GHID din 16 septembrie 2010de practică medicală pentru specialitatea neurologie*) - "Directivele EFNS pentru managementul sclerozei laterale amiotrofice: ghidul de diagnostic şi atitudine terapeutică" - Anexa 3
EMITENT
  • MINISTERUL SĂNĂTĂŢII
  • Publicat în  MONITORUL OFICIAL nr. 723 bis din 29 octombrie 2010



    ---------- Notă *) Aprobat de Ordinul nr. 1.223 din 16 septembrie 2010, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010.O analiză bazată pe dovezi, cu indicaţii de bună practică medicală.Directivele EFNS pentru managementul sclerozei laterale amiotrofice:P. M. Andersen*a), G. D. Borasio*b), R. Dengler*c), O. Hardiman*d), K. Kollewe*c), P. N. Leigh*e), P.-F. Pradat*f), V. Silani*g) and B. Tomik*h)*a) Department of Neurology, Umea*o) University Hospital, Umea*o), Sweden; *b) Interdisciplinary Center for Palliative Medicine and Department of Neurology, Munich University Hospital, Grosshadern, Munich, Germany; *c) Department of Neurology, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Germany; *d) Department of Neurology, Beaumont Hospital, Dublin, Ireland; *e) Department of Clinical Neuroscience, King's College London, Institute of Psychiatry, De Crespigny Park, London, UK; *f) Federation des Maladies du Systeme Nerveux, Hopital de la Salpetriere, Paris, France; *g) Department of Neurology and Laboratory of Neuroscience, _Dino Ferrari_ Center - IRCCS Istituto Auxologico Italiano - University of Milan Medical School, Milan, Italy; and *h) Department of Neurology, Institute of Neurology, Collegium Medicum, Jagiellonian University, Krakow, PolandDeşi este una dintre cele mai devastatoare boli, exista puţine modalităţi de diagnosticare şi tratament al pacienţilor cu scleroză laterală amiotrofică (SLA). În ciuda faptului că nu există o terapie specifică, diagnosticul corect şi timpuriu precum şi iniţierea tratamentului specific, simptomatic poate avea o influenţă majoră asupra calităţii vieţii pacientului şi poate creşte supravieţuirea.Acest document propune o abordare clinică optimă a SLA, ultimele cercetări în acest domeniu fiind făcute în primavara anului 2005. Recomandările unanime sunt făcute în acord cu îndrumările regulamentare ale EFNS. Acolo unde nu există evidenţe concrete dar există un consens clar, am hotărât ca acestea să reprezinte indicaţii de practică clinică corectă. Pacienţii suspectaţi de SLA trebuie examinaţi cât de curând posibil de un neurolog cu experienţă. Boala trebuie diagnosticată precoce şi anumite investigaţii trebuie efectuate cu prioritate.Pacientul trebuie informat despre diagnostic de către un consultant care cunoaşte bine atât pacientul cât şi boala. După diagnosticare pacientul şi persoanele înrudite acestuia trebuie să primească sprijin din partea unei echipe multidisciplinare de îngrijire. Medicaţia cu riluzol trebuie iniţiată precoce.Gastrostoma endoscopică percutană trebuie efectuată timpuriu şi este asociată cu îmbunătăţirea nutriţiei. Acesta operaţiune este însă primejdioasă la pacienţii cu capacitate vitală sub 50%. Ventilaţia non-invazivă cu presiune pozitivă îmbunătăteşte supravieţuirea şi calitatea vieţii dar este puţin folosită. Pe tot parcursul bolii, toate eforturile trebuie făcute pentru a menţine autonomia pacientului. Anticiparea indicaţiilor pentru îngrijirea paliativă în ultimul stadiu al bolii este importantă şi trebuie discutată amplu, din timp, cu pacientul şi persoanele înrudite respectând fondul social şi cultural al pacientului.IntroducereScleroza laterală amiotrofică (SLA), de asemenea cunoscută ca boala neuronului motor este un sindrom fatal caracterizat de instalarea simptomelor şi semnelor de degenerare a neuronilor motori centrali (NMC) şi periferici (NMP), ce conduce la scăderea progresivă a forţei musculare la nivelul musculaturii bulbare, a membrelor, toracale şi abdominale.Alte funcţii cerebrale incluzând oculomotricitatea şi funcţiile sfincteriene sunt cruţate deşi acestea pot fi alterate în unele cazuri. Deteriorarea cognitivă apare în 20-50% din cazuri şi 3-5% din pacienţi dezvoltă demenţă de obicei de tip fronto-temporal (Abrahams et al., 1996). Decesul datorat insuficienţei respiratorii survine în medie la 2-4 ani de la debut, doar o mică parte din pacienţi pot supravieţui pentru o decadă sau mai mult (Forcegren et al., 1983). Vârsta medie de debut este de 47-52 de ani în cazurile familiale (SLAF) şi 58-63 ani în cazurile sporadice (SLAS) (Haverkamp et al., 1995). Riscul de a dezvolta SLA este de aproximativ 1:1000 (aproape jumătate din riscul de dezvolta scleroză multiplă), sexul masculin, vârsta înaintată şi predispoziţia ereditară fiind principalii factori de risc (Bobowik and Brody, 1973). În diagnosticarea şi supravegherea pacienţilor cu SLA este important de luat în considerare că SLA este un sindrom heterogen care se suprapune cu o serie de alte boli (fig. 1; Ince et al., 1998; Brugman et al., 2005). Această analiză sistematică analizează dovezile privind diagnosticul şi supravegherea clinică a pacienţilor cu SLA. Scopul a fost să stabilească ghiduri bazate pe dovezi, centrate pe pacient şi persoana care îl îngrijeşte, având ca ţintă secundară identificarea domeniilor unde este necesară cercetare suplimentară.Pure Pure    <────────────────────────────────────────────────────────────────────>LMN UMN┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│ CMT HMN PMA ALS PLS HSP │└─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘  ┌──────┐ ┌─────────┐ ┌─────┐ ┌───────┐  │HSP 27│ │Senataxin│ │SOD 1│ │ ALSIN │  └──────┘ └─────────┘ └─────┘ └───────┘┌──────┐ ┌──────────────┐ ┌───────────────┐│ NF-L │ │ Dynactin │ │ Spastin │└──────┘ └──────────────┘ └───────────────┘┌──────────────────────┐ ┌──────┐ ┌──────────────┐│Glycyl tRNA synthetase│ │ VAPB │ │ Paraplegin │└──────────────────────┘ └──────┘ └──────────────┘           ┌────────┐ ┌───────┐ ┌──────────────┐           │ HSP 22 │ │ SMN 1 │ │ Atlastin │           └────────┘ └───────┘ └──────────────┘               ┌───────────────┐ ┌──────────────┐               │Seipin (BSCL 2)│ │ NIPA I │               └───────────────┘ └──────────────┘           ┌───────────────┐ ┌──────────────┐           │ IGHMBP 2 │ │ KIF 5A │           └───────────────┘ └──────────────┘                 ┌─────────────────┐ ┌──────────────┐                 │Androgen receptor│ │ HSP 60 │                 └─────────────────┘ └──────────────┘                                                         ┌──────────────┐                                                         │ Spartin │                                                         └──────────────┘Fig. 1. Ilustrarea schematică a relaţiei între SLA şi alte sindroame de neuron motor şi neuropatii motorii. În partea stângă sunt reprezentate sindroamele ce presupun afectarea neuronului motor periferic (NMP) şi /sau axonii motori periferici. În partea dreaptă sunt reprezentate sindroamele de neuron motor central, ce implică afectarea tractului corticospinal/corticobulbar. Sunt reprezentate mutaţiile genelor implicate în aceste sindroame. În prezent există 44 de gene implicate în apariţia sindroamelor de neuron motor şi a neuropatiilor. CMT= Charcot-Marie-Tooth, HMN= neuropatii motorii ereditare distale, PMA= atrofie spinală progresivă, ALS=SLA, PLS=sindrom de scleroză laterală primitivă, HSP= paraplegie spastică ereditarăMetodeDoi cercetători au selectat datele bibliografice potenţial relevante, independent. Au fost analizate: the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library până în prezent); MEDLINE-OVID (Ianuarie 1966 până în prezent); MEDLINE-ProQuest; MEDLINE-EIFL; EMBASE-OVID (Ianuarie 1990 până în prezent); Science Citation Index (ISI); The Naţional Research Register; Oxford Centre for Evidenced-based Medicine; American Speech Language Hearing Association (ASHA); the World Federation of Neurology ALS Page of reviews of published research; the Oxford Textbook of Palliative Medicine, and the UK Department of Health Naţional Research Register (http://www.update-software. com/Naţional/). De asemenea au fost studiate bazele de date neurologice naţionale (http://www.alsa.org şi http://www.alsod.org) şi colecţiile personale de recomandări precum şi registrul articolelor de referinţa. Nu au existat constrângeri în ceea ce priveste limba sau statusul publicaţiilor. Orice neînţelegere, la orice nivel al analizelor, a fost rezolvată prin discuţii.RezultateAu existat zece obiective în ceea ce priveşte managementul SLA. În continuare va fi prezentată o versiune prescurtată a raportului. Întregul raport cu toate tabelele şi recomandările este disponibil numai la http://www.efns.org că tabele S1-S7. Ghidurile au fost redactate în conformitate cu criteriile EFNS (Brainin et al., 2004) iar nivelul de evidenţă şi de recomandare este în concordanţă cu acestea. Acolo unde nu au existat dovezi suficiente dar s-a ajuns la un consens, recomandarile au fost considerate indicaţii de practică clinică corectă.1. Diagnosticul SLA/BNMDiagnosticarea SLA în cazul în care pacientul prezintă o simptomatologie clară şi pe o perioadă îndelungată de timp nu este o problemă, însă diagnosticul precoce al bolii în cazul în care pacientul prezintă doar semne neurologice focale la nivelul a una sau două regiuni (la nivel bulbar, membre superioare, trunchi, membre inferioare) poate fi dificil şi depinde de prezenţa altor tulburări precum şi de o serie de investigaţii (Wilbourn, 1998; Meininger, 1999). Intervalul de timp mediu de la debutul simptomatologiei şi până la diagnosticul SLA este de 13-18 luni (Chio, 1999). Întârzierea diagnosticării poate fi o consecinţă a faptului că simptomele timpurii sunt de obicei intermitente, nespecifice şi pot fi negate sau uneori neobservate de către pacient. Trei studii au aratat că cele mai multe întârzieri în diagnosticarea SLA apar de fapt, după ce pacientul a fost consultat de un neurolog (Chio, 1999). Există patru motive convingatoare pentru a diagnostica boala cât mai curând posibil:Din motive psihologice, deoarece pe măsură ce progresează simptomatologia motorize, aceasta determină anxietate şi disconfort alterând viaţa socială şi profesională a pacientului; din motive etnice, pacientul îşi poate plănui mai bine restul vieţii; din motive economice, deoarece pacienţii pornesc într-un tur prin sistemul sanitar fiind supuşi unei serii de investigaţii inutile (costisitoare); din motive neurologice având în vedere că este necesară iniţierea tratamentului de neuroprotecţie înainte de apariţia disfuncţiei şi pierderii neuronale. Deşi nu există evidenţe solide în ceea ce priveşte cinetica pierderii neuronale în SLA, este rezonabil să admitem faptul că iniţierea precoce a tratamentului determină un efect mai bun de neuroprotecţie (Bromberg, 1999). Studiile experimentale pe modele animale şi umane cu mutaţia genei SOD1 indică faptul că pierderea neuronilor motori este precedată de o perioadă de disfuncţie celulară (Aggarwal şi Nicholson, 2002). Atât pe modelele experimentale animale cât şi umane, efectul riluzolului pe creşterea supravieţuirii este cu atât