GHID din 2 septembrie 2009de diagnostic și tratament al cancerului de col uterin
EMITENT
  • MINISTERUL SĂNĂTĂȚII
  • Publicat în  MONITORUL OFICIAL nr. 608 bis din 3 septembrie 2009



    Notă
    Aprobat prin ORDINUL nr. 1.059 din 2 septembrie 2009, publicat în Monitorul Oficial nr. 608 din 3 septembrie 2009.
    RESPONSABIL: Prof. Dr. Rodica Anghel, Presedinte Comisia de Oncologie a Ministerului SănătățiiGrupul de lucru pentru elaborarea acestui ghid a fost alcătuit din: Prof. Dr. Viorica Nagy[1,2], Conf. Dr. Alin Rancea[1,2], Dr. Ovidiu Coza[1,2], Dr. Gabriel Kacso[1,2], Dr. Brandusa Aldea, Dr. Alexandru Eniu (UMF "Iuliu Hatieganu" Cluj-Napoca, Institutul Oncologic "Prof. Dr. Ion Chiricuta" Cluj-Napoca)Revizia a fost realizata de doi experti: Prof. Dr. Rodica Anghel - medic oncolog medical și radioterapeut, Conf. Dr. Lucian Miron - medic oncolog medical1. INTRODUCEREPe plan mondial cancerul de col uterin ocupa locul doi (după cancerul mamar) în cadrul tumorilor maligne la femei, reprezentând 6% din totalul cancerelor la femei. Introducerea în SUA și tarile din vestul Europei a programului de screening, constand în examenul clinic și citologia cervicala, a determinat reducerea considerabila a morbiditatii și mortalitatii prin cancer de col uterin. Continua însă sa reprezinte una din principalele cauze de deces prin cancer la femei în tarile din America Latina, Africa, India și estul Europei.În România cancerul de col uterin reprezinta 15% din totalul tumorilor maligne, fiind pe primul loc în cadrul cancerelor genitale feminine (aprox. 67% din cancerele sferei genitale) și a doua cauza de deces prin cancer la femei.Studii epidemiologice au demonstrat, ca incidența cancerului de col uterin este semnificativ mai crescuta la femeile cu status socio-economic scăzut, cu debut precoce a vietii sexuale, promiscuitate sexuala, sarcini, nasteri multiple și la fumatoare.Principalul factor etiologic al cancerului de col uterin și al precursorilor săi este virusul Papilloma uman (HPV). HPV, detectat prin tehnologie moleculara, este prezent în aprox. 90% a cancerelor invazive ale colului uterin și a leziunilor sale precursoare. Pe baza diferentelor structurale ADN sunt descrise peste 70 tipuri virale. Tipurile 6, 11, 42, 43, 44 au un risc oncogen scăzut și sunt asociate cu condyloma acuminatum și unele cazuri de LGSIL, dar foarte rar cu cancerul invaziv. Tipurile 16, 18, 31, 45, 56, au un risc oncogen crescut și sunt obisnuit detectate în HGSIL și cancerul invaziv. Tipurile 33, 35, 39, 51, 52, au un risc oncogen intermediar și sunt asociate cu HGSIL, dar neobisnuit cu cancerul invaziv.Infectia HPV este contactata la debutul vietii sexuale. Aproximativ 80 % din femei vor face o infectie HPV tranzitorie fără a dezvolta o displazie (CIN) și vor elimina virusul. La aproximativ 20 % din femeile infectate vor apare leziuni displazice (CIN). Marea majoritate a acestor femei vor epura virusul și leziunile CIN vor regresa. Pentru a putea progresa către o leziune neoplazica infectia HPV trebuie să aibă un caracter persistent.Originea carcinomului spinocelular al colului uterin în majoritatea cazurilor este la nivelul jonctiunii scuamo-cilindrice. Evoluția naturala este de lunga durata, 10-15 ani, de la displazia usoara spre carcinomul în situ și apoi carcinomul invaziv. Tumora poate invada fundurile de sac vaginale și vaginul, corpul uterin, tesuturile paracervicale și parametriale, iar în fazele avansate vezica urinara și rectul. Extinderea limfatica poate interesa limfaticele paracervicale și parametriale, ganglionii iliaci externi, obturatori, hipogastrici, iliaci comuni și paraaortici.Localizarea cea mai frecventa a metastazelor hematogene este plamanul, ficatul și scheletul.Incidența metastazelor la distanta crește cu stadiul: de la 3% în stadiul IA la 75% în stadiul IV A.Prognosticul cancerului de col uterin este strans corelat cu extinderea bolii în momentul stabilirii diagnosticului. Principalii factori de prognostic sunt: stadiul și volumul tumorii, invazia ganglionara pelvina și para-aortica, tipul histologic și gradul de malignitate, invazia vasculara și limfatica. Alti factori prognostici sunt: vârsta, valoarea