GHID din 16 septembrie 2010de practică medicală pentru specialitatea neurologie*) - "Ghidurile EFNS de tratament al trombozei sinusurilor şi venelor cerebrale" - Anexa 17
EMITENT
  • MINISTERUL SĂNĂTĂŢII
  • Publicat în  MONITORUL OFICIAL nr. 723 bis din 29 octombrie 2010



    ---------- Notă *) Aprobat de Ordinul nr. 1.223 din 16 septembrie 2010, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010.GRUPURILE DE LUCRU EFNS
    EFNS guideline on the treatment of cerebral venous and sinus thrombosis K. Einhaupl*a), M.-G. Bousser*b), S.F.T.M. de Brujin*c), J.M. Ferro*d), I. Martinelli*e), F. Masuhr*a), and J. Stam*f) *a)Department of Neurology, Cherite, Humbold-University Berlin, Berlin, Germany; *b)Department of Neurology, Hospital Lariboisiere, Paris, France; *c)Department of Neurology, Haga Hospital The Hague and LUMC, Leiden, The Netherlands; *d)Department of Neurology,, Hospital Santa Maria, Lisboa, Portugal; *e)Bianchi Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center, IRCCS Maggiore Hospital, University of Milan, Milan, Italy; and *f)Department of Neurology, Academic Medical Centre Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands
    Cuvinte cheie:tromboză venoasă cerebrală, diagnostic, heparină, tromboliză, prognostic.Tromboza sinusurilor şi venelor cerebrale (Cerebral Venous and Sinus Thrombosys-CVST) este o boală rară responsabilă pentru mai puţin de 1% din totalul accidentelor vasculare cerebrale. Diagnosticul corect este frecvent trecut cu vederea din cauza spectrului larg de manifestări clinice şi adesea din cauza debutului subacut şi evolutiei trenante. Măsurile terapeutice actuale folosite în practica medicală includ administrarea de heparină ajustată funcţie de APTT şi heparine cu greutate moleculară mică (LMWH) ajustate funcţie de greutatea corporală; tratament trombolitic; tratament simptomatic ce constă în controlul crizelor epileptice şi al hipertensiunii intracraniene. Grupul de lucru al acestui ghid a folosit baza de date MEDLINE(Naţional Lybrary of Medicine), Registrul Cochrane al trial-urilor randomizate(CENTRAL-Cochrane Central Register of Controlled Trials) şi Libraria Cochrane, studii care să confere semnificaţie statistica intervenţiilor terapeutice şi să elaboreze recomandări de tratament pe bază de dovezi. De asemenea, s-a făcut revizuirea unor capitole din tratate importante şi articole publicate în reviste de mare impact.Recomandările au fost facute pe baza consensului experţilor. în situaţiile în care nu există dovezi semnificative dar a existat un consens al experţilor s-au elaborat recomandări de buna practică medicală. Pacienţii cu CVST, făra contraindicaţii pentru anticoagulante, trebuie să primească fie heparine cu greutate moleculara mica(LMWH) ajustate pe kg/corp, fie heparină ajustată pe baza APTT-ului (conform recomandarilor de bună practică medicală).Hemoragia cerebrală secundară trombozei venoase sau ale sinusurilor cerebrale nu reprezintă o contraindicaţie de anticoagulare cu heparină. Durata optimă a tratamentului anticoagulant oral după episodul acut rămâne o controversă în continuare. Tratamentul anticoagulant oral poate fi prescris timp de 3 luni la pacienţii cu un factor de risc tranzitor, 6-12 luni la un pacient cu CVST idiopatică şi la cei cu trombofilie "uşoară". Tratamentul pe termen nedefinit poate fi prescris la un pacient cu două sau mai multe episoade de CVST sau la pacienţii cu un episod de CVST şi trombofilie severă (recomandare de bună practică medicală). Nu există dovezi consistente care să justifice folosirea de trombolitice fie local fie sistemic în tromboza sinusurilor şi venelor cerebrale. Dacă starea clinică a unui pacient se deteriorează sub tratament anticoagulant corect condus şi eficient şi alte cauze de deteriorare decât CVST au fost excluse se poate incerca tromboliza la pacienţi atenţ selecţionaţi fără hemoragie intracraniană (recomandare de bună practică medicală). Nu există date din studii controlate care să evalueze riscurile şi beneficiile unor măsuri terapeutice asupra hipertensiunii intracraniene (cu herniere secundară) la un pacient cu CVST severă.Tratamentul edemului cerebral (hiperventilaţie, diuretice osmotice şi craniotomie de decompresiune) trebuie folosit ca prima intentie la pacienţii ce prezintă hipertensiune intracraniană (recomandare de bună practica medicală).Introducere şi obiectiveTromboza sinusurilor şi venelor cerebrale reprezintă o boală rară responsabila pentru sub 1% din totalul cauzelor de accidente vasculare cerebrale. Incidenţa reală a bolii în populaţia generală nu este cunoscută pentru că nu există studii populaţionale dar într-un centru terţiar ne putem aştepta la aproximativ cinci-opt cazuri pe an[1,2]. Un studiu efectuat înCanada arată o incidenţă de 0,67 cazuri la 100.000 copii sub 18 ani, şi dintre