GHID din 16 septembrie 2010de practică medicală pentru specialitatea neurologie*) - "Ghidul EFNS de tratament farmacologic în durerea neuropatică" - Anexa 18
EMITENT
  • MINISTERUL SĂNĂTĂŢII
  • Publicat în  MONITORUL OFICIAL nr. 723 bis din 29 octombrie 2010



    ---------- Notă *) Aprobat de Ordinul nr. 1.223 din 16 septembrie 2010, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010.N. Attal*a,*b), G. Cruccu*a,*c), M. Haanpaa*a,*d), P. Hansson*a,*e), T.S. Jensen*a,*f), T. Nurmikko*g), C. Sampaio*h), S. Sindrup*i), P. Wiffen*j)*a)EFNS Panel Neuropathic Pain; *b)INSERM U-792, Centre d'Evaluation et de Traitement de la Douleur, Hospital Ambroise Pare, AP-HP and Universite Versailles-Saint-Quentin, Boulogne-Billancourt, France; *c)Department of Neurological Sciences, La Sapienza University, Rome, Italy; *d)Departments of Anaesthesiology and Neurosurgery, Pain Clinic, Helsinki University Hospital, Helsinki, Finland; *e)Department of Molecular Medicine and Surgery, Section of Clinical Pain Research and Pain Center, Department of Neurosurgery, Karolinska Institute, University Hospital, Stockholm, Sweden; *f)Department of Neurology and Danish Pain Research Center, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark; *g)Pain Research Institute, Division of Neurological Science, School of Clinical Sciences, University of Liverpool, Liverpool, UK; *h)Instituto de Farmacologia e Terapeutica Geral, Lisbon School of Medicine, University of Lisbon, Lisbon, Portugal; *i)Department of Neurology, Odense University Hospital, Odense, Denmark; and *j)Cochrane Pain amp; Palliative Care Review Group, Oxford, UKCuvinte cheie: durere centrală, durere neuropatică, simptome de durere, neuropatie dureroasă, tratament farmacologic, nevralgie postherpetică, calitatea vieţii, nevralgie trigeminală.Tratamentul durerii neuropatice rămâne nesatisfăcător, deşi a crescut mult numărul studiilor în acest domeniu. Comitetul de Redacţionare EFNS a urmărit să evalueze dovezile deja existente despre tratamentul farmacologic al durerii neuropatice. Studiile au fost clasificate după etiologia afecţiunilor. S-a apelat la studii de clasa I şi II, dar s-au luat în considerare şi studii de clasă mai mică în condiţiile în care nu existau alte dovezi.Au fost evaluate doar terapiile realizabile pentru un pacient ambulator. Au fost căutate efectele asupra semnelor şi simptomelor durerii, calităţii vieţii şi comorbidităţilor. Majoritatea studiilor randomizate controlate au inclus pacienţi cu nevralgie postherpetică şi polineuropatie dureroasă, în special de cauză diabetică. Aceste studii au oferit dovezi de nivel A pentru eficacitatea antidepresivelor triciclice, gabapentinei, pregabalinei şi opioidelor, cu un număr mare de studii de clasa I, urmate de Lidocaina topică şi antidepresivele mai noi, Venlafaxina şi Duloxetina. Un număr mic de studii controlate s-au concentrat asupra durerii centrale, nevralgiei trigeminale, altor cauze periferice de durere neuropată şi durerii neuropate de etiologie multiplă. Principalele cauze periferice de durere neuropată răspund similar la antidepresive triciclice, gabapentină şi pregabalină, dar unele afecţiuni, cum ar fi neuropatia HIV sunt mai refractare. Sunt prea puţine studii despre durerea centrală, terapia de combinare şi comparaţii directe. Pentru studiile viitoare, noi recomandăm urmărirea calităţii vieţii şi a semnelor şi simptomelor durerii cu metode standardizate.GENERALITĂŢI ŞI OBIECTIVEÎn ciuda numărului în creştere de studii randomizate placebo-controlate despre durerea neuropată în ultimii ani, tratamentul medical al acesteia este departe de a fi satisfăcător, mai puţin de jumătate dintre pacienţi atingând un beneficiu semnificativ sub terapie farmacologică [1,2]. Studiile controlate randomizate (RC) în general au inclus pacienţi clasificaţi în funcţie de etiologie. Majoritatea studiilor s-au concentrat pe nevralgia postherpetică şi polineuropatia dureroasă, în timp ce foarte puţine s-au ocupat de alte dureri neuropate, cum ar fi: nevralgia trigeminală, durerea centrală, radiculopatii dureroase (despre această ultimă patologie nu există nici un studiu randomizat controlat). Recent au fost propuse terapii care vizează mecanismele durerii [3,4], dar rămân în continuare destul de dificil de aplicat în practica clinică [5-7].Deşi meta-analizele sau bilanţurile sistematice despre tratamentul în durerea neuropată au fost recent publicate [1,2,8-11], există încă o lipsă a consensurilor privind ghidurile de terapie în durerea neuropată. Acest lucru se poate datora heterogenităţii acestui tip de durere datorită etiologiei, simptomelor, semnelor şi mecanismelor de producere.Obiectivele Comitetului de Redacţionare au fost: (1) să examineze toate studiile randomizat controlate efectuate în diferite condiţii privind durerea neuropată; (2) să evalueze efectele medicamentelor asupra simptomelor, calităţii vieţii şi somnului determinate de durere, precum şi reacţiile adverse; (3) să propună recomandări bazate pe rezultatele acestor studii cu scopul de a ajuta clinicienii în alegerea lor terapeutică pentru diferite tipuri de durere neuropată; (4) să propună noi studii care ar putea clarifica aspectele nerezolvate.METODEAm consultat biblioteca Cochrane, iar atunci când aceasta nu ne-a putut furniza informaţiile necesare legate de o anumită condiţie a durerii neuropate sau un medicament presupus a fi activ în durerea neuropată, am extins căutările cu MEDLINE verificând meta-analize, articole şi raportări clinice. Pentru a ne folosi de cele mai noi informaţii, am cerut companiilor farmaceutice producătoare de medicamente cu importanţă în această patologie să ne furnizeze studii încă nepublicate (Anexa A).Pentru a putea furniza neurologilor indicaţii clare privind tratamentul pentru cele mai studiate tipuri de durere neuropată, Comitetul de Redacţionare a decis să redacteze capitole separate pentru polineuropatiile dureroase, nevralgia postherpetică, nevralgia trigeminală, durerea de tip central, injuriile măduvei spinării, durerea poststroke şi scleroză multiplă, dar să furnizeze informaţii şi despre celelalte tipuri de durere neuropată mai puţin studiate (posttraumatică, postchirurgicală, durerea membrului fantomă, sindromul Guillan-Barre). Fiecare capitol a fost atribuit pentru doi autori ai Comitetului de Redacţionare.Clasificarea dovezilorClasificarea dovezilor şi recomandărilor au fost în acord cu standardele EFNS [12].În particular, clasa I se referă nu doar la studii adecvate prospective randomizate controlate, ci şi la bilanţuri sistematice.Criterii de includere şi excludereStudiile incluse au îndeplinit următoarele criterii: (1) studii randomizate sau nonrandomizate controlate de clasa I sau II; (2) diminuarea durerii a fost considerată scopul primar şi a fost evaluată cu scale de validitate; (3) minim 10 pacienţi incluşi; (4) durata tratamentul şi urmărirea pacienţilor clar specificate; (5) evaluarea tratamentului pentru cel puţin 1 săptămână; (6) tratament fezabil pentru un pacient ambulator (administrarea intravenoasă, subcutanată sau intratecală sau blocurile nervoase nu au fost luate în considerare); (7) evaluarea medicamentelor utilizate curent sau a celor aflate în faza clinică III de dezvoltare; (8) includerea pacienţilor cu durere secundară unei leziuni/boli definite a sistemului nervos [13] sau nevralgie trigeminală idiopatică; (9) traducerea completă a lucrării în engleză, franceză, daneză, finlandeză, germană, italiană, portugheză, spaniolă.Criteriile de excludere au fost: serii duplicate de pacienţi, studii necontrolate, durere fără evidenţierea unei leziuni nervoase (cum ar fi durerea facială atipică, CRPS tip I sau lombalgia), rezultate nevalidate sau neconvenţionale, intervenţii nonfarmacologice, terapii care acţionează direct asupra bolii.Informaţii selectate din studiiAm extras din articolele care au îndeplinit criteriile noastre de căutare, informaţii despre eficacitatea terapiilor şi reacţiile adverse, dar şi efectele lor asupra simptomelor şi semnelor durerii, calităţii vieţii, stării afective. Am făcut referinţă la meta-analizele recente atunci când aceste studii nu au furnizat informaţii legate de aceste aspecte. Am folosit numărul necesar de pacienţi ce trebuie trataţi (NNT) pentru a obţine răspunsul la un medicament, cu un interval de confidenţă de 95% pentru studiile de clasa I sau II pentru a câştiga informaţii privind eficacitatea unui medicament.Aceste valori au fost calculate pentru noile studii sau extrase din meta- analizele recente realizate de membrii Comitetului de Redacţionare [2,9,14] sau din baza de date Cochrane [11,15-17]. Nu am utilizat şi numărul de pacienţi ce trebuie vătămaţi datorită lipsei de criterii uniforme pentru stabilirea evenimentelor de lezare [2].REZULTATEPolineuropatia dureroasăPolineuropatia dureroasă este o cauză comună de durere neuropată. Polineuropatia diabetică este exemplul clasic. Pacienţii se prezintă în general cu dureri spontane sau provocate de diverşi stimuli cu o distribuţie simetrică şi distală [18]. Deşi unul sau mai multe simptome dureroase caracteristice neuropatiei apar la majoritatea pacienţilor, cel mai frecvent simptom a fost durerea profundă [18]. Polineuropatia dureroasă diabetică şi non-diabetică au simptomatologie şi răspuns terapeutic asemănătoare (clasa I) [19]. Singurele excepţii sunt neuropatia HIV şi neuropatia indusă de chimioterapie, care sunt descrise separat.AntidepresiveleAntidepresivele au fost recent revizuite în două meta-analize de clasa I pentru durerea neuropată, incluzând polineuropatia dureroasă. Dovezi legate de eficacitatea antidepresivelor triciclice (Amitriptilina, Clomipramina, Desipramina, Imipramina, Tabelul 1) există încă de acum 30 de ani, când au fost introduse pentru prima dată în terapia plineuropatiei dureroase. Majoritatea datelor survin din studii mici încrucişate de clasa I sau II, care pot supraestima eficacitatea lor.Tabelul 1. Mecanismele de acţiune predominante ale principalelor medicamente
    Medicament Mecanism de acţiune
    Amitriptilina Antidepresiv triciclic, inhibă recaptarea de monoamine
    Capsaicina (topic) Depolarizează membrana nervoasă printr-un receptor vaniloid de tip 1, iniţial stimulează apoi blochează fibrele nervoase din piele
    Carbamazepina Blochează canalele de sodiu voltaj-dependente
    Clomipramina Antidepresiv triciclic, inhibă recaptarea de monoamine
    Desipramina Antidepresiv triciclic, inhibă recaptarea de noradrenalină
    Dextrometorfan Antagonist NMDA
    Duloxetina Inhibă recaptarea de serotonină-noradrenalină