mai mare, cu cât tratamentul este iniţiat mai precoce. De asemenea, administrarea precoce a medicaţiei poate avea şi un profund efect psihologic asupra pacientului şi aparţinătorilor.Obiectivul acestui ghid este ca diagnosticul să fie corect şi să fie făcut cât mai curând posibil. Deoarece nici o investigaţie nu este specifică, diagnosticul trebuie să fie făcut pe baza simptomatologiei, a unui examen clinic amănunţit, studiilor electrodiagnostice, neuroimagisticii şi analizelor de laborator (tabelele 1 şi 2, Lima et al., 2003). Trebuie făcut cu grijă un diagnostic diferenţial cu boli care pot mima SLA (Tabel S1; Evangelista et al., 1996; Traynor et al., 2000). În practica clinic, 2-8% din cazurile aparente de SLA au un alt diagnostic, boală care poate fi tratată în jumătate din cazuri (Belsh şi Schiffman, 1990; Davenport et al., 1996; Taynor et al., 2000). Evoluţia simptomelor atipice sau o evoluţie nefavorabilă a pacientului sunt cele mai importante "steguleţe roşii", acestea sugerând că diagnosticul poate fi eronat (Traynor et al., 2000). Criteriile revizuite El Escorial sunt criterii de diagnostic folosite în cercetare, în studiile clinice (Tabelul 3, adaptat după Brooks et al., 2000).Aceste criterii sunt prea restrictive pentru a fi utilizate în practica clinică şi sunt necorespunzătoare în cazul în care obiectivul este un diagnostic precoce (Ross et al., 1998). În practica clinică nu este recomandat ca diagnosticul de SLA să fie comunicat pacientului ca fiind precis, probabil sau posibil. Clinicianul trebuie să decidă dacă un pacient are sau nu SLA chiar şi în absenţa unor semne clare de NMC şi NMP (Leigh et al., 2003).Indicatii de practică clinică corectă1. Diagnosticarea trebuie făcută cât mai precoce. Pacienţii la care se suspectează SLA trebuie consultaţi cu prioritate de un neurolog cu experienţă.2. Toate cazurile noi în care se suspectează diagnosticul de SLA trebuie fie investigaţi prin examene clinice şi paraclinice detaliate (Tabelele 1 şi 2)3. În unele cazuri pot fi necesare investigaţii suplimentare (Tabelul 2)4. Repetarea investigaţiilor poate fi necesară în cazul în care seria de teste iniţiale nu pune diagnosticul.5. Este recomandată revizuirea diagnosticului în cazul în care nu există dovada progresiei bolii sau pacientul dezvoltă simptome atipice.Tabel 1. Criterii de diagnostic în SLADiagnosticul SLA necesită prezenţa (criterii pozitive)Semnelor de NMP (inclusiv caracteristicile EMG la nivelul musculaturii neafectate)Semnelor de NMCProgresia simptomelor şi semnelorDiagnosticul SLA necesită absenţa: (diagnostic prin excludere)Semnelor senzitiveTulburărilor sfincterieneTulburărilor vizualeDisfuncţiei autonomeDisfuncţiei ganglionilor bazaliDemenţei de tip AlzheimerSindroamelor ce 'mimeaza' SLADiagnosticul SLA este sprijinit de:Fasciculaţii într-una sau mai multe regiuniModificări neurogene la EMGViteze de conducere nervoasă senzitive şi motorii normaleAbsenţa blocului de conducereTabel 2. Diagnosticul SLA/BNM: investigaţii recomandate
    Teste paraclinice Testul Clasa de evi- denţă Teste obli- gato- rii reco- man- date Teste supli- mentare reco- mandate în cazuri selec- tate
    Sânge LCR Urina Neurofiziologie Radiologie Biopsie Viteza de sedimentare a hematiilor Proteina C reactivă (PCR) ASAT,ALAT,LDH TSH, FT3, FT4 Vitamina B12 şi folat Electroforeză proteinelor serice Imunelectroforeză serică Creatin-kinaza (CK) Creatinină Electroliţi (Na, K, Cl,Ca,PO4) Glicemie Angiotensin convertaza Lactat Hexoaminidaza A şi B Anticorpi anti-gangliozid GM-1 Anticorpi anti-Hu, anti-MAG FR, ANA, anti-ADN Anti-AChR, anti-MUSK Serologie (Borrelia, virusi inclusiv HIV Analiza ADN (pentru detalii vezi fig. 1) Celularitate Citologie Proteinorahie Glicorahie, lactat Electroforeza proteinelor inclusiv Index IgG Serologie (Borellia, virusi) Anticorpi gangliozidici Cadmiu Plumb (secretie pe 24 ore) Mercur Mangan Imunelectroforeză urinară EMG Viteze de conducere nervoasă Potenţiale evocate motorii RMN,CT (cerebral, cervical, toracic, lombar) Radiografie cord-pulmon Mamografie Musculară De nerv Maduva osoasă Ganglioni limfatici IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV IV III III IV IV IV IV III IV IV IV X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
    Tabelul 3. Criteriile El Escorial revizuite, pentru diagnosticul SLA
    SLA clinic definită Semne şi simptome de NMP şi NMC în trei regiuni. SLA clinic definită-sprijinită pe date paraclinice Semne şi simptome de NMP şi NMC într-o regiune şi prezenţa unei mutaţii genetice SLA probabilă clinic Semne şi simptome de NMP şi NMC în două regiuni, cu unele semne de NMC rostral de cele de NMP SLA probabilă clinic-sprijinită pe date paraclinice Semne de NMC în una sau mai multe regiuni şi semnele de NMP definite prin EMG în cel puţin 2 regiuni SLA posibilă clinic Semne şi simptome de NMP şi NMC într-o regiune, sau Semne de NMC în cel puţin două regiuni, sau Semne şi simptome de NMP şi NMC în două regiuni, fără semne de NMC rostral de cele de NMP
    2. Comunicarea diagnosticului.Comunicarea diagnosticului atât pacientului cât şi familiei este o sarcină destul de grea pentru clinician şi dacă nu este îndeplinită adecvat poate avea efecte devastatoare asupra pacientului cât şi a relaţiei medic-pacient (Lind et al.,1996). Studiul altor boli fatale (Damian şi Tattersall, 1991; Doyle, 1996; Davies şi Hopkins, 1997) a demonstrat avantajele utilizării unor tehnici speciale (Tabelul 4). Sondajele efectuate în cazul pacienţilor cu SLA şi a însoţitorilor acestora au demonstrat că modul în care este comunicat diagnosticul este mai puţin decât satisfăcător în jumătate din cazuri (Borasio et al., 1998., McCluskey et al,. 2004). O performanţă mai bună în acest caz este atribuită unei comunicări eficiente precum şi unui timp mai îndelungat petrecut de către medic cu pacientul şi este corelată cu o satisfacţie crescută a pacientului/insoţitorului (McCluskey et al,. 2004). Un sondaj efectuat în centrele medicale de SLA a aratat că medicii din 44% din centre petrec de obicei 30 de minute sau chiar mai puţin pentru a discuta diagnosticul (Borasio et al., 2001a). O expunere insensibilă a diagnosticului poate afecta adaptarea psihologică a pacientului. (Ackerman şi Oliver, 1997)Indicaţii de practică clinică corectă1. Diagnosticul trebuie comunicat de către un consilier care cunoaşte bine pacientul.2. Medicul trebuie să înceapă consultaţia prin a întreba pacientul ceea ce ştie deja sau bănuieşte.3. Trebuie respectată condiţia socială şi culturală a pacientului, chestionând pacientul dacă acesta doreşte să primească informaţii sau doreşte ca acestea să fie comunicate unui membru al familiei.4. Medicul trebuie să comunice diagnosticul pacientului şi să discute treptat implicaţiile acestuia, să verifice dacă pacientul înţelege ceea ce i se spune, să reacţioneze adecvat la replicile pacientului.5. Diagnosticul trebuie întotdeauna comunicat personal şi niciodată prin poşta sau prin telefon, cu acordarea unui timp suficient (cel puţin 45-60 minute).6. Este necesară furnizarea materialelor imprimate despre boală, despre organizaţii care oferă sprijin şi despre site-uri informative pe internet. Opţional o scrisoare sau bandă înregistrată audio care sintetizează ceea ce medicul a discutat cu pacientul poate fi foarte folositoare pentru pacient şi familie.7. Asigurarea pacientului că acesta precum şi familia acestuia, nu sunt pe cont propriu (abandonaţi) şi vor fi sprijiniţi de o echipă specializată în îngrijirea pacienţilor cu SLA (acolo unde este disponibilă) cu vizite periodice la neurolog şi programarea la vizite ulterioare care se va face înainte de sfârşitul consultaţiei, ideal în 2-4 saptămani (sau mai devreme dacă este necesar).8. Vor fi evitate următoarele: ascunderea diagnosticului; furnizarea unor informaţii insuficiente; expunerea insensibilă a informaţiilor; neîncrederea în speranţa de mai bine.Discuţia cu pacientul trebuie să aibă loc într-un spatiu liniştit, fără întreruperi.Tabelul 4. Cum ar trebui medicul să aducă la cunoştinţă pacientului diagnosticul de SLA- modificat de Miller et al., 1999
    Tema Recomandări
    Locaţia Participanţi Ce este spus Incurajarea Cum se spune Limbajul Linistită, confortabilă, intimă În persoană, faţă în faţă Acordarea perioadei de timp necesare (45-60 minute) Timp sufucient pentru a asigura pacientul că nu există grabă, fară întreruperi Medicul va avea contact vizual cu pacientul şi va sta aproape de pacient Cunoasteţi pacientul înainte de întâlnire, inclusiv familia, situaţia socială şi emoţională, istoricul bolii şi toate rezultatele relevante ale investigaţiilor. Trebuie să fie prezentă toată reţeaua de îngrijire a pacientului (rude), de asemenea trebuie să fie prezent un specialist în îngrijiri medicale. Aflaţi ceea ce pacientul ştie deja despre această boală Asiguraţi-vă cât de mult vrea să ştie pacientul despre SLA şi informaţi pacientul în concordanţă cu acest lucru. Avertizaţi pacientul că urmează o veste proastă. Folosiţi termenii corecţi pentru a defini SLA, în nici un caz că reprezintă "uzură a neuronilor motori" Explicaţi anatomia bolii (scheme simple) Dacă pacienţii vor să afle cursul bolii, fiţi sinceri asupra progresiei bolii şi asupra prognosticului, dar acordaţi o perioadă mai lungă de timp şi recunoaşteţi limita oricarei predicţii Nu există tratament, simptomatologia tinde să se înrăutateasca iar prognosticul este foarte variabil Unii pacienţi supravietuiesc 5-10 ani sau mai mult Observaţi reacţia pacientului şi permiteţi-i exprimarea emoţiilor Sintetizaţi discuţia verbal, în scris sau/şi pe o bandă înregistrată Acordaţi timp suficient întrebărilor Luaţi în seamă că aceasta este o veste devastatoare şi redaţi pacientului speranţa că există cercetări în domeniu, studii clinice şi o variabilitate a bolii Explicaţi că există tratament pentru complicaţiile bolii Asiguraţi pacientul că vor fi luate toate măsurile necesare pentru a-l menţine într-o stare cât mai bună, iar în ceea ce priveşte tratamentul decizia îi va fi respectată Asiguraţi-vă că pacientul va fi îngrijit în continuare şi nu va fi abandonat Informaţi pacientul asupra grupurilor de sprijin pentru pacienţi (oferiţi detalii de contact şi pliante) Informaţi pacientul asupra tratamentului neuroprotector (riluzol) şi asupra cercetărilor în desfăşurare Discutaţi oportunitatea de a participa la tratamente care sunt în cercetare (dacă sunt disponibile) Luaţi în seama dorinţa pacientului de a mai avea şi o a doua opinie Într-o manieră emoţională: caldă, grijulie, cu empatie, respect Fiţi oneşti, compătimitori dar nu sentimentali Daţi vestea treptat, permiteţi-i pacientului să înteleagă ceea ce i se spune Veţi alege cu grijă cuvinte simple, însă directe; fără eufemisme sau limbaj medical