aceştia 43% din cazuri au apărut în perioada neonatală[3]. Vârful de incidenţă la adulţi este în a treia decadă cu un raport bărbaţi/femei de 1,5/5 pe an[2,4].Diagnosticul reprezintă în continuare o provocare din cauza manifestărilor clinice multiple şi din cauza debutului subacut şi evoluţiei trenante. Cefaleea este cea mai frecventă manifestare a unei tromboze a sistemului venos cerebral şi apare la aproximativ 90% din pacienţi[5]. Debutul cefaleei poate fi supraacut ("thunderclap headache") în acest caz diferenţierea faţă de o hemoragie subarahnoidiană fiind practic imposibilă[6]. Crizele epileptice focale sau generalizate din tromboza sistemului venos cerebral (CVST) apar cu o frecvenţă mai mare decât într-un accident vascular cerebral de cauza arterială, în procent de 40% din cazuri, putând creşte până la 76% la pacientele aflate în perioada perinatală[5]. Deficitele neurologice focale (incluzând crize epileptice focale) sunt cele mai frecvente semne întâlnite în tromboza sistemului venos cerebral. Aceste semne neurologice includ deficite motorii sau senzoriale, afazie şi hemianopsie şi apar în 40-60% din cazuri. La un pacient cu deficite neurologice focale şi crize epileptice focale însoţite de cefalee şi modificări ale stării de conştienţă trebuie să ne gândim intotdeauna şi la o tromboză în sistemul venos cerebral. Un sindrom de hipertensiune intracraniană manifestat prin cefalee, vomă şi vedere înceţoşată reprezintă o simptomatologie uşor de recunoscut în cazul trombozei sistemului venos cerebral şi reprezintă aproximativ 20-40% din totalul manifestărilor acestei boli. Alterarea stării de conştienţă manifestată prin stupor cu evolutie până la coma poate apărea la 15-19% din pacienţi la momentul internării[5,7] şi apare de obicei în cazurile severe cu tromboză extensivă sau în tromboza sistemului venos profund cu afectarea bilaterală a talamusului[4,5]. Dintre toate manifestările trombozei sistemului venos cerebral, starea de comă la momentul internării reprezintă cel mai important factor de prognostic negativ [4,5].Angiografia cerebrală "4 vase" s-a impus încă de la dezvoltarea metodei ca "gold-standard" pentru diagnosticul bolii, dar astăzi imagistica prin rezonanţă magnetică (MRI) şi angiografia prin rezonanţă magnetică (MRA) sunt considerate ca cele mai bune metode imagistice pentru diagnosticul şi evaluarea trombozei sistemului venos cerebral[8]. Tomografia computerizată cerebrală nu este suficientă pentru stabilirea diagnosticului însă în combinaţie cu angio-CT-ul poate defini un diagnostic pozitiv; folosirea substanţelor de contrast iodate şi expunerea la radiaţii limitează examinarea prin tomografie computerizată pentru urmarirea în timp.Măsurile terapeutice actuale cuprind administrarea de heparină sau heparine cu greutate moleculară mică, trombolitice şi tratament simptomatic ce constă în controlul crizelor epileptice şi al hipertensiunii intracraniene. În mod particular folosirea heparinei a stârnit multe controverse. Cu toate că anticoagulantele sunt eficiente în tratamentul trombozelor venoase intracraniene, rata crescută de transformare hemoragică spontană întâlnită la aceşti pacienţi a făcut pe mulţi clinicieni să ezite în a administra heparina din motive de siguranţă. Recent introducerea tratamentului trombolitic local a complicat şi mai mult discuţiile privind managementul optim al trombozelor venoase intracraniene[9].Scopul acestui grup de lucru a fost acela de a cauta dovezile care susţin acest tratament şi de a elabora recomandări bazate pe cele mai puternice evidente de eficienţă şi siguranţă ale tratamentului anticoagulant, trombolitic şi simptomatic.Materiale şi MetodeStrategia de căutareS-a efectuat o cercetare în baza de date MEDLINE şi EMBASE între 1996 şi 2004 cu următorii termeni: 1, tromboză venoasă cerebrală şi sinusuri; 2, tromboză venoasă cerebrală; 3, tromboză venoasă corticală; 4, tromboză intracraniană. Termenii de la 1-4 au fost combinaţi cu următorii termeni de căutare: 7, tratament; 8, medicamente; 9, terapie; 10 studiu clinic controlat; 11, studiu clinic randomizat; 12, studiu multicentric; 13, meta-analiză; 14, anticoagulare; 15, tromboliză; 16, tromboliză locală; 17, tratament antiepileptic; 18, presiune intracraniană; 19, steroizi; 20, hiperventilaţie; 21 diuretice osmotice; 22, craniectomie; 23, chirurgie decompresivă.De asemenea s-a efectuat o căutare în Registrul Cochrane al trial-urilor randomizate (CENTRAL-Cochrane Central Register of Controlled Trials) şi în Libraria Cochrane pentru articole legate de subiectul acestui ghid. Au fost examinate articolele şi capitolele de cărti dedicate acestui subiect, dacă s-a considerat că acestea conţin informaţii importante şi exhaustive. Căutarea informaţiilor necesare s-a efectuat numai în literatura publicată în limba engleză şi