preterapeutică a hemoglobinei și comorbiditatile.Cancerul de col uterin are în general un prognostic bun, supravietuirea la 5 ani fiind de 100% în stadiul 0,91% în stadiul I, 83 % în stadiul II A, 66% în stadiul II B, 45% în III A, 36% în III B și 10-14% în stadiul IV. Din acest motiv obiectivul principal al tratamentului cancerului de col uterin este curativ (asigurarea controlului loco-regional), cu excepția stadiului IV, în care tratamentul este paleativ.Intrucat cancerul colului uterin are o lunga perioada de evolutie sub forma unor leziuni precursoare, depistarea și tratarea leziunilor precursoare reprezinta o măsura extrem de eficienta de prevenire a cancerului de col invaziv.2. CRITERII DE DIAGNOSTIC ȘI STADIALIZARE BILANT PRETERAPEUTIC2.1. DIAGNOSTICUL LEZIUNILOR PREINVAZIVEDepistarea precoce, în faza preinvazivă a leziunilor colului uterin și tratarea adecvata contribuie la reducerea prevalentei cancerului invaziv și scaderea mortalitatii.2.1.1. ScreeningSe recomanda efectuarea examenului citologic de la vârsta de 18 ani până la 65 ani. După 3 examinari citologice consecutive anuale normale, examinarile citologice se recomanda a fi efectuate la interval de 2-3 ani. După vârsta de 65 ani, dacă mai multe examinari consecutive anuale sunt normale, screeningul poate fi intrerupt.2.1.2. Examenul citologicExista mai multe sisteme de clasificare a citologiei cervicale.
    Sistemul Bethesda(TBS)*Sistemul Displazie/CINSistemul Papanicolau
    Negativ pentru leziuni intraepiteliale sau malignitateClasa I-II
    Anomalii celulare epiteliale
    Celule scuamoase
    ASC
    ASC-US
    ASC-HDisplazie moderată sau severă (CIN I, CIN II)
    LGSILDisplazie ușoară (CIN I și Atipia condilomatoasă)Clasa III
    HGSILDisplazie moderată (CIN II)Clasa III
    Displazie severă (CIN III)Clasa IV
    Carcinom scuamos invazivCarcinom scuamos invazivClasa V
    Celule glandulare
    AGC
    AdenocarcinomAdenocarcinomClasa V
    * New Bethesda 2001 Classification System * Legenda: ASC: Atypical Scuamous Cells (celule scuamoase atipice) ASC-US: Atypical Scuamous Cells of Undetermined Significance (celule scuamoase atipice cu semnificație nedeterminata) ASC-H : High grade lesions must be excluded (leziunile de grad ridicat trebuie excluse) LGSIL : Low Grade Scuamous Intraepithelial Lesion (leziune spinocelulara intraepitelială de grad redus) HGSIL : High Grade Scuamous Intraepithelial Lesion (leziune spinocelulara intraepitelială de grad ridicat) AGC : Atypical Glandular Cells (celule glandulare atipice)  +  Comentarii la Sistemul Bethesda, 2001.1. Formularea "Negativ pentru leziuni intraepiteliale sau malignitate" a inlocuit vechile formulari: "în limite normale" și "modificari celulare benigne". Descrierea citologica trebuie să specifice prezenta sau absenta anomaliilor celulare epiteliale, originea lor (scuamoasa sau glandulara), precum și prezenta unor microorganisme ce sugereaza un potențial infectios (Trichomonas, Candida, Actinomyces).2. Categoria ASC (Atypical Scuamous Cells) a fost divizata în două categorii: una cu semnificație necunoscuta (ASC-US) și alta în care leziunile de grad înalt trebuie excluse (ASC-H). Valoarea predictiva pozitiva a ASC-H este mult mai mare decat a ASC-US, 24-40 % din ASC-H fiind de fapt CIN III și CIN II.3. Formularea AGUS a fost inlocuita cu AGC.  +  StandardSistemul Bethesda (TBS) și Papanicolau.  +  OptiuniSistemul de clasificare Papanicolau a citologiei cervicale a fost inlocuit de sistemul Bethesda, introdus în 1988. La ora actuala acest sistem nu este inca unanim folosit de către citologi și ginecologi, dar are o larga acceptabilitate și o progresiva extindere.Sistemul CIN/ Displazie.Pacientelor cu citologie anormala, fără leziune macroscopica cervicala li se recomanda examinare colposcopica și biopsie. Dacă examenul colposcopic nu evidentiaza modificari patologice sau dacă nu se vizualizeaza întreaga jonctiune scuamo-cilindrică - pacientelor cu citologie anormala li se efectueaza un chiuretaj endocervical. Dacă nici chiuretajul endocervical nu evidentiaza o leziune care să explice citologia anormala, se recurge la o conizatie, care are acuratete superioara chiuretajului.