    Gabapentina Se leagă de subunitatea α 2 delta a canalelor presinaptice de calciu voltaj-dependente cu reducerea eliberării presinaptice de mediatori
    Imipramina Antidepresiv triciclic, inhibă recaptarea de monoamine
    Lidocaina (topic) Blochează canalele de sodiu periferice
    Lamotrigina Inhibă canalele de sodiu voltaj-dependente presinaptice şi reduce eliberarea presinaptică de mediatori
    Memantina Antagonist NMDA
    Nortriptilina Inhibă recaptarea de noradrenalină
    Oxcarbazepina Blochează canalele de sodiu şi calciu voltaj-dependente
    Oxicodona Agonist al receptorilor opioizi æ
    Pregabalina Se leagă de subunitatea α 2 delta a canalelor presinaptice de calciu voltaj-dependente cu reducerea eliberării presinaptice de mediatori
    Tetrahidroca- nabino Agonist al receptorilor canabinoizi CB1 şi CB2
    Topiramat Blochează canalele de sodiu voltaj-dependente şi inhibă eliberarea glutamatului prin acţiune asupra receptorilor AMPA/kainat
    Tramadol Agonist al receptorilor opioizi æ şi inhibitor al recaptării de monoamine
    Valproat Creşte eliberarea de GABA la nivelul creierului
    Venlafaxina SNRI, inhibă recaptarea de serotonină-noradrenalină
    NNT pentru antidepresivele triciclice în polineuropatia dureroasă este 2.1 (CI 1.8-2.6) pentru medicamente care inhibă recaptarea de serotonină şi noradrenalină şi 2.5 (CI 1.9-3.6) [14]. Într-un studiu, Amitriptilina a fost uşor, dar semnificativ mai eficientă decât Maprotilina (clasa I) [20], în timp ce un alt studiu a eşuat să arate diferenţe între Clomipramina şi Desipramina (clasa I) [21].Inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei (SSRI) sau Mianserina determină efect clinic minor sau insuficient de diminuare a durerii în 4 studii de clasa I [11,14], în timp de inhibitorii de recaptare de serotonină-noradrenalină (SNRI), cum ar fi Venlafaxina (150-225mg/zi)(clasa I:22,23) sau Duloxetina (60-120mg/zi)(clasa I:24,25), sunt eficienţi, deşi efectele lor sunt moderate. Într-un studiu comparativ de 33 de pacienţi, Venlafaxina a fost mai puţin eficientă decât Imipramina în ceea ce priveşte proporţia de pacienţi ce au răspuns (clasa I: 23). Cu doze adecvate, NNT a fost 4.6 (CI 2.9-10.6) pentru Venlafaxina (150-225 mg/zi) şi 5.2 (CI 3.7-8.5) pentru Duloxetina (60- 120 mg/zi).AntiepilepticeleDouă studii mici dublu-orb încrucişate, publicate acum 30 de ani, au raportat un important efect al Carbamazepinei în polineuropatia dureroasă diabetică, dar metodele nu se ridică la standardele de astăzi (clasa III: 26,27). Un studiu mic dublu-orb cu 16 pacienţi raportează eficacitate similară între Carbamazepina şi Nortriptilin-Flufenazina, dar numărul de pacienţi este prea mic pentru a arăta o diferenţă (clasa II: 28).Datele despre Oxcarbazepina au fost evazive în polineuropatia dureroasă judecând după abstractele congresului EFNS din 2004, cu câteva studii negative nepublicate. Cu toate acestea, un studiu recent dublu-orb controlat placebo cu durata de 16 săptămâni, arăta că Oxcarbazepina (300-1800 mg/zi) a avut un efect benefic modest, dar semnificativ pentru pacienţii cu polineuropatie dureroasă diabetică cu NNT=5.9 (CI 3.2-42.2) (clasa II:29).Lamotrigina are eficienţă semnificativă cu NNT=4.0 (CI 2.1-42) la pacienţii cu polineuropatie dureroasă diabetică (clasa I: 30).Topiramatul a eşuat în a ameliora durerea din polineuropatia diabetică în 3 studii controlate mari (clasa I: 31), iar un altul a arătat un efect modest cu NNT=7.4 (4.2-28.5) (clasa I: 32).Pentru ca datele despre Valproat sunt controversate cu 2 studii pozitive (NNT=1.5; CI 1.2-2.2) (clasa II: 33,34) şi unul negativ (clasa I: 35), potenţialul lui în polineuropatia dureroasă trebuie clarificat.Antiepilepticele cu cele mai bune dovezi pentru eficacitatea în polineuropatia dureroasă sunt Gabapentinul (1200-3600 mg/zi) şi Pregabalinul (150-600 mg/zi) (clasa I:36-39]. Aceste medicamente ameliorează durerea din polineuropatia diabetică consistent de-a lungul mai multor studii (NNT=3.9, CI 3.2-5.1). Majoritatea studiilor iniţiale despre Pregabalin au fost negative pentru că ele au inclus pacienţi neresponsivi la Gabapentin, dar alte 2 studii recente de clasa I randomizate controlate, fără acest criteriu, au raportat eficacitate similară [40,41]. Un singur studiu a comparat Gabapentinul (1800 mg/zi) cu Amitriptilina (75 mg/zi). Datorită numărului prea mic de pacienţi, diferenţa de eficacitate şi tolerabilitate între aceste două medicamente nu a putut fi stabilită (clasa II: 42). Într-un studiu nepublicat care a comparat Pregabalina şi Amitriptilina cu placebo, Amitriptilina, şi nu Pregabalina, a fost semnificativ mai eficientă decât placebo (clasa II).OpioideleOxicodona (doza medie 37-60 mg/zi cu limite 10-99 mg/zi), singurul opioid folosit în polineuropatia dureroasă, este eficient cu NNT=2.6 (CI 1.9-4.1) (clasa I: 43,44).Pacienţii care au mai primit opioide în antecedente au putut participa la aceste studii, ceea ce e posibil să fi crescut proporţia de răspunsuri pozitive şi să fi redus rata efectelor adverse. Tramadolul 200-400 mg/zi, cu efecte opioide şi monoaminergice, are eficacitate în polineuropatia dureroasă cu NNT=3.4 (CI 2.3-6.4) (clasa I: 45,46).AlteleMexiletina (antiaritmic) nu a arătat un efect semnificativ în 4 studii de clasa I-II în polineuropatia dureroasă. Capsaicina aplicată local a furnizat rezultate discrepante de-a lungul a 5 studii de clasa I-II care nu au evidenţiat ameliorarea durerii semnificativ [2]. Senzaţia intensă de arsură la locul aplicării scade destul de mult complianţa. Memantina (anatagonist NMDA) nu a arătat eficacitate convingătoare în polineuropatia dureroasă (clasa I: 47), în timp ce ameliorare în durere a arătat Dextrometorfanul în 2 studii mici (clasa II: 47,48). Eficacitatea Levodopei a fost raportată într-un studiu mic randomizat controlat (clasa II: 49). Alte medicamente încercate în polineuropatia dureroasă (Aspirina, AINS, Clonidina aplicată local) au eficacitate limitată sau absentă pe baza studiilor de clasă I-II.Neuropatia asociată cu infecţia HIV şi neuropatia indusă de chimioterapieDouă studii randomizate controlate nu au arătat beneficiu terapeutic din parte Lamotriginei (300-600 mg/zi) la pacienţii cu neuropatie HIV-asociată, exceptând subgrupurile de pacienţi care primeau concomitent agent antiretroviral (clasa I/II: 50,51): studiul cu cel mai mare număr de pacienţi (227) care a folosit randomizare stratificată, a arătat eficacitate pentru grupul care primea agent antiretroviral şi a arătat efect placebo înalt în grupul care nu primea agent antiretroviral [51], în timp ce studiul mai mic a demonstrat efecte benefice în grupul care nu primea agent antiretroviral [50].Într-un studiu încrucişat randomizat controlat, Gabapentina (până la 2400 mg/zi) a ameliorat durerea şi somnul în aceeaşi măsură ca şi placebo (clasa II: 52).Există dovezi, din studii de clasa I/II, că Amitriptilina [53,54], Lidocaina locală [55], Mexiletina [54,56] şi Capsaicina nu au eficacitate.Un studiu de clasa II randomizat controlat, efectuat pentru pacienţii cu neuropatie indusă de Cisplatin, a raportat un mic beneficiu din partea Notriptilinei (100 mg/zi) asupra durerii şi paresteziilor, dar marea limitare a acestui studiu este distincţia dificilă între durere şi parestezii [58].Terapii combinateDouă studii randomizat controlate au studiat terapia combinată. Cel mai mare, care a inclus şi pacienţi cu nevralgie postherpetică, a demonstrat efectele sinergice ale Gabapentinului şi Morfinei, cu instalarea analgeziei la doze mai mici din fiecare medicament, dar efectul adiţional al combinaţiei a fost scăzut (clasa I: 59). Un alt studiu a arătat superioritatea combinaţiei Gabapentin-Venlafaxină asupra durerii, stării afective şi calităţii vieţii în comparaţie cu Gabapentin plus placebo, dar studiul a avut un număr prea mic de pacienţi (11) (clasa II: 39).RecomandăriTerapiile cu eficacitate stabilită pe baza studiilor de clasa I în polineuropatia dureroasă (exceptând neuropatia HIV-asociată) sunt antidepresivele triciclice, Duloxetina, Venlafaxina, Gabapentinul, Pregabalinul, opioidele şi Tramadolul (nivel A de recomandare).Antidepresivele triciclice (Amitriptilina şi Imipramina) în doze adecvate par să aibă cea mai mare eficacitate pe baza NNT, dar multe dintre studiile mici pot supraaprecia eficacitatea. Noi recomandăm antidepresivele triciclice sau Gabapentinul că prima alegere. SNRI (Duloxetina şi Venlafaxina) sunt considerate terapii de linia a doua pentru că au eficacitate moderată, dar sunt mai sigure şi au mai puţine contraindicaţii decât antidepresivele triciclice şi ar trebui preferate acestora la pacienţii cu factori de risc cardiovascular. Opioidele şi Lamotrigina sunt terapii de linia a doua sau a treia. Terapiile cu eficacitate minimă sunt: Capsaicina, Mexiletina, Oxcarbazepina, SSRI, Topiramatul (nivelul A), Memantina, Mianserina şi Clonidina locală (nivelul B). În ceea ce priveşte Carbamazepina, oveile sunt limitate (nivelul C), la fel şi pentru Dextrometorfan şi Levodopa. Pentru Valproat până acum s-au obţinut rezultate discrepante.Polineuropatia HIV-asociată a fost refractară la majoritatea acestor medicamente.Acest aspect probabil că se datorează unui mecanism aparte de producere a durerii sau unui răspuns placebo înalt, observat în majoritatea studiilor. Doar Lamotrigina a fost raportată ca fiind eficientă la pacienţii care primesc agent antiretroviral într-un studiu de clasa I, dar un alt studiu mai mic de clasa II a raportat rezultate total opuse (nivel B).Nevralgia postherpeticăNevralgia postherpetică este o consecinţă dureroasă a herpesului zoster. Cei mai importanţi factori de risc pentru nevralgia postherpetică sunt vârsta înaintată şi durerea acută severă. Pacienţii cu nevralgie postherpetică descriu durere cu caracter de arsură constantă, durere intermitentă cu caracter lancinant şi alodinie (în peste 90% dintre cazuri). Pentru fiecare individ, oricare din componente poate fi mai evidentă [60].AntidepresiveleAmitriptilina (65-100 mg/zi), Nortriptilina (89 mg/zi), Desipramina (65-73 mg/zi) sunt eficiente în nevralgia postherpetică pe baza a trei studii de clasa I-II placebo-controlate cu NNT=2.6 (CI 2.1-3.5) (clasa I: 8,9). În două studii mici comparative, antidepresivul Maprotilina a fost găsit ca fiind mai puţin eficient decât Amitriptilina (clasa II: 61) şi Nortriptilina la fel de eficientă că Amitriptilina, dar mai bine tolerată (clasa II: 62). Nu există studii randomizate controlate despre eficacitatea SSRI sau SNRI în nevralgia postherpetică.AntiepilepticeleGabapentina (1800-3600 mg/zi) (clasa I: 63,64) şi Pregabalina (150-600 mg/zi) (clasa I: 65,66) s-au arătat constant a fi eficiente în nevralgia postherpetică cu un NNT de 4.4 (CI 3.3-6.1) pentru Gabapentin şi 4.9 (CI 3.7-7.6) pentru Pregabalin (clasa I: 9).Recent, au fost raportate foarte bune rezultate cu Valproatul cu un NNT=2.1 (CI 1.4- 4.2) (clasa II:66).Terapii topiceAplicaţii repetate de Lidocaină patch (5%) au demonstrat eficacitate în nevralgia postherpetică cu alodinie în trei studii placebo-controlate, toate cu durată scurtă de desfăşurare (până la 3 săptămâni) (clasa II: 68-70). Un studiu cu 32 de pacienţi nu a raportat nivelele bazale de durere şi a utilizat o înrolare îmbogăţită (doar pacienţii cu ameliorare clinică la tratamentul deschis ("open-label") cu lidocaină topică au fost şi recrutaţi). Două studii [69,70] au fost analize post-hoc cu informaţii provenite din studii mai largi care au inclus multiple etiologii de durere neuropată (clasa II: 71) inclusiv nevralgia postherpetică [68].Capsaicina aplicată topic 0.075% a fost găsită ca fiind eficientă, deşi într-un grad mic, în două studii paralele randomizate controlate şi cauzează frecvent senzaţie de arsură (clasa I: 72,73).OpioideOxicodona, Morfina şi Metadona au avut eficacitate în nevralgia postherpetică în două studii încrucişate placebo-controlate randomizate (clasa I: 74,75). Un studiu paralel necontrolat placebo a raportat eficacitate mai mare a dozelor mari de Levorfanol comparativ cu dozele mici la pacienţii cu nevralgie postherpetică (clasa I:76). NNT pentru opioidele puternice în nevralgia postherpetică este 2.7 (CI 2.1-3.7) (clasa I: 9). Într-un studiu care a comparat Morfina cu eliberare lentă (91 mg/zi, limite 15-225 mg/zi) şi Metadonă (15 mg/zi) cu antidepresivele triciclice şi placebo, ameliorarea durerii a fost semnificativ mai mare cu Morfina comparativ cu Nortriptilina, în timp ce efectul analgezic al Metadonei a fost asemănător cu al antidepresivelor triciclice [75]. Au fost mai multe întreruperi de tratament pentru opioide decât pentru antidepresive triciclice, dar deteriorarea cognitivă a fost observată doar pentru antidepresivele triciclice.Tramadolul (doză medie 275 mg/zi până la 400 mg/zi) a arătat eficacitate moderată cu NNT=4.8 (CI 2.6-26.9) (clasa I: 77), studiu în care au fost incluşi doar pacienţii cu durere de mai puţin de un an, de aceea unii pacienţi s-au ameliorat spontan, ceea ce a crescut rata de răspuns placebo.Alte terapiiAntagoniştii NMDA (Dextrometorfan, Memantina) şi benzodiazepinele (Lorazepam) sunt ineficiente în nevralgia postherpetică (clasa I/II: 47,48,78,79).RecomandăriMedicamentele eficiente în nevralgia postherpetică sunt: antidepresivele triciclice, Gabapentina, Pregabalina şi opioidele (nivel A, clasa I). Medicamente cu eficacitate mai mică sunt: Capsaicina, Tramadolul, Lidocaina topic şi Valproatul (nivel B). Noi recomandăm antidepresivele triciclice sau Gabapentina /Pregabalina ca prima linie terapeutică. Lidocaina aplicată topic a fost evaluată doar la pacienţii cu alodinie în studii de scurtă durată, care au utilizat o recrutare îmbogăţită sau au fost analize posthoc derivate din studii mai mari. Datorită tolerabilităţii foarte bune, acest tratament poate fi preferat la vârstnici, mai ales la cei cu alodinie şi arie restrânsă de durere.Opioidele ar trebui recomandate că terapie de linia a doua din cauza reacţiilor adverse.Mexiletina, Lorazepamul şi antagoniştii NMDA au eficacitate slabă sau sunt ineficiente (nivel A).Nevralgia trigeminalăNevralgia trigeminală (NT) tipică se caracterizează prin durere paroxistică cu atacuri scurte, apărute brusc, asemănătoare şocurilor electrice. Durerea poate fi spontană sau determinată de diferiţi stimuli care acţionează la nivel facial sau intraoral (zone trigger). NT se împarte în: clasică (când este secundară unei compresii vasculare a nervului trigemen la nivelul unghiului cerebelopontin sau când nu se poate depista o cauză a durerii) şi simptomatică (când există o leziune la nivelul unghiului cerebelopontin: masă tumorală, scleroză multiplă). Pacienţii cu NT simptomatică răspund mai puţin la terapie [80]AntiepilepticeleFenitoina a fost primul medicament folosit în NT, cu rezultate pozitive, dar există doar studii de clasa IV despre acest aspect [81].Carbamazepina (200-1200 mg/zi) a fost studiată în urmă cu 40 de ani în trei studii placebo-controlate, care au inclus un total de 150 de pacienţi, cu un NNT=1.8 (1.3-2.2), studii de clasa II-III [16,81] şi a avut efect atât pe frecvenţa, cât şi pe intensitatea paroxismelor [82]. Utilizarea Carbamazepinei este complicată de farmacocinetica ei şi uneori de reacţiile adverse severe, în special la vârstnici. Cu toate acestea, eficacitatea ei foarte bună în NT compensează tolerabilitatea scăzută.Oxcarbazepina este folosită ca tratament iniţial în NT [83]. Este preferată Carbamazepinei datorită tolerabilităţii mai mari (clasa I: 84). Trei studii dublu-orb randomizate controlate au comparat Oxcarbazepina (doza medie 1083 mg/zi) cu Carbamazepina (doza medie 734 mg/zi) (Novartis, Basel, Switzerland). Doar unul din ele a fost publicat în extenso (clasa II: 85). În meta-analizele acestor studii, incluzând 130 de pacienţi, rezultatele au fost similare pentru cele două medicamente (88% dintre pacienţi au obţinut o reducere a atacurilor cu > 50%) (clasa II: 86). Aceste studii nu au fost controlate placebo şi doar unul publicat în extenso este în acord cu criteriile EFNS.Eficacitatea Carbamazepinei şi Oxcarbazepinei scade cu timpul (clasa I: 81).Lamotrigina (400 mg/zi) a fost eficientă ca terapie adiţională pe un index compozit de eficacitate la 14 pacienţi (clasa II: 87). Nu s-au obţinut rezultate statistice în ceea ce priveşte intensitatea şi frecvenţa paroxismelor.Alte antiepileptice (Clonazepam, Gabapentin, Valproat) au fost raportate ca fiind eficiente în studii mici necontrolate de clasa IV.Alte medicamenteStudii mici de clasa II (10-15 pacienţi) au arătat că Baclofenul reduce numărul de atacuri [88,89]. Tocainida şi Pimozida au fost raportate ca fiind la fel de eficiente sau mai eficiente decât Carbamazepina (clasa II: 90,91), dar ele nu se mai folosesc.Terapii ineficienteInclude anestezia topică oftalmică (clasa I: 92) şi Capsaicina topică (clasa III: 93).Tizanidina este mai puţin eficientă decât Carbamazepina (clasa II/III: 94,95).Terapii de combinareTerapiile combinate pot fi eficiente, dar nu există studii care să compare politerapia cu monoterapia [96].Nevralgia trigeminală simptomaticăLamotrigina, Gabapentina şi Topiramatul au fost raportate ca fiind eficiente în studii de clasa IV în NT asociată cu SM. Toate studiile legate de NT sn- dară unei tumori de unghi cerebelopontin au indicat tratamentul chirurgical.RecomandăriCele două medicamente cel mai frecvent folosite în NT idiopatică sunt Carbamazepina (200-1200 mg/zi) (nivel A) şi Oxcarbazepina (600-1800 mg/zi) (nivel B).Oxcarbazepina are mai puţine dovezi decât Carbamazepina, dar este mai sigură.Baclofenul şi Lamotrigina au doar dovezi de nivel C. Noi recomandăm ca primă opţiune terapeutică Carbamazepina sau Oxcarbazepina. Pentru că NT de obicei durează toată viaţa cu perioade de remisiune completă sau parţială şi perioade de recurentă, pacienţii trebuie educaţi să-şi adapteze dozele frecvenţei atacurilor. Nu există dovezi că terapia de combinare este avantajoasă. La pacienţii non-responsivi la tratamentul medical, intervenţiile chirurgicale au avut rezultate excelente. Mulţi pacienţi nu tolerează testarea farmacologică cu durata de câteva săptămâni şi au nevoie de tratament neurochirurgical. Baclofenul şi Lamotrigina sunt recomandate atunci când pacienţii sunt refractari la Carbamazepina sau Oxcarbazepina sau când refuză intervenţia chirurgicală.Încurajăm studiile controlate în NT simptomatică.Durerea centralăDurerea centrală sau durerea neuropatică de tip central se datorează unei leziuni în sistemul nervos central. Poate fi consecinţa unui accident vascular cerebral, sclerozei multiple, traumatismelor spinale sau altor etiologii [97]. Durerea poate avea diferite caractere: arsură, înţepătură, apăsare şi deseori se însoţeşte de disestezie, hiperalgezie sau alodinie, mai ales la periat sau rece [97,98].Antidepresivele tricicliceAmitriptilina a fost studiată în durerea post-AVC şi post-traumatisme spinale. La 15 pacienţi cu durere post-AVC, Amitriptilina 75 mg/zi a fost superioară efectului placebo (NNT=1.7; CI 1.2-3.1) şi Carbamazepinei (800 mg/zi), aceasta din urmă având efect asemănător cu cel placebo (clasa I:99). Într-un studiu larg de pacienţi cu durere posttraumatisme spinale (n=84), Amitriptilina (doza medie de 55 mg/zi) a fost ineficientă, dar lipsa efectului se poate datora evaluării inadecvate a durerii neuropatice (clasa I: 100): scopul primar a fost durerea globală, şi doar analiza prin regresie s-a utilizat pentru a aprecia dacă efectul amitriptilinei a fost influenţat de prezenţa durerii neuropatice.AntiepilepticeleÎntr-un studiu de clasa I cu 30 de pacienţi cu durere post-AVC, Lamotrigina (200 mg/zi) a redus semnificativ intensitatea durerii comparativ cu placebo [101]. La pacienţii cu traumatisme ale măduvei spinării, Lamotrigina (până la 400 mg/zi) nu a determinat un efect semnificativ asupra durerii spontane sau provocate, dar un efect a fost observat într-o analiză post-hoc la pacienţii cu traumatisme incomplete ale măduvei spinării (clasa I: 102).Într-un studiu mic încrucişat de 20 de pacienţi cu durere în urma traumatismelor măduvei spinării, Gabapentina (până la 3600 mg/zi) a avut eficienţă semnificativă (clasa II: 103). Pregabalina (doza medie 460 mg/zi) a fost semnificativ eficient într-un studiu larg (n=137) de clasa I paralel randomizat controlat (Pfizer).