au fost vizate numai studiile cu subiecţi umani. Revizuirea literaturii a fost efectuată de către K.E. şi F.M. care au elaborat un document , care mai departe a fost transmis tuturor membrilor grupului de lucru. Aceştia din urmă au reexaminat documentul şi au trimis completările şi sugestiile lor.Recomandările acestui ghid au fost elaborate prin consensul tuturor membrilor, fiecare membru al comisiei a contribuit personal conform experienţei clinice acumulate. Dacă nu au existat dovezi clare, recomandarea a fost făcută prin consens şi clasificată ca fiind de bună practică medicală. Documentul final poartă semnătura şi avizul tuturor membrilor grupului de lucru.Clasarea evidenţelor privind tratamentul s-a facut conform ghidului de elaborare a recomandărilor de tratament neurologic emis de către un grup de lucru desemnat de către EFNS[10].Tratamentul trombozelor venoase intracranieneTratamentul cu heparinăMotivele administrării tratamentului anticoagulant în tromboza venoasă intracraniană sunt: prevenirea extinderii trombului, favorizarea resorbţiei spontane a trombului şi prevenirea unui eveniment embolic pulmonar în special la cei cu tromboze venoase profunde extracraniene. Pe de altă parte administrarea de anticoagulante în trombozele venoase intracraniene pot agrava sau induce o eventuală sângerare intracraniană, aceasta din urmă poate apărea la aproximativ 40-50% din pacienţi [5,11] şi este principalul motiv pentru care se opreşte tratamentul anticoagulant. În plus administrarea de anticoagulante se asociază cu creşterea riscului de sângerare extracraniană.Pentru analiza eficienţei şi siguranţei administrării de anticoagulante în tromboza venoasă intracraniană s-au efectuat până în prezent doar două studii randomizate mici. Eficacitatea acestor două studii a fost evaluată folosind ca şi criteriu principal evoluţia nefavorabilă a pacientului şi nu s-a folosit drept criteriu de evaluare evoluţia favorabilă (scorul Rankin 0-1, de exemplu), criteriu care s-ar fi putut dovedi mult mai bun mai ales că tromboza venoasă intracerebrală are un prognostic mai bun decât un eveniment cerebro-vascular arterial. Pe lângă această deficienţă, urmarirea pacienţilor s-a facut pe o perioadă de trei luni, o durată mult prea scurtă având în vedere faptul că ameliorarea şi recuperarea după un asemenea eveniment poate depăşi un interval de trei luni.Primul studiu evaluat [12] a comparat heparina ajustată funcţie de APTT versus placebo la douăzeci de pacienţi (câte 10 pacienţi în fiecare grup). Opt pacienţi din grupul celor care au primit heparină şi-au revenit complet la starea iniţială şi nu a fost raportat nici un deces, pe când în grupul celor care au primit placebo numai un pacient din zece şi-a revenit complet şi trei au decedat. Eficacitatea tratamentului a fost evaluată folosind o scală special dezvoltată pentru acest studiu, scală care evalua cefaleea, deficitele neurologice focale, crizele epileptice şi starea de conştienţă. Folosind această scală s-a observat un beneficiu semnificativ la pacienţii care au primit medicatie activa la trei zile de la debut, iar acest beneficiu a ramas semnificativ după trei luni de evoluţie. În grupul pacienţilor ce au primit medicatie activa au existat trei pacienţi care aveau hemoragie intracerebrală încă de la debutul bolii şi nici un alt eveniment hemoragic intracerebral nou nu a apărut, pe când în grupul placebo doi pacienţi cu hemoragie cerebrala la debut au murit şi încă alte două noi evenimente hemoragice intracerebrale au apărut. Nu a existat nici un episod de sângerare extracerebrală în grupul farmacologic activ iar în cadrul grupului placebo a apărut un eveniment probabil de trombembolism pulmonar fatal.Evaluarea obiectivelor studiului a fost criticată [13] pentru că această nouă scală de severitate nu şi-a dovedit utilitatea în evaluarea prognosticului la pacienţii cu tromboză venoasă intracraniană. Folosind gradul de invaliditate şi mortalitatea ca principale obiective ale studiului diferenţele semnificative dintre cele două grupuri nu s-au menţinut. Cu toate aceste inconveniente studiul a demonstrat un oarecare beneficiu al anticoagulantelor în tromboza venoasă intracerebrală, şi poate cel mai important lucru a demonstrat siguranţa administrarii heparinei nefracţionate la aceşti pacienţi.Un al doilea studiu randomizat a comparat heparinele cu greutate moleculară mică (LMWH) cu placebo la 60 pacienţi cu tromboză venoasă intracerebrală[11]. Evolutia nefavorabila în studiu a fost definita ca numărul de decese şi un index Barthel mai mic de 15 evaluat la trei săptămâni şi la trei luni de la iniţierea studiului. La trei săptămâni la şase din 30 pacienţi din grupul activ terapeutic s-a observat un prognostic prost( 20%) comparativ cu un prognostic prost la şapte pacienţi din totalul de 29 (21%) ai