    2.1.3. Colposcopia și biopsiaColposcopia poate evalua în mod adecvat exocervixul și portiunea endocervicală adiacenta zonei de tranzitie scuamo-cilindrice. Biopsia ghidata colposcopic și chiuretajul endocervical ofera un diagnostic sigur la majoritatea pacientelor.La unele paciente colposcopia nu este suficienta. Se considera inadecvata, dacă:1. zona de tranzitie nu se vizualizeaza complet2. leziunea vizibila se extinde în canalul endocervical3. chiuretajul endocervical evidentiaza fragmente de displazie4. exista discordanta între diversele metode de diagnostic.În toate aceste cazuri se indica conizatia.2.1.4. ConizațiaConizația este indicată în urmatoarele situații:4. Citologia exfoliativă evidentiaza o leziune displazica persistenta (LG-SIL, ASC-US, ASC-H), dar colposcopia nu poate evidentia întreaga leziune sau jonctiunea scuamo-cilindrică.5. În orice leziune de tip HG-SIL, ASC-H;6. Biopsia ghidata evidentiaza carcinom în situ sau microinvaziv7. Discordanta între chiuretajul endocervical, citologie și colposcopie;8. Citologic se suspecteaza adenocarcinom în situConizația poate constitui în acelasi timp un act diagnostic și terapeutic pentru pacientele cu HSIL și carcinom în situ.
    2.2. DIAGNOSTICUL CARCINOMULUI INVAZIV2.2.1. Examenul clinicExamenul ginecologic consta din inspecția și palparea organelor pelvine, incluzând ca etape obligatorii examenul cu valvele, tuseul vaginal și rectal2.2.2. Biopsia diagnostica  +  StandardOrice leziune macroscopica de la nivelul colului trebuie biopsiată pentru confirmarea histologica a diagnosticului. Se biopsiaza fiecare zona suspecta a colului și vaginului.  +  OptiuniDeoarece posibilitatea extensiei craniale a tumorii modifica planul terapeutic - se poate recomanda chiuretajul biopsic de la nivelul canalului endocervical și a endometrului.2.3. BILANTUL PRETERAPEUTIC IN CANCERUL INVAZIV AL COLULUI UTERIN2.3.1. Examenul clinic  +  StandardExamenul clinic, constand din examenul vaginal și rectal - este recomandat a fi efectuat de către doi examinatori. Pacientele candidate pentru radioterapie sunt examinate de către un ginecolog și un radioterapeut.  +  OptiuniAvând în vedere avantajul examinarii clinice de către mai mulți examinatori și a beneficiului adus de relaxarea musculaturii, se recomanda efectuarea examinarii sub anestezie generală.2.3.2. Examinari complementare  +  Standardcistoscopie - în stadiile II B, III și IV A  +  Optiuni● cistoscopie - în stadiile IB și IIA cu tumora voluminoasa● rectoscopie: - în prezenta simptomatologiei rectale● în stadiul IV A2.3.3. Examinari de laborator  +  Standard● hemoleucograma● uree, creatinina serica● glicemie● probe hepatice● examen sumar de urina  +  Optional:● - în tumorile epidermoide: markerul tumoral SCC2.3.4. Examinari imagistice  +  Standard● radiografie pulmonara● urografie i.v. - pentru evidentierea modificarilor renale: staza, hidronefroza, rinichi nefunctional  +  Optiuni● Tomografie computerizata (CT) cu substanța de contrast i.v. - evidentiaza modificările aparatului urinar (poate inlocui urografia), precum și ganglionii pelvini (are o specificitate de 97% și sensibilitate de 25%) și lombo-aortici (sensibilitate de 75% și specificitate de 91%).● Imagistica prin rezonanta magnetica (IRM), ecografia abdominala sau intravaginala și limfografia, nu sunt investigatii recomandate de rutina în evaluarea preterapeutică a cancerului invaziv al colului uterin, însă pot fi folosite optional. IRM este considerat superior tomografiei computerizate în evaluarea extensiei tumorale și comparabil cu aceasta în ce priveste aprecierea interesarii ganglionare.● CT de torace se indica în cazul prezentei metastazelor pulmonare.