Într-un studiu randomizat controlat legat de traumatismele măduvei spinării, nu a fost vreo diferenţă între Valproat (până la 2400 mg/zi timp de 3 săptămâni) şi placebo (clasa II: 104).OpioideleExistă un singur studiu randomizat controlat despre opioide, în afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic care determină durere (etiologii multiple); Levorfanol în doză mare (8.9 mg/zi) a fost mai eficient decât în doza mică (2.7 mg/zi) la pacienţii cu durere centrală, dar nu a existat un grup placebo (clasa I: 76). Nu au existat diferenţe pentru pacienţii cu traumatisme spinale, scleroză multiplă, nevralgia postherpetică sau polineuropatia dureroasă, dar pacienţii cu leziuni cerebrale au renunţat mai frecvent la medicaţie din cauza efectelor adverse.AlteleÎntr-un studiu mic încrucişat cu 11 pacienţi cu traumatisme spinale, Mexiletina (450 mg/zi) nu a fost mai bun decât placebo (clasa II: 105). Dozele prea mici şi numărul redus de pacienţi ar putea juca un rol în rezultatele acestui studiu.Tratamentul canabinoid a fost studiat recent în două studii randomizate controlate despre durere la pacienţii cu scleroză multiplă. Într-un studiu cu 24 de pacienţi, Dronabinol (tetrahidrocanabinol, THC) 5-10 mg/zi, timp de 3 săptămâni, a fost superior efectului placebo cu un NNT=3.4 (CI 1.8-23.4) (clasa I: 106) asupra durerii şi paroxismelor dureroase, dar nu şi asupra mecanismelor alodiniei. Canabinoidele administrate sub formă de spray oral (2.7 mg THC şi 2.5 mg Canabidiol) sunt într-un studiu clinic de faza III pentru durerea din SM. Un studiu paralel placebo- controlat care a inclus 66 de pacienţi a arătat efecte benefice asupra durerii şi somnului (doza medie de administrări ale spray-ului 9.6, limite 2-25) cu un NNT=3.7 (CI 2.2-13) (clasa I: 107). Pacienţii incluşi au avut fie durere neuropatică, fie durere determinată de spasm, iar analizele post-hoc au indicat un efect mai bun pentru pacienţii cu spasme musculare dureroase.RecomandăriLuând în considerare numărul mic de studii randomizat-controlate în durerea centrală şi numărul mic de pacienţi incluşi, tratamentul se bazează pe principii generale ale durerii neuropatice periferice. Există dovezi de nivel B pentru utilizarea Lamotriginei, Gabapentinei, Pregabalinei (studiu nepublicat) sau antidepresivelor triciclice pentru durerea post- AVC sau durerea din traumatisme spinale. Nivelul de evidenţă este scăzut pentru opioide în lipsa studiilor cu control placebo (nivel C). Există dovezi de nivel B în ceea ce priveşte ineficienţa Valproatului şi Mexiletinei în durerea din traumatismele spinale. În durerea centrală asociată cu SM, canabinoidele au arătat eficienţă semnificativă (nivel A), dar pot ridica probleme legate de siguranţă. De aceea, noi recomandăm încercarea iniţială a altor medicamente eficiente în durerea centrală.Condiţii de durere neuropatică mai puţin studiateStudiile randomizat controlate despre condiţiile neuropatice mai puţin studiate s-au referit la cancere infiltrative, membrul fantomă, leziune nervoasă postchirurgicală sau posttraumatică, sindromul Guillan-Barre sau etiologii multiple ale durerii neuropatice.Deşi multe studii randomizate controlate au fost efectuate în domeniul lombalgiei, nici unul nu a considerat durerea radiculară ca obiectiv primar. În ceea ce priveşte sindroamele cronice de durere radiculară, majoritatea studiilor au inclus pacienţi cu CRPS I sau au utilizat blocada nervilor simpatici (clasa I: 108).Durerea neuropatică datorată infiltrării canceroase Gabapentina (până la 1800 mg/zi) asociată cu opioide au indus efecte benefice modeste asupra durerii şi disesteziei într-un studiu mare (n=121) de clasa I randomizat controlat [109]; Gabapentina a fost în general bine tolerată, fără diferenţe faţă de placebo atunci când a fost retrasă. Un studiu RC cu doză mică de Amitriptilină (30-50 mg/zi) în combinaţie cu opioide pentru 10 zile a raportat un efect modest asupra durerii maxime dar nu şi asupra durerii medii.Durerea neuropatică postchirurgicală sau posttraumaticăTrei studii au fost efectuate în durerea postmastectomie şi unul în durerea mixtă postchirurgicală legată de cancer. Un studiu mic (n=15) de clasa II a arătat eficienţa Amitriptilinei (25-100 mg/zi) în durere, somn şi activităţi zilnice [111]; efectele adverse au cauzat patru retrageri şi majoritatea pacienţilor au întrerupt tratamentul după studiu.Într-un studiu mic (n=13) de clasa II RC, caracterizat printr-un remarcabil răspuns placebo, doze mici de Venlafaxină (37.5-75 mg/zi) a avut efect pe durerea maximală, dar nu pe durerea medie [112]. Capsaicina topică (0.075%) a fost raportată ca fiind în general eficientă într-un studiu larg de clasa I în durerea postchirurgicală [113], în timp ce într-un studiu mic de clasa II cu pacienţi cu durere post- mastectomie, a avut efecte negative asupra durerii persistente şi efecte pozitive asupra durerii exacerbate şi intensităţii durerii [114]. Amândouă studiile au folosit placebo, ceea ce poate determina o eroare sistematică datorită senzaţiei de arsură pe care o induce Capsaicina.Există dovezi în ceea ce priveşte ineficienţa Propranololului în leziunile nervoase posttraumatice (clasa II: 115) sau a spray-ului canabinoid în durerea din leziunile prin smulgere a plexului brahial (clasa I: 116).Durerea membrului fantomăÎntr-un studiu mic (n=19) de clasa II TC, Gabapentina titrată până la 2400 mg/zi a fost eficienta pe durere, dar nu şi pe starea afectivă, somn sau activităţi zilnice [117]. Morfina sulfatată (70-300 mg/zi) a fost eficientă într-un studiu mic (n=12) de clasa II RC, dar majoritatea pacienţilor şi terapeuţilor au recunoscut tratamentul activ, ceea ce a descoperit controlul orb al studiului.Există dovezi în ceea ce priveşte ineficienţa Memantinei 30 mg/zi (clasa I: 119) sau Amitriptilinei 125 mg/zi (clasa II: 120).Sindromul Guillan-BarreDouă studii de clasa II RC de durată scurtă (7 zile) au utilizat Gabapentina combinată cu opioidele. Gabapentina a fost superioară efectului placebo într-un studiu (n=18; 121) şi superior Carbamazepinei într-un altul (n=36; 122), cu reducere rapidă (2-3 zile) a durerii şi consumului de opioide. O cercetare sistematică a unui grup de consens susţine utilizarea Gabapentinei sau Carbamazepinei în unităţile de terapie intensivă în fază acută a bolii, în timp ce opioidele pot fi folosite, dar necesită monitorizare atentă a efectelor adverse [123]Durerile neuropatice de etiologie multiplăStudii despre durerea neuropatică de etiologie multiplă au inclus o proporţie mare de pacienţi cu CRPS (complex regional pain syndrome) sau radiculopatie. Pentru pacienţii cu durere neuropatică periferică există dovezi pentru eficacitatea antidepresivelor Bupropion 150 mg (clasa I: 124), Clomipramina (clasa II: 125,126), Nortriptilina (clasa II: 125); Carbamazepina (clasa II: 127) şi Lidocaina topică [71].Rezultate discrepante au fost raportate pentru Mexiletina (clasa I: 128,129) cu efecte pozitive asupra mecanismelor alodiniei [129]. Rezultatele cu anatagonistul NMDA, Riluzol, au fost negative într-un studiu (clasa II: 130). Un alt studiu a arătat rezultate negative pentru doze fixe de Morfină (clasa II: 127).Patru studii RC au examinat efectele opioidelor [76], Dextromorfanului (rezultate negative; clasa II: 131), Gabapentinei (clasa II: 132) sau canabinoidului CT3 (rezultate pozitive; clasa I: 133) la pacienţii curere neuropatică de etiologie multiplă periferică sau centrală. Studiul cu Gabapentină a fost pozitiv doar în unele aspecte ale durerii cu caracter de arsură şi hiperalgeziei, dar nu şi asupra durerii lancinante; aceste rezultate slabe se pot datora includerii unui grup larg de pacienţi fără dovezi de leziune nervoasă (CRPS tip I), care pot fi refractari la acest medicament.În două studii de clasa III, în care etiologia nu a fost menţionată deloc, unul cu Lamotrigina 200 mg/zi a fost negativ, iar celălalt cu Capsaicina singură sau în combinaţie cu Doxepină topică a avut rezultate pozitive pe câteva dintre simptomele dureroase [134,135].RecomandăriCele câteva condiţii neuropatice mai puţin studiate (durerea membrului fantomă, durerea neuropatică postchirurgicală, sindromul Guillan-Barre) par să aibă răspuns terapeutic similar pentru majoritatea medicamentelor folosite în celelalte condiţii neuropatice (ex: antidepresivele triciclice, Gabapentina, opioidele), dar rezultatele se bazează pe un număr mic de studii de clasa IIRC cu puţini pacienţi (nivel B). Durerea neuropatică datorată infiltrării canceroase pare a fi cea mai refractară la terapia medicamentoasă, probabil pentru că este o afecţiune progresivă.Efecte asupra semnelor şi simptomelor dureriiDeşi majoritatea studiilor iniţiale au considerat durerea neuropatică ca fiind o entitate uniformă, studiile noi au evaluat diferite simptome şi semne ale durerii provocate. Antidepresivele triciclice şi SNRI au acţiune similară asupra durerii persistente şi paroxistice în polineuropatia dureroasă şi nevralgia postherpetică (clasa I/II: 23,24,61,62). Efectele antidepresivelor asupra semnelor şi simptomelor durerii provocate sunt controversate, cu efecte slabe asupra alodiniei comparativ cu durerea spontană (clasa I/II: 23,25,136,137), dar efecte pozitive asupra durerii provocate de periat (clasa II: 61, 62) sau presiune (clasa I: 23).Oxicodona şi Tramadolul au fost raportate ca ameliorând durerea continuă, durerea paroxistică şi simptomele durerii provocate (de atingere) în trei studii controlate în polineuropatia dureroasă şi nevralgia postherpetică (clasa I: 43,46,74).Lamotrigina a fost raportată ca fiind eficienţa pe alodinia provocată de frig, dar nu şi asupra alodiniei-mecanice din durerea centrală post-AVC (clasa I: 101). Efectele Gabapentinei asupra simptomelor distincte de durere au fost investigate într-un studiu larg cu pacienţi cu multiple etiologii de durere neuropată, dar studiul a avut mai multe limitări (vezi Condiţiile de durere neuropată mai puţin studiate). În nevralgia trigeminală, Carbamazepina a fost eficientă atât în atacurile spontane, cât şi în cele provocate (clasa II: 82), iar Carbamazepina şi Oxcarbazepina au avut eficienţă egală asupra durerii determinată de triggeri, cum ar fi mâncatul sau băutul (clasa I: 138).Un bilanţ sistematic al studiilor RC raportează că deşi Oxcarbazepina a redus numărul de atacuri spontane la majoritatea pacienţilor, nu a influentat durerea provocată de triggeri în 42% dintre cazuri (clasa I SR: 139).Eficacitatea Lidocainei topice a fost raportată pentru diverse simptome (arsură, durere surdă, durere provocată de stimuli tactili) (clasa II: 69), cu un efect slab pe semnele alodiniei mecanice comparati cu durerea în desfăşurare (clasa II: 71).Surprinzător, acest medicament s-a dovedit recent ca fiind mai eficient în alodinia pacienţilor cu nevralgie postherpetică şi afectarea funcţiei nociceptive comparativ cu cei fără afectare senzitivă (clasa II: 70).Din moment ce numeroase medicamente par să aibă eficacitate diferită pe variate simptome şi semne ale durerii neuropatice (date obţinute în general din studii mici), aceste date trebuie confirmate de studii largi cu metode de validare standardizate [140].Efecte asupra calităţii vieţii şi comorbidităţilorÎn general, calitatea vieţii este afectată la pacienţii cu durere neuropatică. Doar studii recente au examinat adecvat efectele diferitelor medicamente asupra calităţii vieţii, somnului şi comorbidităţilor (Fig.1). Efecte semnificative asupra calităţii vieţii, inclusiv somnul, au fost raportate pentru Gabapentina şi Pregabalina într-un studiu larg de clasa I în polineuropatia dureroasă, nevralgia post-herpetică sau traumatismele spinale [36-39, 59, 63-66, 132; Pfizer], pentru Duloxetina în polineuropatia dureroasă [24], (clasa I) şi pentru canabinoide