grupului de control. La trei luni de urmărire trei pacienţi din bratul activ( 10%) şi şase pacienţi din grupul placebo (21%) au avut un prognostic prost ceea ce corespunde unei scăderi nesemnificative a riscului absolut de 11% în favoarea LMWH. Nu a apărut nici o hemoragie intracerebrală sau agravarea unei hemoragii preexistente la cei 15 pacienţi cu hemoragie intracerebrală (apărută înaintea iniţierii tratamentului) din braţul activ. În braţul activ a existat o hemoragie extracerebrală majoră iar în grupul de control a existat un posibil eveniment tromboembolic fatal.O meta-analiză a acestor două studii a arătat că folosirea anticoagulantelor heparinice a dus la o scădere absolută a riscului de deces şi invaliditate de 13% (CI:-30-+3) cu o reducere relativă a riscului de moarte şi invaliditate de 54% [14]. Cu toate că diferenţa nu a atins semnificaţie statistică amândouă studiile au demonstrat eficienţă şi un efect clinic important al anticoagulantelor, în plus au dovedit că anticoagulantele sunt sigure în tromboza venoasă intracerebrală. Astfel anticoagulantele pot fi folosite la pacienţii cu tromboză venoasă intracerebrală deoarece ele ar putea să reducă riscul de deces şi de invaliditate şi nu cresc riscul de hemoragie intracerebrală, cel puţin aşa au demonstrat aceste studii. La pacienţii cu sindrom de hipertensiune intracraniană şi tromboză venoasă intracerebrală care au risc de pierdere permanentă a vederii trebuie adoptată o atitudine prudentă. Aceşti pacienţi necesită puncţii lombare repetate pentru extragerea de lichid cefalorahidian în vederea scaderii presiunii intracerebrale şi tratamentul anticoagulant cu heparină nu trebuie administrat decât după 24 ore de la ultima puncţie.Nu există dovezi clare care să precizeze dacă heparina nefracţionată sau LMWH sunt egal eficiente în tratamentul trombozelor venoase intracraniene.O meta-analiză care a comparat eficienţa dozelor fixe de LMWH versus heparină nefracţionată ajustată după valoarea APTT-ului în tromboembolismul venos extracranian a demonstrat superioritatea heparinelor cu masă moleculară mică şi un risc mai mic de complicaţii hemoragice faţă de heparina nefracţionată[15]. Avantajele LMWH constau într-o mobilitate mai mare a pacientului datorită căii de administrare subcutanate şi lipsa nevoii de monitorizare şi ajustare permanentă a dozelor.Avantajul heparinelor nefracţionate apare în special la pacienţii gravi la care normalizarea APTT-ului după 1-2 ore de la oprirea infuziei poate fi benefică mai ales în caz de sângerare sau nevoia unei intervenţii chirurgicale.Indicaţii de bună practică medicalăDovezile actuale sustin că la pacienţii cu tromboză venoasă intracerebrală fără contraindicaţii de tratament anticoagulant se poate administra fie LMWH ajustate funcţie de greutate, fie heparină nefracţionată ajustată până la de cel puţin două ori valoarea APTT-ului. Hemoragia intracerebrală secundară trombozei venoase intracraniene nu este o contraindicaţie pentru tratamentul anticoagulant al trombozei. Din cauza motivelor menţionate mai sus LMWH sunt preferate la pacienţii cu tromboză venoasă cerebrală necomplicată.Tratamentul tromboliticÎn prezent nu există dovezi provenite din studii randomizate care să evalueze eficacitatea şi siguranţa tratamentului trombolitic administrat fie sistemic fie local la pacienţii cu tromboză venoasă cerebrală. Tratamentul trombolitic are potenţialul de a restabili rapid fluxul venos cerebral iar acest efect a fost evidenţiat recent în diverse serii de cazuri [16-19]. Aceşti pacienţi au primit heparină nefracţionată combinată fie cu urokinază fie cu activator recombinant al plasminogenului tisular (rtPA), acesta din urmă având mai puţine complicaţii hemoragice datorită selectivităţii crescute şi a timpului de injumătăţire plasmatic redus.Două studii nerandomizate ce au folosit heparină nefracţionată şi rtPA au fost facute până în prezent pe un total de 21 pacienţi[17,18]. Primul studiu făcut în Coreea [17] a inclus şapte pacienţi şi a folosit o doză medie de 135 mg rtPA (doza a variat între 50-300 mg) pe când cel de-al doilea studiu efectuat în Statele Unite [18] a folosit o doză medie de 46 mg (23-128 mg) şi a inclus 12 pacienţi. În amândouă studiile s-a folosit un microcateter introdus în sistemul venos intracerebral în zona trombozei, prin abordul venei femurale, prin care s-a administrat rtPA iniţial în bolus ulterior folosindu-se infuzie continuă. În urma analizei celor două studii s-a observat că reperfuzia completă a fost obţinută la 15 pacienţi din totalul de 22 într-un timp rapid (timpul mediu a fost de 20 ore în primul studiu şi 29 ore în al doilea studiu) urmată de imbunatăţire clinică completă. Cu toate că rezultatul a fost foarte bun au apărut două complicaţii hemoragice extracraniene în studiul corean, iar în studiul