    3. Ingrijirea multidisciplinară în management-ul SLAClinicile multidisciplinare specializate asigură asistenţă medicală secundară şi terţiară pacienţilor cu SLA. Aceste servicii includ o gamă largă de profesionişti în domeniu cu experienţă în SLA. În cazul ideal, aceste clinici asigură servicii atât de diagnostic cât şi de management şi facilitează continuitatea îngrijirilor prin asigurarea legăturilor între medicul ce asigură asistenţă medicală primară şi serviciile bazate pe comunitate (Chio et al., 2001; Howard and Orrell, 2002; Leigh et al., 2003; Traynor et al., 2003). Intensitatea îngrijirilor trebuie lasată la latitudinea pacientului. Pacienţii care apelează la îngrijiri în clinici multidisciplinare specializate sunt mai tineri şi au avut simptomatologie pentru o perioadă mai lungă de timp decât aceia care nu o fac (Lee et al., 1995; Traynor et al., 2003). Comparaţia între cohortele de pacienţi bazate pe clinică şi cele bazate pe populaţie a confirmat diferenţele (Lee et al., 1995; Traynor et al., 2003). Însă un beneficiu independent asupra supravieţuirii a fost identificat în două studii, acesta fiind independent faţă de alţi factori de prognostic precum vârsta, durata bolii, debutul bulbar al bolii şi rata progresiei bolii (Taynor st al., 2003; Chio et al., 2004a).Este important faptul că pacienţii care apelează la o astfel de clinică multidisciplinară au mai puţine internări în spital şi o perioadă mai scurtă a internării decât cei care apelează la clinici nespecializate (Chio et al., 2004a). Folosirea ventilaţiei non-invazive, o atenţie crescută asupra nutriţiei şi îndrumarea pacienţilor către servicii de îngrijire paliativă contribuie probabil la o creştere a supravieţuirii în cazul pacienţilor care se adresează clinicilor multidisciplinare specializate (Leigh et al., 2003; Traynor et al.,).Indicaţii de practică clinică corectă1. Asistenţa medicală multidisciplinară trebuie să fie disponibilă pentru pacienţii diagnosticaţi cu SLA deoarece îngrijirea într-o clinică multidisciplinară îmbunătăţeşte asistenţa medicală şi poate creşte supravieţuirea.2. Următorii specialişti trebuie să facă parte sau să fie disponibili imediat în echipa multidisciplinară: neurolog, pneumolog, gastroenterolog, medici de recuperare medicală, consilier social, terapeut ocupaţional, logoped, asistent specializat, dietetician, psiholog, dentist.3. Vizitele clinice trebuie programate la 2-3 luni sau mai frecvent dacă este necesar, mai ales în prima jumătate a anului în care boala a fost diagnosticată şi în stadiile avansate ale bolii. Pacienţii cu boală lent progresivă pot fi consultaţi o dată sau de două ori pe an.4. Este important ca între vizite, echipa ce asigură sprijin medical pacientului să menţină legătură periodică cu pacientul sau rudele acestuia (ex prin telefon, poştă sau poşta electronică).5. Ideal este, ca încă de la început, pacientul să fie urmărit de un singur neurolog care să lucreze în strânsă legatură cu medicul de asistenţă primară (medic de familie).6. Canalele eficiente de comunicare şi coordonare între echipa multidisciplinară, echipa de asistenţă medicală primară, cea de îngrijire paliativă şi serviciile comunitare sunt esenţiale.4. Tratamentul neuroprotectorÎn prezent doar riluzolul, un presupus antagonist al eliberării de glutamat a arătat întârzierea cursului bolii în două studii de clasa I (Bensimin et al., 1994; Lacomblez et al., 1996; Cohrane review by Miller et al., 2002).Pacienţii cu stadii incipiente de boală (cu suspiciune sau posibilitate de SLA conform cu criteriile El Escorial) nu au fost incluşi. Administrarea orală de 100 mg riluzol pe zi prelungeşte supravieţuirea cu aproximativ 3 luni după 18 luni de tratament. A existat clar un efect de doză. În practica clinic, studiile retrospective de faza IV din 3 baze de date clinice arată că beneficiul asupra supravieţuirii (pe tot parcursul bolii) se poate extinde de la aproximativ 6 luni până la 20 de luni, însă aceste estimări sunt aproape sigur supuse controverselor statistice (Brooks et al., 2001; Turner et al., 2002; Traynor et al., 1003b). Acest medicament este sigur, cu câteva efecte secundare serioase. Au fost publicate ghiduri pentru monitorizare(http://www.nice.org.uk/search.aspx?search-mode=simple amp;ss=ALS). Deşi pacienţii cu atrofie musculară spinală progresivă (AMP) sau scleroză laterală primară (SLP) nu au fost incluşi în studiile clinice cu riluzol, studiile legate de patologie şi genetica arată că unele cazuri de AMP şi SLP se încadrează în sindromul SLA (fig. 1; Andersen et al., 2003; Brugman et al., 2005). Riluzolul are efect redus în stadiile avansate ale SLA şi încă nu este clar momentul în care tratamentul trebuie oprit. O serie de noi medicamente au fost testate în SLA însă cu rezultate negative (Tabelul 5).Indicaţii de practică clinică corectă1. Pacienţilor cu SLA trebuie să li se recomande tratamentul cu riluzol 50 mg de două ori pe zi (Clasa IA)2. Pacienţii aflaţi în tratament cu riluzol necesită monitorizare regulată pentru siguranţa (Clasa IA).3. Tratamentul cu riluzol trebuie iniţiat cât mai precoce după ce pacientul a fost informat de diagnostic luând în considerare beneficiile terapeutice şi potenţialele probleme de siguranţă (Clasa IA). Efectele terapeutice precum şi potenţialele efecte secundare trebuie discutate cu pacientul şi cu cei care îi asigură îngrijirea.4. Tratamentul cu riluzol trebuie luat în considerare la pacienţii cu AMP şi SLP care au o rudă de gradul I cu SLA.5. Ca regulă general, pacienţii cu AMP sporadică, SLP sporadică sau PSH, nu trebuie trataţi cu riluzol.6. Indiferent de predispoziţia familială, tuturor pacienţilor cu boală de neuron motor simptomatică, care prezintă mutaţia genei SOD1 trebuie să li se recomande tratamentul cu riluzol.7. În prezent există dovezi insuficiente pentru a recomanda tratamentul cu vitamine, testosteron, antioxidanţi, coenzima Q10, gingko biloba, terapie intravenoasă cu imunoglobuline, ciclosporină, interferoni, copaxone, ceftriaxonă, minociclină, VEGF, celule stem.Tabelul 5. Rezumatul celor mai importante studii terapeutice controlate în SLAStudii completeN-acetylcysteina*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Branched-chain amino acids*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Celecoxib*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Ciliary neurotrophic factor (CNTF)*) (doua studii)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Creatina*) (trei studii)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Ciclosporin*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Dextromethorphan*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Gabapentin*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Glial-derived neurotrophic factor (GDNF)*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Indinavir*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Interferon beta-1a*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Insulin-like growth factor (IGF-1)*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Lamotrigina*) (two trials)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Iradierea limfatica*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Nimodipina*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.ONO-2506*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Pentoxifillin*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.RiluzolSelegilina*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.TCH-346*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Topiramat*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Verapamil*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Vitamina E*) (doua studii)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Xaliproden*)---------- Notă *) Nu au fost observate beneficii terapeutice.Studii de faza II/III în desfăşurare (vara 2005)ArimoclomolCeftriaxonaPolipeptidul IGF-1MinociclinaStudii de faza III ce sunt planificate sau luate în considerareAEOL 10150CelastrolCoenzima Q10CopaxoneIGF-1 - viral deliveryMemantinInhibitori de NAALADazaNimesulidaScriptaidSodium phenylbutyrateTalampanelTamoxifenThalidomidaTrehalose5. Tratamentul simptomaticŢinta tratamentului simptomatic este să îmbunătăţească calitatea vieţii pacienţilor şi a celor care îi îngrijesc. Simptomele trebuie tratate pe măsură ce ele devin evidente şi invalidante.SialoreeaSialoreea (secreţia excesivă de salivă) este un simptom invalidant din punct de vedere social. Aceasta rezultă din faptul că există mai degrabă o tulburare de a manevra saliva, decât o producţie în exces a acesteia. Sialoreea este tratabilă, însă cele mai multe dovezi provin din studii făcute în alte boli. De obicei este folosită amitriptilina cu o eficienţă rezonabilă şi cost scăzut (Forshew and Bromberg,2003). Doze administrate per os nu mai mult de 25-50 mg de 2-3 ori pe zi sunt de obicei suficiente.Picături de atropină pot fi administrate sublingual. Un studiu de clasa IV făcut pe 7 pacienţi cu boală Parkinson au demonstrat scăderea producţiei de salivă (Hyson et al., 2002). În cazul pacienţilor cu SLA se recomandă empiric 0,26-0,75 mg de trei ori pe zi (Leigh at al., 2003).Glycopyrrolat-ul (în forma nebulizată sau iv) s-a arătat a fi eficace în cazul pacienţilor cu paralizie cerebrală sau anomalii de dezvoltare într-un studiu de clasa I (Mier et al., 2000), însă nu există studii în ceea ce priveşte pacienţii cu SLA.Hioscina (scopolamina) poate fi administrată oral sau sub formă de plasturi transdermici. Două studii de clasa IV (Talmi et al., 1989,1990) au arătat reducerea fluxului salivar cu scopolamină transdermic (1,5 mg la 3 zile), iar pacienţii cu scurgere de salivă excesivă pot necesita doi plasturi transdermici.Benztropina a demonstrat într-un studiu de clasa I la pacienţii cu tulburări de dezvoltare o scădere a scurgerii salivei de până la 70% (Camp-Bruno et al., 1989).O alternativă la medicaţia anticolinergică o reprezintă toxina botulinică: într-un studiu de clasa IV la pacienţii cu SLA, Giess şi colab., 2000 au arătat reducerea sialoreei prin injectarea toxinei botulinice de tip A la nivelul glandelor salivare. Efectul acesteia a scăzut în câteva luni şi a fost necesară administrarea repetată. Studii cu rezultate similare au fost făcute şi în cazul pacienţilor cu alte boli neurologice (Porta et al., 2001; Dogu et al., 2004) însă au fost raportate efecte secundare serioase (Tan et al., 2001, Winterholler et al., 2001). Nu există studii în ceea ce priveşte utilizarea toxinei botulinice de tip B.O altă alternativă o reprezintă intervenţiile radiologice. Trei studii de clasa IV la pacienţii cu SLA au arătat rezultate satisfacătoare în tratamentul scurgerii de salivă prin iradierea externă a glandei parotide precum şi submandibulare (Andersen et al., 2001; Harriman et al., 2001; Stalpers and Moser, 2002). Doze mici de radiaţii paliative într-o singură şedinţă de 7-8 Gy pe glanda parotidă este o procedură rapidă, simplă, sigură şi necostisitoare pentru a reduce scurgerea de saliva la pacienţii cu SLA.Intervenţiile chirurgicale cum ar fi nervectomia transtimpanică, ligaturarea ductelor parotide şi relocarea şi excizia glandei submandibulare au avut rezultate satisfăcătoare la copii cu exces de salivă (Burton, 1991; Hockstein et al., 2004). Studii de caz sugerează o eficacitate mai mică la pacienţii cu SLA cu secreţie crescută de mucus gros şi