● Aprecierea chirurgicala a invaziei ganglionilor pelvini și lombo-aortici este optionala, iar utilizarea PET este inca în studiu.2.4. STADIALIZARE  +  Standard2.4.1. Clasificarea FIGOSt 0: Carcinom în situ, carcinom intraepitelial.St I: Carcinom localizat strict la nivelul coluluiSt IA: carcinom de col preclinic, diagnosticat numai prin examen microscopicSt.IA1: invazie stromala ≤ 3 mm în profunzime și ≤ 7 mm în suprafațaSt IA2: invazie stromala > 3 mm , dar nu > 5 mm în profunzime, și ≤ 7 mm în suprafațaSt IB: leziune evidenta clinic, localizata la nivelul colului sau leziune preclinica mai mare decat St IASt IB1: leziune cu dimensiune ≤ 4 cmSt IB2: leziune cu dimensiune > 4 cmSt II: carcinom extins în afara colului, dar nu până la peretele pelvin. Tumora invadează vaginul, dar nu până la 1/3 inferioaraSt IIA: fără invazie parametrială evidenta, invazia celor 2/3 superioare ale vaginului.St IIB: invazie parametrială, dar nu până la peretele pelvinSt III: tumora se extinde până la peretele pelvin sau invadează 1/3 inferioara a vaginului. Se includ toate cazurile cu hidronefroza sau rinichi nefunctional.St IIIA: invazia 1/3 inferioare a vaginului, fără extensie la peretele pelvinSt IIIB: extensie până la peretele pelvin sau hidronefroza sau rinichi nefunctionalSt IV: tumora extinsa în afara pelvisului sau invadează mucoasa vezicala sau rectala. Edemul bulos al vezicii urinare nu se include în St IV.St IVA: invazia organelor invecinate (biopsie pozitiva de la nivelul vezicii sau rectului)St IVB: propagare la organe la distanta  +  Optiuni2.4.2. Stadializarea FIGO modificata de MDAnderson Cancer Center (MDACC)Un sistem de stadializare similar cu FIGO este cel introdus de Universitatea din Texas - MDAnderson Cancer Center, care are avantajul definirii cu mai mare precizie a invaziei parametriale. Aceasta stadializare are importanța în primul rand pentru radioterapeuți, în stabilirea cu mai mare precizie a tehnicii de iradiere, având totodata și valoare prognostica.Permite evaluarea mai precisa a extinderii bolii, respectiv a invaziei parametriale în St II (1/3 mediala sau 2/3 mediale) și infiltratia uni- sau bilaterala a parametrului în St III.  +  Stadiu IIIIA: tumora infiltreaza cele 2/3 superioare ale vaginului sau portiunea mediala a parametruluiIIB: tumora infiltreaza parametrul mai mult decat jumatatea distantei până la peretele pelvin sau carcinom endocervical (col "în butoias" ≥ 6 cm)  +  Stadiu IIIIIIA: tumora infiltreaza un parametru până la peretele pelvin sau treimea inferioara a vaginuluiIIIB: infiltrarea ambelor parametre până la peretele pelvin sau a unui parametru până la perete și a treimii inferioare a vaginuluiPentru stadiile I și IV clasificarea se suprapune cu stadializarea FIGO.2.4.3. Stadializarea TNMStadializarea TNM este mai puțin utilizata, din cauza dificultatii stabilirii categoriei N prin examinarile paraclinice neinvazive.Tumora primara (T)Tis: Carcinom în situ; carcinom intraepitelialT1: Carcinom limitat strict la nivelul coluluiT1a: Carcinom microinvaziv (invazie stromala incipienta)T1a1: invazie stromala ≤ 3 mm în profunzime și ≤ 7 mm în suprafațaT1a2: invazie stromala > 3 mm, dar nu > 5 mm în profunzime și ≤ 7 mm în suprafațaT1b: Toate celelalte cazuri T1; cancerul ocult se noteaza "occ"T2: Carcinom extins în afara colului, dar nu până la peretele pelvinT2a: Fără invazie parametrialăT2b: Invazie parametrialăT3: Tumora extinsa până la peretele pelvin. La tuseul rectal nu exista spatiu liber între tumora și peretele pelvin. Tumora invadează 1/3 inferioara a vaginului. Se includ toate cazurile cu hidronefroza sau rinichi nefunctional, cu excepția celor cunoscute a avea alta cauzaT3a: Fără extensie la peretele pelvinT3b: Extensie la peretele pelvin sau hidronefroza sau rinichi nefunctionalT4: Tumora extinsa inafara pelvisului sau invazia mucoasei vezicale sau rectale. Edemul bulos nu se considera T4.T4a: Invazia organelor vecineGanglioni limfatici (N)Nx: Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluațiN0: Fără invazia ganglionilor regionaliN1: Invazia ganglionilor limfatici regionaliGanglionii limfatici regionali includ: grupele ganglionare paracervical, parametrial, iliac extern, obturator, hipogastric, iliac comun și, presacrat.Metastaze la distanta (M)M0: fără metastaze la