american la doi pacienţi cu hemoragie cerebrală prezentă anterior trombolizei a urmat o deteriorare clinică importantă prin expansiunea hematomului intracerebral.Astfel deşi recanalizarea vasului a fost obţinută rapid, tromboliza locală se asociază cu un risc crescut de complicatii hemoragice mai ales la pacienţii care se prezintă cu hemoragie intracerebrală secundară trombozei venoase [9]. Nu există studii randomizate care să compare tromboliza locală intracerebrală cu administrarea de anticoagulante heparinice şi nu avem dovezi care să confirme că tratamentul trombolitic produce o îmbunătaţire clinică mai importanţa decât anticoagulantele. Actual tromboliza se poate folosi în cazurile la care administrarea de heparină nu a îmbunătăţit starea clinică a pacientului.Colaborarea Internaţională pentru Studiul Trombozei Venoase intracerebrale (ISCVT) a identificat două noi criterii de prognostic negativ pe lângă cauza primară a trombozei venoase şi anume tromboze concomitente în sistemul venos profund extracerebral şi coma ca manifestare la debutul trombozei intracerebrale. Se pare că aceste două criterii sunt cei mai importanţi factori de prognostic negativ în tromboza venoasă intracerebrală [5]. În cadrul acestui studiu mai mult de 80% din totalul de 624 pacienţi adulţi au primit tratament anticoagulant şi pacienţii comatoşi au alcătuit un subgrup cu risc crescut de mortalitate [7]. În cazul acestui subgrup efectul anticoagulantelor nu a putut preveni leziunile cerebrale ireversibile şi aceşti pacienţi ar putea beneficia de administrarea tratamentului trombolitic. O analiză sistematică a folosirii tromboliticelor în tromboza venoasă intracerebrală sugerează că acestea pot avea un efect benefic la pacienţii gravi aflaţi în comă [20]. 38% din cazurile analizate au fost în stare de comă la debutul tratamentului trombolitic, din aceştia şase (13%) au murit chiar în condiţiile administrării tratamentului trombolitic. Hemoragia intracerebrală a apărut la 17% din cazuri şi a avut o evoluţie negativă la 5% din aceştia. Prin comparaţie o analiză retrospectivă efectuată la pacienţi aflaţi în comă la debut şi care au primit tratament anticoagulant arată că opt pacienţi (53%) din totalul de 15 au murit în condiţiile administrării heparinei [7]. În studiul ISCVT 12 pacienţi (38%) din totalul de 31 au decedat[5]. Cu toate ca au fost rezultate favorabile, această analiză retrospectivă nu poate stabili cu certitudine beneficiul trombolizei pentru că au fost analizate studii de caz, serii de cazuri necontrolate placebo şi nu a fost stabilită o indicaţie precisă pentru folosirea trombolizei. Pentru a demonstra eficienţa şi siguranţa trombolizei în tromboza venoasă intracerebrală este necesară efectuarea de studii clinice randomizate controlate placebo. Cu toate că este necesar acest studiu, el nu poate fi realizat într-un singur centru din cauza numărului mic de cazuri grave în special în centrele unde se asigură un diagnostic rapid. Numai un studiu internaţional multicentric poate să tranşeze rolul trombolizei în tromboza venoasă intracerebrală.Indicaţii de bună practică medicalăExistă dovezi insuficiente care să specifice rolul trombolizei la pacientul cu tromboză venoasă intracerebrală. Dacă un pacient se agravează în ciuda folosirii eficiente şi corecte a heparinei şi alte cauze de deteriorare nelegate de tromboză au fost excluse se poate incerca tromboliză în special la pacienţii care nu au hipertensiune intracraniană. Nu se cunoaşte ce trombolitic se poate folosi (urokinază sau rtPA), dozele, calea de administrare (sistemică sau locală) şi nici metoda de administrare (bolusuri repetate sau bolusuri urmate de infuzie continuă).Anticoagularea oralăNu există date din studii controlate placebo care să arate beneficiul şi durata optimă a anticoagulării orale după o tromboză venoasă intracraniană, însă majoritatea experţilor recomandă acest tratament după faza acută a bolii. În studiul ISCVT durata medie de anticoagulare orală a fost de 7,7 luni [5]. Un studiu publicat recent, în care 33 de pacienţi cu tromboze venoase intracraniene au fost evaluaţi folosind imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM), a arătat că recanalizarea trombului apare la o durată de aproximativ 4 luni indiferent dacă anticoagulantul a fost continuat şi după această perioadă.Aceste date pot fi folosite pentru a opta pentru durata tratamentului anticoagulant oral dar nu se ştie dacă absenţa recanalizării sau recanalizarea incompletă cresc riscul de retromboză. Nu a apărut nici o recidivă a trombozei la pacienţii din cele două studii de urmărire, care aveau semne de recanalizare incompletă sau absentă în mai mult de 40% din cazuri[21,22].