efecte secundare cum ar fi dislocarea mandibulei şi inflamaţia articulatiei (Janzen et al., 1988; Winterholler et al., 2001).Indicaţii de practică clinică corectă1. Tratamentul sialoreei în SLA se va face cu hioscina oral sau transdermic, picături de atropină, gycopyrrolat sau amitriptilină.2. Pacienţilor li se va asigura un dispozitiv mecanic portabil de sucţiune.3. Injectarea toxinei botulinice la nivelul glandei parotide poate fi încercată, însă nu există date suficiente pentru siguranţa şi eficacitatea acesteia pe termen lung şi este încă considerată o manevră experimentală.4. Iradierea glandelor salivare poate fi încercată atunci când eşuează tratamentul farmacologic.5. Intervenţiile chirurgicale nu sunt recomandate.Secreţiile bronşiceCurăţarea secreţiilor trenante poate fi dificilă pentru pacientul cu insuficienţă respiratorie determinând o mare suferintă pentru pacient. Mucoasa cavităţii nazale, laringelui, traheei, căile aeriene bronhice şi plămânul contribuie la existenţa unui flux constant de fluide seroase şi în special mucoase. Stimularea receptorilor colinergici produce secreţii fine seroase în timp ce stimularea receptorilor beta-adrenergici produce secreţii groase, bogate în mucus şi proteine. Un dispozitiv portabil de sucţiune al secreţiilor este foarte folositor pentru a îndepărta secreţiile din căile aeriene superioare (şi excesul de saliva de la nivelul cavităţii bucale). Însă îndepărtarea secreţiilor din căile aeriene inferioare este greu de îndeplinit. Tratamentul cu mucolitice cum ar fi guaifenesina sau N-acetilcisteina, un antagonist al receptorilor beta (cum ar fi metoprololul sau propranololul) şi/sau un bronhodilatator precum ipatropiumul şi/sau teofilina sau chiar furosemidul poate fi de valoare însă nu există studii controlate în SLA (Newall et al., 1996). Dispozitivele mecanice de asistare a tusei (insuflator/exuflator) comparativ cu măştile faciale, au fost foarte eficiente la pacienţii cu SLA, în studii necontrolate (Hanayama et al., 1997; Sancho et al., 2004).Indicaţii de practică clinică corectă1. Învătaţi pacientul şi pe cei care îl îngrijesc tehnica asistării mişcărilor expiratorii folosind un manual de asistenţă a actului de tuse (poate fi făcut şi de un terapeut).2. Asiguraţi-i pacientului un dispozitiv portabil de sucţiune a secreţiilor precum şi un umidificator de cameră.3. Luaţi în considerare folosirea unui agent mucolitic precum N-acetilcisteina 200-400 mg de două ori pe zi.4. Dacă aceste măsuri nu sunt suficiente, încercaţi cu un nebulizator cu soluţie salină şi antagonist de beta receptor şi/sau cu bronhodilatator anti-colinergic şi/sau mucolitic şi/sau furosemid în combinaţie.5. Folosirea unui insuflator/exuflator mecanic poate fi folositor mai ales în cazul în care există o infecţie acută de căi aeriene.6. Miotomia cricofaringiană poate fi de ajutor în cazuri rare în care există episoade frecvente de spasme cricofaringiene şi secreţii bronşice severe.Labilitatea emoţională pseudobulbarăSemnele pseudobulbare cum ar fi plânsul patologic, râsul sau căscatul pot invalida pacientul din punct de vedere social. Labilitatea emoţională apare în cel puţin 50% dintre pacienţii cu SLA şi poate apărea la acei pacienţi care nu prezintă simptome motorii bulbare (Gallagher,1989). Ocazional izbucnirile emoţionale sunt mult mai supărătoare pentru rude şi personalul de îngrijire decât pentru pacient şi tratamentul poate să nu fie necesar. Un studiu randomizat, controlat pentru o combinaţie de dextrometorphan şi quinidina a arătat că aceasta este eficientă în îmbunătăţirea labilităţii emoţionale şi a calităţii vieţii (Brooks et al., 2004). Efectele secundare au apărut la 89% dintre pacienţi şi 24% dintre pacienţi au urmat tratamentul intermitent pe parcursul studiului cu durată de 4 săptămâni.Fluvoxamina (Iannaccone and Ferini-Strambi, 1996), amitriptilina, citalopramul şi chiar dopamina şi litiul au fost testate, cu efecte satisfăcătoare în alte boli neurologice (Schiffer et al., 1985; Andersen et al., 1993). Se pare că nu există un avantaj pentru un anume tratament aşa că trebuie luată în considerare tolerabilitatea, siguranţa şi costul.Indicaţii de practică clinică corectă1. Informaţi pacientul şi rudele acestuia despre faptul că labilitatea emoţională nu este un semn al tulburării dispoziţiei ci este datorată unei leziuni organice la nivelul creierului (Poeck, 1996).2. Va fi tratată numai labilitatea emoţională supărătoare. Dacă tratamentul este considerat necesar este suficientă administrarea unui antidepresiv precum amitriptilina, fluvoxamina sau citalopram.3. O combinaţie de dextrometorphan şi chinidina s-a aratat a fi eficientă într-un studiu de clasa IA, dar trebuie acumulată experienţă asupra efectelor pe termen lung şi tolerabilitate.CrampeleCrampele pot fi un simptom precoce şi supărător în SLA, în special înainte ca pacientul să adoarmă. Studiile de clasa I cu chinină sulfat şi vitamina E (Connolly et al., 1992; Dener et al., 2002) la pacienţii cu crampe la nivelul membrelor inferioare, dar fără SLA, au arătat un efect pozitiv al chininei. În mod empiric masajul, exerciţiul fizic (efectuat seara), hidroterapia, Mg 2+, carbamazepina, diazepamul, fenitoinul, verapamilul, gabapentinul pot diminua crampele musculare.Indicaţii de practică clinică corectă1. Crampele din SLA vor fi tratate cu fizioterapie, exerciţiu fizic şi/sau hidroterapie2. Dacă este necesar crampele din SLA vor fi tratate cu chinina sulfat.3. Mg2+, carbamazepina, fenitoinul, verapamilul, gabapentinul reprezintă o alternativă.SpasticitateaSpasticitatea poate fi un simptom inconfortabil la pacienţii cu SLA. Terapia fizică este vitală şi ajută la reducerea spasticităţii conform studiilor de clasa II B (Drory et al., 2001). Alte modalităţi precum hidroterapia, căldura, frigul, ultrasunetele, stimularea electrică şi în cazuri rare chirurgia, pot fi folosite deşi nu exista studii controlate în ceea ce priveşte folosirea acestor metode în SLA. Într-un studiu de clasa III în care au fost înrolaţi 20 de pacienţi cu leziuni la nivelul măduvei spinale cervicale, folosirea hidroterapiei în bazine încălzite, de trei ori pe săptămână a determinat o scădere semnificativă a severităţii spasticităţii şi o reducere a dozei zilnice de baclofen (Kesiktas et al., 2004). Crioterapia muşchilor faciali a redus spasticitatea şi a facilitat îngrijirea dentară în cazul a 24 de pacienţi cu paralizie cerebrală (dos Santos and Oliveira, 2004). Într-un studiu mic, baclofenul administrat oral (până la 80 mg zilnic) a arătat un efect nesemnificativ în cazul spasticităţii din SLA (Norris et al., 1979).Baclofenul administrat intratecal în cazul a doi pacienţi cu SLA ce prezentau spasticitate refractară la tratament a fost mult mai eficient decât administrat oral şi a îmbunatăţit cu mult calitatea vieţii pacientului (Marquardt and Seifer, 2002). Alte tratamente nu au fost testate oficial în SLA, dar în practica clinică gabapentinul (900-2400 mg/zi), tizanidina (6-24 mg/zi), memantina (10-60 mg/zi), dantrolenul (25-100 mg/zi) şi diazepamul (10-30 mg/zi) au fost folosite având şi rezultate.În studii de caz toxina botulinică de tip A a fost folosită cu succes în tratamentul trismusului şi al stridorului (Winterholler et al., 2002).Indicaţii de practică clinică corectă1. Terapia fizică trebuie să fie disponibilă în mod regulat în cazurile în care există spasticitate semnificativă.2. Hidroterapia cu exerciţii în bazine încălzite cu apă caldă până la 32-34 grade şi crioterapia trebuie luate în considerare.3. Se poate încerca medicaţie antispastică precum baclofenul şi tiazinidina.Depresia, anxietatea şi insomniaDepresia precum şi insomnia apar frecvent în toate stadiile bolii la pacienţii cu SLA (Dengler,1999). Anxietatea poate deveni marcată când apare insuficienţa respiratorie. Cele 4 antidepresive cel mai frecvent folosite în SLA sunt amitriptilina, sertralina, fluoxetina şi paroxetina. Amitriptilina are cel mai bun efect terapeutic şi cele mai mici costuri. Pentru insomnie în cazul pacienţilor cu SLA cele mai folosite sunt amitriptilina şi zolpidemul (Foreshew and Bromberg, 2003). Nu există studii sistematice în ceea ce priveşte anxioliticele în SLA, dar diazepamul oral şi lorazepamul sublingual sunt folositoare.Indicaţii de practică clinică corectă1. Tratamentul depresiei în SLA se va face cu un antidepresiv adecvat, ex. Amitriptilină sau un SSRI.2. Tratamentul insomniei se va face cu amitriptilină sau un hipnotic adecvat (ex. zolpidem, difenhidramina).3. Tratamentul anxietaţii se va face cu bupropion sau benzodiazepine cum ar fi diazepamul tablete sau supozitoare, temesta tablete de 0,5 mg de 2-3 ori pe zi sau lorazepam sublingual.DurereaDurerea apare frecvent în SLA. Unele forme familiale SLA includ durere de tip neuropatic. Nu există tratament specific şi trebuie urmate principiile acceptate. Pot fi folosite opioidele în conformitate cu ghidurile WHO-1990, atunci când medicaţia non-narcotică eşuează (Miller,2001). Tratamentul se începe cu analgezice simple cum ar fi paracetamolul, urmat de opioide simple precum tramadolul, apoi opioide puternice precum morfina sau ketobemidon. Folosirea opioidelor poate fi adecvată când non-narcoticele eşuează şi are avantajul că diminuă dispneea şi anxietatea, însă constipaţia poate deveni o problemă.Indicaţii de practică clinică corectăTratati durerea din SLA conform ghidurilor acceptate.Tromboza venoasăPacienţii cu paralizii ale membrelor inferioare au un risc crescut de a face tromboza venoasă.Indicaţii de practică clinică corectăPot fi folosite fizioterapia, ridicarea membrelor, şosetele compresive. Nu este recomandat tratamentul profilactic cu anticoagulante.6. Testarea genetică şi consiliereaÎn populaţii diferite frecvenţa formei familiale de SLA este raportată ca fiind de 5-10% din toate cazurile de SLA (Tabelul 6) dar poate fi subestimată dintr-o serie de motive (Tabel S2). În prezent au fost descoperite ca fiind implicate în apariţia SLA (Fig 1 şi 2), mutaţiile genei SOD1, VAPB, SETX şi ALSIN. În prezent mutaţiile la nivelul ultimelor trei gene menţionate sunt foarte rare şi analizarea acestora se face în scopuri pur ştiinţifice.Începând cu anul 1993 s-au descoperit 119 mutaţii ale genei SOD1 cu 5 modalităţi de transmitere (Fig 2; http://www.ALSOD.org; Andersen et al., 2003).Cea mai frecventă mutaţie este D90A care în cele mai multe ţări este cu transmisie recesivă, cu un fenotip cu caracter lent progresiv (Andersen et al., 1996). 12 până la 23% dintre formele familiale de SLA şi 2-7% dintre formele sporadice de SLA prezintă o mutaţie SOD1 (Tabel 7). Trebuie subliniat faptul că penetranţa diminuată a bolii nu este rară şi că mutaţia SOD1 poate fi găsită şi în cazurile aparent sporadice de SLA (Tabelul S3 şi S4; Jones et al., 1995). Un test diagnostic la ADN-SOD1 grăbeşte procesul de diagnostic şi poate fi de ajutor pacienţilor cu caracteristici atipice (Andersen et al., 2003) precum şi pentru furnizarea unor informaţii despre prognosticul bolii (Tabelul S5 şi S6; Andersen et al., 1996). Testarea genetică pre-simptomatica (predictivă) trebuie făcută numai rudelor de sânge de gradul I ale pacienţilor ce prezintă mutaţia genei SOD1, testarea fiind făcută strict voluntarilor. Sunt necesar precauţii suplimentare în cazul formei familiale de SLA unde mutaţia este asociată cu o penetranţă scăzută a bolii (Tabel S3) sau cu un prognostic variabil (Tabel S5), înainte de a efectua testarea pre-simptomatică.Tabel 6. Frecvenţa formei familiale de SLA în câteva studii epidemiologice
