic de pacienţi; + + = creştere la nivele anormale la 25-50% din pacienţi; + + + = creştere la nivele anormale la peste 50% dintre pacienţi.CR = case reports izolate de hiperprolactinemie, dar în general nu produc creşterea nivelelor de PRL; MAO = monoamin oxidaze; SSRIs = inhibitori de recaptare serotononinergică.În acord cu ghidul internaţional şi adaptat pentru România după:Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinology, 2006, 65(2):265-73 ------