În mod asemănator trombozelor venoase extracraniene, intervalul INR ţintă trebuie să fie situat între 2-3. Durata tratamentului anticoagulant oral poate fi de 3 luni dacă tromboza venoasă intracerebrală a fost secundară unui trigger tranzitor sau reversibil şi timp de 6-12 luni dacă a fost idiopatică [23].Riscul de recidivă poate fi mai mic decăt la pacientii cu tromboză venoasă extracerebrală. Studiul ISCVT arată că 2,2% din pacienţi au avut o recidivă a trombozei intracraniene în timpul unui interval mediu de urmărire de 16 luni [5]. Prelungirea tratamentului anticoagulant oral creşte riscul unor evenimente hemoragice însă conform ISCVT pacientul cu tromboză venoasă intracerebrală are un risc de 4,3% de a dezvolta alte evenimente trombotice extracraniene şi asociază un risc de 2,5% de a dezvolta tromboză venoasă profundă la nivelul membrelor inferioare şi venele pelvisului şi un risc de 0,5% de a dezvolta trombo-embolism pulmonar. Tratamentul anticoagulant oral este folosit timp de 6-12 luni la un pacient cu tromboză venoasă extracerebrală şi o tulburare de coagulare de tipul deficitului de proteină C şi S, heterozigot pentru factorul V Leiden şi mutaţie de tipul G20210A a trombinei. Anticoagularea pe termen nedefinit se foloseşte la un pacient care asociază un deficit sever de coagulare cum ar fi deficitul de antitrombină III şi fenotipul homozigot pentru factorul V Leiden precum şi la un pacient cu două sau mai multe episoade de tromboză venoasă extracerebrală idiopatică [23].Decizia de anticoagulare orală şi durata acestui tratament trebuie să fie una individualizată şi trebuie să ţină cont de factorii precipitanţi, deficitele ereditare de coagulare şi de riscul hemoragic al pacientului. Un pacient cu tromboză venoasă intracerebrală trebuie urmarit frecvent după un asemenea episod şi trebuie să fie avertizat asupra semnelor incipiente ale unui nou episod (cefaleea).Indicaţii de bună practică medicalăNu există date care să arate durata optimă de anticoagulare orală după un episod de tromboză venoasă intracerebrală. în mod similar trombozelor venoase extracraniene, anticoagulantul oral poate fi folosit timp de 3 luni la un pacient cu un factor favorizant tranzitor, 6-12 luni la un pacient ce asociază deficite uşoare de coagulare. Anticoagularea orală pe termen nedefinit trebuie iniţiată la un pacient ce asociază două sau mai multe episoade de tromboză venoasă sau care asociază un deficit ereditar sever de coagulare.Tratamentul simptomaticAcesta presupune utilizarea antiepilepticelor, managementul hipertensiunii intracraniene şi tratamentul antialgic.Controlul crizelor epilepticeNu există date care să arate eficienţa utilizării profilactice a antiepilepticelor la un pacient cu tromboză venoasă intracerebrală. Unii autori recomandă utilizarea profilactică a antiepilepticelor [24] din cauza incidenţei crescute a crizelor epileptice (crize multiple sau chiar status epileptic), pe când alţii nu recomanda asocierea acestui tratament [25]. Un studiu recent publicat demonstrează că prezenţa de edem localizat sau infarcte ischemice sau hemoragice la examinarea prin tomografie computerizată sau RM reprezintă un important predictor pentru crizele epileptice aparute precoce [26]. Cu toate că acest studiu are dovezi insuficiente pentru a da recomandări de tratament, el sugerează un beneficiu al profilaxiei crizelor la un pacient cu leziunile descrise mai sus. Dacă nu există astfel de leziuni şi nici deficite neurologice focale nu putem lua în considerare o concluzie privind iniţierea profilaxiei crizelor. Dacă nu a fost iniţiat un tratament antiepileptic profilactic, acesta trebuie iniţiat şi trebuie atinse concentraţii plasmatice efective în mod rapid după prima criză. Riscul de a dezvolta crize epileptice recurente după o tromboză venoasă intracerebrală este mic comparativ cu riscul crescut din timpul episodului de boală. Incidenţa epilepsiei simptomatice după un asemenea episod a fost raportat de la 5% până la 10% [5,26,27]. Un studiu de urmărire arată că aceste crize apar în primul an după episodul acut [26].Cel mai important predictor al epilepsiei simptomatice a fost prezenţa revărsatelor hemoragice la internare. În toate cele trei serii de cazuri epilepsia simptomatică a apărut dacă crizele epileptice din cadrul episodului acut au fost precoce în evoluţia bolii. Astfel tratamentul antiepileptic prelungit mai mult de un an după o tromboză venoasă se poate justifica doar dacă pacientul a prezentat crize precoce în evoluţia bolii sau dacă a prezentat revărsate hemoragice la internare. La pacientul care nu are factorii de risc descrişi mai sus, tratamentul antiepileptic poate fi intrerupt gradat după episodul acut.Indicaţii de bună practică medicalăProfilaxia crizelor epileptice poate fi incepută la un pacient cu deficite neurologice focale sau în cazul prezenţei leziunilor focale la imagistica cerebrală în momentul internării. Durata optimă de