    Zona de studiu % forma fami- liala de SLA n Anul Bibliografie
    Germania Finlanda centrala SUA Belgia Nova Scotia, Canada Warmland, Suedia Anglia SUA Suedia de nord Sardinia, Italia Jutland, Danemarca Hong Kong Finlanda 13,5 11.6 9.5 8.6 5.8 5.6 5.0 4.9 4.7 4.4 2.7 1.2 0.8 251 36 1200 140 52 89 580 668 128 182 186 84 255 1959 1983 1995 2000 1974 1984 1988 1978 1983 1983 1989 1996 1977 Haberlandt (1959) Murros and Fogelholm (1983). Haverkamp et al. (1995) Thijs et al. (2000) Murray et al. (1974) Gunnarsson and Palm (1984) Li et al. (1988) Rosen (1978) Forsgren et al. (1983) Giagheddu et al. (1983) Hojer-Pedersen et al. (1989) Fong et al. (1996) Jokelainen (1977)
    Tabelul 7. Frecvenţa mutaţiilor genei CuZn-SOD (SOD1) în SLA
    În formele sporadice de SLA 7.3% (3/41) în Italia (Corrado L. et al., personal communication June 2005) 7% (4/56) în Scotia (Jones et al., 1995) 6% (3/48) în Italia (Gellera, 2001) 4% (14/355) în Scandinavia (Andersen et al., 1997) 3% (5/175) în UK (Shaw et al., 1998) 3% (5/155) în Anglia (Jackson et al., 1997) 1.2% (1/87) în Spania (Garcia-Redondo et al., 2002) 0% (0/225) în Italia (Battistini et al., 2005) În formele familiale de SLA 23.5% (12/51) în Scandinavia (Andersen et al., 1997) 23.5% (68/290) în SUA (Cudkowicz et al., 1997) 21% (8/38) în UK (Shaw et al., 1998) 19.7% (14/71) în UK (Orrell et al., 1997) 18% (2/11) în Spania (Garcia-Redondo et al., 2002) 18% (7/39) în Italia (Battistini et al., 2005) 14.3% (10/70) în Franţa (Boukaftane et al., 1998) 12% (9/75) în Germania (Niemann et al., 2004)
    Fară clasificarea dispoziţiei ereditare:7,2% (148/2045) în America de Nord (Andersen et al., 2003)Indicaţii de practică clinică corectă1. Analiza clinică a ADN pentru mutaţia genei SOD 1 trebuie efectuată în cazurile în care există istoric clar de SLA sau în cazurile sporadice de SLA cu fenotipul caracteristic al mutaţiei D90A2. Analiza clinică a ADN pentru mutaţia genei SOD1 nu trebuie efectuată în cazurile de SLA sporadică cu un fenotip clasic tipic.3. Înainte de recoltarea sângelui pentru analiza ADN, pacientul trebuie să primească consiliere genetică. Acordaţi pacientului timp pentru a lua în considerare toate oportunităţile. Analiza ADN nu trebuie facută fără consimţământul pacientului.4. Testarea genetică pre-simptomatică trebuie efectuată la rudele adulte de sânge de gradul I ale pacienţilor cu o mutaţie a genei SOD1 cunoscută. Testarea trebuie făcută numai pe baza voluntariatului (Tabelul S7).5. Rezultatul analizei ADN efectuate asupra pacienţilor şi a rudelor acestora ca parte a unui proiect de cercetare nu trebuie folosite în practică clinică sau relatate unei rude neafectate. De asemenea rezultatele trebuie ţinute într-un dosar separat, nu în fişa medicală a pacientului.7. Ventilaţia non- invazivă şi invazivă la pacienţii cu SLA.Insuficienţa respiratorie la pacienţii cu SLA este determinată în principal de paralizia musculaturii respiratorii sau bulbare şi poate fi agravată de aspiraţie şi bronho-pneumonie (Howard and Orrell, 2002). Unii pacienţi se prezintă cu paralizie toracică şi insuficienţă respiratorie (Tabel 8). Capacitatea vitală (CV) este unul dintre testele cele mai larg disponibile pentru evaluarea funcţiei muşchilor respiratori şi trebuie măsurată regulat în paralel cu evaluarea simptomelor sugestive pentru insuficienţa respiratorie (Leigh et al.,2003). Presiunea de aspiraţie nazală (PAN) poate fi un predictor mult mai precis al insuficienţei respiratorii decât CV, dar nici CV nici PAN nu sunt factori de predicţie sensibili pentru insuficienţa respiratorie cu implicare bulbară severă (Lyall et al.,2001). Oximetria nocturnă poate identifica hipoventilaţia pe parcursul nopţii şi se poate monitoriza şi la domiciliu. Anomaliile la nivelul schimburilor gazoase sanguine (creşterea PCO2) sunt în general depistate în stadiu avansat.Ventilaţia noninvazivă cu presiune pozitivă (VNIPP) şi ventilaţia mecanică invazivă prin traheostoma (VT) sunt folosite pentru a uşura simptomele respiratorii, a îmbunătăţi calitatea vieţii şi a prelungi supravieţuirea. Nu există dovezi clare în ceea ce priveşte momentul sau criteriile de folosire a VNIPP sau VT la pacienţii cu SLA (Tabelul 9). Folosirea ventilaţiei mecanice variază de la o ţară la alta în funcţie de diferenţele culturale şi etnice (Miller et al 1999., Bourke and Gibson.,2004). Posibilitatea de a alege ventilaţia depinde de simptomele legate de hipoventilaţie şi simptomele date de obstrucţia căilor aeriene superioare, secreţiile bronşice şi de factori precum disponibilitatea, costul sau preferinţa pacientului.VNIPP a devenit terapia iniţială preferată pentru a uşura simptomatologia respiratorie la pacienţii cu SLA înaintea VT (Miller et al., 1999; Annane et al., 2000; Leigh et al.,2003; Bourke and Gibson 2004). Este de obicei folosită iniţial pentru suport nocturn intermitent pentru a diminua simptomele hipoventilatiei nocturne (Tabelul 8).Studii observaţionale sugerează că VNIPP îmbunătaţeşte supravieţuirea şi calitatea vieţii (Bourke et al., 2003). Management-ul secreţiilor este un factor major în succesul VNIPP (Leigh et al., 2003, vezi secţiunea secreţiile bronşice).Pe masură ce scade forţa musculaturii respiratorii VNIPP devine de obicei necesară şi pe parcursul zilei şi pacienţii pot deveni dependenţi de ventilaţia continuă. Pacienţii ce nu pot folosi VNIPP ar trebui informaţi de faza terminală a bolii în care pot folosi VT, de azile şi de îngrijirea paliativă. Pacienţii cu pareză flască a musculaturii faciale pot avea dificultăţi în folosirea VNIPP, însă această metodă trebuie propusă pacienţilor cu pareză bulbară de tip central şi cu atrofii uşoare.VT poate fi propusă atunci când tratamentul cu VNIPP nu mai este eficient datorită progresiei bolii sau când pacientul nu poate coopera pentru VNIPP din cauza pierderii tonusului bulbar şi a dificultăţii de a evacua secreţiile (Fig. 3; Miller et al.,1999). VT poate prelungi supravieţuirea cu mulţi ani şi poate fi convenabilă pentru unii pacienţi şi pentru cei care oferă asistenţă medicală şi în aceste cazuri, poate îmbunătăţi calitatea vieţii pacienţilor, deşi unii pacienţi devin incapabili de a comunică, într-un status de 'locked-în' (Leigh et al.,2003). Totuşi, VT la domiciliu este costisitoare şi are un impact semnificativ emoţional şi social asupra pacienţilor şi a însoţitorilor (Cazzolli and Oppenheimer, 1996., Miller et al., 1999). Avantajele şi inconvenientele sunt sintetizate în tabelul 10. O problemă dificilă este oprirea suportului ventilator. Dimorfina administrată parenteral, o benzodiazepină şi un antiemetic trebuie folosite când pacientul decide îndepărtarea suportului ventilator (Miller et al., 1999). Pentru tratamentul simptomatic al dispneei, cu opioide şi/sau oxigen, există evidenţe de clasa IA în cazul cancerului sau bolii pulmonare obstructive cronice (Jennings et al., 2002; Bruera et al., 2003) însă nu există studii controlate în cazul SLA.    ┌────────────┐ ┌─────────────────┐   │Diagnosticul│ │Semne şi simptome│   │ SLA/BNM ├────────────────────►│ respiratorii │   └────┬────┬──┘ └────────┬────────┘        │ │ │        │ │ ▼        │ │ ┌────────────────────┐        │ └─────────────────────────►│Opţiuni de tratament│        │ └───┬────┬───────────┘        │ │ │        │ ┌────────────────────┘ │        │ │ ▼        │ │ ┌─────────────────┐        │ │ │ Iniţiere VNIPP │        │ │ └────────┬────────┘        │ │ │        │ │ ▼        │ │ ┌───────────────────────┐        ▼ │ │ │   ┌────────────────┐ │ ┌───────┴──────┐ ┌────┴─────┐   │ Disfuncţie ├──┼────►│VNIPP nu poate│ │ Declinul │   │ bulbară severă │ │ │fi tolerată │ │ VNIPP │   └──┬───────────┬─┘ │ └──┬───┬───────┘ └────┬─────┘      │ │ │ │ │ │      │ ┌────────┼────┘ │ │ │      │ │ │ │ │ ▼      │ │ ┌─────┼─────────────┘ │ ┌─────────────────────────────────┐      │ │ │ │ │ │● pCO(2) < 50 mm Hg │      │ │ │ ┌──┼─────────────────┼───────┤● pO(2) = 65 mm Hg şi FiO(2) < 30│      │ │ │ │ │ │ │pentru cel puţin 10 h │      │ │ │ │ │ │ └─────────────┬───────────────────┘      │ │ │ │ └───────────┐ │ │      │ │ │ │ │ │ │      ▼ ▼ ▼ ▼ ▼ ▼ │   ┌─────────────┐ ┌───────────────────┐ │   │ Îngrijire │ sau │Ventilaţie invazivă│ │   │ paliativă │◄───────┤ prin traheostomă │◄──────────┘   └─────────────┘ └───────────────────┘Fig. 3 Managementul tulburărilor respiratorii în SLA.Indicaţii de practică clinică corectă1. Simptomele şi semnele de insuficienţă respiratorie (inclusiv simptomele de hipoventilaţie nocturnă) trebuie verificate la fiecare vizită la medic.2. CV este cel mai disponibil şi practic test pentru monitorizarea funcţiei respiratorii. Dacă este posibil CV trebuie măsurată în decubit, în şezut şi în ortostatism.3. PAN poate fi folosită pentru monitorizarea forţei musculaturii respiratorii, mai ales în cazul pacienţilor cu afectare bulbară care nu pot efectua cu acurateţe CV.4. Oximetria nocturnă, disponibilă la domiciliu este recomandată pacienţilor cu simptome de hipoventilaţie nocturnă.5. Semnele şi simptomele de insuficienţă respiratorie trebuie să determine iniţierea discuţiilor despre toate posibilităţile de tratament cum ar fi VNIPP, VT şi despre faza terminală a bolii. Discuţiile începute într-un stadiu precoce al bolii permit o mai bună planificare a intervenţiilor terapeutice. Pacientul trebuie informat asupra caracterului temporar al VNIPP (care este în principal direcţionat spre îmbunătăţirea calităţii vieţii decât spre prelungirea supravieţuirii (contrar cu VT). Asigurarea asistenţei medicale trebuie adaptată la necesităţile pacientului, în continuă schimbare pe parcursul bolii.6. VNIPP trebuie luată în considerare înaintea VT la pacienţii cu insuficienţă respiratorie.7. VT poate să prelungească supravieţuirea cu mai multe luni şi poate să îmbunătăţească calitatea vieţii pacientului, dar are un impact major asupra însoţitorilor, şi va fi luată în considerare numai după discutarea cu pacientul şi însoţitorii acestuia a argumentelor pro şi contra.8. VT neplanificată (de urgenţă) trebuie evitată până la discutarea în prealabil a problemelor ce ţin de ultima fază a bolii şi de îngrijirea paliativă.9. Oxigenoterapia trebuie evitată deoarece poate exacerba retenţia de CO(2) şi uscăciunea gurii.10. Tratamentul medicamentos al dispneei intermitente:- în cazul episoadelor scurte: calmarea anxietăţii, tratament cu lorazepam 0,5-2,5 mg sublingual- în cazul episoadelor lungi de dispnee (>30 minute): se va administra morfina.11. Tratamentul medical al dispneei cronice: se începe cu morfina 2,5 mg administrată oral de 4-6 ori pe zi. În cazul dispneei severe se va administra morfina subcutan sau intravenos. Se începe cu 0,5 mg/h şi se titrează.Tabelul 8. Semne şi simptome de insuficienţă respiratorie la pacienţii cu SLA