în SM [106, clasa I] (nivel A). Un alt studiu nu a înregistrat efecte semnificative asupra calităţii vieţii prin utilizarea Pregabalinei, dar a notat efecte pozitive asupra somnului [40, clasa I]. Pregabalina)Gabapentina au avut efecte pozitive asupra stării afective (clasa I: 36,38,63,66) (nivel A).Opioidele puternice sau Tramadolul nu au îmbunătăţit calitatea vieţii sau starea afectivă în studii RC (clasa I: 44,45,74,76,77) cu excepţia a două studii (clasa I: 43, 59) (nivel B). Un studiu cu Oxicodonă în polineuropatia dureroasă nu a raportat efecte asupra calităţii vieţii sau stării afective, dar a avut efecte pozitive asupra somnului [29, clasa II]. Un studiu cu Lidocaina topică [71, clasa II] nu a înregistrat efecte benefice asupra calităţii somnului în durerea neuropatică de etiologie multiplă (nivel B).Reacţii adverse şi indicaţii de utilizareÎn această secţiune, am prezentat cele mai importante efecte adverse ale medicamentelor utilizate observate în mai multe studii despre durerea neuropatică şi indicaţii practice pentru utilizare.Antidepresivele tricicliceCele mai comune reacţii adverse sunt: uscăciunea mucoasei bucale, constipaţie, transpiraţie, ameţeală, tulburări de vedere, palpitaţii, hipotensiune ortostatică, sedare şi tulburări de micţiune. Antidepresive triciclice mai selective, cum ar fi Nortriptilina, sunt mai bine tolerate decât cele neselective, cu mai puţine efecte anticolinergice şi sedative ( clasa II ; 62 ). A fost semnalată o posibilă legatură între antidepresivele triciclice şi moarte subită cardiacă ; un studiu epidemiologic recent a arătat o uşoară creştere a riscului de moarte subită la cei care au primit antidepresive triciclice peste 100 mg/ zi [141]. De aceea, se recomandă atenţie în utilizarea acestora la vârstnici şi la cei cu factori de risc cardiovascular [1,14]. Antidepresivele triciclice ar trebui iniţiate la doze mici (10-25 mg/zi în doză unică seara la culcare) şi titrate lent, pe măsura toleranţei. Dozele eficiente variază de la un pacient la altul, doza medie pentru Amitriptilină fiind de 75 mg/zi. Există controverse în ceea ce priveşte dozarea nivelului plasmatic al antidepresivelor triciclice (clasa I SR: 14,137, clasa II: 142).SNRIInhibitorii recaptării de serotonina şi noradrenalină (Duloxetina, Venlafaxina) sunt mai siguri decât antidepresivele triciclice şi sunt o opţiune mai bună decât acestea la pacienţii cu boală cardiacă. Riscul relativ pentru efecte adverse este mai mic şi nu este nevoie de monitorizarea nivelului plasmatic. Cele mai comune reacţii adverse ale Duloxetinei au fost: greaţă, vărsătură, constipaţie, somnolenţă, uscăciunea mucoasei bucale, transpiraţie, anorexie, slabiciune [24,25, clasa I]. Deşi imediata eliberare a Venlafaxinei este asociată cu reacţii adverse ale SNC şi simptome somatice, cum ar fi agitaţie, diaree, creşterea enzimelor hepatice, hipertensiune, hiponatremie (clasa I SR: 143), formulele cu eliberare prelungită sunt mai uşor de tolerat, principalele reacţii secundare fiind cele gastrointestinale (clasa I: 22,23). Într-un studiu de comparaţie, Venlafaxina (225 mg/zi) nu a fost superioară Imipraminei (150 mg/zi) ţinând cont de tolerabilitate şi reacţii adverse [23].Doza optimă pentru Duloxetina este 60 mg/zi; doza de 120 mg/zi nu este mai eficientă decât cea de 60 mg/zi, iar doza de 20 mg/zi este ineficientă [24,25]. Doze mari de Venlafaxină (150-225 mg/zi) au fost raportate ca fiind eficiente în timp ce dozele mici (75 mg/zi) nu au eficienţă (clasa I/II: 76,112).Carbamazepina/OxcarbazepinaCarbamazepina determină frecvent reacţii adverse care include sedare, ameţeală, tulburări de mers. Enzimele hepatice, celulele sanguine, plache ele şi natremia trebuie monitorizate cel puţin în primul an de terapie din cauza riscului de hepatită, de reacţii anaplazice sau de hiponatremie. Inducţia sistemului enzimatic microzomal poate influenţa metabolizarea altor medicamente.În contrast cu Carbamazepina, Oxcarbazepina nu determină inducţie enzimatică şi există risc scăzut de alergie cutanată încrucişată. În primele luni de tratament trebuie monitorizată natremia, pentru că şi Oxcarbazepina induce hiponatremie, mai ales la bătrâni (6% din 54 de pacienţi) (clasa I SR: 84). În ceea ce priveşte alte efecte adverse, deşi Oxcarbazepina are o toleranţă mai bună [86,138, 139] nu există dovezi consistente de clasa I. Într-un studiu recent cu pacienţi cu polineuropatie dureroasă diabetică, 27,5% dintre pacienţii care primeau Oxcarbazepină au întrerupt tratamentul din cauza efectelor secundare centrale şi gastrointestinale (comparativ cu 8% în grupul placebo) (clasa II: 29).Ambele medicamente trebuie iniţiate în doze mici şi lent crescute până devin eficiente sau nu mai pot fi tolerate. Dozele eficiente sunt: 200-1200 mg/ zi pentru Carbamazepină şi 600-1800 mg/zi pentru Oxcarbazepină.Gabapentina/PregabalinaCele mai comune reacţii adverse sunt: ameţeală, somnolenţă, edemul periferic, uscăciunea mucoaselor (frecvenţa similară pentru ambele medicamente). În timp ce Gabapentina este tolerată şi la doze mari (>2400 mg/zi) (clasa I SR: 15,17), efectele secundare ale Pregabalinei se schimbă mult cu doza: la 150-300 mg/zi are acelaşi efect ca şi placebo (clasa I: 37,40), în timp ce la 600 mg/zi rata de întrerupere a terapiei ajunge la 20% (clasa I: 42,65). Dozele eficiente pentru Gabapentină sunt 1200-3600 mg/zi, iar pentru Pregabalina 150-600 mg/zi. Gabapentina necesită titrare individuală lentă cu o doză iniţială de 300mg/zi (sau mai puţin la vârstnici), în timp cePregabalina poate fi titrată mai rapid şi are un debut mai precoce al efectului (<1 săptămână). Gabapentina se administrează de 3 ori/zi, în timp de Pregabalina se administrează de 2 ori/zi.LamotriginaLamotrigina este în general bine tolerată. Reacţiile adverse includ: ameţeală, greaţă, cefalee şi oboseală (clasa I:30,39,101,102). Poate produce reacţii alergice cutanate severe. Într-o meta-analiză ce a colectat informaţii de la 572 de pacienţi, 9% au întrerupt medicaţia din cauza efectelor adverse majore (cel mai comun rash-ul) (clasa I: 144). Pentru a minimaliza apariţia rash-ului cutanat, se recomandă titrarea lentă a dozelor şi trebuie evitată asocierea cu Valproatul. Terapia se începe cu 25 mg/ zi şi se creşte cu 25mg /săptămână. Dozele analgezice ale Lamotriginei sunt 200-400 mg/zi.Opioidele/TramadolulCele mai comune reacţii adverse ale opioidelor sunt constipaţia, sedarea, greaţa, ameţeala şi vărsătura. Riscul de deteriorare cognitivă a fost raportat că fiind neglijabil (clasa I: 75,76), deşi Morfina afectează atenţia la doze foarte mari (până la 300 mg/ zi) (clasa II: 118). Profilul reacţiilor adverse ale opioidelor în durerea neuropată a fost raportat ca fiind bun, mai ales pentru Oxicodonă (clasa I: 43,44,74-76), uneori, în mod surprinzător, cu o rată de întrerupere a medicaţiei similară cu cea a grupului placebo. Cu toate acestea, mai puţin de 20% dintre pacienţi continuă opioidele după 1 an, din cauza balanţei nefavorabile între eficacitate şi efecte adverse (clasa I SR: 5), iar studiile RC au fost prea scurte pentru a furniza dovezi despre toleranţă şi dependenţă. În acord cu recomandările europene recente, opioidele trebuie considerate terapie de a doua linie pentru pacienţii cu durere cronică non-canceroasă [145]. Dozele trebuie titrate individual în funcţie de eficienţă şi reacţii secundare. Dozele eficiente au fost de 10-120 mg/zi pentru Oxicodonă şi 15-300 mg/zi pentru Morfină.Tramadolul poate determina ameţeală, uscăciunea mucoaselor, greaţă, constipaţie, somnolenţă, cu mult mai multe întreruperi de terapie decât placebo (clasa I: 46,76). Există un risc crescut de crize epileptice la pacienţii cu istoric de epilepsie sau cei care primesc medicaţie antiepileptică. Sindromul serotoninergic (variate combinaţii de mioclonus, rigiditate, hiperreflexie, tremor, confuzie, agitaţie, comă, instabilitate autonomă, febră, greaţă, diaree, flush şi rar rabdomioliză şi moarte) poate apărea dacă Tramadolul este utilizat în combinaţie cu alte medicamente serotoninergice (în particular SSRI). Tramadolul trebuie iniţiat în doze mici, mai ales la pacienţii vârstnici (50 mg/zi) şi apoi titrat în limita toleranţei. Dozele eficiente sunt de 200-400 mg/zi.Utilizarea Lidocainei patch este foarte sigură cu absorbţie sistemică redusă şi efecte adverse locale uşoare (reacţii cutanate) (clasa II: 68,69). Pentru a acoperi aria dureroasă pot fi folosite până la 4 patchuri/zi. Titrarea nu este necesară.Canabinoidele au fost în general bine tolerate în doze mici (10 mg/zi pentru Dronabinol) şi cu titrare lentă. Reacţiile adverse sunt ameţeală, uscăciunea mucoaselor şi sedarea (clasa I: 106,107). Există un studiu care a înregistrat afectarea semnificativă a memoriei după utilizarea canabinoidelor sub formă de spray [107]. Prin utilizarea pe termen lung, creşte riscul de dependenţă fizică şi toleranţă.Recomandări finaleAlegerea medicaţiei de primă linie în durerea neuropată trebuie să ţină seama nu numai de eficacitatea relativă bazată pe studiile de comparaţie directă între medicamente, dar şi de raportul eficienţă/siguranţă. Efectul asupra diferitelor simptome ale durerii, comorbidităţilor şi calităţii vieţii trebuie documentat. Aceste aspecte au fost studiate în puţine studii şi pentru puţine medicamente, iar evaluarea semnelor şi simptomelor a folosit uneori metode inadecvate şi nevalidate [140].Efectele medicamentelor în afecţiuni periferice neuropate diferite pot avea similarităţi, exceptând polineuropatia HIV şi nevralgia trigeminală. Durerea centrală a fost mai puţin studiată. De aceea, următoarele recomandări se referă în special la durerea neuropatică periferică. Recomandările privind alte condiţii pot fi găsite în Tabelul 2.Medicamentele recomandate ca primă linie de terapie sunt antidepresivele triciclice, gabapentina şi pregabalina (nivel A, mai multe studii de clasa I). Antidepresivele triciclice par mai eficiente judecând după NNT, dar este posibil ca aceste date să fi fost supraestimate, iar superioritatea lor nu a fost confirmată de studii comparative. Ele pot avea efecte secundare cardiace şi trebuie folosite cu atenţie la pacienţii vârstnici. Terapia de linia a doua include: Lidocaina topică, SNRI (Venlafaxina şi Duloxetina), Lamotrigina şi Tramadolul. Lidocaina topică poate fi preferată la unii pacienţi cu nevralgie postherpetică sau neuropatie focală, mai ales la vârstnici. Contrar aspectelor legate de eficacitatea lor slabă în durerea neuropatică [147], opioidele s-au dovedit eficiente în mai multe studii de clasa I în diferite condiţii neuropate (nivel A), dar ar trebui propuse doar ca terapie de linia a doua sau a treia în durerea cronică non-canceroasă [145]. Nu există suficiente dovezi despre utilizarea Carbamazepinei, Oxcarbazepinei (cu excepţia nevralgiei trigeminale), Capsaicinei (exceptând nevralgia postherpetică), Mexiletinei, anatgonistilor NMDA, SSRI, Topiramatului. În ciuda folosirii de lungă durată a Valproatului în epilepsie, studii RC recente de clasa II au prezentat rezultate controversate despre utilizarea lui în durerea neuropată. Valproatul are nevoie de alte studii pentru a stabili nivelurile de recomandare.