tratament la aceşti pacienţi nu este cunoscută.Tratamentul hipertensiunii intracranieneEdemul cerebral apare la aproximativ 50% din pacienţii cu tromboză venoasă cerebrală, însă edemul cerebral minim nu necesită tratament întrucât prin îmbunătăţirea fluxului sangvin venos după administrarea de anticoagulante, hipertensiunea intracraniană poate fi redusă la majoritatea pacienţilor [24,25].La un pacient cu hipertensiune intracraniană şi tulburări de vedere secundare trebuie efectuată o puncţie lombară şi trebuie extras suficient lichid cefalorahidian pentru a obţine o presiune la inchidere normală. După efectuarea acestei manevre, anticoagulantele injectabile nu trebuie iniţiate într-un interval de timp mai mic de 24 ore de la manevră. Deşi nu există date suficiente acetazolamida poate fi administrată dacă pacientul are edem papilar. La unii pacienţi deteriorarea vederii continuă chiar dacă s-a administrat acetazolamidă şi s-au efectuat puncţii lombare evacuatorii repetate. În aceste cazuri trebuie luată în considerare oportunitatea plasării unui şunt (lombo-peritoneal, ventriculo-peritoneal sau fenestrarea nervului optic).Tratamentul antiedematos cerebral trebuie iniţiat doar la aproximativ 20% din pacienţii cu tromboze venoase intracerebrale şi el trebuie administrat conform principiilor generale de tratament ale acestei afecţiuni: ridicarea capului la 30°, hiperventilaţie cu atingerea unei PaCO(2) de 30-35 mmHg, diuretice osmotice administrate intravenos. Trebuie avut în vedere faptul că diureticele osmotice pot fi dăunatoare în cazul unei obstrucţii a fluxului sangvin venos deoarece eliminarea din circulaţia intracerebrală poate fi deficitara. Utilizarea tri-hidroxi-metil-aminometanul (THAM) cu administrarea intravenoasa la un pacient ventilat mecanic scade presiunea intracraniana prin vasoconstricţie mediată de alcaloză. Restricţia de lichide pentru tratamentul edemului cerebral trebuie evitată pentru că poate determina o creştere adiţională a vâscozităţii sângelui. Tratamentul cu corticosteroizi nu se recomandă în general la aceşti pacienţi deoarece eficacitatea lor nu este dovedită şi în plus pot avea efect protrombotic. Recent în cadrul ISCVT, într-o serie de cazuri nu a fost observat nici un beneficiu al administrării de steroizi [28]. În cazurile foarte grave cu hemoragii cerebrale masive şi semne de herniere transtentorială, craniectomia decompresivă poate salva viaţa pacientului. În acest caz tromboliza locală nu poate fi efectuată din cauza riscului mare de expansiune a hematomului. Stefini a raportat o serie de trei cazuri cu pupile cu midriază fixă datorată unei hernieri transtentoriale la care a efectuat craniotomie de decompresiune; doi din aceşti pacienţi şi-au revenit cu deficite neurologice minime [29]. Hematomul intracranian secundar unei tromboze venoase cerebrale nu trebuie îndepărtat chirurgical deoarece distrucţia neuronală este adesea mai mică decăt într-o hemoragie cu sursă arterială ceea ce explică reversibilitatea deficitelor neurologice chiar şi în cazurile grave [30].Indicaţii de bună practică medicalăLa pacienţii cu tromboză venoasă cerebrală şi hipertensiune intracraniană manifestată prin pierderea acuităţii vizuale se poate incerca extragerea de lichid cefalo-rahidian prin puncţii lombare repetate, administrare de acetazolamidă şi proceduri chirurgicale de drenare a LCR-ului. Nu există date care să confirme eficienţa şi siguranţa administrării de corticosteroizi sau efectuării craniotomiei de decompresiune la un pacient cu hipertensiune intracraniană. Tratamentul hipertensiunii intracraniene trebuie condus după principiile generale de management ale acestei afecţiuni. La pacienţii cu hemoragii intracerebrale masive şi semne de herniere, craniotomia de decompresiune trebuie privită ca una experimentală, şi este nevoie de cercetare suplimentară.Conflicte de intereseNici unul declarat.Einhanupl KM a fost principalul investigator al studiului privind eficienţa LMWH [12]. J. Stam şi S.T.F.M. de Bruijn au fost principalii investigatori ai CVST Study Grup Trial [11].Bibliografie:1. Bousser MG, Chiras J, Bories J, Castaigne P. Cerebral venous thrombosis a review of 38 cases. Stroke 1985; 16: 199-213.2. Einhanupl KM, Villringer A, Haberl RL et al.. Clinical spectrum of sinus venous thrombosis. În: EinhaAN upl K, Kempski O, Baethmann A, eds. Cerebral Sinus Thrombosis. Experimental and Clinical Aspects. New York: Plenum Press, 1990: 149-155.3. deVeber G, Andrew M, Adams C for the Canadian Pediatric Ischemic Stroke Study Group. Cerebral sinovenous thrombosis în children. New England Journal of Medicine 2001; 345: 417-423.4. De Bruijn SFTM, de Haan RJ, Stam J for the Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group. Clinical features and prognostic factors of cerebral venous and sinus thrombosis în a prospective series of 59 patients. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2001; 70: 105-108.5. Ferro JM, Canha~o P, Stam J, Bousser MG, Barinagarrementeria F for the ISCVT Investigators. Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis. Results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT). Stroke 2004; 35: 664-670.6. De Bruijn SFTM, Stam J, Kapelle LJ for the Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group. Thunderclap headache as first symptom of cerebral venous sinus thrombosis. Lancet 1996; 348: 1623-1625.7. Mehraein S, Schmidtke K, Villringer A, Valdueza JM, Masuhr F. Heparin treatment în cerebral sinus and venous thrombosis: patients at risk of fatal outcome. Cerebrovascular Diseases 2003; 15: 17-21.8. Masuhr F, Mehraein S, EinhaAN upl K. Cerebral venous and sinus thrombosis. Journal of Neurology 2004; 251: 11-23.9. Bousser MG. Cerebral venous thrombosis. Nothing, heparin, or local thrombolysis? Stroke 1999; 30: 481-483.10. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al.. Guidance for the preparation of neurological management guidelinesby EFNS scientific task forces - revised recommendations2004. European Journal of Neurology 2004; 11:577-581.11. De Bruijn SFTM, Stam J for the Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group. Randomized, placebo-controlledtrial of anticoagulant treatment with low-molecular-weight heparin for cerebral sinus thrombosis. Stroke1999; 30: 484-488.12. EinhaAN upl KM, Villringer A, Meister W, et al.. Heparintreatment în sinus venous thrombosis. Lancet 1991; 338:597-600.13. Stam J, Lensing AWA, Vermeulen M, Tijssen JGP. Heparin treatment for cerebral venous and sinus thrombosis.Lancet 1991; 338: 1154.14. Stam J, de Bruijn SFTM, deVeber G. Anticoagulation forcerebral sinus thrombosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001; issue 4. art. no.: CD002005.15. Van Dongen CJJ, van den Belt AGM, Prins MH, Lensing AWA. Fixed dose subcutaneous low molecular weightheparins versus adjusted dose unfractionated heparin forvenous thromboembolism. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004; issue 4. art. no.: CD001100.16. Horowitz M, Purdy P, Unwin H, et al.. Treatment of dural sinus thrombosis using selective catheterisation andurokinase. Annals of Neurology 1995; 38: 58-67.17. Kim SY, Suh JH. Direct endovascular thrombolytictherapy for dural sinus thrombosis: infusion of alteplase.American Journal of Neuroradiology 1997; 18: 639-645.18. Frey IL, Muro GJ, McDougall CG, Dean BL, Jahnke HK. Cerebral venous thrombosis. Combined intrathrombusrtPA and intravenous heparin. Stroke 1999; 30:489-494.19. Wasay M, Bakshi R, Kojan S, Bobustuc G, Dubey N,Unwin DH. Nonrandomized comparison of local urokinasethrombolysis versus systemic heparin anticoagulation for superior sagittal sinus thrombosis. Stroke 2001;32: 2310-2317.20. Canha~o P, Falca~o F, Ferro JM. Thrombolytics for cerebralsinus thrombosis. A systematic review. Cerebrovascular Diseases 2003; 15: 159-166.21. Strupp M, Covi M, Seelos K, Dichgans M, Brandt T.Cerebral venous thrombosis: correlation between recanalizationand clinical outcome - a longterm follow-up of40 patients. Journal of Neurology 2002; 249: 1123-1124.22. Baumgartner RW, Studer A, Arnold M, Georgiadis D.Recanalisation of cerebral venous thrombosis. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2003; 74: 459-461.23. BuAN ller HR, Agnelli G, Hull RH, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for venous thromboembolicdisease. The seventh ACCP conference onantithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126: 401S-428S.24. EinhaAN upl KM, Masuhr F. Cerebral venous and sinusthrombosis - an update. European Journal of Neurology 1994; 1: 109-126.25. Ameri A, Bousser MG. Cerebral venous thrombosis.Neurological Clinics 1992; 10: 87-111.26. Ferro JM, Correia M, Rosas MJ, Pinto AN, Neves Gfor the Cerebral Venous Thrombosis Portuguese CollaborativeStudy Group. Seizures în cerebral vein and dural sinus thrombosis. Cerebrovascular Diseases 2003;15: 78-83.27. Preter M, Tzourio C, Ameri A, Bousser MG. Long-termprognosis în cerebral venous thrombosis - follow-up of 77 patients. Stroke 1996; 27: 243-246.28. Canha~o P, Cortesa~o A, Cabral M, et al.. Are steroids useful for the treatment of cerebral venous thrombosis? ISCVT results. Cerebrovascular Diseases 2004; 17(Suppl.5): 16.29. Stefini R, Latronico N, Cornali C, Rasulo F, Bollati A.Emergent decompressive craniectomy în patients withfixed dilated pupils due to cerebral venous and dural sinusthrombosis: report of three cases. Neurosurgery 1999; 45:626-629.30. Villringer A, Mehraein S, EinhaAN upl KM. Pathophysiologicalaspects of cerebral sinus venous thrombosis.Journal of Neuroradiology 1994; 21: 72-80. Cerebral sinus and venous thrombosis 559 2006-------