    Simptome Semne
    Dispnee la încercarea de a vorbi Ortopneea Trezirile nocturne frecvente Somnolenţa diurnă excesivă Fatigabilitate diurnă Dificultatea de a elimina secreţiile Cefalee la trezire Nicturie Depresie Apetit scăzut Scăderea capacitaţii de concentrare şi/sau a memoriei Tahipnee Folosirea musculaturii respiratorii auxiliare Mişcări paroxistice ale abdomenului Scăderea mişcărilor toracice Tuse uşoară Transpiraţie Tahicardie Scădere în greutate Confuzie, halucinaţii, ameţeală Edem papilar (rar) Sincopa Uscăciunea gurii
    Tabelul 9. Criteriile propuse pentru VNIPP (modificate după Leigh et al., 2003)┌───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐│1. Simptome legate de epuizarea musculaturii respiratorii, cel puţin unul ││ dintre următoarele: ││A Dispnee ││B Ortopnee ││C Tulburări de somn ce nu apar din cauza durerii ││D Cefalee în cursul dimineţii ││E Scăderea capacităţii de concentrare ││F Pierderea apetitului ││G Somnolenţa diurnă excesivă (ESS>9) ││2. Semne şi simptome de epuizare a musculaturii respiratorii ││ (CV fortata<80% sau SNP<40 cm H(2)O) ││3. Existenţa a uneia dintre urmatoarele: ││A Desaturare nocturnă semnificativă evidenţiată prin oximetrie nocturnă, ││ sau ││B Gazele sanguine în cursul dimineţii pCO(2)>6,5 Kpa │└───────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘Tabelul 10. Avantajele şi dezavantajele ventilaţiei invazive prin traheostoma
    1. Avantaje Previne aspiraţia Interfaţă ventilator-pacient mai sigură Capacitatea de a asigura presiuni mai mari de ventilaţie 2. Dezavantaje Generează mai multe secreţii Tulburări de deglutiţie Creşte posibilitatea de aspiraţie Risc crescut de infecţii Fistula traheoesofagiană Stenoza traheală şi traheomalacie Costurile Asistenţa medicală pe 24 ore
    8. Nutriţia enterală la pacienţii cu SLAManagement-ul iniţial al disfagiei la pacienţii cu SLA presupune consiliere asupra dietei, modificarea consistenţei alimentelor şi lichidelor (amestecarea alimentelor, adăugarea de agenţi care diminuă consistenţa lichidelor), prescrierea suplimentelor alimentare bogate în proteine şi calorii precum şi educarea pacientului şi a celor care îi oferă îngrijire în ceea ce priveşte tehnicile de înghiţire şi hrănire, cum ar fi înghiţitul supraglotic şi modificările posturale (Miller et al., 1999; Desport et al., 2000; Heffernan et al., 2004). Flectarea gâtului înainte şi înghiţitul în acest timp pentru a proteja căile aeriene (manevra de ascundere a bărbiei) poate fi folositoare. Unii pacienţi care au dificultăţi la înghiţirea apei plate pot folosi apa carbogazoasă sau lichide reci sau calde. În mod empiric, acesta este în mod particular cazul pacienţilor cu disfagie spastică. Aportul suficient de lichide este de asemenea important pentru a îmbunătăţi exprimarea, pentru a menţine o igiena orală corespunzătoare şi pentru a reduce riscul de constipaţie. Pe masură ce disfagia progresează aceste măsuri devin ineficiente şi este necesară introducerea unui tub pentru hrănire.Trei proceduri preîntâmpină necesitatea pentru intervenţii chirurgicale majore şi anestezie generală: gastrostoma endoscopică percutană (GEP), gastrostoma radiologică percutană (GRP sau GIR, gastrostoma introdusă radiologic) şi sonda nazo-gastrică. GEP este procedura standard pentru nutriţie enterală în SLA şi este disponibilă la scara largă (Despot et al., 2000; Heffernan et al., 2004).Procedura necesită sedare uşoară şi este, din această cauză, primejdioasă la pacienţii cu disfuncţie respiratorie şi/sau într-un stadiu avansat al bolii (Miller et al., 1999; Despot et al., 2000; Heffernan., 2004). Ventilaţia non-invazivă pe parcursul procedurii PEG poate fi convenabilă în cazul pacienţilor cu SLA, care prezintă şi tulburare respiratorie (Heffernan et al., 2004). Momentul în care se practică GEP, este în principal bazat pe simptomatologie, statusul nutriţional şi funcţia respiratorie (Miller et al 1999; Heffernan et al., 2004). Pentru a minimaliza riscurile, datele existente sugerează că GEP trebuie să fie efectuată înainte că CV să scadă sub 50% din valoarea prezisă (Mathus-Vliegen et al., 1994).GRP este o alternativă nouă la GEP la pacienţi cu SLA (Chio et al., 2004b; Heffernan et al.,2004; Shaw et al.,2004). Un avantaj major al GRP este acela că nu necesită sedare astfel fiind mult mai potrivită la pacienţi cu tulburare respiratorie sau aflaţi într-o stare alterată. Rata de succes al procedurii este mai mare decât în cazul GEP (Thoron et al.,2002; Chio et al., 2004B). Însă aceasta procedură, nu este disponibilă la scară largă şi este mai puţin documentată decât GEP.Introducerea SNG este o procedură minoră şi non-invazivă care poate fi efectuată în cazul tuturor pacienţilor cu SLA însă prezintă numeroase dezavantaje care îi limitează uzul (Scott and Austin,1994; Heffernan et al.,2004). Prezenta SNG duce la creşterea secreţiilor orofaringiene şi este asociată cu disconfort nazofaringian, durere şi chiar ulceraţie.Indicaţii de practică clinică corectă1. Disfuncţia bulbară şi statusul nutriţional, sau cel puţin greutatea corporală trebuie verificate la fiecare vizită.2. Pacientul şi soţul/soţia acestuia trebuie îndrumaţi către un dietetician îndată ce a apărut disfagia. Un terapeut specializat poate sfătui pacientul în ceea ce priveşte tehnicile de înghiţire.3. Momentul potrivit pentru GEP/GRP depinde de o abordare individuală luându-se în considerare simptomatologia bulbară, malnutriţia (scadere în greutate mai mult de 10%), funcţia respiratorie şi starea generală a pacientului. Totuşi intervenţia precoce este recomandată.4. Când GEP este recomandată, pacientul şi insoţitorii acestuia trebuie informaţi despre: (i) beneficiile şi riscurile procedurii; (îi) faptul că se va hrăni pe cale bucală atâta timp cât este posibil; (iii) faptul că GEP efectuată în stadii avansate ale bolii poate creşte riscul procedurii.5. Gastrostoma radiologică percutană (GRP ;GIR) este o alternativă corespunzătoare la GEP. Aceasta procedură poate fi folosită că alternativă la GEP în cazul în care aceasta este primejdioasă.6. Tuburile cu diametrul relativ mare (Ex.18-22 Charriere) sunt recomandate atât în cazul GEP cât şi în cazul GRP pentru a preveni obstrucţia tubului.7. Tratamentul profilactic cu antibiotice în ziua intervenţiei poate reduce riscul de infecţie.8. SNG poate fi folosită pentru alimentaţia pe termen scurt când GRP sau GEP nu sunt adecvate.9. Comunicarea în cazul pacienţilor cu SLA.Cele mai mari dificultăţi în comunicare la pacienţii cu SLA sunt rezultatul dizartriei progresive, limbajul rămânând intact însă uneori pot apare şi tulburări de limbaj mai ales la pacienţii cu tulburare cognitivă de tip frontal. Aceasta debutează cu scăderea fluenţei verbale, în cazuri rare ducând la mutism, scăderea abilităţii de a silabisi, dificultate în găsirea cuvintelor şi înţelegerea unor construcţii lexicale complexe (Bak and Hoges, 2004). În cazul altor pacienţi aceste deficienţe sunt subtile şi apar numai în cazul testărilor formale (Cobble,1998). Tulburarea de limbaj poate avea efecte dăunătoare asupra calităţii vieţii pacientului şi asupra celor din jur şi poate face managementul clinic al pacientului, dificil (Cobble 1998; Murphy, 2004).Limbajul trebuie evaluat periodic de un logoped. Scopul managementului tulburărilor de comunicare la pacienţi cu SLA este să optimizeze eficacitatea comunicării pentru cât mai mult timp şi să se concentreze nu numai asupra pacientului ci şi asupra comunicării personale de la partener la partener.Când dizartria progresează utilizarea unui sistem de comunicare alternativă este necesară.Tratamentele de protezare (ridicarea palatului şi/sau augmentarea palatină cu proteza) pot fi folositoare în reducerea vocii nazonate şi îmbunătăţirea articulării.Pentru pacienţii ventilaţi, dispozitivele de comunicare de înaltă tehnologie sunt folositoare.Interfeţele computer -creier, metodele EEG amp; EP (SCP) prin dispozitive de traducere pot fi folosite ca noi modalităţi de comunicare.Indicaţii de practică clinică corectă1. Este recomandată evaluarea periodică (la fiecare 3-6 luni) a comunicării de către un logoped.2. Folosirea unor sisteme de comunicare potrivite (începând de la tabele cu cifre şi cuvinte, până la sintetizatorii computerizaţi) trebuie să fie asigurată.9. Ingrijirea paliativă şi în stadiul terminalAbordarea îngrijirii paliative trebuie înglobată într-un plan de asistenţă medicală pentru pacient şi cei din jur, încă de la momentul diagnosticului (Borasio etal., 2001b; recomandare de clasa III). Îndrumarea precoce a pacientului spre o echipă specializată în asistenţă medicală paliativă este de obicei adecvată.Îngrijirea paliativă în comunitate sau prin intermediul unităţilor specializate poate continua într-un parteneriat cu asistenţa medicală multidisciplinară neurologică.Scopul asistenţei paliative este să crească calitatea vieţii pacientului şi a familiei acestuia prin ameliorarea simptomatologiei, precum şi de a asigura suportul emoţional, psihologic şi spiritual dacă este necesar, îndepărtând obstacolele către un sfârşit liniştit şi sprijinind familia îndurerată (Oliver et al., 2000). Alte aspecte ale asistenţei medicale în stadiul terminal al bolii au fost dezbătute în secţiunile 5,7,8 şi 9.Indicaţii de practică clinică corectă1. Oricând este posibil, oferiţi pacientului informaţii despre îngrijirea paliativă şi îndrumaţi-l pe parcursul bolii către o echipă specializată în domeniu.2. Deschideţi discuţia despre deciziile din stadiul terminal al bolii de fiecare dată când pacientul doreşte acest lucru3. Discutaţi opţiunile în ceea ce priveşte suportul respirator şi problemele ce apar în stadiul terminal al bolii, în cazul în care pacientul a prezentat dispnee, alte simptome de hipoventilaţie (Tabelul 8) sau CV forţată <50%.4. Informaţi pacientul asupra situaţiei legale şi a deciziilor ce trebuie luate precum şi despre numirea unui împuternicit.5. Rediscutaţi cu pacientul despre modalităţile de menţinere în viaţă la fiecare 6 luni.6. Indrumarea precoce a pacientului către unităţi specializate în îngrijirea pacientului sau către echipe specializate în îngrijiri la domiciliu, înainte de stadiul terminal al SLA.7. Luaţi în considerare importanţa problemelor spirituale în ceea ce priveşte calitatea vieţii şi opţiunile de tratament.8. Pentru tratamentul simptomatic al dispneei şi/sau durerii rezistente folosiţi opioizi sau combinaţii ale acestora cu benzodiazepine dacă pacientul prezintă şi anxietate. Titrarea dozelor în pofida simptomatologiei clinice, nu va avea aproape niciodată ca rezultat depresie respiratorie ameninţătoare de viaţă (Sykes and Thorns, 2003, recomandare de clasa IA).9. Pentru tratarea oboselii şi confuziei datorate hipercapniei din stadiile terminale, pot fi folosite neuroleptice (clorpromazina 12,5 mg la 4-12 ore po, iv, ir).10. Se va folosi oxigenoterapie doar dacă este prezenta hipoxia.Evoluţia ulterioarăFiind un sindrom cu incidenţă scăzută şi supravieţuire scurtă, cele mai multe recomandări sunt indicaţii de practică clinică corectă bazate pe consensul experţilor în domeniu. Sunt de preferat studiile clinice randomizate dublu-orb şi acestea sunt necesare urgent pentru a îmbunătăţi managementul SLA.Recomandări de cercetare1. Sunt necesare studii suplimentare pentru a depista mijloace de diagnostic specifice, mai ales în ceea ce priveşte legătura cu mielopatia cervicală, miozita cu incluziuni şi neuropatiile motorii.2. Nu există date în ceea ce priveşte efectul clinicilor multidisciplinare asupra calităţii vieţii sau a povarei asupra asistenţei medicale.3. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma beneficiile clinicilor multidisciplinare şi care să identifice factorii care influenţează rezultatul.4. Studii suplimentare sunt necesare pentru a optimiza tratamentul simptomatic, în special tratamentul crampelor musculare, sialoreei şi al secreţiilor bronşice.5. Sunt necesare urgent criterii mai riguroase pentru folosirea GEP şi GRP, VNIPP şi VT.6. Studii suplimentare care să evalueze efectele GEP/GRP, dispozitivelor de asistare a tusei şi suportului ventilator asupra calităţii vieţii şi supravieţuirii.7. Sunt necesare studii suplimentare care să evalueze tulburarea de limbaj şi tratamentul acesteia la pacienţii cu SLA.8. Sunt necesare studii asupra impactului medico-economic al multor proceduri costisitoare (VNIPP, VP, dispozitive de asistare a tusei, echipamente avansate de comunicare)Aceste ghiduri vor fi actualizate când va fi necesar, dar în nici un caz în mai puţin de 3 ani de la publicareConflicte de interes.Ghidurile prezente au fost redactate fără sprijin financiar extern. Nici unul dintre autori nu a raportat existenţa conflictelor de interes.Material suplimentarUrmătorul material este disponibil online la http:// www. Blackwell-synergy.comTabelul S1 Bolile care pot mima SLA/BNMTabelul S2 Factori care influenţează reprezentarea cazurilor de SLA familială.Tabelul S3 Penetranta bolii în cazul SLA asociată cu mutaţia genei SOD1Tabelul S4 Mutaţia genei SOD1 raportată în cazurile de SLA aparent sporadică.Tabelul S5 Timpul de supravieţuire în cazul mutaţiei genei SOD1 (fără ventilaţie artificială; het, heterozigoti; hom, homozigoti)Tabelul S6 Mutaţia genei SOD1 asociată cu trăsături atipice pentru SLA (sindromul de durere neuropatică, tulburări ale vezicii urinare)Tabelul S7 Ghidurile pentru testarea genetică presimptomatică în SLA.BibliografieAbrahams S, Goldstein LH, Kew JJ et al. (1996). Frontal lobe dysfunction în amyotrophic lateral sclerosis. A PET study.Brain 119:2105-2120.Ackerman GM, Oliver D (1997). Psychosocial support în an outpatient clinic. Palliat Med 11:167-168.Aggarwal A, Nicholson G (2002). Detection of preclinical motor neurone loss în SOD1 mutation carriers using motor unit number estimation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 73:199-201.Andersen G, Vestergaard K, Riis JO (1993). Citalopram for post-stroke pathological crying. Lancet 342:837-839.Andersen PM, Forsgren L, Binzer M et al. (1996). Autosomal recessive adult-onset ALS associated with homozygosity for Asp90Ala CuZn-superoxide dismutase mutation. A clinical and genealogical study of 36 patients. Brain 119:1153-1172.Andersen PM, Nilsson P, Keranen M-L et al. (1997). Phenotypic heterogeneity în MND-patients with CuZn superoxide dismutase mutations în Scandinavia. Brain 10:1723-1737.Andersen PM, Gronberg H, Franzen L, Funegard U (2001). External radiation of the parotid glands significantly reduces drooling în patients with motor neurone disease with bulbar paresis. J Neurol Sci 191:111-114.Andersen PM, Sims KB, Xin WW et al. (2003). Sixteen novel mutations în the gene encoding CuZn-superoxide dismutase în ALS. Amyotrop Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2:62-73.Annane D, Chevrolet JC, Chevret S, Raphael JC (2000). Nocturnal mechanical ventilation for chronic hypoventilation în patients with neuromuscular and chest wall disorders. Cochrane Database Syst Rev (2):CD001941.Bak TH, Hodges JR (2004). The effects of motor neurone disease on language: further evidence. Brain Lang 89:354-361.Battistini S, Giannini F, Greco G et al. (2005). SOD1 mutations în amyotrophic lateral sclerosis: results from a multicenter Italian study. J Neurol 252:782-788.Belsh JM, Schiffman PL (1990). Misdiagnosis în patients with amyotrophic lateral sclerosis. Arch Intern Med 150:2301-2305.Bensimon G, Lacomblez L, Meininger V et al. (1994). A controlled trial of riluzole în amyotrophic lateral sclerosis. ALS/Riluzole Study Group. N Engl J Med 330:585-591.Bobowick AR, Brody JA (1973). Epidemiology of motorneuron diseases. N Engl J Med 288:1047-1055.Borasio GD, Sloan R, Pongratz DE (1998). Breaking the news în amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 160(Suppl.1):S127-S133.Borasio GD, Shaw PJ, Hardiman O, Ludolph AC, Sales Luis ML, Silani V, for the European ALS Study Group (2001a). Standards of palliative care for patients with amyotrophic lateral sclerosis: results of a European survey. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2:159-164.Borasio GD, Voltz R, Miller RG (2001b). Palliative care în amyotrophic lateral sclerosis. Neurol Clin 19:829-847.Boukaftane Y, Khoris J, Moulard B et al. (1998). Identification of six novel SOD1 gene mutations în familial amyotrophic lateral sclerosis. Can J Neurol Sci 25:192-196.Bourke SC, Gibson GJ (2004). Non-invasive ventilation în ALS: current practice and future role. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:67-71.Bourke SC, Bullock RE, Williams TL, Shaw PJ, Gibson GJ (2003). Noninvasive ventilation în ALS: indications and effect on the quality of life. Neurology 61:171-177.Brainin M, Barnes M, Baron J-C et al. (2004). Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations 2004. Eur J Neurol 11:577-581.Bromberg M (1999). Accelerating the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Neurologist 5:63-74.Brooks BR, Belden DS, Roelke K et al. (2001). Survival în Non-Riluzole treated ALS patients is identical before and since 1996: a clinic-based epidemiological study. Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders 2(Suppl.2):60-61 (abstract P15).Brooks BR, Miller RG, Swash M et al. (2000). El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 1:293-299.Brooks BR, Thisted RA, Appel SH et al. (2004). Treatment of pseudobulbar affect în ALS with dextromethorphan/quinidine: a randomized trial. The AVP-923 ALS Study Group. Neurology 63:1364-1370.Bruera E, Sweeney C, Willey J et al. (2003). A randomized controlled trial of supplemental oxygen versus air în cancer patients with dyspnea. Palliat Med 17:659-663.Brugman F, Wokke JH, Vianney de Jong JM, Franssen H, Faber CG, Van den Berg LH (2005). Primary lateral sclerosis as a phenotypic manifestation of familial ALS. Neurology 64:1778-1779.Burton MJ (1991). The surgical management of drooling. Dev Med Child Neurol 33:1110-1116.Camp-Bruno JA, Winsberg BF, Green-Parsons AR, Abrams JP (1989). Efficacy of benztropine therapy for drooling. Dev Med Child Neurol 31:309-319.Cazzolli PA, Oppenheimer EA (1996). Home mechanical ventilation for amyotrophic lateral sclerosis: nasal compared to tracheostomy-intermittent positive pressure ventilation. J Neurol Sci 139(Suppl.):123-128.Chio A (1999). Survey: an international study on the diagnostic process and its implications în amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol 246(Suppl. 3):III1-5.Chio A, Silani V, Italian ALS Stud Group (2001). ALS care în Italy: a nationwide study în neurological centres. J Neurol Sci 191:145-150.Chio A, Moral G, Balzarino C, Mutani R (2004a). Interdisciplinary ALS Centres: effect of survival and use of health services în a population-based survey. Neurology 62(5):S23.003 (Abstract).Chio A, Galletti R, Finocchiaro C et al. (2004b). Percutaneous radiological gastrostomy: a safe and effective method of nutritional tube placement în advanced ALS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75:645-647.Cobble M (1998). Language impairment în motor neurone disease. J Neurol Sci 160(Suppl. 1):S47-52.Connolly PS, Shirley EA, Wasson JH, Nierenberg DW. (1992). Treatment of nocturnal leg cramps. A crossover trial of quinine vs vitamin E. Arch Intern Med 152:1877-1880.Cudkowicz ME, McKenna-Yasek D, Sapp PE et al. (1997). Epidemiology of mutations în superoxide dismutase în amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 41:210-221.Damian D, Tattersall MHN (1991). Letters to patients: improving communication în cancer care. Lancet 338:923- 925.Davenport RJ, Swingler RJ, Chancellor AM, Warlow CP (1996). Avoiding false positive diagnoses of motor neuron disease: lessons from the Scottish Motor Neuron Disease Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 60:147-151.Davies E, Hopkins A (1997). Good practice în the management of adults with malignant cerebral glioma: clinical guidelines. Working Group. Br J Neurosurg 11:318-330.Dengler R (1999). Current treatment pathways în ALS: a European perspective. Neurology 53:S4-10.Desport JC, Preux PM, Truong CT, Courat L, Vallat JM, Couratier P (2000). Nutritional assessment and survival în ALS patients. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 1:91-96.Diener HC, Dethlefsen U, Dethlefsen-Gruber S, Verbeek P (2002). Effectiveness of quinine în treating muscle cramps: a double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicenter trial. Int J Clin Pract 56:243-246.Dogu O, Apaydin D, Sevim S et al. (2004). Ultrasound-guided versus _blind_intraparotid injections of botulinum toxin-A for the treatment of sialorrhoea în patients with Parkinson's disease. Clin Neurol Neurosurg 106:93-96.Doyle D (1996). Breaking bad news. J R Soc Med 89:590-591. Drory VW, Goltsman E, Renik JG et al. (2001). The value of muscle exercise în patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 191:133-137.Evangelista T, Carvalho M, Conceicao I, Pinto A, de Lurdes M, Luis ML (1996). Motor neuropathies mimicking amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease. J Neurol Sci 139(Suppl.):95-98.Fong KY, Yu YL, Chan YW et al. (1996). Motor neuron disease în Hong Kong Chinese: Epidemiology and clinical picture. Neuroepidemiology 15:239-245.Forsgren L, Almay BG, Holmgren G, Wall S (1983). Epidemiology of motor neuron disease în northern Sweden. Acta Neurol Scand 68:20-29.Forshew DA, Bromberg MB (2003). A survey of clinicans_practice în the symptomatic treatment of ALS. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 4:258-263.Gallagher JP (1989). Pathologic laughter and crying în ALS: a search for their origin. Acta Neurol Scand 80:114-117.Garcia-Redondo A, Bustos F, Juan Y, Seva B et al. (2002). Molecular analysis of the superoxide dismutase 1 gene în Spanish patients with sporadic or familial amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve 26:274-278. Notă *) Gasser T, Dichgans M, Finsterer J et al. (2001). EFNS task force on molecular diagnosis of neurologic disorders. Part 1. Eur J Neurol 8:299-314.Gellera C (2001). Genetics of ALS în Italian families. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2(Suppl. 1):S43-46.Giagheddu M, Puggioni G, Masala C et al. (1983). Epidemiologic study of amyotrophic lateral sclerosis în Sardinia, Italy. Acta Neurol Scand 68:394-404.Giess R, Naumann M, Werner E et al. (2000). Injections of botulinum toxin A into the salivary glands improve sialorrhoea în amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 69:121-123.Gunnarsson L-G, Palm R (1984). Motor neuron disease and heavy labour: an epidemiological survey of Varmland county, Sweden. Neuroepidemiology 3:195-206.Hojer-Pedersen E, Christensen PB, Jensen NB (1989). Incidence and prevalence of motor neuron disease în two Danish counties. Neuroepidemiology 8:151-159.Haberlandt WF (1959). Genetic aspects of amyotrphic lateral sclerosis and progressive bulbar paralysis. Acta Genet Med Gemellol (Roma) 8:369-373.Hanayama K, Ishikawa Y, Bach JR (1997). Amyotrophic lateral sclerosis: successful treatment of mucous plugging bymechanical insufflation-exsufflation. Am J Phys Med Rehabil 76:338-339.Harriman M, Morrison M, Hay J et al. (2001). Use of radiotherapy for control of sialorrhea în patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Otolaryngol 30:242-245.Haverkamp LJ, Appel V, Appel SH (1995). Natural history of amyotrophic lateral sclerosis în a database population. Validation of a scoring system and a model for survival prediction. Brain 118:707-719.Heffernan C, Jenkinson C, Holmes T et al. (2004). Nutritional management în MND/ALS patients: an evidence based review. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:72-83.Hockstein NG, Samadi DS, Gendron K, Handler SD (2004). Sialorrhea: a management challenge. Am Fam Physician 69:2628-2634. Notă *) Howard RS, Orrell RW (2002). Management of motor neurone disease. Postgrad Med J 78:736-741.Hyson HC, Johnson AM, Jog MS (2002). Sublingual atropine for sialorrhea secondary to parkinsonism: a pilot study. Mov Disord 17:1318-1320.Iannaccone S, Ferini-Strambi L (1996). Pharmacologic treatment of emotional lability. Clin Neuropharmacol 19:532- 535.Ince PG, Lowe J, Shaw PJ (1998). Amyotrophic lateral sclerosis: current issues în classification, pathogenesis andmolecular pathology. Neuropathol Appl Neurobiol 24:104-117.Jackson M, Al-Chalabi A, Enayat ZE, Chioza B, Leigh PN, Morrison KE (1997). Copper/zinc superoxide dismutase 1 and sporadic amyotrophic lateral sclerosis: analysis of 155 cases and identification of a novel insertion mutation. Ann Neurol 42:803-807.Janzen VD, Rae RE, Hudson AJ (1988). Otolaryngologic manifestations of ALS. J Otolaryngology 17:41-42. Notă *) Jennings AL, Davies AN, Higgins JP, Gibbs JS, Broadley KE (2002). A systematic review of the use of opioids în the management of dyspnoea. Thorax 57:939-944.Jokelainen M (1977). Amyotrophic lateral sclerosis în Finland.II: Clinical characteristics. Acta Neurol Scand 56:194-204.Jones CT, Swingler RJ, Simpson SA, Brock DJ (1995). Superoxide dismutase mutations în an unselected cohort of Scottish amyotrophic lateral sclerosis patients. J Med Genet 32:290-292.Kesiktas N, Paker N, Erdogan N, Gulsen G, Bicki D, Yilmaz H (2004). The use of hydrotherapy for the management of spasticity. Neurorehabil Neural Repair 18:268-273.Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN et al. (1996). Doseranging study of riluzole în amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis/Riluzole Study Group II. Lancet. 347:1425-1431.Lee JRJ, Annegers JF, Appel S (1995). Prognosis of ALS and the effects of referral selection. J Neurol Sci 132:207-215. Notă *) Leigh PN, Abrahams S, Al-Chalabi A et al. (2003). The management of motor neurone disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 70(Suppl. IV):iv32-iv47.Li TM, Day SJ, Alberman E, Swash M (1986). Differential diagnosis of motoneurone disease from other neurological condiţions. Lancet 2:731-733.Li T-M, Alberman E, Swash M (1988). Comparison of sporadic and familial disease amongst 580 cases of motor neuron disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 51:778-784.Lima A, Evangelista T, de Carvalho M (2003). Increased creatine kinase and spontaneous activity on electromyography, în amyotrophic lateral sclerosis. Electromyogr Clin Neurophysiol 43:189-192.Lind SE, Good MD, Seidel S, Csordas T, Good BJ (1989). Telling the diagnosis în cancer. J Clin Oncol 7:583-589.Lyall RA, Donaldson N, Polkey MI, Leigh PN, Moxham J (2001). Respiratory muscle strength and ventilatory failure în amyotrophic lateral sclerosis. Brain 124:2000-2013.Marquardt G, Seifert V (2002). Use of intrathecal baclofen for treatment of spasticity în amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 72:275-276.Mathus-Vliegen LM, Louwerse LS, Merkus MP, Tytgat GN, Vianney de Jong JM (1994). Percutaneous endoscopic gastrostomy în patients with amyotrophic lateral sclerosis and impaired pulmonary function. Gastrointest Endosc 40:463-469.McCluskey L, Casarett D, Siderowf A (2004). Breaking the news: a survey of ALS patients and their caregivers. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:131-135.Meininger V (1999). Getting the diagnosis right: beyond El Escorial. J Neurol 246(Suppl. 3):III10-III15.Mier RJ, Bachrach SJ, Lakin RC, Barker T, Childs J, Moran M (2000). Treatment of sialorrhea with glycopyrrolate: a double-blind, dose-ranging study. Arch Pediatr Adolesc Med 154:1214-1218.Miller RG (2001). Examining the evidence about treatment în ALS/MND. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2:3-7. Notă *) Miller RG, Rosenberg JA, Gelinas DF et al. (1999). Practice parameter: the care of the patient with amyotrophic lateral sclerosis (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology: ALS Practice Parameters Task Force. Neurology 52:1311-1323.Miller RG, Mitchell JD, Lyon M, Moore DH (2002). Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev (2):CD001447.Murphy J (2004). Communication strategies of people with ALS and their partners. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:121-126.Murray TJ, Pride S, Haley G (1974). Motor neuron disease în Nova Scotia. CMAJ 110:814-817.Murros K, Fogelholm R (1983). Amyotrophic lateral sclerosis în middle-Finland: an epidemiological study. Acta Neurol Scand 67:41-47.Newall AR, Orser R, Hunt M (1996). The control of oral secretions în bulbar ALS/MND. J Neurol Sci 139(Suppl.): 43-44.Niemann S, Joos H, Meyer T et al. (2004). Familial ALS în Germany: origin of the R115G SOD1 mutation by a founder effect. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75:1186- 1188.Norris FH Jr, U KS, Sachais B, Carey M. (1979). Trial of baclofen în amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 36:715-716.Oliver D, Borasio GD, Walsh D, eds. (2000). Palliative Care în Amyotrophic Lateral Sclerosis. Oxford University Press, Oxford.Orrell RW, Habgood JJ, Gardiner I et al. (1997). Clinical and functional investigation of 10 missense mutations and a novel frameshift insertion mutation of the gene for copperzinc superoxide dismutase în UK families with amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 48:746-751.Poeck K (1996). Pathologisches lachen und weinen bei bulber amyotrophischer lateralsklerose. Dtsch Med Wochenschr 94:310-314.Porta M, Gamba M, Bertacchi G, Vaj P (2001). Treatment of sialorrhoea with ultrasound guided botulinum toxin A injection în patients with neurological disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry 70:538-540.Rosen AD (1978). Amyotrophic lateral sclerosis. Clinical features and prognosis. Arch Neurol 35:638-642.Ross MA, Miller RG, Berchert L et al. (1998). Towards earlier diagnosis of ALS. Revised criteria. Neurology 50:768-772.Sancho J, Servera E, Diaz J, Marin J (2004). Efficacy of mechanical insufflationexsufflation în medically stable patients with amyotrophic lateral sclerosis. Chest 125:1400-1405.dos Santos MT, de Oliveira LM (2004). Use of cryotherapy to enhance mouth opening în patients with cerebral palsy. Spec Care Dentist 24:232-234.Schiffer RB, Herndon RM, Rudick RA (1985). Treatment of pathological laughing and weeping with amitriptyline. N Engl J Med 312:1480-1482.Scott AG, Austin HE (1994). Nasogastric feeding în the management of severe dysphagia în motor neurone disease. Palliat Med 8:45-49.Shaw CE, Enayat ZE, Chioza BA et al. (1998). Mutations în all five exons of SOD-1 may cause ALS. Ann Neurol 43:390- 394.Shaw AS, Ampong MA, Rio A, McClure J, Leigh PN, Sidhu PS (2004). Entristar skin-level gastrostomy tube: primary placement with radiologic guidance în patients with amyotrophic lateral sclerosis. Radiology 233:392-399.Stalpers LJ, Moser EC (2002). Results of radiotherapy for drooling în amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 58:1308.Sykes N, Thorns A (2003). The use of opioids and sedatives at the end of life. Lancet Oncol 4:312-318.Talmi YP, Finkelstein Y, Zohar Y (1989). Reduction of salivary flow în amyotrophic lateral sclerosis with Scopoderm TTS. Head Neck 11:565.Talmi YP, Finkelstein Y, Zohar Y. (1990). Reduction of salivary flow with transdermal scopolamine: a four-year experience. Otolaryngol Head Neck Surg 103:615-618.Tan EK, Lo YL, Seah A, Auchus AP (2001). Recurrent jaw dislocation after botulinum toxin treatment for sialorrhoea în amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 190:95-97.Thijs V, Peeters E, Theys P, Matthijs G, Robberecht W (2000). Demographic characteristics and prognosis în a Flemish amyotrophic lateral sclerosis population. Acta Neurol Belg 100:84-90.Thornton FJ, Fotheringham T, Alexander M, Hardiman O, McGrath FP, Lee MJ (2002). Amyotrophic lateral sclerosis: enteral nutrition provision-endoscopic or radiologic gastrostomy?Radiology 224:713-717.Traynor BJ, Codd MB, Corr B, Forde C, Frost E, Hardiman O (2000). Amyotrophic Lateral sclerosis mimic syndromes. Arch Neurol 57:109-113.Traynor BJ, Alexander M, Corr B et al. (2003a). Effects of a multidisciplinary ALS clinic on survival. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74:1258-1261.Traynor BJ, Alexander M, Corr B, Frost E, Hardiman O (2003b). An outcome study of riluzole în amyotrophic lateral sclerosis - a population-based study în Ireland, 1996-2000. J Neurol 250:473-479.Turner MR, Bakker M, Sham P, Shaw CE, Leigh PN, Al-Chalabi A (2002).Prognostic modelling of therapeutic interventions în amyotrophic lateral sclerosis.Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 3:15-21.Wilbourn AJ (1998). Clinical neurophysiology în the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis: the Lambert and the El Escorial criteria. J Neurol Sci 160(Suppl. 1):S25-29.Winterholler MG, Erbguth FJ, Wolf S, Kat S (2001). Botulinum toxin for the treatment of sialorrhoea în ALS: serious side effects of a transductal approach. J Neurol Neurosurg Psychiatry 70:417-418.Winterholler MG, Heckmann JG, Hecht M, Erbguth FJ (2002). Recurrent trismus and stridor în an ALS patient: successful treatment with botulinum toxin. Neurology 58:502-503.-------