distantaM1: Metastaze la distanta prezente.Adenopatia lombo-aortica are semnificație de metastaza.PrecizăriÎn aceste sisteme de stadializare se includ toate tipurile histologice. Când exista o incertitudine în stadializare, bolnava se include în stadiul mai puțin avansat.Sistemele de stadializare clinice se bazeaza pe evaluarea clinica (inspecție, palpare), colposcopie, biopsie, conizatie, chiuretaj endocervical, histeroscopie, cistoscopie, rectoscopie și examinari radiologice (evaluare toracica, renala, scheletica). Limfografia, arteriografia, tomografia computerizata, rezonanta magnetica și examinarea laparascopica sau laparatomia nu sunt utilizate pentru stabilirea stadiului clinic.Invazia vezicala sau rectala trebuie confirmata biopsic. Edemul bulos la nivelul vezicii urinare și ingrosarea mucoasei rectale nu sunt criterii definitorii pentru stadializare. Pacientele cu hidronefroza sau rinichi nefunctional, determinat de extinderea tumorii se includ în stadiul III B, indiferent de constatarile de la nivelul pelvisului.2.4.4. Evaluarea chirurgicala a extinderii regionaleNu se utilizeaza de rutina, decat în cadrul unor trialuri clinice.Categoriile pT, pN, pM corespund categoriilor T, N, M.Clasificarea TNM a tumorilor maligne specifică pentru pN0 necesitatea examinarii a minimum 10 ganglioni limfatici pelvini extirpați cu ocazia limfadenectomiei pelvine. Tot aici sunt precizate categoriile N1:N1a: metastaze în 1-2 ganglioni limfatici situați sub artera iliaca comunaN1b: metastaze în 3 sau mai mulți ganglioni situați sub artera iliaca comunaN1c: metastaze în oricare ganglion limfatic situat de-a lungul arterei iliace comune2.5. CLASIFICARE HISTOLOGICA  +  Carcinomul scuamos (spinocelular) invazivReprezinta 80-90% din cancerele de col uterin.  +  StandardSistemul cel mai frecvent utilizat imparte carcinomul scuamos în:● keratinizant cu celule mari● nekeratinizant cu celule mari● cu celule mici  +  OptiuniCarcinomul scuamos poate fi clasificat:● bine diferentiat● moderat diferentiat● slab diferentiat  +  Adenocarcinomul invazivReprezinta aproximativ 15-20 % din totalul cancerelor invazive ale colului uterin. Poate prezenta urmatoarele forme histopatologice:● adenocarcinom pur● carcinom adenoscuamos (mixt: adenocarcinom+carcinom spinocelular)● endometrioid● cu celule clare● adenocarcinom mucinos● adenocarcinom seros
    3. INDICATII TERAPEUTICE STANDARD ȘI ALTERNATIVE3.1. CARCINOMUL IN SITU (CARCINOMUL INTRAEPITHELIAL, CIN III):  +  STADIUL 0Inaintea începerii tratamentului este obligatoriu examenul histologic al piesei obtinute prin biopsia dirijata colposcopic sau al piesei de conizatie pentru a exclude o leziune invaziva.  +  StandardTratamentul recomandat este reprezentat de conizatie, realizata cu acul diatermic, ansa diatermica sau cu bisturiul clasic. Verificarea histopatologica a marginilor fragmentului excizat este obligatorie. Dacă acestea sunt negative, interventia are un caracter curativ. Dacă acestea sunt pozitive, se poate recurge la doua atitudini: fie o noua reexcizie cu examen histopatologic, când pacienta doreste conservarea fertilitatii sau refuza histerectomia, fie o histerectomie totala simpla, cu sau fără conservarea anexelor. Histerectomia poate fi efectuata pe cale abdominala sau vaginala, în functie de experienta operatorului sau anatomia locala a pacientei.  +  Stadiul IA  +  Stadiul IA1  +  Standard1. Histerectomia totala este tratamentul de electie pentru marea majoritate a pacientelor. Anexele vor fi conservate la femeile în premenopauza, exceptand situații de patologie anexiala asociata sau cele în care pacientele nu doresc pastrarea anexelor.2. În cazul prezentei invaziei vasculo-limfatice crește riscul metastazelor ganglionare (3 %) și impune limfadenectomia pelvina (clasica sau laparoscopica). În cazul pacientelor cu interesare a ganglionilor pelvini tratamentul standard consta în asocierea radio-chimioterapiei concomitente.  +  Optiuni1. Conizația poate reprezenta o optiune rezonabila pentru femeile care doresc pastrarea fertilitatii. Pentru această categorie de paciente, conizatia este posibila dacă marginile de rezectie ale piesei operatorii sunt negative și dacă nu exista invazie vasculo-limfatica.2. Brahiterapia intracavitara este indicată în cazul pacientelor inoperabile din motive medicale.  +  Stadiul IA2  +  Standard1. Histerectomia radicala cu limfadenectomie pelvina (HRLP) este tratamentul de electie, având în vedere riscul metastazelor ganglionare > 5%. În cadrul histerectomiei radicale rezectia trebuie să cuprindă 1/2 interna a parametrelor (clasa Piver II).La femeile în premenopauza anexele pot fi conservate, cu condiția ca ele să fie normale. Pentru a evita iradierea lor, în cazul în care examenul histopatologic postoperator ar indica aceasta terapie, se recomanda transpozitia lor la nivelul santurilor parietocolice și marcarea lor cu clipuri radioopace.2. În cazul invaziei ganglionare pelvine se indica radio-chimioterapie concomitenta.  +  Optiuni1. În cazul pacientelor tinere se poate opta pentru conizatie sau trahelotomie.2. Histero-colpectomie largita cu limfadenectomie pelvina (HCL). - în cazul invaziei tumorale între 3-5 mm (riscul metastazelor ganglionare este > 10%)3. Brahiterapie intracavitara - în caz de contraindicatie chirurgicala din motive medicale, dacă nu exista invazia spatiului limfatic.  +  Stadiul I B  +  Stadiul IB1  +  Standard1. Histerectomie radicala cu limfadenectomie pelvina fără iradiere preoperatorie. Iradiere pelvina postoperatorie (46 Gy/23 fr) asociata cu chimioterapie bazata pe cisplatin în caz de ganglioni pelvini pozitivi, margini chirurgicale pozitive, parametre invadate.2. Radioterapie: iradiere externa pe pelvis asociata cu 2 sau mai multe aplicații de brahiterapie intracavitara.3. Tratament asociat radio-chirurgical: brahiterapie 60 Gy (doza echivalenta) în punctul A, urmata la 6-8 saptamani de interventie chirurgicala. Iradiere pelvina postoperatorie asociata cu chimioterapie bazata pe cisplatin în caz de ganglioni pelvini pozitivi, margini chirurgicale pozitive, parametre invadate, emboli limfatici prezenți.4. Radioterapie ca prima etapa terapeutica pentru pacientele cu adenocarcinom de dimensiuni peste 3 cm.5. Iradierea ganglionilor paraaortici - dacă la interventia chirurgicala se evidentiaza ganglioni paraaortici pozitivi (extirpabili sau nu) și tumora pelvina este controlabila. Postoperator se indica radioterapie "extended-field" (iradiere pelvina și paraaortica) asociata cu chimioterapie bazata pe cisplatin.  +  OptiuniIradierea profilactica a ganglionilor paraaortici (44-45 Gy/ 22-25 fr) în cazul:tumorii cervicale ≥ 4 cmîn prezenta ganglionilor pelvini pozitivi în piesa de HRLP.  +  Stadiul IB2  +  Standard1. Radioterapie: iradiere externa pe pelvis (45-46 Gy) + concomitent cu chimioterapie bazata pe cisplatin, asociata cu 2 sau mai multe aplicații de brahiterapie intracavitara (10 Gy). Reevaluare la doza de 46+10 Gy, în vederea deciderii conduitei în continuare: radioterapie exclusiva sau interventie chirurgicala. (histerectomie radicala cu limfadenectomie pelvina.).2. Iradierea ganglionilor paraaortici concomitent cu chimioterapie, dacă la interventia chirurgicala se evidentiaza ganglioni paraaortici pozitivi (extirpabili sau nu).  +  OptiuniIradiere paraaortica profilactica și chimioterapie bazata pe cisplatin: la bolnavele operate, dacă examenul histologic al piesei operatorii evidentiaza ganglioni pelvini pozitivi.  +  Stadiul II A1. Radioterapie: iradiere externa pe pelvis concomitent cu chimioterapie bazata pe cisplatin asociata cu 2 sau mai multe aplicații de brahiterapie intracavitara, cu reevaluare la doza de 46+10 Gy, în vederea deciderii conduitei în continuare: radioterapie exclusiva sau interventie chirurgicala. (histerectomie radicala cu limfadenectomie pelvina.) (idem St IB2 standard).2. Iradierea ganglionilor paraaortici concomitent cu chimioterapie, dacă la interventia chirurgicala se evidentiaza ganglioni paraaortici pozitivi (extirpabili sau nu) și tumora pelvina este controlabila.  +  Optiuni1. Iradiere paraaortica profilactica (DT= 44 - 45 Gy) și chimioterapie bazata pe cisplatin: la bolnavele operate, dacă examenul histologic al piesei operatorii evidentiaza ganglioni pelvini pozitivi.2. Radioterapie "extended-field" (iradiere pelvina și paraaortica) asociata cu chimioterapie bazata pe cisplatin - dacă bilantul preterapeutic evidentiaza ganglioni paraaortici mariti de volum.  +  Stadiul II B  +  Standard1. Conduita standard în stadiul IIB este radioterapia. Radioterapie: iradiere externa pe pelvis concomitent cu chimioterapie bazata pe cisplatin asociata cu 2 sau mai multe aplicații de brahiterapie intracavitara Chirurgia (HRLP) va fi utilizata numai în cazuri bine selectionate, evaluate după radioterapie.2. Radioterapie: externa: DT=54-56 Gy/pelvis, tehnica "box" + supraimpresiune pe volumul tumoral central prin brahiterapie intracavitara (până la DT=85 Gy în punctul A) + chimioterapie concomitenta (cu cisplatin)  +  Optiuni1. Supraimpresiune pe volumul tumoral central: prin iradiere externa tehnica "pendulara" (DT=10-14 Gy).2. Iradiere paraaortica profilactica + chimioterapie bazata pe cisplatin: la bolnavele operate, dacă examenul histologic al piesei operatorii evidentiaza ≥ 3 ganglioni pelvini pozitivi.3. Iradierea ganglionilor paraaortici (44-50 Gy) mariti (>1 cm) la examenul computer tomografic: tehnica "extended-field" asociat cu chimioterapie cu cisplatin - dacă exista sansa obtinerii controlului tumorii primare prin radio-chimioterapie  +  Stadiul III  +  StandardRadioterapie: externa (DT=60 Gy/pelvis, tehnica "box") + supraimpresiune pe volumul tumoral central (brahiterapie intracavitara până la DT=85 Gy în punctul A) + Chimioterapie concomitenta (bazata pe cisplatin)  +  Optiuni1. Supraimpresiune pe volumul tumoral central: prin iradiere externa tehnica "pendulara" (DT=10-14 Gy).2. Reevaluare la doza de iradiere de 44-46 Gy/ pelvis + supraimpresiune pe tumora centrala (10-14 Gy): în cazul raspunsului favorabil la nivelul parametrelor (= operabilitate) dar cu relicvat tumoral central care nu poate fi controlat cu radioterapie exclusiva - interventie chirurgicala cu intentie de radicalitate (HCL cu biopsie ganglionara para-aortica) după un interval de 4-6 saptamani. Dacă se confirma histologic invazia ganglionilor para-aortici: postoperator iradierea ganglionilor para-aortici + chimioterapie.3. Iradierea ganglionilor paraaortici (44 - 50 Gy) mariti (> 1 cm) la examenul computer tomografic: tehnica "extended-field" asociat cu chimioterapie bazata pe cisplatin - dacă exista sansa obtinerii controlului tumorii primare prin radio-chimioterapie  +  Stadiul IV  +  Stadiul IV A  +  StandardRadioterapie + chimioterapie bazata pe cisplatin.  +  Stadiul IV B  +  StandardRadioterapie paliativa - pentru tumora primara sau metastaze la distanta (osoase, cerebrale, etc).ChimioterapieOptiuni pentru chimioterapie (de preferat în cadrul unor trialuri clinice)● Taxol/Cisplatin (rata de răspuns RR:46%)● Cisplatin/Gemcitabina (RR: 41%)● Topotecan/Cisplatin (RR: 30-40%)● Ifosfamida ( RR: 15%-30%)● Irinotecan (RR 21% la paciente tratate anterior cu chimioterapie)● Cisplatin (RR: 15%-25%)● Taxol (RR: 17%)3.2. CANCERUL COLULUI UTERIN RESTANTStadializarea și indicatiile terapeutice sunt identice cu cele ale cancerului de col uterin pe uter intact.3.3. CANCERUL DE COL UTERIN ASOCIAT SARCINIIIndicatia terapeutica depinde de stadiul bolii și de vârsta sarcinii, precum și dorința pacientei.Cancerul în situ diagnosticat histologic, prin biopsie, în timpul sarcinii, poate fi urmarit până la termen, iar după nastere se poate aplica terapia definitivă.  +  Trimestrul I de sarcinaSt I și IIA:1. Chirurgie: Histerectomie radicala cu limfadenectomie pelvina2. Radioterapie externa pelvis, tehnica "box"+ brahiterapie. Are caracter adjuvant și se aplică doar în cazurile cu invazie ganglionara sau parametrială ( a se vedea terapia stadiilor I și II A)St IIB-III:1. Evacuarea fatului (se recomanda folosirea prostaglandinelor în acest scop).2. Radioterapie (RTE + intracavitara) + chimioterapie  +  Trimestrul II de sarcinaMaturitatea fetala este atinsa între 32-34 saptamani, fatul putandu-se adapta, de obicei, fără probleme la viața extrauterina. Decizia depinde foarte mult de dorința mamei și este obligatorie obtinerea consimtamantului informat al acesteia.Dacă se opteaza pentru intreruperea cursului sarcinii, aceasta se va face cu prostaglandine administrate intravaginal. După evacuarea fetala, tratamentul se va face în functie de stadiul bolii.Dacă se opteaza pentru supravietuirea fatului, se va efectua operatia cezariana între 32-34 saptamani, iar terapia va fi adaptata stadiului bolii.  +  Trimestrul III de sarcinaSe practica operatia cezariana începând cu 32-34 saptamani, iar tratamentul se adapteaza stadiului bolii.Pentru stadiile IB-IIA, histerectomia radicala se va efectua în continuarea operației cezariene. Se practica operatia cezariana începând cu 32-34 saptamani, iar tratamentul se adapteaza stadiului bolii.Pentru stadiile IB-IIA, histerectomia radicala se va efectua în continuarea operației cezariene.Nasterea naturala nu este contraindicata în stadiile operabile, exceptand tumorile exofitice care pot determina hemoragii importante postpartum. Prognosticul nu este influentat de calea de nastere ci de stadiul bolii.În stadiile IIB-IIIB se prefera operatia cezariana urmata de terapia obisnuita acestor stadii .Morbiditatea legata de chirurgia radicala practicata în timpul sarcinii este similara celei constatate la pacientele negravide. Supravietuirea la distanta este identica cu cea a pacientelor negravide.3.4. CANCERUL DE COL DESCOPERIT ACCIDENTAL DUPA HISTERECTOMIA TOTALA SIMPLADe cele mai multe ori diagnosticul nu este suspectat preoperator, iar alteori histerectomia simpla se efectueaza pentru o leziune în situ, dar examenul patologic descopera o leziune invaziva.Dacă examenul histopatologic definitiv arata doar un carcinom în stadiul 0 sau IA1, nu este necesară o terapie adjuvantă.În cazul unei leziuni invazive se indica radioterapie externa + chimioterapie concomitenta ± brahiterapie3.5. CANCER DE COL UTERIN RECIDIVAT SAU METASTAZATNu exista un tratament standard, opțiunea depinde de localizarea recidivei și de tratamentul anterior.Recidiva pelvina:după brahiterapie sau chirurgie: radioterapie externa + chimioterapie.după radioterapie externa ± brahiterapie: chirurgie, dacă este posibil tehnic.Metastaze la distanta● chimioterapie - optional● iradiere antialgicaOptiuni pentru chimioterapia paliativa:● Taxol/Cisplatin (rata de remisie RR:46%)● Cisplatin/Gemcitabina (RR: 41%)● Topotecan/Cisplatin (RR: 25-30%)● Ifosfamida (RR: 15%-30%)● Irinotecan (RR 21% la paciente tratate anterior cu chimioterapie)● Cisplatin (RR: 15%-25%)● Taxol (RR: 17%)4. EVALUAREA RĂSPUNSULUI TERAPEUTICPrimul control: la 2 luni de la terminarea radioterapiei sau chirurgiei, când se apreciaza situația locala:● remisie completa (RC) respectiv ToNoMo● remisie parțială (RP) cu specificarea statusului actual în raport cu situația initiala● boala stationara (ST) sau în evolutie (EV) cu specificarea statusului actual în raport cu situația initiala5. URMARIRE POST-TERAPEUTICAPeriodicitate:● în primul an post-terapeutic: la 3 luni interval● în al doilea an: la 6 luni interval● după doi ani: o dată pe anAnamneza: durere pelvina și/sau sciatica, edem al membrelor inferioare, hemoragie, slabire în greutate, tulburari mictionale, constipatie, greturi, varsaturi (subocluzie, insuficienta renala)Examen ginecologic: - cu valvele, tuseu vaginal și rectal.Examen citologic vaginal: în cazul unei leziuni la nivelul vaginuluiEcografie sau CT abdominala: în prezenta simptomatologiei pentru recidiva tumorala, hidronefroza. Optional: IRM abdomino-pelvin.Radiografie toracica: o dată/anExaminari de laborator: hemo-leucograma, uree, creatinina serica: la cazurile simptomatice.Optional: marker tumoral SCC.-------