În ceea ce priveşte comorbidităţile şi calitatea vieţii, doar Gabapentina, Pregabalina şi Duloxetina au fost adecvat studiate cu efecte pozitive şi de aceea ar putea fi recomandate pacienţilor cu impact sever al durerii asupra calităţii vieţii sau comorbidităţilor (nivel A). Opioidele nu au avut efect asupra acestor aspecte. În ceea ce priveşte semnele şi simptomele durerii, doar antidepresivele şi opioidele/Tramadolul au fost eficiente pe durerea continuă sau paroxistică, în timp ce efecte pe alodinia indusă de periaj au fost raportate pentru Lidocaina topică şi opiozi/Tramadol (nivel B). Utilizarea Lidocainei topice poate fi preferată la pacienţii cu alodinie mecanică.Terapiile combinate pot fi propuse atunci când monoterapia nu este satisfăcătoare şi trebuie preferate medicamentele cu mecanisme de acţiune complementare. Până acum s-a dovedit eficientă combinaţia Gabapentin/Morfină (nivel A).Am propus următoarele strategii pentru studiile viitoare: (1) Eficacitatea ar trebui urmărită prin criterii standardizate şi acceptate internaţional [138]; (2) trebuie obţinute criterii universale şi identice în ceea ce priveşte efectele dăunătoare; (3) studii comparative pentru diferite medicamente şi diferite mecanisme şi tipuri de durere permit alcătuirea unui algoritm pentru terapia durerii; (4) raţiunea terapiei combinate urmează a fi stabilită.Vrem să mulţumim următoarelor companii pentru că ne-au furnizat documentare despre studiile efectuate pentru diverse medicamente: Cephalon, Endo, Forest Pharmaceuticals, Janssen amp;Johnson, Lundbeck, Novartis, Pfizer, Schwartz Pharma, UCB Pharma şi Wyeth.Avem cunoştinţă că mai multe studii importante sunt în curs de desfăşurare şi se aşteaptă apariţia unor noi medicamente cu dovezi adecvate. Ne propunem să reînnoim aceste ghiduri peste 2 ani.Tabelul 2. Clasificarea dovezilor despre medicamentele folosite în polineuropatia dureroasă, nevralgia postherpetică, nevralgia trigeminală şi durerea centrală, cu recomandările de prima şi a doua linie terapeutică
    *Font 8*
    Condiţia durereoasă Nivelul A Nivelul B Nivelul C sau rezultate slabe/ discrepante pentru nivelul A/B Recomandări de primă linie terapeutică Recomandări de linia a doua terapeutică
    Polineuropatia dureroasă Gabapentina Opioide Pregabalina SNRI ATC Tramadol Lamotrigina Capsaicina topic Carbamazepina Levodopa Mexiletina Antagonişti NMDA Oxcarbazepina SSRI Topiramat Valproat Gabapentina Pregabalina ATC Lamotrigina Opioide SNRI Tramadol
    Nevralgia postherpetică Gabapentina Opioide Pregabalina ATC Capsaicina topic Lidocaina topic Tramadol, Valproat Antagonişti NMDA Lorazepam, Mexiletina Gabapentina Pregabalina Lidocaina topic ATC Capsaicina Opioide Tramadol Valproat
    Nevralgia trigeminală Carbamazepina Oxcarbazepina Baclofen Lamotrigina Oxcarbazepina Carbamazepina Chirurgie
    Durerea centrală Canabinoide Gabapentina Pregabalina Amitriptilina Lamotrigina Mexiletina, Opioide Amitriptilina Gabapentina Pregabalina Canabinoide Lamotrigina Opioide
    DECLARAŢA CONFLICTELOR DE INTERESEUrmătorii autori au efectuat studii sau au fost consultaţi de următoarele companii farmaceutice: NA: GlaxoSmithKline, Grunenthal, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Sanofi-Aventis; GC: GlaxoSmithKline, Lundbeck, Janssen, Novartis, Pfizer; MH: Janssen- Cilag, Merck, Mundipharma, Organon, Orion, Pfizer, Sanofi; PH: Bioschwartz, GlaxoSmithKline, Lundbeck, Pfizer; TSJ: Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Grunenthal, Lundbeck, Neurosearch, Pfizer; TN: Allergan, Astra- Zenaca, GlaxoSmithKline, GWPharma, Napp, Novartis, Pfizer, Renovis, SchwartzPharma; SS: Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Grunenthal, Lundbeck, Novartis, Pierre Fabre, UCB Pharma.Ceilalţi autori nu au nimic de declarat.Anexa A: Monitorizarea companiilor farmaceutice care au fost contactate (v. metodologie):Cephalon, Elan, Endo, Forest Pharmaceuticals, GSK, GW Pharma, Janssen amp; Johnson, Lilly, Lundbeck, Newron, Novartis, Pfizer, Schwarz Pharma, SigmaTau, UCB Pharma, Wallace Laboratories, Wyeth.Companii care au avut materiale relevante pe care le-au trimis autorilor:Cephalon, Endo, Forest Pharmaceuticals, Janssen amp;Johnson, Lundbeck, Novartis, Pfizer, Schwarz Pharma, UCB Pharma, Wyeth.Anexa B: Lista de acronimeAIDS, acquired immunodeficiency syndrome; CBZ,carbamazepine; CI, confidence intervals; CP, central pain; CRPS, complex regional pain syndrome; EMLA, eutectic mixture of local anaesthetics (lidocaine and prilocaine); GABA, gamma-aminobutyric acid; GBP, gabapentin; LTG, lamotrigine; MS, multiple sclerosis; NMDA, N-methyl-D-aspartate; NNH, number needed to harm; NNT, number needed to treat; NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug; OXC, oxcarbazepine; PHN, postherpetic neuralgia; PPN, painful polyneuropathy;RCT, randomized controlled trial; SCI, spinal cord injury; SNRI, serotoninnoradrenalin reuptake inhibitor antidepressants; SR, systematic review or metaanalysis; SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants; TCA, tricyclic antidepressants; TN, trigeminal neuralgia; VAS, visual analogue scale.BIBLIOGRAFIE1. Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC, et al. Advances în neuropathic pain: diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations. Archives of Neurology 2003a; 60: 1524-1534.2. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005; 118: 289-305.3. Baron R. Neuropathic pain. The long path from mechanisms to mechanism-based treatment. Anaesthetist 2000; 49: 373-386.4. Woolf CJ, Max MB. Mechanism-based pain diagnosis: issues for analgesic drug development. Anesthesiology 2001; 95: 241-249.5. Attal N. Chronic neuropathic pain: mechanisms and treatment. Clinical Journal of Pain 2000; 16(Suppl. 3): S118-S130.6. Hansson P. Difficulties în stratifying neuropathic pain by mechanisms. European Journal of Pain 2003; 7: 353-357.7. Jensen TS, Baron R. Translation of symptoms and signs into mechanisms în neuropathic pain. Pain 2003; 102: 1-8.8. Dubinsky RM, Kabbani H, El-Chami Z, et al. Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter: treatment of postherpetic neuralgia: an evidence-based report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2004; 63: 959-965.9. Hempenstall K, Nurmikko TJ, Johnson RW, et al. Analgesic therapy în postherpetic neuralgia: a quantitative systematic review. PLoS Medicine 2005; 2: 628-644.10. Adriaensen H, Plaghki L, Mathieu C, et al. Critical review of oral drug treatments for diabetic neuropathic pain-clinical outcomes based on efficacy and safety data from placebo-controlled and direct comparative studies. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2005; 21: 231-240.11. Saarto T, Wiffen P. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database of Systemic Reviews 2005; 20: CD005454.12. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guideline Standards Subcommittee of the EFNS Scientific Committee. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581.13. Rasmussen PV, Sindrup SH, Jensen TS, et al. Symptoms and signs în patients with suspected neuropathic pain. Pain 2004; 110: 461-469.14. Sindrup SH, Otto M, Finnerup NB, et al. Antidepressants în the treatment of neuropathic pain. Basic and Clinical Pharmacology and Therapy 2005; 96: 399-409.15. Wiffen P, McQuay H, Edwards J, et al. Gabapentin for acute and chronic pain. Cochrane Database Systematic Reviews 2005a; 20: CD005452.16. Wiffen P, McQuay H, Moore R. Carbamazepine for acute and chronic pain. Cochrane Database Systematic Reviews 2005b; 20: CD005451.17. Wiffen P, Collins S, McQuay H, et al. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. Cochrane Database Systematic Reviews 2005c; 20: CD001133.18. Otto M, Bak S, Bach FW, et al. Pain phenomena and possible mechanisms în patients with painful polyneuropathy. Pain 2003; 101: 187-192.19. Sindrup SH, Jensen TS. Pharmacologic treatment of pain în polyneuropathy. Neurology 2000; 55: 915-920.20. Vrethem M, Boivie J, Arnqvist H, et al. A comparison a amitriptyline and maprotiline în the treatment of painful polyneuropathy în diabetics and nondiabetics. Clinical Journal of Pain 1997; 13: 313-323 (class I).21. Sindrup SH, Gram LF, Skjold T, et al. Clomipramine vs desipramine vs placebo în the treatment of diabetic neuropathy symptoms. A double-blind cross-over study. British Journal of Clinical Pharmacology 1990; 30: 683-691 (class I).22. Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, et al. Venlafaxine extended release în the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study. Pain 2004; 110: 697-706 (class I).23. Sindrup SH, Bach FW, Madsen C, et al. Venlafaxine versus imipramine în painful polyneuropathy. A randomized, controlled trial. Neurology 2003; 60: 1284-1289 (class I).24. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al. Duloxetine versus placebo în patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005; 116: 109-118 (class I).25. Raskin J, Pritchett YL, Wang F, et al. A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo în the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Medicine 2005; 6: 346-356 (class I).26. Rull JA, Quibrera R, Gonzalez-Millan H, et al. Symptomatic treatment of peripheral diabetic neuropathy with carbamazepine (Tegretol): double blind crossover trial. Diabetologia 1969; 5: 215-218 (class III).27. Wilton TD. Tegretol în the treatment of diabetic neuropathy. South African Medical Journal 1974; 48: 869-872 (class III).28. Gomez-Perez FJ, Choza R, Rios JM, et al. Nortriptyline- fluphenazine vs. carbamazepine în the symptomatic treatment of diabetic neuropathy. Archives of Medical Research 1996; 27: 525-529 (class II).29. Dogra S, Beydoun S, Mazzola J, et al. Oxcarbazepine în painful diabetic neuropathy: a randomized, placebocontrolled study. European Journal of Pain 2005; 9: 543-554 (class II).30. Eisenberg E, Lurie Y, Braker C, et al. Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy: a randomized, controlled study. Neurology 2001; 57: 505-509 (class I).31. Thienel U, Neto W, Schwabe SK, et al. Topiramate Diabetic Neuropathic Pain Study Group. Topiramate în painful diabetic polyneuropathy: findings from three double-blind placebo-controlled trials. Acta Neurologica Scandinavica 2004; 110: 221-231.32. Raskin P, Donofrio PD, Rosenthal NR, et al. Topiramate vs placebo în painful diabetic polyneuropathy: analgesic and metabolic effects. Neurology 2004; 63: 865-873 (class I).33. Kochar DK, Jain N, Agarwal RP, et al. Sodium valproate în the management of painful polyneuropathy în type 2 diabetes - a randomized placebo controlled study. Acta Neurologica Scandinavica 2002; 106: 248-252 (class II).34. Kochar DK, Rawat N, Agrawal RP, et al. Sodium valproate for painful diabetic neuropathy: a randomised double-blind placebo-controlled study. The Quarterly Journal of Medicine 2004; 97: 33-38 (class II).35. Otto M, Bach FW, Jensen TS, et al. Valproic acid has no effect on pain în polyneuropathy: a randomized controlled trial. Neurology 2004; 62: 285-288 (class I).36. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy în patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. The Journal of the American Medical Association 1998; 280: 1831-1836 (class I).37. Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L, et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy. Neurology 2004; 63: 2104-2110 (class I).38. Rosenstock J, Tuchmann M, LaMoreaux L, et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004; 110: 628-638 (class I).39. Simpson DA. Gabapentin and venlafaxine for the treatment of painful diabetic neuropathy. Journal of Clinical Neuromuscular Disease 2001; 3: 53-62 (class II).40. Richter RW, Portenoy R, Sharma U, et al. Relief of diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomised placebo-controlled trial. Journal of Pain 2005; 6: 253-260 (class I).41. Freynhagen R, Strojek K, Griesing T, et al. Efficacy of pregabalin în neuropathic pain evaluated în a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebocontrolled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain 2005; 115: 254-263 (class I).42. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Archives of Internal Medicine 1999; 159: 1931-1937 (class II).43. Watson CP, Moulin D, Watt-Watson J, et al. Controlled-release oxycodone relieves neuropathic pain: a randomized controlled trial în painful diabetic neuropathy. Pain 2003; 105: 71-78 (class I).44. Gimbel JS, Richrds P, Portenoy RK. Controlled-release oxycodone for pain în diabetic neuropathy.Arandomized controlled trial. Neurology 2003; 60: 927-934 (class I).45. Harati Y, Gooch C, Swenson M, et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of diabetic neuropathy. Neurology 1998; 50: 1842-1846 (classI).46. Sindrup SH, Andersen G, Madsen C, et al. Tramadol relieves pain and allodynia în polyneuropathy: a randomised, double-blind, controlled trial. Pain 1999; 83: 85-90 (class I).47. Sang CN, Booher S, Gilron I, et al. Dextromethorphan and memantine în painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. Efficacy and dose-response trials. Anesthesiology 2002; 96: 1053-1061 (class I).48. Nelson KA, Park KM, Robinovitz E, et al. High-dose oral dextromethorphan versus placebo în painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. Neurology 1997; 48: 1212-1218 (class I).49. Ertas M, Sagduyu A, Arac N, et al. Use of levodopa to relieve pain from painful symmetrical diabetic polyneuropathy. Pain 1998; 75: 257-259 (class II).50. Simpson DM, Olney R, McArthur JC, et al. A placebo-controlled trial of lamotrigine for painful HIV associated neuropathy. Neurology 2000; 54: 2115-2119 (class II).51. Simpson DM, McArthur JC, Olney R, et al. Lamotrigine for HIV-associated painful sensory neuropathies: a placebo-controlled trial. Neurology 2003; 60: 1508-1514 (class I).52. Hahn K, Arendt G, Braun JS. German Neuro-AIDS Working Group. A placebocontrolled trial of gabapentin for painful HIV-associated sensory neuropathies. Journal of Neurology 2004; 251: 1260-1266 (class II).53. Shlay JC, Chaloner K, Max MB, et al. Acupuncture and amitriptyline for pain due to HIV-related peripheral neuropathy: a randomized controlled trial. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. The Journal of American Medical Association 1998; 280: 1590-1595 (class I).54. Kieburtz K, Simpson D, Yiannoutsos C, et al. A randomized trial of amitriptyline and mexiletine for painful neuropathy în HIV infection. Protocol Team. Neurology 1998; 242: 1682-1688 (class I).55. Estanislao L, Carter K, McArthur J, et al. The Lidoderm-HIV Neuropathy Group. Lidocaine gel for HIV-associated distal symmetric polyneuropathy. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 2004; 5: 1584-1586 (class II).56. Kemper CA, Kent G, Burton S, Deresinski SC. Mexiletine for HIV-infected patients with painful peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled, crossover treatment trial. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology 1998; 19: 367- 372 (class I).57. Paice JA, Ferrans CE, Lashley FR, et al. Topical capsaicin în the management of HIV-associated peripheral neuropathy. Journal of Pain and Symptom Management 2000; 19: 45-52 (class I).58. Hammack JE, Michalak JC, Loprinzi CL, et al. Phase III evaluation of nortriptyline for alleviation of symptoms of cis-platinum-induced peripheral neuropathy. Pain 2002; 98: 195-203 (class II).59. Gilron I, Bailey JM, Tu D, et al. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. New England Journal of Medicine 2005; 352: 1324-1334 (class I).60. Nurmikko T, Bowsher D. Somatosensory findings în postherpetic neuralgia. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1990; 53: 135-141.61. Watson CP, Chipman M, Reed K, et al. Amitriptyline versus maprotiline în postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind, crossover trial. Pain 1992; 48: 29-36 (class II).62. Watson CP, Vernich L, Chipman M, et al. Nortriptyline versus amitriptyline în postherpetic neuralgia: a randomized trial. Neurology 1998; 51: 1166-1171 (class II).63. Rowbotham MC, Harden N, Stacey B, et al. Gabapentin for treatment of postherpetic neuralgia. The Journal of American Medical Association 1998; 280: 1837-1843 (class I).64. Rice ASC, Maton S. Post Herpetic Neuralgia Study Group. Gabapentin în postherpetic neuralgia; a randomised, double-blind, controlled study. Pain 2001; 94: 215-224 (class I).65. Dworkin RH, Corbin AE, Young JP Jr, et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2003b; 60: 1274-1283 (class I).66. Sabatowski R, Galvez R, Cherry DA, et al. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances în patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial. Pain 2004; 109: 26-35 (class I).67. Kochar DK, Garg P, Bumb RA et al. Divalproex sodium în the management of post-herpetic neuralgia: a randomized double-blind placebo-controlled study. Quarterly Journal of Medicine 2005; 98: 29-34 (class II).68. Galer BS, Rowbotham MC, Perander J, et al. Topical lidocaine patch relieves postherpetic neuralgia more effectively than a vehicle topical patch: results of an enriched enrollment study. Pain 1999; 80: 533-538 (class II).69. Galer BS, Jensen MP, Ma T, et al. The lidocaine patch 5% effectively treats all neuropathic pain qualities: results of a randomized, double-blind, vehicle-controlled, 3-week efficacy study with use of the neuropathic pain scale. Clinical Journal of Pain 2002; 5: 297-301 (class II).70. Wasner G, Kleinert A, Binder A, et al. Postherpetic neuralgia: topical lidocaine is effective în nociceptordeprived skin. Journal of Neurology 2005; 252: 677-686 (class II).71. Meier T, Wasner G, Faust M, et al. Efficacy of lidocaine patch 5% în the treatment of focal peripheral neuropathic pain syndromes: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Pain 2003; 106: 151-158 (class II).72. Bernstein JE, Korman NJ, Bickers DR, et al. Topical capsaicin treatment of chronic postherpetic neuralgia. Journal of the American Academy of Dermatology 1989; 21: 265-270 (class II).73. Watson CP, Tyler KL, Bickers DR, et al. A randomized vehicle-controlled trial of topical capsaicin în the treatment of postherpetic neuralgia. Clinical Therapeutics 1993; 15: 510-526 (class I).74. Watson CP, Babul N. Efficacy of oxycodone în neuropathic pain: a randomized trial în postherpetic neuralgia. Neurology 1998; 50: 1837-1841 (class I).75. Raja SN, Haythornwaite JA, Pappagallo M, et al. Opioids versus antidepressants în postherpetic neuralgia. Neurology 2002; 59: 1015-1021 (class I).76. Rowbotham MC, Twilling L, Davies PS, et al. Oral opioid therapy for chronic peripheral and central neuropathic pain. New England Journal of Medicine 2003; 348: 1223-1232 (class II).77. Boureau F, Legallicier P, Kabir-Ahmadi M. Tramadol în post-herpetic neuralgia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2003; 104: 323-331 (class I).78. Eisenberg E, Kleiser A, Dortort A, et al. The NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor antagonist memantine în the treatment of postherpetic neuralgia: a doubleblind, placebo-controlled study. European Journal of Pain 1998; 2: 321-327 (class II).79. Max MB, Schafer SC, Culnane M, et al. Amitriptyline, but not lorazepam, relieves postherpetic neuralgia. Neurology 1988; 38: 1427-1432 (class II).80. Cruccu G, Truini A. Trigeminal neuralgia and orofacial pains. În: Pappagallo M, ed. The Neurological Basis of Pain. New York: McGraw-Hill, 2005: 401-414.81. Sindrup SH, Jensen TS. Pharmacotherapy of trigeminal neuralgia. Clinical Journal of Pain 2002; 18: 22-27.82. Campbell FG, Graham JG, and Zilkha KJ. Clinical trial of carbamazepine (tegretol) în trigeminal neuralgia. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1966; 29: 265-267.83. Jensen TS. Anticonvulsants în neuropathic pain: rationale and clinical evidence. European Journal of Pain 2002; 6 (Suppl. A): 61-68.84. Kutluay E, McCague K, D'Souza J, et al. Safety and tolerability of oxcarbazepine în elderly patients with epilepsy. Epilepsy amp; Behavior 2003; 4: 175-180.85. Liebel JT, Menger N, Langohr H. Oxcarbazepine în der Behandlung der Trigeminus neuralgie. Nervenheilkunde 2001; 20: 461-465 (class II).86. Beydoun A. Safety and efficacy of oxcarbazepine: results of randomized, doubleblind trials. Pharmacotherapy 2000; 20: 152S-158S.87. Zakrzewska JM, Chaudhry Z, Nurmikko TJ, et al. Lamotrigine (lamictal) în refractory trigeminal neuralgia: results from a double-blind placebo controlled crossover trial. Pain 1997; 73: 223-230 (class II).88. Fromm GH, Terrence CF, Chattha AS. Baclofen în the treatment of trigeminal neuralgia: double-blind study and long-term follow-up. Annals of Neurology 1984; 15: 240-244 (class II).89. Fromm GH, Terrence CF. Comparison of L-baclofen and racemic baclofen în trigeminal neuralgia. Neurology 1987; 37: 1725-1728 (class II).90. Lindstrom P, Lindblom U. The analgesic effect of tocainide în trigeminal neuralgia. Pain 1987; 28: 45-50 (class II).91. Lechin F, van der Dijs B, Lechin ME, et al. Pimozide therapy for trigeminal neuralgia. Archives of Neurology 1989; 46: 960-963 (class II).92. Kondziolka D, Lemley T, Kestle JR, et al. The effect of single-application topical ophthalmic anesthesia în patients with trigeminal neuralgia. A randomized doubleblind placebo-controlled trial. Journal of Neurosurgery 1994; 80: 993-997 (class I).93. Epstein JB, Marcoe JH. Topical application of capsaicin for treatment of oral neuropathic pain and trigeminal neuralgia. Oral Surgery, Oral Medicine, and Oral Pathology 1994) 77: 135-140 (class III).94. Vilming ST, Lyberg T, Lataste X. Tizanidine în the management of trigeminal neuralgia. Cephalalgia 1986; 6: 181-182 (class III).95. Fromm GH, Aumentado D, Terrence CF. A clinical and experimental investigation of the effects of tizanidine în trigeminal neuralgia. Pain 1993; 53: 265-271 (class I).96. Nurmikko TJ, Eldridge PR. Trigeminal neuralgia -pathophysiology, diagnosis and current treatment. British Journal of Anaesthesia 2001; 87: 117-132.97. Boivie J. Central pain. În: MacMahon SB, Koltzenburg M (eds), Wall and Melzack's Textbook of Pain. Churchill Livingstone: Elsevier, 2005: 1057-1075.98. Attal N, Bouhassira D. Central neuropathic pain. În: Pappagallo M, ed. The Neurological Basis of Pain. McGraw-Hill, New York, 2005: 301-319.99. Leijon G, Boivie J. Central post-stroke pain - a controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain 1989; 36: 27-36 (class I).100. Cardenas DD, Warms CA, Turner JA, et al. Efficacy of amitriptyline for relief of pain în spinal cord injury: results of a randomized controlled trial. Pain 2002; 96: 365-373 (class I).101. Vestergaard K, Andersen G, Gottrup H, et al. Lamotrigine for central poststroke pain: a randomized controlled trial. Neurology 2001; 56: 184-190 (class I).102. Finnerup NB, Sindrup SH, Bach FW, et al. Lamotrigine în spinal cord injury pain: a randomized controlled trial. Pain 2002; 96: 375-383 (class I).103. Levendoglu F, Ogun CO, Ozerbil O, et al. Gabapentin is a first line drug for the treatment of neuropathic pain în spinal cord injury. Spine 2004; 29: 743-751 (class II).104. Drewes AM, Andreasen A, Poulsen LH. Valproate for treatment of chronic central pain after spinal cord injury. A double-blind cross-over study. Paraplegia 1994; 32: 565-569 (class II).105. Chiou-Tan FY, Tuel SM, Johnson JC, et al. Effect of mexiletine on spinal cord injury dysesthetic pain. American Journal of Physical Medicine and Rehabilitation 1996; 75: 84-87 (class I).106. Svendsen KB, Jensen TS, Bach FW. The cannabinoid dronabinol reduces central pain în Multiple Sclerosis. A randomised double-blind placebo controlled cross-over trial. British Medical Journal 2004; 329: 253-261 (class I).107. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, et al. Randomized, controlled trial of cannabisbased medicine în central pain în multiple sclerosis. Neurology 2005; 65: 812-819 (class I).108. Kingery WS. A critical review of controlled clinical trials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes. Pain 1997; 73: 123-139.109. Caraceni A, Zecca E, Bonezzi C, et al. Gabapentin for neuropathic cancer pain: a randomized controlled trial from the Gabapentin Cancer Pain Study Group. Journal of Clinical Oncology 2004; 22: 2909-2917.110. Mercadante S, Arcuri E, Tirelli W, et al. Amitriptyline în neuropathic cancer pain în patients on morphine therapy: a randomized placebo-controlled, double-blind crossover study. Tumori 2002; 88: 239-242 (class II).111. Kalso E, Tasmuth T, Neuvonen PJ. Amitriptyline effectively relieves neuropathic pain following treatment of breast cancer. Pain 1996; 64: 293-302 (class II).112. Tasmuth T, Hartel B, Kalso E. Venlafaxine în neuropathic pain following treatment of breast cancer. European Journal of Pain 2002; 6: 17-24 (class II).113. Ellison N, Loprinzi CL, Kugler J, et al. Phase III placebocontrolled trial of capsaicin cream în the management of surgical neuropathic pain în cancer patients. Journal of Clinical Oncology 1997; 15: 2974-2980 (class I).114. Watson CP, Evans RJ. The postmastectomy pain syndrome and topical capsaicin: a randomized trial. Pain 1992; 51: 375-379 (class II).115. Scadding JW, Wall PD, Parry CB, et al. Clinical trial of propranolol în posttraumatic neuralgia. Pain 1982; 14: 283-292 (class II).116. Berman JS, Symonds C, Birch R. Efficacy of two cannabis based medicinal extracts for relief of central neuropathic pain from brachial plexus avulsion: results of a randomised controlled trial. Pain 2004; 112: 299-306 (class I).117. Bone M, Critchley P, Buggy DJ. Gabapentin în postamputation phantom limb pain: A randomized, doubleblind, placebo-controlled, cross-over study. Regional Anesthesia and Pain Medicine 2002; 27: 481-486 (class II).118. Huse E, Larbig W, Flor H, Birbaumer N. The effect of opioids on phantom limb pain and cortical reorganization. Pain 2001; 90: 47-55. Journal of Clinical Oncology; 22: 2909-2917 (class II).119. Maier C, Dertwinkel R, Mansourian N, et al. Efficacy of the NMDA-receptor antagonist memantine în patients with chronic phantom limb pain - results of a randomized double-blinded, placebo-controlled trial. Pain 2003; 103: 277-283 (class I).120. Robinson LR, Czerniecki JM, Ehde DM, et al. Trial of amitriptyline for relief of pain în amputees: results of a randomized controlled study. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 2004; 85: 1-6 (class II).121. Pandey CK, Bose N, Garg G, et al. Gabapentin for the treatment of pain în Guillain-Barre syndrome: a doubleblinded, placebo-controlled, crossover study. Anesthesia and Analgesia 2002; 95: 1719-1723 (class II).122. Pandey CK, Raza M, Tripathi M, et al. The comparative evaluation of gabapentin and carbamazepine for pain management în Guillain-Barre syndrome patients în the intensive care unit. Anesthesia and Analgesia 2005; 101:220-225 (class II).123. Hughes RA, Wijdicks EF, Benson E, et al. Multidisciplinary Consensus Group. Supportive care for patients with Guillain-Barre syndrome. Archives of Neurology 2005; 62: 1194-1198.124. Semenchuk MR, Sherman S, Davis B. Double-blind, randomized trial of bupropion SR for the treatment of neuropathic pain. Neurology 2001; 57: 1583-1588 (class I).125. Panerai AE, Monza G, Movilia P, et al. A randomized, within-patient, crossover, placebo-controlled trial on the efficacy and tolerability of the tricyclic antidepressants chlorimipramine and nortriptyline în central pain. Acta Neurologica Scandinavica 1990; 82: 34-38 (class II).126. Langohr HD, Stohr M, Petruch F. An open and doubleblind cross-over study on the efficacy of clomipramine (Anafranil) în patients with painful mono- and polyneuropathies. European Neurology 1982; 21: 309-317 (class II).127. Harke H, Gretenkort P, Ladleif HU, Rahman S, Harke O. The response of neuropathic pain and pain în complex regional pain syndrome I to carbamazepine and sustained-release morphine în patients pretreated with spinal cord stimulation: a double-blinded randomized study. Anesthesia and Analgesia 2001; 92: 488-495 (class II).128. Chabal C, Jacobson L, Mariano A, et al. The use of oral mexiletine for the treatment of pain after peripheral nerve injury. Anesthesiology 1992; 76: 513-517 (class I).129. Wallace MS, Magnuson S, Ridgeway B. Efficacy of oral mexiletine for neuropathic pain with allodynia: a doubleblind, placebo-controlled, crossover study. Regional Anesthesia and Pain Medicine 2000; 25: 459-467 (class I).130. Galer BS, Twilling LL, Harle J, et al. Lack of efficacy of riluzole în the treatment of peripheral neuropathic pain condiţions. Neurology 2005; 55: 971-975 (class II).131. McQuay HJ, Carroll D, Jadad AR, et al. Dextromethorphan for the treatment of neuropathic pain: a doubleblind randomised controlled crossover trial with integral n-of-1 design. Pain 1994; 59: 127-133 (class II).132. Serpell MG. Neuropathic pain study group. Gabapentin în neuropathic pain syndromes: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Pain 2002; 99: 557-566 (class II).133. Karst M, Salim K, Burstein S, Conrad I, Hoy I, Schneider U. Analgesic effect of the synthetic cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association 2003; 290: 1757-1762.134. McCleane GJ. 200 mg daily of lamotrigine has no analgesic effect în neuropathic pain: a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Pain 1999; 83:105-107 (class III).135. McCleane G. Topical application of doxepin hydrochloride, capsaicin and a combination of both produces analgesia în chronic human neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. British Journal of Clinical Pharmacology 2000; 49: 574-579 (class III).136. Max MB, Kishore-Kumar R, Schafer SC, et al. Efficacy of desipramine în painful diabetic neuropathy: a placebocontrolled trial. Pain 1991; 45: 3-9 (class I).137. Kishore-Kumar R, Max MB, Schafer SC, et al. Desipramine relieves postherpetic neuralgia. Clinical Pharmacology and therapeutics 1990; 47: 305-312 (class II).138. Beydoun A. Clinical use of tricyclic anticonvulsants în painful neuropathies and bipolar disorders. Epilepsy amp; Behavior 2002; 3: S18-S22.139. Carrazana E, Mikoshiba E. Rationale and evidence for the use of oxcarbazepine în neuropathic pain. Journal of Pain and Symptom Management 2003; 25: S31-S35.140. Cruccu G, Anand P, Attal N, et al. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment. European Journal of Neurology 2004; 11: 153-162.141. Ray WA, Meredith S, Thapa PB, et al. Cyclic antidepressants and the risk of sudden cardiac death. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2004; 75: 234-241.142. Watson CP, Evans RJ, Reed K, et al. Amitryptiline versus placebo în postherpetic neuralgia. Neurology 1982; 32: 671-673 (class II).143. Degner D, Grohmann R, Kropp S et al. Severe adverse drug reactions of antidepressants: results of the German multicenter drug surveillance program AMSP. Pharmacopsychiatry 2004; 37(Suppl. 1): S39-S45.144. Betts T, Goodwin G, Withers RM, et al. Human safety of lamotrigine. Epilepsia 1991; 32(Suppl. 2): S17-S21.145. Kalso E, Allan L, Dellemijn PL et al. Recommendations for using opioids în chronic non-cancer pain. European Journal of Pain 2003; 7: 381-386.146. Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of action. Pain 1999; 83: 389-400.147. McQuay HJ. Neuropathic pain: evidence matters. European Journal of Pain 2002; 6(Suppl. A): 11-18.-------